Download pdf - Linfocitos T CD4 CD8 NK

Transcript
Page 1: Linfocitos T CD4 CD8 NK

1

Linfócitos T

Sistema Imune (SI) AdquiridoLinfócitos

Page 2: Linfocitos T CD4 CD8 NK

2

APCs

• As células T sóreconhecem o antigénio, como sempre referimos àsuperfície de uma APCAPC - célula apresentadora de antigénio; esta pode ser de 3 tipos - DC (cDC (céélulas lulas dendrdendrííticas), ticas), macrmacróófagosfagos ou ou linflinfóócitos Bcitos B

APCs

Page 3: Linfocitos T CD4 CD8 NK

3

Teoria da Expansão ClonalLinfócitos T e B

LinfLinfóócitos Tcitos T

• Linfócitos T são produzidos no timo a partir de células T percursoras derivadas de células stem na medula óssea. Estes percursores diferenciam-se no timo em linfócitos T maturos que expressam moléculas funcionalmente importantes como o TCR, CD4 e CD8. O timo produz grandes números de linfócitos T antigénico-específicos, maturos, os quais migram para os tecidos linfoides periféricos.

Page 4: Linfocitos T CD4 CD8 NK

4

LinfLinfóócitos Tcitos T

Linfócitos T-Maturação-

• A maturação T ocorre no timo- timtimóócitoscitos..

• Estes proliferam e diferenciam-se ao longo de

fases distintas originando subpopulações de linfócitos T

• No repertório inicial de timócitos:

– sobrevivem alguns cujo TCR normalmente reconhece moléculas self-MHC selecselecçção ão

positivapositiva

– eliminam-se aqueles que reagem fortemente com moléculas self- MHC selecselecçção negativaão negativa

Page 5: Linfocitos T CD4 CD8 NK

5

Linfócitos T-Maturação-

• Após a chegada ao timo estes percursores aínda sem o complexo TCR formado ( pre-TCR) sofrem durante semanas mudanças fenotípicas e não apresentam moléculas CD4 e CD8, sendo referidos como DN (double-negative cells): CD4¯ e CD8¯

Linfócitos T-Maturação-

Page 6: Linfocitos T CD4 CD8 NK

6

Maturação Tímica -evolução T

• Timócitos vêm da MO para o TIMO

• DN (CD4- e CD8-) : sem TCR estruturado

• DN TCR γ δγ δγ δγ δ -periferia

• -apoptose

• DN Pre-TCR

• DP (CD4+ CD8+) TCR α βα βα βα β -apoptose

• CD4+ TCR α β e CD8+ TCR α β - periferia (Single-Positives)

Ontogenia T

Page 7: Linfocitos T CD4 CD8 NK

7

Linfócitos T CD4+ ou T helper

• Resumindo, depois da selecção tímica-positiva e negativa da apoptose das células cujo rearranjo do TCR foi improdutível, sósobrevivem duas subpopulações “major” que são os linfócitos T helper e os T citotóxicos-imunidade Celular

• Os linfócitos T CD4+ (helper) quando se maturam geram cél. efectoras e cél. Memória, com funções , como o próprio nome indica, de ajuda a outras células

Linfócitos T CD4+ ou T helper

• O seu papel modulador da imunidade celular faz-se através de citoquinas secretadas que por sua vez actuam de várias maneiras:– Induzem a secreção de Igs

– activação de complemento

– quimiotaxia de neutrófilos

– activação de macrófagos

– proliferação de Cél. B

Page 8: Linfocitos T CD4 CD8 NK

8

Linfócitos T CD4+ ou T helper

• O TCR da T helper interage interage sempre com o psempre com o pééptido ptido antigantigéénico nico àà superfsuperfíície de cie de molmolééculas MHC Classe IIculas MHC Classe II, expressas na APC; estas moléculas proteicas são MHC II pois tal resultou do seu processamento.

