UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE VICTOR BABE TIMIOARA

Specializarea Medicina Generala

LUCRARE DE LICEN

ASPECTE CINICE I GENETICE N BOLILE NEUROMUSCULARE ALE COPILULUI

Coordonator tiinific:

Candidat:

Prof. Dr. Maria Puiu

Tnasie Ana-Maria2010Cuprins

I. Partea general

31. Introducere

32. Clasificarea bolilor neuromusculare

53. Descrierea principalelor boli neuromusculare

104. Posibiliti moderne de diagnostic i tratament

37II. Partea special

381. Scopul studiului

382. Obiective

403. Materiale i metode

414. Rezultate i discuii

495. Concluzii

80III. Bibliografie

83I. Partea generala

1. Introducere

Bolile neuromusculare sunt afeciuni caracterizate prin implicarea unitii motorii, care cuprinde corpul celular al neuronului motor periferic (cornul anterior al mduvei spinale), fibra nervoas motorie (nervul periferic), jonciunea neuromuscular i fibra muscular. Afectarea poate fi primar sau secundar, izolat sau asociat.Cele mai multe boli ale unitii motorii sunt de origine genetic. Cu nu prea mult timp n urm, termenul de miopatie era esenial legat de miopatia Duchenne. Astzi sunt cunoscute peste 74 de boli neuromusculare, clasificate n funcie de afectarea unitii motorii n numeroase categorii. n realitate acest numr este mult mai mare dac inem cont de numrul de gene implicate: au fost localizate 94 de gene, 64 au fost identificate, 49 de proteine sunt deja cunoscute.Numeroase gene sunt implicate n determinismul miopatiilor de centur i neuropatii n timp ce alte diferite distrofinopatii cum sunt miotoniile Thomsen i Becker sunt determinate de o singur gen, cu transmitere diferit.Prin definirea genomului uman s-a reuit o ncadrare i clasificare etiologic a bolilor genetice umane. Noile descoperiri de boli neurodegenerative au fost ncadrate n grupe precise de apartenen, ceea ce a uurat mult clasamentele existente i descoperirile ulterioare. Studiul populaiilor mici sau izolate, a permis reperarea de multiple forme clinice, de noi entiti de patologie neuromuscular.

Realizarea secvenei draft (schi) a genomului uman, cel mai complex genom analizat, reprezint un moment de referin al cunoaterii umane, ca o performan fr precedent n ptrunderea misterelor fiinei umane. n iunie 2000, Francis Collins de la National Human Genom Research Institut (NHGRI) i J. Craig Venter de la Celera Genomic, au anunat realizarea draftului secvenei genomului uman iar n data de 15 februarie 2001 au fost publicate schiele secvenei genomice i interpretrile iniiale ale secvenelor asamblate, realizate de Human Genomic Project Sequencing Consortium. A fost estimat un numr de 32000 gene umane, cu un plus sau un minus de cteva mii de gene. Stabilirea secvenei genomului uman permite identificarea secvenelor modificate care stau la baza etiogenezei eredopatologiilor. Toate cercetrile care au urmat acestui eveniment important n lumea medicl sunt axate pe utilizarea tehnicilor geneticii moleculare n vederea elucidrii unor diagnostice incerte prin metodele clasice cunoscute. n domeniul patologiei neuromusculare, genetica molecular a permis identificarea de noi entiti clinice, ncadrate n grupe precise de apartenen, ceea ce a uurat mult clasamentele existente i descoperirile ulterioare.

2. Clasificarea bolilor neuromusculare

n prezent criteriile de diagnostic clinic nu pot fi separate de criteriile de diagnostic genetic. Sunt descrise multiple forme clinice superpozabile, cu puine anse de a fi diagnosticate n afara studiilor de genetic molecular.

A. DISTROFII MUSCULARE - sunt descrise 6 entiti clinico genetice, cu localizare precis a defectului genic:

1. Duchenne/Becker, XR, xp21.2 DMD - Distrofin

2. Emery Dreifus, XR, xq28 EMD - Emerin

3. Emery Dreifus, AD, 1q21 LMNA Lamina A/C

4. Facio-scapulo-humeral, AD, 4q35 - ?

5. Distrofia muscular de centur dominant, cu 5 subgrupe:

- AD, 5q31-TTID Myotilina

- AD, 1q11-q21- LMNA, Lamina A/C

- AD, 3q25 CAV3 Caveolina-3

- AD, 6q23 - ?

- AD, 7q - ?

6. Distrofia muscular de centur recesiv, cu 10 subgrupe:

- AR, 15q151 CAPN3, Calpaina 3

- AR, 2p13 DYSF, Dysferlina

- AR, 13q12 SGCG, -sarcoglican

- AR, 17q12-q2133 SGCA, -sarcoglycan

- AR, 4q12 SGCB, -sarcoglican

- AR, 5q33 SGCD, -sarcoglican

- AR, 17q12 TCAP, teletonin

- AR, 9q31-q34 TRIM32, E3-ubiquitine

- AR, 19q13.3 FKRP, Fukutin

- AR, 2q31 TTN, Titin

B. DISTROFII MUSCULARE CONGENITALE: sunt decrise 10 forme genetice:

- DMC merozin deficient, AR, 6q2 LAMA2, lamin alfa2

- DMC Fukuyama, AR, 9q31-q33 FCMD, Fukutin

- DMC cu deficien de integrin, AR, 12q13 ITGA, Integrin 7

- Boal muchi-ochi-creier, AR, 1p3 POMGNT1, O-mannose -1,2 N-acetyl glucosaminil

- Sindrom Walker- Warburg, AR, 9q34

POMTI, O-Manosiltransferaz 1

- Sindrom spin bifid, AR, 1p36 SEPNI, Selenoprotein N1

- DMC cu deficien de merozin 1, AR, 1q42, ?

- DMP cu deficien de merozin 2, AR, 19q1 FKRP, Fukutin

- DMP cu retardare mintal sever i glicosilaie anormal a distroglicanului, AR, 22q12 LARGE, Gglicosyltransferaz

- Sindrom Ullrih, cu dou forme, cu localizare distinct a defectului genic: - AR, 21q22 COL6A2, Colagen tipVI subunit 2

- AR, 2q37 COL6A3, Colagen tip VI subunit 3

C. MIOPATII CONGENITALE

sunt descrise 9 forme clinico-genetice in funcie de localizarea defectului genetic:

1. Miopatia nemalinic cu 5 subtipuri, 2 AR I 3 AD.

2. Miopatia actinic, AD, 1q42.1, ACTA1 (-actin, scheletal)

3. Miopatia miotubular, XR, Xq28, MTM1(miobutularin)

4. Miopatia centronuclear dominant, AD, 19.p13.2, DNM2 (dinamin2).

5. Miopatia central core dominant,AD, 19q13.1, RYR1 (rianodine receptor).

6. Miopatia central core recesiv, AR, 19q13.1, RYR1 (rianodine receptor).

7. Miopatia central core cu rods, AD, 19q31, RYR1 (rianodine receptor).

8. Miopatia multimimicore cu oftalmoplegie extern, AR, 1p36, SEPN1

(selenoprotein N1).

9. Miopatia cu corp hialin, AR, 3p22.2- p21.32, ?.

D. MIOPATII DISTALE sunt descrise 5 forme clinico- genetice:

1. Miopatia distal recesiv, AR, 2p12-14, DYSF(dysferlin)

2.Miopatia tibial distal, AD, 2q31, TTN(titin).

3.Miopatia ereditar/ Miopatia distal cu vacuole, AR, 9p1-q1, IBM2 (GNE) (glucosamine(UDP-N-acetyl)-2-epimerase/Nacetylmannosamine kinase G).

4.Miopatia distal autosomal dominant, AD, 14q11.2, MYH7 (myosin)

5.Miopatia distal cu declanare trzie- AD, 8p22-q11, ?, - AD, 12q13-q22, ?

E. ALTE MIOPATII: literatura de specialitate descrie 12 forme clinico-genetice cu denominare precis a defectului genei n 7 forme, iar n alte 7 forme urmnd a fi identificat locul genei defecte.

1. Miopatie dominant autosomal cu slbiciune muscular proximal i implicarea muchilor respiratori (Edstrm), AD, 2q24-31, ?

2. Miopatie dominant autosomal cu slbiciune muscular proximal i implicarea precoce a muchilor respiratorii, AD, 2q21, ? .

3. Miopatia Bethlem-AD, 21Q22.3, COL6A1-COL6A2 (collagen type VI submit 1 or 2) -AD, 2q37, COL6A3(collagen type VI submit a3).

4. Distrofia muscular oculo-faringial, AD, 14q11.2-q13, PABP2(poly (A) binding protein2).

5. Epidermoliza bullosa simplex asociat cu distrofia muscular cu declanare trzie, AR, 8q24-qter, PLEC1 (plectin).

6. Miopatie relaionat cu Desmin -AD, 11q22, CRYAB (aB-crystallin) -AD, 2q35, DES (desmin)

7. Miopatie ascociat Desmin cu corpuri Mallory, AD, 1p36, SEPN1 (selenoprotein N 1).

8. Miopatie miofibrilar cu cardiomiopatie ventricular dreapt, AD,10q22, ? .

9. Miopatie cu contractur a ncheieturilor, oftalmoplegie i vacuole, AD, 17p13, MYHC2A (myosin heavy chain IIa).

10. Miopatie cu depozitare de miosin, AD, 14q12, MYH7(myosin heavy chain).

11. Miopatie cu autofagie excesiv, XR, Xq28, ? .

12. HiperCKemie, AD, 3p25, CAV3, (caveolin-3)

F. Sindroame miotonice

sunt descrise 6 forme cu specificitate genetic:

1.Distrofia miotonic (Steinert), AD, 19q13, DMPK (myotonin-protein kinase).

2.Distrofia miotonic de tip 2, AD, 3q21, ZNF9 (zinc finger protein 9).

3.Miotonia dominant (Thomsen), AD,

4.Miotonia recesiv (Becker), AR,

5.Rippling muscle disease -AD, 1q41, ? -AD, 3p25, CAV3( caveolin-3).

6.Sindromul Schwartz-Jampel, AR, 1p34-p36.1, HSPG2(perlecan).

