Les nouveaux traitements du Myélome
Lionel Karlin
Service d’Hématologie clinique
Centre Hospitalier Lyon Sud 11 avril 2014
Blood - 2008
Leukemia - 2013
Allongement de la survie
corrélé à l’utilisation des
nouveaux agents
1960 Alkeran - prednisone
Années 90 – chimiothérapie intensive
1999 – Thalidomide dans le MM réfractaire
2003 - 2005 – Bortezomib - Etudes pivotales
2007 – Lenalidomide (MM-009 / MM-010)
2013 – Pomalidomide (MM-003)
Kumar, Blood 2008
Nouveaux inhibiteurs du protéasome
Ac anti-CD38
POMALIDOMIDE
Chanan-Kahn, Blood Cancer Journal 2013
POMALIDOMIDE : modes d’action
Chanan-Kahn, Blood Cancer Journal 2013
Inhibition de la
secretion de VEGF
anti angiogenese
Induction
apoptose
activité T/NK
antitumorale
cytokines
pro/anti
inflammatoires
Etude MM-003 (Dimopoulos, Abs LB6, ASH 2012)
POM: 4 mg J1-J21
LoDEX: 40 mg / 20 mg (> 75 ans)
J1, 8, 15, 22
HiDEX: 40 mg J1-4, 9-12, 17-20
cycles de 28 jours
RA
ND
OM
2:1
- Pts rechute ou refractaires
au len et au bortezomib
- 70% doubles refractaires.
San Miguel, Lancet Oncol 2013
Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)
Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)
PFS = 4 mois
PFS = 1.9 mois
Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)
OS = non atteinte
OS = 7.8 mois
Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)
NOUVEAUX INHIBITEURS DU
PROTEASOME
CARFILZOMIB
Vij et al, Blood 2012
CARFILZOMIB
Vij et al, Blood 2012
CARFILZOMIB
Siegel et al, Blood 2012
73% des patients
réfractaires au
bortezomib
CARFILZOMIB - tolérance
Siegel, Ther Adv Hematol 2012
CARFILZOMIB - tolérance
Siegel, Ther Adv Hematol 2012
AE CV (22%) – Heart failure 7%
Carfilzomib – thalidomide – dexa (Sonneveld, Abs 333, ASH 2012)
Phase 2 - 50 pts
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Induction HDM/ASCT Consolidation
Ré
po
ns
e (
%)
CR ≥ VGPR ≥ PR
Bonne tolérance
- AE cutanés (20 %)
- AE digestifs (28 %)
- Neuropathie périphérique
21 % (2 % grade 3)
Carfilzomib 20/27 mg/m2
J1-2, J8-9, J15-16
Thalidomide 200 mg/j J1-J28
Dexamethasone 40mg
J1, J8, J15, J21
Recueil
CSP
Carfilzomib 27 mg/m2
J1-2, J8-9, J15-16
Thalidomide 50 mg
J1-J28
Dexamethasone 40 mg
J1, J8, J15, J21
HDM
200 mg/m2
Induction : 4 cycles de 28 j Intensification Conso : 4 cycles de 28 j
CR PR VGPR
HDM-ASCT INDUCTION CONSO
Ré
po
nse
(%
)
Carfilzomib – lenalidomide – dexa (Korde, Abs 732 – ASH 2012)
Among 10 nCR/sCR patients assessed by flow,
all 10 are MRD negative
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
sCR nCR VGPR MR
Pati
en
ts
MRD négative
MRD positive
+/- Recueil CSP
Patients
répondeurs 12 cycles
Lénalidomide 10 mg/j
J1-J21
Carfilzomib 20/36 mg/m2
J1-2, J8-9, J15-16
Lenalidomide 25 mg/j J1-J21
Dexamethasone 20 mg
J1-2, J8-9, J15-16, J22-23
Induction : 8 cycles de 28 j
- 20 pts évaluables
- 8 ont complété l’induction
- 5 RC et 10 TBRP après 2 cycles
- 10 pts en RC sont MRD -
- Pas de NP de grade 3-4
- AE hépatiques (20%)
sCR nCR VGPR MR
Carfilzomib – cyclophosphamide – dexa (Palumbo, Abs 730, ASH 2012)
Carfilzomib 20/36 mg/m2 J1-2, J8-9, J15-16
Cyclophosphamide 300 mg/m2
J1, J8, J15
Dexamethasone 40 mg
J1, J8, J15, J22
Induction : 9 cycles de 22 j Maintenance (jusqu’à progression)
Carfilzomib
J1J2 / 15 jours
- Phase II / 58 patients non éligibles à l’auto
- Réponses à 9 cycles : 53% RC, 77% VGPR
- PFS à 1 an = 88% / OS à 1 an = 87% // à 2 ans : PFS = 76% OS = 87% (ASH 2013)
- Excellente tolérance
Régime bien toléré donnant un taux de réponse
jusqu’alors jamais obtenu dans cette catégorie de patients
CARFILZOMIB – sujets âgés
Thouzeau – ASCO 2013 (Abs 8513)
- résultats de l’étude de phase I/II CMP chez sujets âgés
- 9 cycles de 42 jours
- OR = 90% dont 56% VGPR / PFS médiane = 22 mois
- peu de toxicité neurologique (6% grade 2-4)
Etude Endeavor
- phase III randomisée
- Vel-dex vs Carfil-dex