Linfócitos T CD4+ ou T helper

• A activação de linfócitos T helper é , então iniciada pela interacção do complexo TCR-CD3 com o peptido processado e apresentado em associação com as moléculas de MHC Classe II da célula APC; para além deste reconhecimento, para ocorrer proliferação celular é necessária a interacção de moléculas co-estimulatórias entre as 2 células ( CD28 na cél. T e moléculas da família B7 na APC).

Page 9: Linfocitos T CD4 CD8 NK

9

Linfócitos T CD4+ ou T helper• A activação destas células requere, portanto, 2 sinais:

– 1) o reconhecimento TCD4+ do antigénio à superfície da APC no contexto MHC Classe II

– 2) interacção de moléculas de co-estimulação (B7-CD28)

• A falha em qualquer um deles reflecte-se não na activação mas num estado de ANERGIAANERGIA celular T

•• ImunogenecidadeImunogenecidadecorresponde á capacidade do antigénio de induzir um resposta humoral ou celular do SI; antigenicidadeantigenicidade é a capacidade de interacção com o anticorpo que ocorre através de epepíítopestopes.

• Epítopes são a parte imunologicamente activa de um antigénio -imunodeterminante.

SI Adquirido

• O reconhecimento de antigénios por células T e células B é diferente:

–– as B reconhecem o as B reconhecem o antigantigéénio solnio solúúvel quando vel quando este se liga directamente este se liga directamente àà membrana; como este membrana; como este antigantigéénio nio éé ““livrelivre””, os , os seus seus epitopesepitopes estão estão facilmente expostos facilmente expostos áásuperfsuperfíície cie imunogimunogéénicanica..

–– As T sAs T sóó reconhecem reconhecem ppééptidos combinados ptidos combinados com molcom molééculas de MHC culas de MHC ààsuperfsuperfíície de cie de APCsAPCs

Page 10: Linfocitos T CD4 CD8 NK

10

Epítopes T

• as células T não reconhecem antigénios solúveis, mas sim peptídos antigénicos processados e apresentados em combinação com moléculas de MHC

• peptidos antigénicos reconhecidos por células T formam complexos trimoleculares com o receptor da célula T (TCR) e a molécula MHC

• os epítopes reconhecidos pelas células T são na sua maioria sequências de aminoácidos internos

• epítopes T imunodominantes são determinados em parte pelo “set” de moléculas MHC expressas pelo indivíduo

Receptor T (TCR)

• TCRs são heterodímeros que consistem numa cadeia α e uma β ou numa cadeia γ e uma δ . Cada cadeia consiste numa região conectiva proximal, um segmento hidrofóbico transmembranar e uma curta “cauda” citoplasmática

• o TCR está associado com o CD3, um complexo de cinco cadeias polipeptídicas que se associam formando 3 dímeros. A cauda citoplasmática CD3 contém uma sequência conhecida como ITAM

Page 11: Linfocitos T CD4 CD8 NK

11

Receptor T (TCR)

• Junto ao TCR, as células T possuem moléculas membranares acessórias, relevantes para a interacção com a célula target.

• Os co-receptores CD4 e CD8 ligam-se aos domínios moleculares MHC estreitando a interacção do TCR com o complexo peptido-MHC.Aformação do complexo ternário TCR-antigénio-MHCé essencial para a resposta imune

Receptor T (TCR)

• A activação T decorre da formação do complexo TCR-antigénio-MHC e traduz-se na activação, assim com nas células B, de vias de transdução de sinal

Page 12: Linfocitos T CD4 CD8 NK

12

Receptor T (TCR)

• O DNA germinal que forma o TCR está organizado em famílias de genes correspondendo ás cadeias α , β , γ e δ (segmentos V,D e J).

• Os mecanismos de arranjo destas regiões V,D,J são responsáveis pela formação de domínios variáveis e constantes e consequentemente pela diversidade TCR.

Linfócitos ThActivação

Page 13: Linfocitos T CD4 CD8 NK

13

Linfócitos TCD4+ (Th)Activação- Proliferação

• Os linfócitos Th formam por sua vez, duas subpopulações distintas pelo painel de citoquinas secretado:

–– Th2Th2- IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 ( activadores de B).