7.Boala Brody, AR, 16p12, SERCA1 (sarcoplasmic reticulum Ca++ ATPase).

G. CANALO PATI

Sunt descrise urmtoarele forme de miopatii:

a) Canalul de clor

1.Miotonia dominan Thomsen, AD, 7q35, CLC-1(muscle chloride channel).

2.Miotonia recesiv Becker, AR, 7q35, CLC- 1(muscle chloride channel).

b) Canalul de sodiu

1. Paralizia periodic hipercalemic, AD, 17q23, SCN4A (sodium channel -subunit).

2. Paralizia periodic hipercalemic de tip 2, AD, 17q23, SCN4A (sodium channel - subunit).

3. Paramiotonia congenic, AD, 17q23, SCN4A(sodium channel -subunit).

4. Miotonia agravat de potasiu, AD, 17q23, SCN4A(sodium channel -subunit).

5.Sindromul QT lung (Sindromul Romano-Ward), AD, 3p21-p24, SCN5 (cardiac sodium channel - subunit)

c) Canalul de calciu

1. Paralizia hipocalemic de tip 1, AD, 1q31-q32, CACA1S (dihydropyridine receptor).

2. Ataxia cerebeloas paroxismal ereditar, AD, 19p13, CACNA1A.

3. Migren hemilpegic familial, AD, 19p13, CACNA1A (calcium channel)

4. Ataxia episodic de tip 2.

d) Canalul de potasiu

1. Paralizia periodic hipokalemic, tipul 3, AD, 11q13, KCNE3 (minimum potasium ion channel-related peptide 2).

2.Paralizia periodic, cardiodisritmic sensibil la potasiu (Sindromul Andersen),

AD, 17q23, KIR2.1 (canal de potasiu rectificator J2).

3. Sindromul QT lung, (Sindromul Romano-Ward), AD, 7q35-36, KCNH2 (potasium channel).

3. Sindromul QT lung (Romano-Ward), AD, 11p15.5, KCNQ1 (cardiac potassium channel).

4.Sindromul QT lung, (Sindromul cardioauditiv Jervell i Lange-Nielsen), AR, 11p15.5, KCNQ1 (cardiac potassium channel).

5. Sindromul QT lung, (Sindromul Romano Ward, AD, 21q22, KCNE1 (potassium channel).

6. Sindromul QT lung (Sindromul cardioauditiv Jervell i Lange Nielsen), AR, 21q22, KCNE1 (potassium channel).

7. Ataxia episodic/miokimia, AD, 12p, KCNA1 (voltage gated K+channel).

H. Hipertemia malign reprezint o categorie aparte, fiind descrise 6 forme autosomal dominante cu localizare diferit a defectului genetic.

AD 9q13.1 MHS1 RYR1

AD 17q11.2-q24 MHS2 ?

AD MHS3 ?

AD MHS4 ?

AD MHS5

CACA1S(canalul de calciu=receptor de dihidropiridin) AD MHS6 ?

3. Descrierea principalelor boli neuromusculare

Miodistrofia muscular Duchenne (DMD)/Becker (DMB)Definiie clinic. Distrofia muscular Duchenne (DMD) este o boal genetic caracterizat prin degenerescena fibrei musculare striate care determin o atrofie progresiv a celor mai multe grupe musculare, avnd drept consecin instalarea unui handicap motor variabil, n funcie de forma i stadiul evolutiv.

Boala este cunoscut din 1868 pentru forma sa cu evoluie rapid (Duchenne) i din 1955 pentru forma cu evoluie lent (Becker).

Frecvena bolii, DMD afecteaz 1 biat din 3500 nscui. Prevalena bolii n Frana este de 169 bolnavi la 1 000 000 locuitori. Se apreciaz c DMB este mai frecvent dect DMD.

Aspecte genetice DMD este determinat de o gen (DYS), localizat pe cromozomul Xp21.2, gen care codific o protein numit distrofin. Absena sau modificarea acestei proteine determin apariia miodistrofiei Ducenne sau Becker.

Gena se transmite recesiv legat de X, ceea ce face ca efeciunea s apar la biei, femeile fiind purttoare clinic sntoase.

Cele dou boli (DMD i DMB) sunt determinate de mutaii ale aceleai gene i de o singur protein implicat. n distrofia musculara Becker, distrofina produs este n cantitate insuficienta. Ea nu asigur dect partal funcia sa. n distrofia muscular Duchenne, distrofina nu este produs deloc. Mutaii diferite ale genei DYS determin o mare variabilitate a miodistrofiei Duchenne/Becker.

Semne clinice. Vrsta medie de debut este de 3 ani pentru forma cu evoluie rapid (Duchenne) i de 13 ani pentru forma cu evoluie lent (Becker). Pot fi observate toate stadiile intermediare. Acest debut se traduce prin mers dezordonat, dificil, legnat, cu frecvente czturi, diferit de mersul anterior, dac aceste achiziii au fost prezente. Eventuala capacitate de alergare va fi i ea rapid pierdut. n acest stadiu se poate observa deja hipertrofia de molet. Apar progresiv dificulti n urcarea scrilor, mersul devine ezitant, cu risc de cdere, dificulti de meninere a achilibrului i de redresare de la o poziie la alta. Pentru a limita cderile, bolnavul reduce viteza sa de mers i adopt o poziie cambrat, care permite meninerea echilibrului (n jurul vrstei de 9 ani pentru forma Duchenne). In cazul miodistrofiei Becker pierderea capacitii de a se deplasa survine mai trziu (dup vrsta de 30 de ani). Dup pierderea capacitii de a merge, poziia eznd este marcat de problemele funcionale legate de statica trunchiului i de dificultile legate de micrile mn-gur pentru a mnca, de alterarea funciilor vitale (respiratorii, cardiace, digestive).

Distrofia muscular Becker se prezint sub diferite forme clinice. Vrsta de debut i evoluia acestei boli este foarte variat. Slbirea musculaturii centurilor i hiperatrofierea masei musculare nu devin adeseori evidente. Gravitatea miopatiei Becker este legat de o posibil insuficien a muchiului cardiac din cauza insuficienei cardiace i a tulburarilor de ritm cardiac. Tulburarea mersului poate ramne moderata de-a lungul a mai multor ani: pierderea mersului nu survine nainte de 40 de ani dect la 50% din bolnavi. Evoluia bolii este foarte variabil de la un individ la altul i chiar n cadrul aceleiai familii. Nu sunt foarte rare cazurile cnd boala este frust i atipic, fiind descoperit accidental, relevat de valori crescute ale enzimelor musculare n plasm.

Unele forme benigne se manifest doar prin crampe care apar la efort. Aceste forme pot evolua n timp spre o cardiomiopatie care este independent de severitatea afectrii musculare.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic. Diagnosticul este stabilit, n cele mai multe cazuri, dup apariia primelor semne clinice, la vrsta de 2-30 ani.

Metodele care permit stabilirea diagnosticului de DMD:

Dozri enzimatice - recoltarea unei probe de snge permite dozarea unor enzime musculare: creatin-fosfokinaza (CPK). Aceat enzim reflect starea musculaturii. Cnd musculatura este afectat elibereaz CPK n cantitate foarte mare (valori de 5-50-100 de ori mai mari dect la indivizii normali).

Studiul ADN din leucocitele sangvine permite identificarea precis a mutaiei din gena distrofinei, responsabil de aceast boal.

Biopsia muscular const n prelevarea, sub anestezie local, a unui mic fragment de muchi, n vederea examinrii la microscop. Ea permite cercetarea specific a anomaliei (anomalie a genei DYS, responsabil de boal) i confirmarea diagnosticului de DMD, excluznd alte distrofii musculare.

Electromiograma (EMG): unii medici recomand acest examen care studiaz activitatea electric generat de muchi n momentul contraciei. Chiar dac permite constatarea existenei anomaliei musculare, aceasta nu este specific pentru DMD.

Sfat genetic. Transmiterea acestei boli se realizeaz de la mam la fiul su.

Gena responsabil de fabricarea distrofinei fiind situat pe cromozomul X, cnd o mam transmite copiilor si cromozomul X cu gena defectuoas, boala se va exprima dac ftul este biat (la din biei, ntruct restul primesc X cu gena normal) deoarece el nu are dect un singur cromozom X. Dac ftul este o fat, ea nu va contracta boala, ntruct ea prezint o copie normal a genei pentru distrofin, pe cellalt cromozom X, primit de la tat. Ea va fi purttoare a genei mutate i va putea transmite boala la din bieii si.

Tehnicile de depistare permit efectuarea testelor antenatale dar i identificarea femeilor purttoare ale genei mutate dar clinic sntoase, susceptible de a transmite aceast gen bieilor care vor putea manifesta boala (1 din 2).

Depistarea privete femeile cu risc deja cunoscut, cum ar fi cele care au deja un copil afectat (ancheta familial, studiu clinic, dozarea creatin-fosfokinazei). Boala este n 30% din cazuri dat de o neomutaie, fr anomalie familial cunoscut. Aceste cazuri rmn inaccesibile metodelor de depistare.

Diagnostic prenatal. In cazul unei sarcini a mamei purttoare a genei DYS, studiul lichidului amniotic (cariotip) permite identificarea sexului. Dac este vorba de un biat, biopsia de trofoblast permite s se stabileasc dac el prezint anomalia genic sau nu.

Evoluie i prognostic. DMD are evoluie rapid i din pcate complicaiile sunt frecvente. Ele trebuie depistate din timp pentru a fi urmrite i pe ct posibil evitate.

Problemele vitale sunt diferite n funcie de forma evolutiv:

n DMD afectarea sever a musculaturii respiratorii i a trunchiului antreneaz o scolioz spre vrsta de 11 ani, cu o pierdere a capacitii respiratorii vitale. Funcia vital poate fi pstrat cu ajutorul aparatelor de ventilaie mecanic. Acest stadiu se instaleaz n jurul vrstei de 25 de ani.

la bolnavii cu DMB, deformaiile de trunchi sunt mai rare i mai puin evolutive. Nu exist insuficien respiratorie major nainte de 40 - 50 ani.

