Liliana Bachs MD PhD
Avd. dir fortolkningsavdeling, divisjon for rettsmedisinske fag,
Folkehelseinstituttet
*
Opioider for
superspesialister: hvordan
komme seg unna
○ Generelt om reseptorer og deres
viktigste effekter
○ Opioider som rusmidler: heroin og
såvidt innom andre opioider og
ruskontroll
○ Opioider i behandling av opioid
avhengighet: metadon, buprenorfin,
naltrekson 2
Et naturprodukt
Terminologi
○ Opiater: Betegnelsen for opioidstoffer
direkte utvunnet fra opiumsvalmuen
(for eksempel morfin), eller derivater av
slike (for eksempel heroin)
○ Opioider: Stoffer som binder seg til og
virker hovedsakelig gjennom
opioidreseptorer
*
○ Endogene stoffer - endorfiner ○ Morfin (morfin, Dolcontin®) ○ Heroin ○ Metadon ○ Buprenorfin (Temgesic®, Subutex®) ○ Kodein (Paralgin forte®), ○ Tramadol (Tramagetic®, Nobligan®) ○ Tapentadol (Palexia®) ○ Etylmorfin (Cosylan®), ○ Dextropropoxyfen (Aporex®), ○ Fentanyl (Leptanal®) ○ Oksykodon (Oxycontin®, Oxynorm®) ○ Ketobemidon (Ketorax) ○ Petidin ○ Hydromorfon (Palladon)
*
○ Peroralt
○ Sublingualt
○ Intravenøst
● Vannløselig pulver
● Ikke vannløselig pulver
● Knuste tabletter (obs Dolcontin, Subutex)
○ Røyking – ”Chasing the dragon”
○ Snusing pulver eller knuste tabletter
○ Elimineres hurtig (timer i blodet, 2-3 dager i urin)
Opioidreseptorer
○ Mu (μ, MOP)
○ Delta (δ, DOP)
● Viktigere perifert, analgesi
○ Kappa (κ, KOP)
● Spinal analgesi
○ Nocioceptin og sigmaresptorer
Se IUPHAR.org
Mu-opioidreseptor
○ Forskjellige typer (MOP1 ansvarlig for
supraspinalt effekt)
● Analgesi
● Respirasjonshemming
● Eufori
● Sedasjon
● Avhengighet
○ Ulike subunits og
dimerisering gir variabilitet
Variabilitet MOR
○ Genet som koder for MOR gir opphav til flere
mRNA varianter
○ SNP singel nukleotid polymorfismer
● Prolinvariant: nærmest ingen respons ved
stimuli, lav forekomst
● Aspartamvariant: behov for høyere doser ved
smertebehandling
● G-alelle genotyp assossiert til høyere risiko for
opioidavhengighet
Fullagonister:
morfin
heroin
metadon
Partiell agonister:
buprenorfin
(Subutex)
Antagonister: Naloxon
(Narcanti) Naltrexon
(ReVia)
No effect
*
*
○ Analgesi - smertestillende ○ Hostedempende ○ Respirasjonshemming ○ Sløvende, dempende ○ Blodtrykksfall ○ Kvalme og brekninger
o Forstoppelse
o Konstriksjon av pupillene
o Depresjon av immunsystemet
o Respirasjonshemning
*
○ Progressivt doseøkning for å oppnå samme
effekt
○ Toleranse forandrer seg raskt, avhengig av
inntaksmåte, dose og doseringsintervall
○ Ulik toleranse for ulike effekter
○ Manglende toleranse viktig ved ”sprekk”
● Færre stikkmerker
● håranalyse
Abstinensreaksjoner
○ Symptomer verst etter 2-3 dager og forsvinner vanligvis innen 8-10 dager
○ Influensa-lignende ● Feber
● Smerte
● Svetting
● Gåsehud
● Kvalme
● Diaré
● Søvnløshet
● Rastløshet
● ”Craving”/sug
Opioid-toksisitetens onde sirkel
Respirasjon
Kompromittert
sirkulasjon - BT
Slapp tunge
opioid
eliminasjon
Lungeødem
CO2
O2
Renal and hepatisk
perfusjon
Cerebral ischemi
Histamin
OPIOID
Aspirasjon
(”silent”)