Essais CARFILZOMIB
Etude Clarion
- phase III randomisée
- VMP vs CMP
Etude IFM
- phase I/II
- CMP hebdo
MLN 9708 - Ixazomib
Ocio, Leukemia 2014
1er inhibiteur
oral du
protéasome
Phases I – monothérapie
MM en rechute / refractaire
MLN 9708 – lenalidomide – dexa (Kumar, Abs 332, ASH 2012)
Après 4 cycles Après 8 cycles Total
ORR 94% ORR 95% ORR 90%
TBRP 49%
TBRP 58% TBRP
58%
- Phase II / 50 pts au diagnostic
- rash : 68% (18% grade 3)
- NP = 32% ( 3% grade 3)
- pas d’impact sur le recueil de CSP
combinaison efficace, actuellement évaluée en phase III (en rechute) et
en première ligne
Maintenance (cycles de 28 j)
MLN 9708
J1, 8, 15
MLN 97-08 4 mg J1, J8, J15
Lenalidomide 25 mg J1-J21
Dexamethasone 40 mg J1, J8, J15,J22
Induction : 12 cycles de 28 j
ANTICORPS MONOCLONAUX
ELOTUZUMAB
Benson, JCO 2012
median FU = 16 months
Lonial, JCO 2012
n=29
Elotuzumab – Rev-Dex
(Richardson, Abs 202, ASH 2012)
MM en rechute
Naïf de lenalidomide
Suivi médian : 18 mois
Phase 3 : ELOQUENT 2 Rev-dex +/- ELO MM rechute/réfractaire
Phase 3 : ELOQUENT 1 Rev-dex +/- ELO MM 1ère ligne, inéligible au traitement intensif
Essais ELOTUZUMAB
Anticorps monoclonal anti-CD38
Phase I/II ; 32 pts
MM rechute / refractaire
A dose max (24 mg/kg) :
- 40% de réponses
Bonne tolérance
1er anticorps monoclonal efficace en monothérapie
Ac anti-CD38 : Daratumumab
(Plesner, Abs 73 – ASH 2012)
Anticorps anti-CD38 SAR650984
Martin T, Abs 284, ASH 2013
- Etude de phase I (escalade de dose), monothérapie
- 34 patients MM
- Administration IV (hebdo / bi-mensuel)
- doses administrées : 0,0001 à 20 mg/kg
- 34 patients (doses de 0,0001 à 20 mg/kg)
réponses réponse minime = 26,5%
- 24 patients (doses entre 10 et 20 mg/kg)
réponse globale = 30%
- Bonne tolérance globale
- Peu de réactions liées à la perfusion
ARRY 520 • Finalesib : inhibiteur de KSP (Kinesin Spindle Protein)
• Inhibition de KSP arrêt de la mitose et induction de
l’apoptose
Finalesib
monothérapie
(n=32)
Finalesib dex
(n=55)
ORR (PR) 16 % 15 %
CBR (MR) 22 % 20 %
DOR (months) 8.6 5.1
tx réponse selon 1 acide
glycoprotein (AAG)
Finalesib
monothérapie
low AAG
Finalesib dex
low AAG
24 % 19 %
33 % 28 %
8.6 5.1
Cohorte 1 (n=32) : monothérapie
MM réfractaire
déjà exposés au bort et len
Cohorte 2 (n=55) : finalesib - dex
MM triples réfractaires
( bort – len – dex)
• AE hématologiques (thrombopénie – neutropénie) associations ?
Lonial, Abs 285, ASH 2013
Autres...
HDAC inhibiteurs
-vorinostat
-panobinostat
HSP inhibiteurs
-tanespimycin
-AUY922
PI3K-AKT inhibiteurs
-perifosine
BRAF inhibiteurs
-vemurafenib
Inhibiteurs de CXCR4
Inhibiteurs du bromodomaine
Moreau, ASH 2012
- Combinaison ISS, taux de LDH et anomalies cytogénétiques
Des progrès, mais...
Classification pronostique (IFM)
Haut risque (20%) survie < 3 ans
Risque standard (20%) survie 6-7 ans
Risque intermédiaire (60%)
t(4;14) (certaines...)
del (17)p
SNParray « haut risque »
Leucémies à plasmocytes
autres
formes hyperdiploïdes
ISS = 1
H.Avet-Loiseau, IMW 2013
Les « haut risque » à l’ère des nouveaux agents
Leleu, Abs 689 - ASH 2013
Etude IFM 2010-02
- 50 pts en rechute après len
(pas forcément réfractaires)
- POM-Low Dose dex
# des résultats de la MM-003
- étude randomisée
- bras comparateur
BESOIN D’ASSOCIATIONS
ESSAIS de phase précoce +++
QUAND INCLURE ?
Tard dans l’évolution de la maladie
- laisser la « chance » aux traitements
conventionnels
- espérer des profils de résistance
différents selon les familles de molécules
Risques :
- maladies très progressives, patients non
évaluables
- EG altéré, co-morbidités, tox antérieures
- risque de DLT+++
MTD sous-estimée
Tôt dans l’évolution de la maladie
- ex : rechute précoce post auto, haut risque
cytogénétique, présentation initiale
- EG meilleur, maladies moins agressives
Risques :
- moins de DLT
MTD sur-estimée