Problemele de alimentaie pot fi majore pentru DMD, marcate de dificulti de nghiire, de riscul ptrunderii alimentelor n bronhii. In DMB aceste riscuri sunt minore dar nu absente.

Problemele cardiace sunt comune celor dou forme; ele sunt caracterizate prin palpitaii, prin dificulti n asigurarea unei bune funcionri a circulaiei sangvine.

Problemele ortopedice sunt evidente i grave n DMD (deformaii ale membrelor, legate de anomalii de cretere, secundare paraliziilor) i mai puin evidente, mai uor de corectat n DMB.

Alte complicaii sunt adesea neglijate ntruct sunt mascate de importana handicapului motor: handicapul vezico-sfincterian, problemele cognitive i psihologice.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireTratamentul este n special paleativ - prevenirea retraciilor musculare, ajutor tehnic, kineziterapie, urmrire cardiac, ortopedic. Aceast urmrire pluridisciplinar este indispensabil. Ea permite conservarea calitii vieii copilului i limitarea consecinelor bolii.

Tratamente frenatoare - permit ncetinirea evoluiei bolii. Ele sunt:

Medicamente: sunt propuse numeroase preparate pentru a trata musculatura periferic dar ele sunt puin eficiente i pun adesea probleme prin efectele lor secundare. Unele medicamente pot controla anomaliile cardiace (palpitaii, insuficien cardiac).

Reeducarea prin balneo-kineziterapie:

- masaje (ameliorarea circulaiei i funcionrii musculaturii)

- alte metode de kineziterapie n funcie de fiecare caz.

Chirurgia, care vine n completarea reeducrii prin kinetoterapie, dac aceasta a euat. Ea are drept scop corijarea sau reducerea n msur acceptabil a deformaiilor. Chirurgia coloanei vertebrale permite stabilizarea acesteia ntr-o poziie bun.

Msuri tehnice de imobilizare i/sau susinere Ventilaia este utilizat pentru a facilita supleea cutii toracice i a permite oxigenarea constant i ct mai bun a organismului. Comport o ventilaie nazal, de noapte i o ventilaie de zi, nazal sau bucal, chiar prin traheotomie, dac calea nazal/bucal este greu tolerat sau ineficient.

Kineziterapia respiratorie, permite dezobstrucia bronhiilor n caz de suprainfecie.

Tratamentele nutriionale, constau n modificarea alimentaiei pentru evitarea dificultilor create de evoluia bolii. Se poate realiza o educare a bolnavului n vederea unei masticaii eficiente i a unei deglutiii corecte.

Tratamente de viitor - grefele de mioblati, constau n injectarea de celule musculare n stadiul nedifereniat, cu scopul de a coloniza diferii muchi. Din pcate, acest tratament pune nc probleme tehnice care urmeaz a fi soluionate. Genia genic pare mai promitoare: terapia genic const n injectarea unei poriuni de ADN (gena DYS) permind astfel fabricarea proteinei care lipsete, n urma colonizrii muchiului afectat. Aceast tehnic poate de asemenea corecta ADN cu mutaie al bolnavului.

Viaa cotidian. Unii bolnavi conserv perfect capacitatea de a-i construi o identitate. O surs de angoas pentru bolnav este legat de anxietatea anturajului.

In formele rapid evolutive problemele sunt mai dificile. Teama privete riscul vital, care este cunoscut rapid de ctre familia bolnavului, procesul de normalizare, n formele cu evoluie mai lent.

Ca n orice form de handicap motor, cu intelect neafectat, problemele psihologice sunt importante, sensibile i nu trebuie neglijate. Susinerea specializat, a familiei, asociaiilor de bolnavi, pot aduce speran i motivare n ncercarea de a depi problemele inerente ale bolii.

Distrofia facio-scapulo-humeral (FSHD)

Definiie clinic, Aceast boal este una dintre cele mai comune distrofii musculare, cu implicarea progresiv a unor regiuni distincte (fa, umeri, brae) i cu transmitere autozomal dominant la mai mult de 90% din pacieni. A fost descris pentru prima dat de Landouzy i Dejerine n 1884.

Frecvena bolii. FSHD este considerat o distrofie muscular comun, a treia ca inciden n rndul distrofiilor musculare. Incidena estimativ a bolii ar fi de 1:20.000 n populaia general. Boala este mai frecvent la brbai, iar cazurile asimptomatice caracterizeaz sexul feminin.

Aspecte genetice. Majoritatea cazurilor se transmit printr-o gen autozomal dominant (70-90%), restul cazurilor sunt sporadice. Una din genele mutante a fost localizat pe cromozomul 4q35, dar nu sunt cunoscute nc toate genele care sunt implicate n inducerea acestei boli.

Studii recente au artat o cretere a nivelului nucleotidului adenin al proteinei translocator 1 (component important a membranei interne mitocondriale), iar disfunciile mitocondriale pot fi un prim factor implicat n patogeneza acestei distrofii musculare.

S-a demonstrat de asemenea o cretere a susceptibilitii pentru stresul oxidativ la pacienii cu distrofie muscular facioscapulohumeral.

Semne clinice. n 95% din cazuri simptomele se instaleaz nainte de 20 de ani. Cel mai frecvent boala apare ntre prima i a treia decad de via, dar trebuie reinut faptul c mai mult de 1/3 dintre pacieni rmn asimptomatici. Au fost descrise i cazuri cu debut la copilul mic, dar acestea sunt rare.

Semnele clinice ale bolii:Fa: prima dat apare o slbiciune a muchilor faciali pornind de la muchiul orbicular al ochilor, al gurii i a muchilor zigomatici

pacienii pot prezenta dificulti la fluierat sau s bea lichide printr-un pai

muchii extraoculari i ai faringelui sunt de asemenea afectai

afectarea poate fi asimetric

afectarea centurii scapulohumerale, adic a umerilor apare la mai mult de 82% din pacieni

treptat bolanvii nu vor mai putea s ridice braele de la nivelul umerilor

apare balansul omoplatului, acesta se poziioneaz mai lateral dect normal la ridicarea spre inainte sau spre lateral a braelor

dac omoplatul este stabilizat manual la peretele toracelui pacientul i poate ameliora micarea

slbirea muchiului pectoral induce cderea, coborrea regiunii axilare anterioare

diminuarea dorsiflexiei piciorului, caracteristic este slbirea muchiului tibial anterior, n timp ce muchii posteriori ai gambei sunt atrofiai

Unii pacieni prezint atrofii ale muchiului pelvisului sau tulburri de mers.

Forme atipice de FSHD Distrofie scapulohumeral sau SDH cu afectare facial slab, cu sau fr mialgii

FSHD cu oftalmoplegie extern cronic progresiv (PPEO)

Miopatie distal

Afectare asimetric brahial

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic. Pentru stabilirea diagnosticului, pe lng examenul clinic de specialitate (neurologic), se indic urmtoarele explorri paraclinice:

nivelul creatinkinazei serice este crescut

explorarea imagistic arat un proces distructiv selectiv care intereseaz comportamentul muchilor anteriori ai piciorului i ocazional hipertrofia muchiului psoas

Alte teste:

identificarea genei FSHP

examinri electrofiziologice pentru potenialele musculare

diagnosticul se pune plecnd de la o doz mic de snge care evideniaz absena sau scderea emerinei n globulele albe, analiza emerinei se poate face i prin biopsie muscular sau a pielii.

biopsia muscular: dac rezultatele testelor genetice pentru FSHP sunt negative este necesar efectuarea unei biopsii pentru a exclude alte boli care imit FSHD.

Sfat genetic. Deoarece majoritatea cazurilor se transmit autozomal dominant (70-90%), este deci suficient ca unul din prini s transmit gena bolnav pentru ca boala s apar la 50% din copiii cuplului respectiv. Acordarea sfatului genetic este dificil n cazurile sporadice.

Diagnostic prenatalntruct prognosticul acestei miopatii este de obicei favorabil, diagnosticul prenatal, dei posibil teoretic, nu este dect rar indicat n practic, pentru cuplurile cu istoric de boal pozitiv.Evoluie i prognostic. Pot aprea complicaii diverse cum ar fi:

Sindromul Coats apare la 49-75% dintre indivizii afectai i se manifest ca i o vasculopatie retinian cu teleangiectazie, exudarea i detaarea retinei; dac se depisteaz precoce fotocoagularea retinian poate preveni consecinele severe amintite mai sus

Pierderea auzului surditatea neurosenzorial apare la 64% dintre pacieni, poate fi unilateral

Tulburrile mentale i epilepsia pot fi observate n grupul indivizilor la care boala a debutat devreme: retardul mental apare la aproximativ 40% din pacieni, tot la acetia poate fi observat i epilepsia.

Hipertensiune oscilant Complicaii cardiace tulburri de conducere pn la cardiomiopatie dilatativ.

Prognosticul bolii variaz n funcie de mrimea fragmentului ECO RI din gena responsabil de pe cromozomul 4q35 care este sub 28kb la bolnavii cu FSHD. Cu ct acest fragment este mai scurt cu att mai mare este probabilitatea ca individul respectiv s fac o form mai sever de boal.

Boala va fi deci sever la 100% din bolnavii cu segmentul ECO RI mai scurt de 10-13 Kb, la 54% din bolnavii cu acest fragment mai scurt de 16-20kb, la 19% din pacienii la care acest fragment este mai mare de 21 kb.

Aproximativ 20% din pacienii cu acest tip de distrofie vor ajunge n scaunul cu rotile. Durata de via este normal la majoritatea bolnavilor.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireScopul tratamentului medicamentos este de a reduce morbiditatea i a preveni complicaiile. Se folosesc antagonitii receptorilor 2adrenergici Albuterol (Ventolin, Prorentil) care mbuntesc fora muscular a acestor pacieni prin efecte nespecifice anabolice.

Tratamentul ortopedic: artrodeza scapulotoracic poate fi practicat la pacienii la care funcia deltoidului este pstrat, aceasta poate mbunti gradul abduciei dac scapula este fixat n rotaie la 150 200.