Luftveisobstruksjon
Hostedemping
• heroin dobbelt så potent som morfin
•dødsfall behøver ikke være doserelatert
• dødsfall både blant kroniske misbrukere og sporadiske
misbrukere
• injeksjon av heroin ~70-90% av forgiftningsdødsfall
• ofte blandingsmisbruk ved dødsfall
Heroin/morfin
0
10
20
30
40
1 2 3 4 5 6 7
Andel
(%
)
Menn Kvinner
Antall stoffer påvist
Blandingsmisbruk ved heroin/morfin
forgiftninger
Benzodiazepiner 50%
Alkohol 34%
Cannabis 25%
Amfetamin 17%
Ecstasy 2%
Kokain 2%
Antidepressiva 8%
○ Hovedsakelig blandningsforgiftninger
○ Metadon sjeldent påvist alene:
●Benzodiazepiner et hyppig funn
● Illegale stoffer: THC og amfetamin mest hyppig
○CYP3A4 genetisk SNP variant kan knyttes til
økt overdose fare, mer prevalente hos de som
dør av kun metadon (Richards-Waugh, L. et al 2014)
Metadonrelaterte dødsfall
Individuelle farmakologiske egenskaper:
opioider brukt som rusmiddel
Heroin/morfin
heroin (3,6 diacetylmorfin)
6-mono-
acetylmorfin (6-MAM)
morfin-3-
glukuronid
morfin-6-
glukuronid
morfin
t1/2= 2-5 min
t1/2= 20-40 min
t1/2= 2-3 timer
(50%) (10%)
urin
kodein t1/2= 3-4 timer
acetylkodein
Kodein 6-
glukuronid
DLM FoU 26.03.2010
BLOD HJERNE
S.C.
UT
SK
ILL
EL
SE
Heroin
6-MAM
Morfin
Heroin
Heroin
6-MAM
Morfin
○ 6MAM, som er markør for heroininntak kan påvises i urin opptil ½ - 1 døgn og i spytt enda lengre
○ Morfin, kodein og etylmorfin har en raskt halveringstid på ca 3 timer og skilles ut av blodet i løpet av noen få timer. Kan påvises i urin i ca 3 dager
○ Morfin lav biotilgjengelighet peroral (ca 30%). Misbruk av depotpreparater ved injeksjon
○ Kodein og etylmorfin omdannes delvis til morfin hos de fleste gjennom CYP2D6 (obs genetisk polymorfisme)
Opioider som rusmidler: enkelte
egenskaper og kontroll
○ Metadon/Buprenorfin har en lang halveringstid. Intoksiksasjoner krever lengre behandling enn heroin/morfin
○ Påvises i urin i ca 7 dager etter et inntak. Man må droppe mange doser før man får en negativ urinprøve!
○ Oksykodon: egne hurtigtester, dekstropropoksyfen, fentanyl, pentazocin, petidin, ketobemidon sjeldnere misbuk, ingen hurtigtest tilgjengelig
Opioider som rusmidler:
egenskaper og kontroll
Opioider brukt i
substisusjonsbehandling
Legemiddelassistert rehabilitering ved
opiatavhengighet
○ Forebygging av ● Abstinens og rustrang
• Opiatrusing
• Rusing med andre stoffer
• Frafall fra rehabiliteringsprogrammer
● Ulovlige aktiviteter knyttet til finansiering av misbruk
○ Sosial rehabilitering
RUS
ABSTINENS
DØD
Opiatsubstitusjon: Mål og mekanismer
Timer 24
Konsentrasjon
Metadon farmakologi
○ L(R) Metadon med MOR affinitet
○ D(S) Metadon ingen relevant MOR affinitet, ansvarlig
for forlenget QT tid, NMDAr antagonisme som kan
motvirke opiattoleranse og opiat indusert hyperalgesi.
○ 20-30% occupancy målt rett før neste dose og god
korrelasjon med serumkonsentrasjon
○ Høyere egenaktivitet enn buprenorfin
○ EPDD inaktiv, ingen aktive metabolitter
Dose-konsentrasjon
○ Peroral biotilgjengelighet varierer fra 40 til 90%*.