–– Th1Th1- IL-2, IFN- γγγγ , TNF αααα (activadores de Tc e de reacções DTH)

Linfócitos T CD4+ ou T helper

• A regulação da acção da cél. T helper é mediada pelas próprias citoquinas produzidas, que actuam autocrinamente e na própria APC. O perfil de citoquinas sendo oposto leva a que tenha que haver um equilíbrio imunológico permanente entre elas, ex:IFN- γ e IL-4

Page 14: Linfocitos T CD4 CD8 NK

14

• As células TCD8+ (Tc ) são eficazes essencialmente contra vírus e células tumorais; são características também por libertar TNF- α e IFN- γ que actuam sinergeticamente. As T CD8+ podem também constituir uma população distinta das Tc, que è a Ts ou T supressoras, cuja função ésuprimir ambas as respostas celulares e humorais do SI- esta população não foi ainda devidamente isolada e identificada a sua função

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos (Tc)

• Os linfócitos T CD8+ assim como os linfócitos Thelpernecessitam da interacção do complexo TCR-CD3 com o peptido; neste caso o po pééptido ptido éé sempre processado e sempre processado e apresentado em apresentado em associaassociaçção com as ão com as molmolééculas de MHC Classe Iculas de MHC Classe Iá superfície da APC

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos

Page 15: Linfocitos T CD4 CD8 NK

15

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos

• Para além do 1º sinal de activação- atrás referido-assim como as celulas Thelper, as células T citotóxicas necessitam de coco--estimulaestimulaççãoão ( CD28-B7) para não entrarem em anergia.

• Aínda necessitam para uma maior e melhor expansão clonal de acção da citoquinacitoquina ILIL--22 que elas próprias produzem, ou as células T helper secretam.

• Os linfócitos TCD8+ memória ao contrário dos naívenecessitam de pouca ou nenhuma co-estimulação para serem activados

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos

• Estes linfócitos ou CTLs possuem grânulos citoplasmáticos-citotoxinas, passíveis de se infiltrar e matar uma célula target; estas citotoxinas são as perforinasperforinas e as e as granenzimasgranenzimas, libertadas depois do aumento da concentração citoplasmática de Cálcio:

– perforina-polimeriza formando poros na membrana target

– granenzima-proteínase que actua a nível citoplasmático, activando a cascata enzimática de morte celular.

• Por outro lado os linfócitos TCD8+ possuem uma proteína distinta- FasFasligandoligando, capaz de se ligar directamente àcélula target- àmolécula de Fas- e induzir a apoptoseapoptoseda célula target

Page 16: Linfocitos T CD4 CD8 NK

16

• A morte apoptótica é diferente da necrótica, que aparece geralmente em estados inflamatórios; a célula TCD8+ écapaz de provocar a apoptoseda célula target sem prejudicar as células vizinhas

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos• As CTLs organizam os seus

organelos e citoesqueleto de maneira a descarregar os seus grânulos no sítio de contacto com a célula target

Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos

• As CTLs são também capazes de uma acção contra tumores ou antigénios tumorais, uma vez que são capazes de reconhecê-los em associação com as moléculas de MHC Classe I -

Page 17: Linfocitos T CD4 CD8 NK

17

Activação T

Superantigénios

Page 18: Linfocitos T CD4 CD8 NK

18

• Para ambas as populações linfocitárias, existem alguns produtos proteicos bacterianos ou virais que podem iniciar a activação T sem a necessidade do processamento do antigénio pelo MHC da célula target, que é o caso dos superantigsuperantigééniosnios:

– Staphylococcal enterotoxins(SE)

– Toxic shock syndrome toxin(TSST)

Superantigénios

Superantigénios

Page 19: Linfocitos T CD4 CD8 NK

19

FunFunççõõeses das das ccéélulaslulas

CCéélulaslulas TcTc, e , e CCéélulaslulas NK; NK;