Implantarea de electrostimulatoare cardiace n tulburrile de conducere severe

Evitarea obezitii prin diet corespunztoare

Protezarea auzului

Readaptarea funcional i ergoterapia (terapia prin munc) au ca obiectiv obinerea unei autonomii ct mai mari

Viaa cotidian. O mare parte din bolnavi au speran bun de via, dac schema terapeutic aplicat este urmat corect. La acetia viaa poate fi asemntoare cu cea a membrilor neafectai din familie.

Unii bolnavi, cu form sever de boal, vor avea nevoie de ngrijiri speciale i pot fi imobilizai n scaun o lung perioad din via.

Distrofia muscular Emery Dreifuss Definiie clinic. Distrofia muscular Emery - Dreiffus (DMED) este o boal genetic rar cauzat de deficitul determinat genetic a dou tipuri de proteine de citoschelet: emerin i lamin A i C.

Emerin este o protein de citoschelet bogat n serin situat, pe faa intern a membranei nucleului celulelor musculare striate (scheletice) i miocardice, contribuie la meninerea stabilitii structurii i funciei nucleare n special n musculatura foarte solicitat prin micri de contracie relaxare riguroase i fluxul crescut de calciu.

Lamin A i C sunt proteine de membran nuclear care interacioneaz cu emerin i care asigur totodat ancorarea nucleului la membrana plasmatic i poziionarea lui n interiorul celulei.

In funcie de tipul proteinei deficitare s-au descris mai multe forme de boal asemntoare ca mod de manifestare clinic, determinate ns de defecte ale unor gene diferite, localizate pe cromozomi diferii (heterogenitate de locus) i transmise dup modele diferite.

Dintre acestea forma cea mai frecvent ntlnit este distrofia muscular (DM) determinat de mutaiile genei DMED, gen localizat pe comozomul X (Xq 28) care codific sinteza proteinei emerin.

Frecvena boli. Incidena acestei forme de DM este de 1/100.000 de indivizi.

Aspecte genetice. Mutaiile genei DMED (peste 70 identificate) ca i cele ale genei LMNA determin sinteza unor proteine de citoschelet nefuncionale incapabile s asigure integritatea structural (arhitectonica), poziionarea corect n interiorul celulei i funcia nucleilor din fibrele musculare. Sunt afectai muchii scheletici ai umerilor, braelor, gambelor (muchii peronieri) i gtului, la nivelul crora apar atrofii musculare (dispariia progresiv a fibrelor musculare care alctuiesc muchii i nlocuirea acestora cu esut fibros si grsos) precum i contracturi i retracii ale tendoanelor care determin pozitii vicioase i nefuncionale ale segmentelor implicate (membre, coloan cervical).

In celulele miocardice proteina emerin este asociat cu discurile intercalare de unde i severitatea manifestrilor cardiace prezente la aceti pacieni (tulburri de conducere intracardiac).

Boala se transmite dup modelul recesiv legat de cromozomul X n care mamele sunt purttoare, adesea fr semne de boal aceasta afectnd n principal bieii. Genele care se transmit recesiv, legat de X, se afl mai frecvent pe unul dintre cromozomii X ai mamei.

Datorit inctivrii randomizate a cromozomului X boala se poate ns manifesta la 10 20% dintre femeile purttoare sub forma slbiciunii musculare discrete i / sau cardiomiopatiei.

n familiile afectate boala poate s sar o generaie. La cazurile fr istoric familial poate apare ca urmare a unei mutaii de novo.

Aceleai manifestri clinice pot fi determinate de mutaii ale genei lamin A/C (LMNA), gen localizat pe cromozomul 1q21.3 care se exprim n stadiile tardive de dezvoltare embrionar n toate esuturile cu excepia eritrocitelor.

n aceste cazuri boala se transmite dup modelul autozomal dominant (AD) de la un singur printe afectat sau mai rar dup modelul autozomal recesiv (AR) situie n care ambii prini sunt purttori ai mutaiei. Frecvena acestor forme de DM cu transmitere AD sau AR determinate de deficitul proteinelor lamin A/C nu este cunoscut.

Trsturile care difereniaz forma AD determinat de deficitul de lamin A/C de forma legat de cromozomul X (DMED prin deficit de emerin) sunt:

gradul de severitate obinuit mai redus al manifestrilor scheletice

afectarea predilect a membrelor inferioare

slabiciune muscular prezent anterior contracturilor i retraciilor tendinoase

asocierea mai frecvent a cardiomiopatiei i insuficienei cardiace.

n formele homozigote de deficit de LMNA, forme rare cu model de transmitere AR n care boala se motenete de la ambii parini, fenotipul este sever, manifestat prin: hipokinezie fetal (micari intrauterine lente ale ftului), hipoplazie pulmonar i artrogripoz (articulii nepenite) prezente de la natere.

Semne clinice. Tabloul clinic al bolii are grade de severitate diferite de la un individ la altul. Poate debuta la orice vrst. Primele semne apar de regul n copilarie, mai frecvent dup vrsta de 10 ani i sunt reprezentate n ordine de:

contrcturi ale tendoanelor lui Achile i coatelor cu apariie precoce

incoordonare aparent a micrilor membrelor

pierderea mobilitaii articulare

nepenirea (rigidizarea) coloanei vertebrale cervicale

imposibilitatea de flexie a gtului

slbiciune muscular la nivelul muchilor peronieri ai gambelor i muchilor braelor

mers particular, pe vrfuri (digitigrad)

stern infundibuliform (adncit)

aritmie cardiac uneori sever (cu risc crescut de moarte subit).

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnosticDiagnosticul bolii se bazeaz pe examenul clinic i rezultatele examinrilorcomplementare care includ:

determinarea concentraiilor serice ale enzimelor musculare (posibil normale)

EMG (aspect de miopatie)

Biopsie muscular i examen histologic efectuat cu microscopul optic (evideniaz aspectul de miopatie: fibre musculare de mrimi variabile, mai frecvent fibre de tip I, mici, cu numeroi nucleoli; alternan de fibre atrofice, necrozate i regenerative i fibroz endomisial) i electronic (evideniaz discontinuiti la nivelul membranei celulare). Tehnicile imunohistochimice i examinarea cu anticorpi specifici permit identificarea proteinei deficitare.

EKG (semne de: bradicardie sinusal, interval PR alungit, bloc A-V complet)

Analiza ADN (permite diagnosticul de certitudine al bolii).

Sfat genetic. Sfatul genetic este util pentru a evalua riscul de apariie al bolii la un nou membru de familie. In familiile afectate bieii pot s fie bolnavi iar fetele purtatoare. Un biat provenit din mam purttoare a mutaiei are un risc de 50% de a motenii mutaia i n consecin de a dezvolta boala. 50% dintre fete pot s fie la rndul lor purttoare. Toate fetele unui tat cu DMED vor fi purttoare ale mutaiei i pot transmite astfel boala urmailor lor.

n cazul formelor cu transmitere autozomal riscul de recuren al bolii la descendeni este diferit, n funcie de tipul genei. Dac gena este dominant riscul este de 50%, pentru fiecare dintre copii, dac gena este recesiv riscul este de 25%, pentru fiecare sarcin.

Diagnostic prenatal. Teoretic este posibil, se indic n familiile cu anamnez pozitiv i mutaie caracterizat la membrii familiei i const n teste moleculare de identificare a mutaiei.

Evoluie i prognostic. Evoluia bolii este lent, progresiv. Slabiciunea muscular, primul semn i totodat trsatura esenial a bolii, se accentueaz cu vrsta detreminnd pierderea n timp a funciei musculare i a capacitii de execuie a anumitor micri. Atrofia muscular este de asemenea progresiv. Afectarea cardiac este constant.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireTratamentul acestor forme de DM const ca i n alte boli musculare n:

exerciii fizice regulate

terapie ocupaional

antiaritmice sau cardiostimulare (pacemaker) la nevoie

Se evit injeciile intramusculare.

Viaa cotidian. Unele forme conserv un timp mai ndelungat capacitile fizice ale bolnavului, altele au evoluie rapid invalidant.Distrofia miotonic Steinert (DMS)

Definiie clinic. Sinonime: Distrofia miotonic tip 1; Miotonia atrofic; Boala Steinert.

Distrofia miotonic Steinert (DMS) este o boal ereditar rar care definete un tip special de distrofie muscular progresiv n care este afectat excitabilitatea membranei i implicit contracia fibrei musculare.

Termenul de miotonie exprim incapacitatea de relaxare (decontracturare) a muchiului dupa o perioad de contracie mai mult sau mai puin prelungit.

Frecvena bolii. DMS este considerat cea mai frecvent form de distrofie muscular la vrsta de adult prezent n toate etniile, cu o inciden de 1/ 8. 000 de persoane, mai mic in cazul formelor congenitale ( 1/ 100.000 nou- nscui).

La nivelul populaiei Romniei ar putea exista astfel un numar de aproximativ 2.500 de bolnavi. In ansamblul formelor de distrofie muscular ocup poziia a doua dup distrofia muscular Duchenne.

Aspecte genetice. Boala este determinat de o eroare nnscut n structura genei care codific sinteza proteinei numit protein - kinaza distrofiei miotonice (DMPK), gen localizat pe cromozomul 19 (mai exact n regiunea 19q 13.2 13.3). Defectul genetic const n existena unui tip special de mutaie genic numit mutaie dinamic sau instabil produs de expansiunea repetiiilor trinucleotidice, n cazul DMS a unui grup de trei nucleotide (guanina, timina, citozina notate GTC) situate in regiunea non-codant a genei. n funcie de numrul secvenelor repetitive pe care le posed o persoan n codul sau genetic aceasta poate s fie neafectat sau sntoas (5 37 de repetiii GTC), purttoare sntoas a unei premutaii pe care o transmite urmailor (38 - 49 de repetiii) sau afectat, bolnav (> 50 repetiii trinucleotidice).

DMPK este implicat n reglarea fluxului ionic din interiorul celulei musculare. Prin intermediul acestuia moduleaz excitabilitatea membranei (depolarizarea i repolarizarea) care asigur contracia i relaxarea fibrei musculare. Defectul genetic determin sinteza unei protein - kinaze nefuncionale i blocarea fluxului ionic, urmat de depolarizare ineficient a membranei celulare, menirea prelungit a contraciei musculare i imposibilitatea muchiului de a reveni n timp scurt la starea de relaxare necesar.