○ T max 1 til 6 timer (2-4)
○ T ½ 8-50 timer
● induksjon av sin egen metabolisme
● pH avhengig eliminasjon i urin
● variasjon i CYP3A4 (og i mindre grad CYP2D6) aktivitet
○ Interaksjoner med andre medikamenter*
○ *Nyttig med serum målinger.
Høiseth G et al 2014
Buprenorfin (Subutex, Suboxone)
○ Buprenorfin godkjent i 2000 i Norge, brukt fra 2002. ○ Tas som sublingualtabletter (må absorberes i
munnslimhinnen). ○ 25-50 ganger mer potent enn morfin ○ 1000 ganger større affinitet for MOR enn morfin ○ Langsom assossiasjon/dissosiasjon til MOR ○ Partiell agonist (takeffekt)
https://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?t=198827
Buprenorfin: Høy affinitet, høy potens, lav
effektivitet
En teoretisk modell for dose-effekt-forholdene for buprenorfin og
metadon. Firkanten representerer det doseområdet som anvendes
klinisk. Buprenorfin anvendes i langt lavere doser enn metadon,
men når en platåfase i det aktuelle effektområdet. Teoretisk sett vil
metadon nå sin eventuelle platåfase ved større effekter
Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige,J. Bramness et al. Tidsskrift for den norske
legeforening, 2002; 122 .
Bup kinetikk
34
• T 1/2 ca 22 timer
• Tmax ca 2 timer
• Biotilgjengelighet sublingual tablett
20-40%
• Norbup. aktiv metabolitt
16 mg
35
CYP3A4
Fig 2. Oversikt over buprenorfinets metabolisme.
Buprenorfin i blod og okkuperte MOR
36
Eksponensielt, ikke lineær,
forhold bup i serum til
okkuperte reseptorer.
Den høye affiniteten
gjør at konsentrasjonen
er høyere i hjernen enn i
serum slik at effekten
taper seg saktere enn
fall i konsentrasjonen.
Greenwald 2007 Greenwald 2007
Buprenorfin MOR occupancy
○ 2 mg/døgn 24-47% MOR okkupert
○ 16 mg/døgn 80-92 %
○ 32 mg/døgn 89-98 %
○ Occupancy korrelerer med opiat
abstinenssymptomer og med effekt av
andre MOR agonister
37
MOR occupancy etter siste dose av 16 mg
buprenorfin målt med radiomerket carfentanil
38 Greenwald 2007 Greenwald 2007
82 % ledig
67 %
54 %
30 %
18 % opptatt
33 % opptatt
46 %
70 %
2 ulike kliniske mål
○ Dempe opiat abstinens/sug
● occupancy < 50% er nok, tilsvarende
plasmakonsentrasjoner høyere enn 1 ng/ml (2
nanomol/liter) rett før neste dose ca 4 mg daglig.
○ Blokkere for bruk av andre opiater
● occupancy > 80% nødvendig,
plasmakonsentrasjoner høyere enn 6 nm/L som
for de fleste krever 16 mg
39 Greenwald 2014 Greenwald 2014
Effektivitet i klinikken
○ Cochrane review 2014
○ Bup er mer effektiv enn placebo mht retensjon i behandling i doser høyere enn 2 mg og mht reduksjon av opiatbruk i doser høyere enn 16 mg
○ Sammenlignet med metadon og ved bruk av individuell tilpasset dosering, har bup en lavere retensjon, men er like effektiv i å redusere opiatbruk.
○ De studiene som har funnet lik effektivitet mellom bup og metadon er de som har benyttet høye faste (ikke individuelt tilpassede) doser.