ImunoregulaImunoregulaççãoão

Células T citotóxicas (Tc)

• Tc que saem do timo são pre-Tc e possuem TCR que pode reconhecerantígenio, mas não são maduras e nãopodem destruir até “se ativarem”

• Para se tornarem ativas requirem doissinais:

1. Reconhecimento pelo TCR do antígenoespecífico associado com I MHC e

2. Exposição citocinas (IL-2 e IFN-γ)

Page 20: Linfocitos T CD4 CD8 NK

20

Mechanism of Arming Tc Cells

Pre-Tc cell

Tc cell

T helper cell

Class I

MHC

Class II MHC

APC

1. Cell expressing class I MHC

presents antigen ( )

to a pre-Tc cell

IFN

IL-2

2. Antigen-presenting

cell presents antigen in

association with

class II MHC to Th cell3. Th cell

makes cytokines

4. Pre-Tc cell

differentiates to

functional Tc cell

5. Tc recognizes antigen on

class I MHC-expressing target cell

6. Target cell

is killed

Page 21: Linfocitos T CD4 CD8 NK

21

Page 22: Linfocitos T CD4 CD8 NK

22

Page 23: Linfocitos T CD4 CD8 NK

23

Características de Tc citolítica

• Antigénio-específico

• Requer contacto célula-célula

• Cada Tc capaz de destruir muitas

células-alvo

Principal Mecanismo de Tc citolítica

• grânulos Tc contêm perforinas e granzimas,

• contacto com células-alvo, conteúdogrânulos é liberado, perforina polimerasesforma canal na membrana celular da célulaalvo,

• granenzimas (serina-proteases) entram nacélula alvo através do canal, ativa enzimas, causando apoptose da célula.

Page 24: Linfocitos T CD4 CD8 NK

24

Mechanism of Tc Killing

Tc cellCa++

Perforin

monomers

Perforin

polymerizes

Polyperforin channels

Tc cell

Target cell

Granzymes

Target cell

Steps in Tc Killing

Tc cell1. Tc recognizes antigen on

target cell Target cell

Tc cell

2. A lethal hit is delivered by

the Tc using agents such as

perforin or granzyme BTarget cell

Tc cell

3. The Tc detaches

from the target cellTarget cell

4. Target cell dies

by apoptosis

Target cell

Page 25: Linfocitos T CD4 CD8 NK

25

Page 26: Linfocitos T CD4 CD8 NK

26

Natural Killer (NK)

• Derivadas da medula óssea,

• Necessitam mais marcadores paracélulas T e B (sem TCR),

• Não sofrem maturação tímica,

• Expressam CD56, um marcadorespecífico NK,

• Expressam um receptor para porção Fcde IgG, FcRIII (CD16),

• Citocinas (IL-2) promove diferenciaçãopara lymphokine-activated killer (LAK) cells.

Page 27: Linfocitos T CD4 CD8 NK

27

Mecanismos Efectores das NK

• Mecanismo de destruição similar

aqueles de Tc,

• Não MHC-restritas,

• Suscetibilidade da célula-alvo a

destruição é inversamente

proporcional a expressão do I MHC

(killer inhibitory receptors -(KIR) em NK

reconhecem I MHC and prevenindo

destruição).

Mecanismos Efectores das NK

• Células-alvo cobertas por IgG são

reconhecidas por FcRIII (CD16) e

morrem por acção antibody-dependent

cell-mediated cytotoxicity (ADCC)

• Lymphokine-activated killer cells (LAK)destroem uma variedade maior de

células que as NK.

Page 28: Linfocitos T CD4 CD8 NK

28

Regulação da Resposta Imune

• Magnitude determinada pelo balanço

entre a extensão da activação

linfocítica e tolerância induzida por um

antigénio,

• Natureza determinada pela

especificidade e função das classes de

limfócitos activados,

• Mecanismos regulatórios podem atuar

no reconhecimento, ativação, ou nas

fases efetoras da resposta imune.


Recommended