Sunt afectai muchii striai ai scheletului, miocardul (muchiul inimii), dar i muchii netezi ai tubului digestiv i diferite alte sisteme i organe: sistem nervos, endocrin, ochii etc. Semne clinice. Tabloul clinic are grade diferite de severitate. Boala poate s debuteze la orice vrst. n funcie de momentul debutului bolii s-au descris trei forme de boal:

1. uoar, cu debut dup vrsta de 20 de ani, cea mai frecvent form, asociat cu cataract;

2. clasic, cu debut dup vrsta de 10 ani i

3. sever, congenital caracterizat prin: hipotonie muscular generalizat, sever prezent n momentul naterii (aspect de papu de crp), dificulti de respiraie, de supt i deglutiie, picior strmb, facies inexpresiv, risc mare de deces n primul an de via prin insuficien respiratorie sau cardiac.

n forma clasic simptomele i semnele de boal, foarte diverse, se instaleaz progresiv i nu sunt prezente niciodat n totalitate la acelai bolnav. Includ:

manifestri muscularescheletice reprezentate de triada caracteristic: slbiciune muscular, miotonie i atrofie muscular;

tulburari de ritm cardiac: palpitatii, extrasistole;

dismotilitate digestiv: constipaie sau diaree (mai rar) i dificulti de nghiire;

alte manifestri sistemice frecvent asociate:

oculare: cataract uneori prezenta de la vrsta de 30 de ani;

ectodermice: calviie (alopecie) frontal precoce;

endocrine: diabet zaharat tip 2; atrofie testicular la brbai

respiratorii: hipoventilaie, apnee obstructiv n somn

retard mental

Scderea tonusului i a forei de contracie a muchilor scheletici (slabiciunea muscular) este primul semn prezent la picioare, mini i fa, responsabil de tulburrile de mers, dificultatea de a ine strns un obiect, ptoza palpebral (pleoape czute).

Miotonia este localizat mai frecvent la antebrae i muchii mici ai minilor (dificultate de relaxare a pumnului la frig, de a desprinde mna de pe clana uii sau de pe uneltele sau instrumentele folosite n activitatea cotidian) dar i la muchii mimicii i ai limbii (tulburri de vorbire) i mai rar la muchii coapsei Stimularea mecanic prin percuie determin contracii ample, vizibile i revenirea ulterioar foarte lent la normal a muchiului afectat.

Atrofia muscular (scderea masei musculare) apare n timp, pe msura progresiei bolii i imprim feei o expresie fix (masca miotonic).

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic. Diagnosticul este relativ uor dac se cunoate existena unui caz similar n familie. Se suspecteaz la persoanele care se plng de slabiciune muscular la memebrele inferioare, mini i fa i care prezint contracturi musculare prelungite. EMG i biopsia muscular permit afirmarea miopatiei i diferenierea de alte forme de bol neuro-muscular. EKG evideniaz tulburarile de ritm i conducere intracardiac iar examenul oftalmologic prezena cataractei.

Diagnosticul este confirmat prin analiza ADN care constat prezena n regiunea non-codant a genei DMPK a > 50 de repetiii trinucleotidice GTC la bolnavii cu forme uoare i clasice de boal i > 1.000 la cazurile cu forme severe de distonie miotonic congenital.

Sfat genetic. Transmiterea bolii se face dup modelul autozomal dominant ceea ce nseamn c poate fi motenit n mod egal att de fete ct i de biei de la un singur printe purtator al mutaiei.

Sfatul genetic trebuie solicitat n familiile cu risc (n care exist o persoan cunoscut ca purttoare a bolii). Boala este de obicei mai sever la copii dect la prini (datorit fenomenului genetic de anticipaie) i mai sever cnd se motenete de la mam. Riscul este acelai indiferent de numrul sarcinii (se menine la fiecare sarcin). Urmaii bolnavilor sau ai purttorilor premutaiei, indiferent de sex, prezint un risc de 50% de a moteni boala.

Diagnostic prenatal. Diagnosticul prenatal (necesar n familiile n care exist bolnavi cu DMS) efectuat n primele saptamini de sarcin este posibil prin analiza ADN din vilozitile coriale ale placentei sau din celulele lichidului amniotic (cea mai exact metod) obinute prin puncie. Are ca scop precizarea afectrii viitorului nou-nscut. Sarcina impune supraveghere specializat.

Evoluie i prognostic. Odata instalat, boala progreseaz ntr-un ritm care difer de la o familie la alta i n cadrul familiei de la o persoan la alta, mai lent n formele clasice i uoare care permit un mod de via activ i n care durata de viaa este aproape normal. Dizabilitile severe se instaleaz tardiv, dup 20 de ani de evoluie. Mersul poate fi prezervat pna trziu n via. Scaunul cu rotile este rareori necesar.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireTratamentul se adreseaz fiecrei manifestri n parte permind creterea calitii vieii persoanelor afectate chiar dac boala nu se vindec prin msurile terapeutice aplicate. Const n:

diet bogat n fibre vegetale(combate constipaia);

colarizare difereniat (copii cu retard mental asociat);

logopedie (corecteaz limbajul i amelioreaz deglutiia);

fizioterapie ( prezerv i crete fora i flexibilitatea muscular;

terapie ocupaional (ajut la meninerea forei musculare i a dexteritii);

atele si orteze la membrele inferiare i antebrae (susin musculatura);

medicamente diverse pentru controlul miotonieii tulburrilor de ritm cardiac;

implant de cristalin (cazuri cu cataract);

cardiostimulare prin implantare de pacemaker n formele severe de aritmie cardiac;

tratmentul diabetului zaharat sau al apneei obstructive de somn.

Complicaiile respiratorii pot impune utilizarea unui ventilator portabil. Se recomand purtarea unei brri ca medic-alert pentru a ateniona n eventualitatea n care este necesar utilizarea unor medicamente de urgen sau anestezice contraindicate n aceast boal.

Boala Werdnig-HoffmanDefiniie clinic. Boala Werdnig-Hoffman (amiotrofia spinal - Spinal Muscular Atrophy, Type I; SMA1) este o boal rar a copiilor mici, care se manifest prin slbirea muchilor i probleme musculare severe. Dup vrsta de debut a semnelor clinice i evoluia lor, Consoriul Internaional a definit trei tipuri de amiotrofii spinale ale copilului: tipul I sau boala Werdnig-Hoffman (cea mai sever form), tipul II (forma intermediar) i tipul III, forma cea mai moderat, numit i boala Kugelberg-Welander.

Este o boal neuromuscular progresiv, rar, caracterizat prin degenerescena neuronilor motori. In peste 95% din cazuri ea este determinat de deleii sau anomalii ale genei SMN1, antrennd un deficit major al proteinei SMN.

Frecvena bolii. Boala Werdnig-Hoffman se ntlnete la 1 din 25.000 de nateri.

Aspecte genetice. Cauza bolii Werdnig-Hoffman pare a fi o gen defectiv. Toi oamenii se nasc cu mai multe celule nervoase; celulele n plus i inutile sunt programate de organism s moar. Copiii sntoi au o gen care este capabil s comunice organismului momentul cnd au murit suficient de multe celule. Copiii nscui cu boala Werdnig-Hoffman nu au aceast gen: celulele nervoase continu s moar pn n momentul n care organismul i muchii sunt afectai.

Semne clinice. Copiii cu boala Werdnig-Hoffman sunt de obicei diagnosticai nainte de vrsta de 6 luni. Le poate merge bine timp de cteva luni, dar apoi ncep s aib probleme de micare i de alimentaie. Acetia nu i vor mai putea ine sus capul, sau nu i vor mai putea ntoarce capul. Pot aprea urmtoarele manifestri clinice:

Muchi slbii

Tonul muscular sczut (hipotonie)

Dimensiuni sczute ale muchilor (atrofiere)

Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente

Micri slabe ale articulaiilor (contracii)

Respiraie neregulat

Cutie toracic n form de clopot

Micare greoaie a degetelor de la mini i de la picioare

Micri nainte i napoi a limbii (fasciculaii).Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnosticDiagnosticul bolii Werdnig-Hoffman este evocat n cazul unui deficit motor cu predominan proximal, simetric, asociat unei amiotrofii, absenei sau diminurii marcate a reflexelor osteotendinoase i prezena frecvent a fasciculaiilor musculare.

Examenul electromiografic (EMG) i studiul vitezei de conducere nervoas relev un tablou de denervare, cu viteze de conducere nervoas motorie i senzitiv normale, ceea ce permite diferenierea unei SMA de o neuropatie periferic senzitivo-motorii.

Punerea n eviden a a anomaliei moleculare (mutaie) a genei SMN, prezent la 95% dintre pacieni, permite un diagnostic direct de SMA i confirmarea diagnosticului clinic. Testarea genetic molecular a relevat c toate tipurile de SMA recesiv autozomale sunt cauzate de mutaii ale genei SMN (neuron motor de supravieuire) din cromozomul 5. Deleia genei NAIP (proteina inhibitoare neuronal a apoptozei) care este apropiat de gena SMN este de asemenea asociat cu SMA. Legtura dintre mutaiile specifice genei SMN i a genelor apropiate i severitatea SMA este nc investigat, prin urmare clasificarea subdiviziunilor SMA este bazat pe vrsta de apariie a simptomelor i nu pe profilul genetic.

Pentru diagnostic, biopsia muscular nu este, de obicei, necesar dect n cazurile la care nu s-a identificat mutaia genei SMN.

Sfat genetic. Boala Werdnig-Hoffman este transmis copiilor de la prini prin ceea ce se numete modelul autozomal recesiv. Aceasta nseamn c fiecare printe poart o gen pentru boal, fr a ti asta (fiecare printe este heterozigot pentru gena recesiv patologic; el se mai numete purttor clinic sntos). Dac unul din copii motenete ambele gene cu defect, cte una de la fiecare printe, acesta va dezvolta boala.

Probabilitatea unui cuplu, avnd deja un copil afectat, este de pentru fiecare alt descendent, oricare ar fi sexul copilului.