40
○ Høyere kognitive funksjoner er dårligere hos MP enn
hos avrusede heroin misbrukere: Korttidsminne,
prosesserings hurtighet, med mer (Verdejo 05, Mintzer 05)
○ Dårligere impulskontroll (Forman 04)
○ Evne til å tilpasse adferd til negative konsekvenser
dårligere hos MP enn hos heroinmisbrukere (Ersche 05)
○ Vanskeligheter med å gjenkjenne emosjoner og forstå
sosiale situasjoner hos MP sammenlignet med
avrusede opiatbrukere i institusjon eller personer uten
rusmiddelproblemer (McDonald 2012)
Kognitive effekter av kronisk bruk
av metadon
”Blokkering” av andre opioider
● Buprenorfin binder seg til opioidreseptor
sterkere enn det morfin/heroin/metadon gjør,
ekte blokkering ved jevnlig høydose bruk
● Metadon binder seg like sterkt som morfin-
heroin. Ingen ekte blokkering, kun toleranse,
dvs kan overkommes ved å øke mengde
morfin-heroin
MOR
100W
BUP
50W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W BLOKKERING
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
MOR
100W
MOR1
00W MOR1
00W
MOR1
00W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W MOR
100W
Bruk av metadon og buprenorfin som
rusmidler
○ Metadon alltid tilleggseffekt ved bruk sammen med andre opioider
○ Buprenorfin kan gi en tilleggseffekt…. eller utløse abstinens ved samtidig bruk av andre opiater
BUP5
0W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
BUP5
0W
BUP
50W BUP
50W
BUP
50W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W
MOR
100W MOR
100W
MOR1
00W MOR
100W MOR
100W ABSTINENS
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
BUP
50W
Mye morfin tilstede:
MOR1
00W
MOR1
00W
MOR1
00W
MOR1
00W
BUP5
0W BUP5
0W BUP5
0W
BUP5
0W
BUP5
0W
TILLEGGSEFFEK
T
Lite morfin tilstede:
MOR1
00W
MOR1
00W
MOR1
00W
MOR1
00W
BUP5
0W
BUP5
0W
BUP5
0W
BUP5
0W
BUP5
0W
Suboxone
○ Suboxone: kombinasjonespreparat som inneholder buprenorfin og nalokson 1:4.
○ Naloksonkomponenten opptas i liten grad gjennom slimhinnen. Hvis resoribletten injiseres, vil naloksonkomponenten ha blokkerende virkning.
○ Pga den høye reseptor affinitet til buprenorfin fungerer dette i varierende grad
Naltrekson
○ Opioidreseptorantagonist.
○ Blokkerer virkningen av andre opiater som morfin, heroin, metadon.
○ Høy affinitet til reseptor. Selv i små doser vil naltrekson fortrenge høyere konsentrasjoner av agonister som har lavere reseptoraffinitet (f.eks morfin og metadon).
○ Ingen misbruksfare, lite bivirkninger.
Affinitet til µ-opiatreseptorene
MORFIN
Heroin
Buprenorfin?? 1000*?
Naltrexon
Naloxon
Fentanyl
Pentazocin
1
10
100
0,1
0,01
Metadon
Dekstropropoksifen
Petidin
Kodein
NALTREXON
*Orman, J.S. 2009
Reseptor belegg
○ Naltrexon 0,002 mikromol/liter 91%
belagte reseptorer. Effektive
konsentrasjoner ned til 0,0006
mikromol/liter
● Peroral engangsdose 50 mg
● etter 72 timer 80% occupancy
● etter 120 timer 46%
● etter 168 timer 30%
Forhold plasmakonsentrasjon grad
av blokade
Korrelasjonskoeffissienter (r) :
plasmakonsentrasjon og effekter etter
25 mg heroin i.v.
Plasmakons Objektive tegn
Subjektive tegn
Naltrexon -0,91 -0,90
Naltrexon + betanaltrexol
-0,84 -0,82
Antagonismen er kompetitiv
0
3
5
8
10
-2
1
4
7
10
13
-24 2 24 48 72
Subje
ktiv h
ero
ineff
ekt
Pla
sm
akonsentr
asjo
n a
v n
altre
xon
nm
/l
Timer etter inntak av 100mg naltrexon
Naltrexon i plasma
Effekt av heroin
○ Effekt på andre avhengighetsskapende midler
● Alkohol
● Nikotin
● Kokain
○ Effekt på ikke-kjemiske avhengighetstilstander-
Impulskontroll
● Spillavhengighet
● Spiseforstyrrelser- bulimi, overvekt
● Selvskading
Blokkade av endogene opioider
Recommended