Depistarea heterozigoilor a devenit posibil i este realizabil n mai multe laboratoare europene. n acelai timp acest test nu poate fi considerat fiabil 100%. Indicarea unui asemenea test trebuie fcut n cadrul unui consult genetic, de ctre un genetician care cunoate bine problema. Boala apare mai frecvent la cuplurile consangvine, cnd gena este prezent la un strmo comun al celor doi parteneri.

Diagnostic prenatal. Este posibil i se realizeaz prin metoda direct, analiznd exonul 7 al genei SMN (cutarea unei deleii homozigote). Analiza markerilor polimorfici care flancheaz anomalia genic (C212 i C272) metoda indirect, permite excluderea unei eventuale contaminri maternale i detectarea unei eventuale deleii de novo.

Evoluie i prognostic. La copiii afectai de boala Werdnig-Hoffman semnele clinice debuteaz n primele ase luni de via i se caracterizeaz prin hipotonie marcat, evoluie sever, culminnd cu insuficien respiratorie grav, care conduce, de obicei, la deces, n al doilea an de via.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire. Nu exist n acest moment terapie curativ. Tratamentul bolii Werdnig-Hoffman se concentreaz att pe ameliorarea simptomelor ct i pe reabilitare. Copiii pot beneficia de fizioterapie i de dispozitive mecanice care i ajut s mnnce. Copiii ai cror muchi sunt prea slbii pentru a putea respira vor avea nevoie de un ventilator. Pn la acest moment, nu exist tratament de vindecare pentru boala Werdnig-Hoffman, dei cercettorii rmn plini de speran. Copiii cu boala Werdnig-Hoffman au o inteligen normal. Cel mai mare risc apare atunci cnd acetia rcesc sau au o viroz, nrutind muchii respiratori i aa slbii.

Urmrirea atent i regulat a funciilor respiratorii, a statusului articular, permite evitarea sau retardarea apariiei complicaiilor respiratorii (infecii bronhopulmonare, insuficien respiratorie), a retraciilor articulare sau rahidiene.

Viaa cotidian. Diagnosticul timpuriu, consilierea prinilor i managementul corect al bolii pot ajuta copiii cu boala Werdnig-Hoffman, mai ales n formele mai puin severe. n amiotrofia spinal de tip 1 evoluia este extrem de grav, complicaiile imposibil de temporizat i copiii se pierd la vrste fragede.Amiotrofia spino-bulbar legat de X (AMSB), SINDROM KENNEDY

Definiie clinic. Amiotrofia spino-bulbar legat de cromozomul X (AMSB) este o afeciune neuromuscular lent progresiv care afecteaz neuronii motori periferici predominant din nucleii nervilor cranieni bulbari i pontini dar i pe cei din mduva spinrii fapt ce determin degenerarea primitiv i moartea prin apoptoz a corpilor celulari ai acestora avnd drept rezultat hioptonia musculaturii proximale, atrofii musculare i fasciculaii. Se asociaz cu afectare androgenic uoar.

Frecvena bolii. Boala este manifest doar la brbai cu o frecven mai mic de 1/ 50 000 de nou nscui vii de sex masculin.

Se ntlnete la populaia caucazian i asiatic dar s-au raportat i cazuri n populaia african i arborigen. n populaia scandinav s-a observat o inciden mai mare, predominant n vestul Finlandei.

Aspecte genetice. Sindromul Kennedy este o form rar de amiotrofie spinal cu o transmitere recesiv legat de X. Studiile ADN au artat existena unei mutaii la nivelul genei AR care codeaz receptorul de androgeni localizat pe braul lung al cromozomului X (Xq11-12) cu expansiunea trinucleotidelor CAG (mai mult de 347 repetri) la nivelul exonului 1 al genei AR (normal 34 sau mai puine repetri CAG).

Variaii ale lungimii repetiiilor CAG sunt ntlnite la diferite populaii astfel africanii prezint numrul cel mai mic numr de repetiii n timp ce asiaticii au cel mai mare numr iar populaia caucazian o valoare intermediar ntre cele dou. Datele epidemiologice au artat c un numr redus de repetiii CAG se coreleaz cu o evoluie mai agresiv a cancerului de prostat la brbai.

Studii asupra lungimii repetiiilor CAG au stabilit o corelaie ntre severitatea bolii i mrimea expansiunii. Brbaii afectai de AMSB avnd o expansiune mai lung a CAG au un debut precoce al bolii cu o progresiune mult mai rapid. Exist i excepii de la aceast regul.

Corelaia genotip-fenotip ntre dimensiunea expansiunii i severitatea bolii determin doar n proporie de 60% variabilitaea aspectelor clinice ceea ce indic i implicarea altor factori pe lng lungimea expansiunii CAG n determinarea debutului i progresiunii bolii. De exemplu, rude cu AMSB avnd aceeai lungime a repetiiilor CAG pot prezenta diferene considerabile n evoluia clinic a bolii.Semne clinice. Indivizii afectai prezint adesea ginecomastie, atrofie testicular, reducerea fertilitii ca rezultat al insuficienei androgene. Boala debuteaz la 20-50 ani, nu se ntlnete n copilrie sau adolescen

Semne neurologice: primele semne: tulburri de mers cu cderi frecvente, crampe musculare, tremor intenional, hipo sau areflectivitate osteotendinoas, oboseal general. Dup 10-20 ani de evoluie: dificulti de urcare a scrilor, atrofia evident a musculaturii proximale simetric la nivelul membrelor superioare i inferioare, feei i limbii cu fasciculaii ale feei, an median la nivelul limbii, 1/3 din indivizii afectai imobilizai n scaun cu rotile; afectarea musculaturii bulbare determinnd: dizartrie, tulburri de deglutiie, risc de asfixie sau pneumonie de aspiraie (la 10% din vrstnicii afectai); cazuri mai rare prezint degenerarea ganglionilor rdcinii dorsale inducnd tulburri senzitive la nivelul extremitilor distale.

Semne de insuficien androgenic: debut n adolescen cu ginecomastie posibil asimetric, semne ale atrofiei testiculare i oligo/azospermie cu reducerea fertilitii

Alte semne de afectare endocrin: diabet zaharat tip II, microedem pituitar rar

n cazul femeilor purttoare:

Semne neurologice: dei de obicei femeile purttoare ale mutaiei genice sunt asimptomatice, unele dintre ele pot acuza crampe musculare i tremor ocazional, rar fasciculaii; atrofia limbii i fasciculaii ale limbii n decadele 7-8. Femeile cu simptome manifeste pot prezenta anomalii ale electromiogramei.

Semne de insuficien androgenic: femeile, avnd niveluri serice sczute de androgeni, chiar i n cazul formelor heterozigote, cu o proporie de alele mutante active, este puin probabil s fie simptomatice.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic Diagnostic clinic: debut la adolescen, cu ginecomastie i / sau oligo sau azospermie. Debut la adult cu semne de afectare a neuronului motor periferic (hipotonie i crampe musculare), afectarea nucleilor motori bulbari (fasciculaii ale limbii, buzelor i regiunii periorale; dizartrie, disfagie). Absena semnelor de afectare a neuronului motor central.

Diagnostic genetic: determinarea expansiunii repetitive a trinucleotidului CAG prin reacia de polimerizare n lan (polymerase chain reaction PCR)

Istoric familial de ereditate legat de X

Studiile electrodiagnostice: denervare cronic difuz parial cu reinervare, pierderea celulelor cornului anterior medular, neuropatie senzorial

Neuropatologie: degenerarea celulelor cornului anterior medular, reducerea celulelor ganglionare senzitive la nivelul rdcinii dorsale, reducerea numrului de neuroni motori periferici la nivelul mduvei spinrii i trunchiului cerebral. Testele imunohistologice arat acumularea masiv intranuclear a proteinei receptorului de androgeni (proteina AR) modificat n neuronii motori i alte esuturi care conin receptori de androgeni.

Teste serologice: nivele serice crescute de CPK nc de la debutul bolii; creterea estradiolului seric i gonadotropinei; dislipidemii (tipul 2 i 4 de hiperlipoproteinemie, hipobetalipoproteinemie).

Biopsia muscular: denervare cronic parial, grupe de fibre musculare atrofiate, ocazional mici fibre musculare angulare, fibre musculare hipertrofiate, predomin tipul 1 de fibre musculare.

Sfat genetic. AMSB este o boal ereditar cu transmitere recesiv legat de X. Brbaii afectai transmit alelele modificate fiicelor lor. Femeile purttoare au 50% ans s transmit expansiunea repetitiv a CAG la copii: bieii care motenesc mutaia vor fi afectai n timp ce fetele vor deveni purttoare i de obicei neafectate.

Prinii brbatului afectat: tatl nu este afectat, nici dac este purttor; mama este sigur purttoare; adevrata inciden a mutaiilor de novo la brbaii cu AMSB n prezent nu se cunoate; nu au fost observate mutaii de novo.

Fraii brbatului afectat: bieii care motenesc mutaia vor fi afectai n timp ce fetele vor fi purttoare i de obicei neafectate

Copiii brbatului afectat: toate fetele vor fi obligatoriu purttoare n timp ce nici unul dintre biei nu va fi afectat.

Ali membrii ai familiei: mtuile din partea mamei pot avea riscul de a fi purttoare iar copiii acestora pot fi afectai sau purttori, n funcie de sex. Prin consens s-a stabilit c persoanele cu risc de a dezvolta boala la vrsta de adult i avnd vrsta mai mic de 18 ani nu vor fi testate dac sunt asimptomatice pentru a nu fi stigmatizate n cadrul familiei sau al societii, putnd avea serioase implicaii educaionale i asupra carierei.

Diagnostic prenatal. Este posibil n cazul femeilor purttoare nsrcinate atunci cnd mutaia a fost depistat la unul din membrii familiei. Procedura uzual const n determinarea sexului ftului prin analiza cromozomial a celulelor fetale dintr-o mostr de vilozitti corionice n sptmnile 10-12 de gestaie sau prin amniocentez efectuat n sptmnile 15-18 de gestaie. Dac cariotipul ftului este 46XY se poate analiza ADN din celulele fetale pentru determinarea expansiunii CAG.

Diagnosticul genetic preinseminare artificial poate fi folosit de ctre familiile n care a fost identificat mutaia.

Evoluie i prognostic. Evoluia este lent progresiv, compatibil cu o supravieuire ndelungat. Marea majoritate a persoanelor afectate de AMSB au o expectan de via normal, iar decesul nu este datorat complicaiilor afectrii motoneuronului.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire. Tratamentul manifestrilor:

Kinetoterapia i metodele de reabilitare (utilizarea ortezelor i cadrului metalic pentru pstrarea ortostatismului i mersului n momentul progresiunii bolii) reducerea chirurgical a ginecomastiei, administrarea de testosteron i analogii acestuia nu suplinete insuficiena androgenic.

Modaliti de urmrire:

evaluarea periodic a forei musculare distale i a reflexelor osteotendinoase, a vorbirii, deglutiiei, a dezvoltrii corespunztoare a caracterelor androgene: caracterul masculin al distribuiei pilozitii, mrimea testiculelor i fertilitatea, a ginecomastiei.

Boala Charcot-Marie-Tooth (CMT)

Definiie clinic. Boala Charcot-Marie-Tooth (CMT) este denumit dup numele celor 3 medici care au descris-o n 1886: doi francezi (Charcot i Marie) i un englez (Tooth). Ea este adesea denumit amiotrofia neurogen. CMT reunete mai multe afeciuni apropiate sau forme, a cror clasificare este nc n plin evoluie, sub impulsul cercetrilor genetice.

Boala Charcot-Marie-Tooth (CMT) este deci o neuropatie periferic ereditar care se caracterizeaz printr-o atrofie muscular i o neuropatie senzitiv progresiv (afecteaz nervii periferici) localizat la nivelul extremitii membrelor, adesea asociate cu picior scobit.

Frecvena bolii. Prevalena neuropatiilor ereditare este estimat la 30/100 000 indivizi. Prevalena bolii CMT tip 1 este 15/100 000 iar a subtipului CMT1A este de 10/100 000 de indivizi.

Aspecte genetice. Boala debuteaz n general naintea vrstei de 20 ani, la nivelul membrelor inferioare. Evoluia este cronic i lent progresiv. Au fost ntlnite toate modelele de transmitere ereditar.

In Europa predomin forma cu transmitere autozomal dominant (AD). Pentru acest mod de transmitere exist 2 forme: demielinizant (CMT1) i neuronal sau axonal (CMT2). La ali bolnavi transmiterea este dominant legat de X (CMTX1) sau autozomal recesiv (AR), cu 2 forme de boal: demielinizant (CMT4) i neuronal (ARCMT2). Fiecare dintre aceste forme de boal prezint alte subtipuri sau variante, notate, de obicei, cu litere mari A, B, C, D etc.

Cele mai multe dintre genele care determin aceste forme de boal CMT sunt cunoscute, n principal pentru formele CMT1 i CMTX1.

Semne clinice n boala CMTtip 1In clinic se vorbete mai frecvent de cele 2 tipuri principale de CMT: tip 1 i tip 2. CMT tip 1 este cea mai frecvent neuropatie ereditar din grupul bolilor Charcot-Marie-Tooth.

Exist 6 subtipuri ale bolii CMT tip1: CMT1A, CMT1B, CMT1C (numit i boala Dejerine-Sottas), CMT1D, CMT1E, CMT1F:

SubtipFrecvenGenaCromozom

CMT1A70-80%PMP2217p11.2

CMT1B5-10%MPZ1q22

CMT1C5-10%LITAF16p13.3-p12

CMT1D< 2%EGR210q21.1-q22.1

CMT1ET (pR702c).

Acest rezultat confirm diagnosticul de BOAL POMPE, cunoscut i ca boala depozitrii de colagen de tip II, glicogenoz de tip II i deficien de acid maltaz.

Tulburarea depozitrii lizozomale (TDL) este rar. Toi pacienii cu BOALA POMPE au motenit deficiena n enzima acid alfaglucosidaz (GAA), care n lizozom transform glicogenul n glucoz. Aceast deficien a enzimei duce la acumularea de glicogen n lizozomii muchilor cardiaci, respiratori i scheletali.

Boala este extrem de rar, cu o inciden global estimat la 1:40.000 din totalul fenotipurilor. BOALA POMPE are un spectru continuu de fenotipuri clinice.

Pacienii cu aceast form, cu debut n primii ani de via, prezint tipic, hipotonie slbiciune muscular, ntrziere motorie i tulburri de deglutiie. n forma clasic cu debut n copilrie, cardiomiopatia hipertrofic i cardiomegalia apar precoce, cu decompensri cardiorespiratorii n jurul vrstei de un an.

n formele cu debut tardiv, apar semne i simptome din copilria mic pn spre a asea decad de via. n aceast form slbiciunea muscular e variabil, cu implicare mai mare a muchilor scheletici ai trunchiului i proximali ai membrelor inferioare .Este afectat funcia respiratorie, cu cruarea funciei cardiace.

Iniial simptomele miopatice se reduc la:

- dificultate la ridicarea de pe scaun

- dificultate la urcatul scrilor

- dificultate la ridicarea din poziia ghemuit

n prezent nu se cunoate tratament pentru BOALA POMPE. Studii clinice cu acid alfa-glucosidaz (rh GAA) uman recombinat, purificat din laptele iepurilor transgenici sau din celulele ovarelor hamsterilor (CHO), au oferit rezultate promotoare. Pacienii cu BP au avut beneficii clinice cu tratament cu rh GAA:

- creterea duratei de via

- mbuntiri ale funciilor respiratorii

- cretere i dezvoltare motorie

n acest moment exist un medicament MYOZYME, disponibil pentru bolnavi. GENZIME a anunat n decembrie 2004 c AGENIA EUROPEAN DE MEDICIN a acceptat cererea de autorizare a comercializrii medicamentului MYOZIME (aglucosidaza alfa), ca terapie de nlocuire de enzim n BP.

5. ConcluziiMiodistrofia Duschenne este o afeciune ereditar determinata de o gen recisiv cuplat cu cromosomul X, deci purttorul de gen patologic este mama, dar sunt bolnavi doar bieii. Mecanismul de iniiere a procesului nu este clar. Apare o distrugere rapid a esutului muscular.

Primele manifestri clinice ale maladiei cel mai frecvent debuteaza la varsta de 3-6 ani.

Primul simptom de alert este slbiciunea muchilor picioarelor, copiii devin mai puin activi, mai frecvent se mpiedic, cad. Fuga i urcarea pe scri devin dificile.

Apoi sunt afectai muchii corpului i ulterior muchii braelor. O particularitate caracteristic acestei forme sunt pseudohipertrofiile (muchii distrui se nlocuiesc rapid cu esut conjunctiv i din acest motiv par hipertrofiai, copilul are aspect atletic, dar este un atletism fals deoarece puterea muscular este foarte sczut). Din cauza slbiciunii muchilor fesieri apare mersul de ra. Atrofia muchilor picioarelor provoac dificulti n meninerea echilibrului - copiii merg cu picioarele larg desfcute, se dezvolt o lordoz lombar marcat (copil merge n picioare cu burtica nainte). Deoarece muchii posteriori ai gambei sunt nlocuii cu esut conjunctiv, copiii sunt nevoii s se deplaseze pe vrful degetelor;

Un semn caracteristic al afeciunii este ridicarea n cteva etape - n scar (pentru a se ridica de pe scaun copilul iniial se sprijin cu minile n genunchi, apleac corpul nainte i apoi se scoal; pentru a se ridica de pe podea iniial copilul se ridic n patru labe, apoi desface maximal minile i picioarele, ulterior se sprijin cu minile n picioare i prin micri alternante pe coapse se ridic).

Din cauza slbiciunii muchilor respiratori copilul frecvent face bronite i pneumonii. Procesul poate implica i muchii cordului. Controlul asupra actului de urinare i defecare nu este afectat. Intelectul este pstrat. Cu timpul simptomele progreseaz

Tabloul clinic extrem de caracteristic al miodistrofiei Duschenne practic exclude posibilitatea diagnosticului eronat. Totui pentru confirmarea diagnosticului n special la etapele precoce ale bolii medicul trebuie s propun:

Analiza biochimic sngelui (se atest o cretere a concentraiei plasmatice a enzimei creatininkinaza)

Electromiografia (determin localizarea procesului patologic n muchi i nu n sistemul nervos)

Biopsia muscular (pune n eviden degenerarea esutului muscular n cel conjunctiv Examenul genetic (se determin gena defectuoas n structura ADN a copilului)Dac la copil este confirmat diagnosticul de miodistrofie Duschenne examenului genetic trebuie supui: fraii (ei tot pot avea gena defectuoas care, numaidect, se va manifesta ulterior

surorile (pot fi purttoare de gen defectuoas i n viitor fii lor pot avea miodistrofie Duschenne

prinii (aprecierea riscului pentru copiii nscui din sarcini ulterioare)

Deoarece copilul cu distrofie muscular necesit ocupaii kinetoterapeutice zilnice n majoritatea rilor dezvoltate este acceptat metoda de instruire a prinilor n domeniul kinetoterapiei. Aceasta metod este mai puin costisitoare i mai eficient dect recuperarea periodic a copiilor bolnavi n staionar. Accentul primar este pus pe exerciii pasive

Copilul cu miodistrofie muscular nu trebuie limitat n activiti cotidiene. El trebuie s duc o via ct mai aproape de cea normal. Copilul nu necesit exerciii adugtoare deoarece nivelul de activitate fizic nu influeneaz evoluia maladiei. Totui n cazul n care copilul este hiperactiv i se trezete obosit dup o noapte de somn normal, atunci acest regim trebuie puin limitat

n majoritatea cazurilor durerile n distrofii musculare sunt cauzate nu de afeciunea de baz ci de incapacitatea copilului de a se mica. Poziionarea corect, schimbarea frecvent a poziiei corpului, kinetoterapia corespunztoare de obicei permit ameliorarea lor i nu sunt necesare metode analgezice

Tehnica MLPA pentru mutatiile distrofinei a fost utila atat pentru diagnosticul post-natal, cat si pentru cel antenatal (s-a dovedit ca fatul este sanatos). Elucidarea tuturor aspectelor acestui caz dovedeste ca este indispensabila colaborarea interdisciplinara.

Heterogenitatea genetica se refera la mutatii care cresc sau scad nivelurile de expresie ale produsilor genici sau modifica proprietatile functionale ale proteinei. Mutatiile diferite ale aceleiasi gene pot avea impacte diferite asupra fenotipului. In unele situatii numai o mutatie foarte specifica va determina un anumit fenotip, iar in alte cazuri o anumita mutatie a aparut intro populatie izolata si a ramas relativ frecvent in acea populatie. In aceasta categorie intra miodistrofia Duchenne si forma usoara Becker, care determina pierderea completa a produsului genic sau producerea unei proteine aberante.III. Bibliografie selectiv

1. Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, Janson AA, et al.Targeted exon skipping as a potential gene correction therapy for Duchenne muscular dystrophy.Neuromuscul Disord.Oct2002;12 Suppl 1:S71-7.[Medline].

2. American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery.Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy.Pediatrics.Dec2005;116(6):1569-73.[Medline].

3. Apkon S, Coll J.Use of weekly alendronate to treat osteoporosis in boys with muscular dystrophy.Am J Phys Med Rehabil.Feb2008;87(2):139-43.[Medline].

4. Barkhaus PE, Gilchrist JM.Duchenne muscular dystrophy manifesting carriers.Arch Neurol.Jun1989;46(6):673-5.[Medline].

5. Beaudet A.Molecular genetics and medicine.In: Harrison's Principles of Internal Medicine.12th ed.1991:33.

6. Bogdanovich S, Perkins KJ, Krag TO.Therapeutics for Duchenne muscular dystrophy: current approaches and future directions.J Mol Med.Feb2004;82(2):102-15.[Medline].

7. Brooke M.Disorders of skeletal muscle.In: Neurology Clinical Practice.2.3rd ed.2000:2194-2198.

8. Bushby K, Straub V.Nonmolecular treatment for muscular dystrophies.Curr Opin Neurol.Oct2005;18(5):511-8.[Medline].

9. C. Evans and P. Harper, Genetic Counseling, A Psychological Approach, 2006. 10. Clemens PR, Fenwick RG, Chamberlain JS, et al.Carrier detection and prenatal diagnosis in Duchenne and Becker muscular dystrophy families, using dinucleotide repeat polymorphisms.Am J Hum Genet.Nov1991;49(5):951-60.[Medline].

11. Cohen J. S., Hogman M. E., The new genetic medicines,Scientific American, 1994, December, 77-82

12. Colan SD.Evolving therapeutic strategies for dystrophinopathies: potential for conflict between cardiac and skeletal needs.Circulation.Nov 12005;112(18):2756-8.[Medline].

13. Colussi C, Gaetano C, Capogrossi MC.AAV-dependent targeting of myostatin function: follistatin strikes back at muscular dystrophy.Gene Ther.Aug2008;15(15):1075-6.[Medline].

14. Connor J. M, Ferguson - Smith M. A. : Essential Medical Genetics, 4 th Ed. Oxford, England,199315. Cossu G, Sampaolesi M.New therapies for Duchenne muscular dystrophy: challenges, prospects and clinical trials.Trends Mol Med.Dec2007;13(12):520-6.[Medline].

16. D. L. Baker, J. Schuette, W. Uhlmann, A Guide to Genetic Counseling, , 1998. 17. Darke J, Bushby K, Le Couteur A, McConachie H.Survey of behaviour problems in children with neuromuscular diseases.Eur J Paediatr Neurol.May2006;10(3):129-34.[Medline].

18. Davies KE.Challenges in Duchenne muscular dystrophy.Neuromuscul Disord.Dec1997;7(8):482-6.[Medline].

19. Dent KM, Dunn DM, von Niederhausern AC, et al.Improved molecular diagnosis of dystrophinopathies in an unselected clinical cohort.Am J Med Genet A.Apr 302005;134(3):295-8.[Medline].

20. Duboc D, Meune C, Pierre B, Wahbi K, Eymard B, Toutain A, et al.Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up.Am Heart J.Sep2007;154(3):596-602.[Medline].

21. Duboc D, Meune C, Pierre B, Wahbi K, Eymard B, Toutain A, et al.Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up.Am Heart J.Sep2007;154(3):596-602.[Medline].

22. Engel A, Yamamoto M, Fischbeck K.Muscular dystrophies.In: Engel A, Franzini-Armstrong C, eds.Myology.2.2nd ed.1994:1130-1187.

23. Ervasti JM, Campbell KP.Membrane organization of the dystrophin-glycoprotein complex.Cell.Sep 201991;66(6):1121-31.[Medline].

24. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, et al.Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement.Am J Respir Crit Care Med.Aug 152004;170(4):456-65.[Medline].

25. Gowers WR.A manual of Diseases of the Nervous System.1888;378-393.

26. Harper SQ, Hauser MA, DelloRusso C, et al.Modular flexibility of dystrophin: implications for gene therapy of Duchenne muscular dystrophy.Nat Med.Mar2002;8(3):253-61.[Medline].

27. Hoffee Patricia: Medical Molecular Genetics, Fence Creek Pubhshing, 199828. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM.Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus.Cell.Dec 241987;51(6):919-28.[Medline].

29. Howard MT, Anderson CB, Fass U.Readthrough of dystrophin stop codon mutations induced by aminoglycosides.Ann Neurol.Mar2004;55(3):422-6.[Medline].

30. J. Well, Psychosocial Genetic Counseling, 2000. 31. Jones K., Smiths: Recognizable Patterns of Human Malformations, 6 th Edit, W. B. Saunders, USA, 200832. K. Schneider, Counseling About Cancer: Strategies for Genetic Counseling (2nd. Edition), 2001. 33. Markham LW, Kinnett K, Wong BL, Woodrow Benson D, Cripe LH.Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy.Neuromuscul Disord.May2008;18(5):365-70.[Medline].

34. Matthews PM, Benjamin D, Van Bakel I, et al.Muscle X-inactivation patterns and dystrophin expression in Duchenne muscular dystrophy carriers.Neuromuscul Disord.May1995;5(3):209-20.[Medline].

35. Maximilian C, Livia Motoc Poenaru, Bembea M. Genetic Clinic, Editura Pan-Publishing House, Bucureti, 199636. Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, Brooke MH, Fenichel GM, Miller JP, et al.Randomized, double-blind six-month trial of prednisone in Duchenne's muscular dystrophy.N Engl J Med.Jun 151989;320(24):1592-7.[Medline].

37. Moxley RT 3rd, Ashwal S, Pandya S, Connolly A, Florence J, Mathews K, et al.Practice parameter: corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society.Neurology.Jan 112005;64(1):13-20.[Medline].

38. Newton Freire M., Effects of consanguineous Marriages on Morbidity and Precocious Mortality Genetic Counseling, Am. J. Med. Genet, 18,401-405, 1984

39. Odile Cohen-Haguenauer, M. Boiron - Therapie genique : realites et perspectives, Pathologie biologie, jan. 1992 ; 5-1140. Ozawa E, Noguchi S, Mizuno Y, et al.From dystrophinopathy to sarcoglycanopathy: evolution of a concept of muscular dystrophy.Muscle Nerve.Apr1998;21(4):421-38.[Medline].

41. P. McCarthy Veach, B. LeRoy, and D. Bartels, Facilitating the Genetic Counseling Process: A Practice Manual, 2003. 42. P. S. Harper, Practical Genetic Counseling (6th Edition), 2004. 43. Pascuzzi RM.Early observations on muscular dystrophy: Gowers' textbook revisited.Semin Neurol.1999;19(1):87-92.[Medline].

44. Pegoraro E, Schimke RN, Garcia C.Genetic and biochemical normalization in female carriers of Duchenne muscular dystrophy: evidence for failure of dystrophin production in dystrophin-competent myonuclei.Neurology.Apr1995;45(4):677-90.[Medline].

45. Quetin Debray - Genetique et psychiatrie, Librairie Artheme Fayard, Paris, 199246. Quinlivan R, Roper H, Davie M, Shaw NJ, McDonagh J, Bushby K.Report of a Muscular Dystrophy Campaign funded workshop Birmingham, UK, January 16th 2004. Osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention.Neuromuscul Disord.Jan2005;15(1):72-9.[Medline].

47. R. Resta, Psyche and Helix: Psychological Aspects of Genetic Counseling, 2000. 48. Rimoin D., Connor M., Pyeritz R., Principlesw & practice of Medical Genetics, 2008, MGCL49. Rodino-Klapac LR, Chicoine LG, Kaspar BK, Mendell JR.Gene therapy for duchenne muscular dystrophy: expectations and challenges.Arch Neurol.Sep2007;64(9):1236-41.[Medline].

50. Siddique N, Sufrit R, Siddique T.Degenerative motor, sensory, and autonomic disorders.In: Goetz C, Pappert E eds.Textbook of Clinical Neurology.1999:704.

51. Susumu Olino - Chromosomes sexuels et genes lies au sexe, Gauthier-Villards Editeur,Paris,199952. Th. H. Morgan, Embryologie et genetique, Gallimard, Paris,199853. Thompson & Thompson, Genetics n Medicine, Toronto, 200854. Thompson & Thompson, Genetics n Medicine, Saunders, 199155. Tidball JG, Wehling-Henricks M.Evolving therapeutic strategies for Duchenne muscular dystrophy: targeting downstream events.Pediatr Res.Dec2004;56(6):831-41.[Medline].

56. Tudose O., Genetic Medical, Lito U.M.F. Timioara, 200257. Vogel F., Motulsky A. G., Human Genetics, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg, 199658. Watson J.D., Hopkins N.H., Roberts J.W., Molecular biology of the gene, Benjamin/Cumings, Menio Park, CA, 2007.59. Wilton SD, Fletcher S.Antisense oligonucleotides in the treatment of Duchenne muscular dystrophy: Where are we now?.Neuromuscul Disord.Jun2005;15(6):399-402.[Medline].

60. Yan J, Feng J, Buzin CH.Three-tiered noninvasive diagnosis in 96% of patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD).Hum Mutat.Feb2004;23(2):203-4.[Medline].PAGE 1