Vorlesung Pharmakologie des Gastrointestinaltrakts
Magenwirksame Pharmaka
Prof. Dr. Jochen Klein
Folien: Prof. Dr. Achim Schmidtko
Anatomie des Gastrointestinaltraktes
Anatomie des Magens
Anatomie des Magens
Zelltypen der Magenschleimhaut
Magenwirksame Pharmaka
• Protonenpumpeninhibitoren
• H2-Antihistaminika
• Antazida
• Misoprostol
• Pirenzepin
• Sucralfat
Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
Belegzelle
K+
Cl-
Mukosa Lumen
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er
Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
Belegzelle
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
HCl
Gq
CC
K2
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er AC
cAMP ↑
Ca2+ ↑
Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
PKA
PKC
Belegzelle
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
HCl
Gq
CC
K2
Gi
EP3
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er AC
cAMP ↑
Ca2+ ↑
PGE2 Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
PKA
PKC
Belegzelle
COX-1Arachidonsäure
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
HCl
Gq
CC
K2
Gi
EP3
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er AC
cAMP ↑
Ca2+ ↑
PGE2 Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
PKA
PKC
Belegzelle
COX-1Arachidonsäure
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
PPI
Pirenzepin
H2-Antihistaminika
Misoprostol
Sucralfat
Antazida
PPI: Kinetik des Omeprazols
Omeprazol
Resorption im Dünndarm
Blut
Wirkungsmechanismus von Protonenpumpeninhibitoren (PPI)
Spiroderivat Sulfensäure
Sulfenamid
-H2O
+H2O
Belegzelle
Kanalikuli /
sekretorische
Vesikel
H+
K+
irreversibel
H+
• Applikation als magensaftresistente Formulierung
• Prodrugs, die erst in sekretorischen Vesikeln und Kanalikuli der Belegzelle
(saures Milieu, pH < 4) in die aktiven Metaboliten umgewandelt werden
• irreversible Hemmung der H+/K+-ATPase => Wirkung über 24 h trotz kurzer HWZ
• bewirken eine fast vollständige Unterdrückung der Salzsäuresekretion
Vaupel – Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen
Protonenpumpeninhibitoren (PPI)Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol u.a.
IND:
UAW:
• Therapie der Refluxösophagitis und des Ulcus ventriculi/duodeni
• Rezidivprophylaxe bei Ulcus ventriculi/duodeni
• Behandlung und Prophylaxe des NSAID-induzierten Ulcus
• Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit Antibiotika
• Zollinger-Ellison-Syndrom (bei Gastrin-produzierenden Tumoren)
• gastrointestinal: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Blähungen etc.
• Kopfschmerzen
• Hypomagnesiämie und Störungen des Knochenstoffwechsels bei Langzeitanwendung in hoher Dosis (Störung der intestinalen Mg2+/Ca2+-Resorption)
• evtl. bakterielle Infektionen (verminderte Säurebarriere)
• Seh- und Hörstörungen bei zu schneller intravenöser Applikation
Protonenpumpeninhibitoren (PPI)Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol u.a.
INT: • Metabolisierung v.a. über CYP2C19 (untergeordnet auch CYP3A4)
• verminderte Resorption von Vitamin B12 (säureabhängige Freisetzung aus der Nahrung)
• verminderte Resorption pH-abhängig resorbierter Pharmaka, z.B. einige HIV-Proteaseinhibitoren und Azol-Antimykotika
geringstes CYP-Interaktionsrisiko vermutlich bei Pantoprazol
=> Interaktionen z.B. mit Clopidogrel möglich
HCl
Gq
CC
K2
Gi
EP3
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er AC
cAMP ↑
Ca2+ ↑
PGE2 Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
PKA
PKC
Belegzelle
COX-1Arachidonsäure
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
PPI
H2-Antihistaminika
H2-AntihistaminikaRanitidin u.a.
IND:
UAW:
• Therapie der Refluxösophagitis und des Ulcus ventriculi/duodeni
• Rezidivprophylaxe bei Ulcus ventriculi/duodeni
• Zollinger-Ellison-Syndrom (bei Gastrin-produzierenden Tumoren)
• Intensivmedizin: Prophylaxe eines Säureaspirationssyndroms
• relativ gut verträglich
• gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit
• gelegentlich Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit
• Blockade von H2-Rezeptoren an den Belegzellen
=> Hemmung der basalen Säuresekretion (ca. 90 %) und der Histamin-stimulierten
Säuresekretion (ca. 50 %)
• schwächere Wirkung als Protonenpumpenhemmer
• Cimetidin: zusätzlich Androgenrez.-Antagonist und starker CYP-Inhibitor => obsolet
=> Nachteil: geringere Ulkus-HeilungsratenVorteil: geringere Beeinträchtigung der Säurebarriere (Infektionsschutz)
Antazida
• Puffer, die die Magen-Salzsäure neutralisieren oder binden, z.B.
Magnesiumhydroxid: schneller Wirkeintritt, laxierend
Aluminiumhydroxid: etwas langsamer Wirkeintritt, obstipierend
fixe Kombinationen
sinnvoll Schichtgitterantazida (z.B. Magaldrat, Hydrotalcit): etwas höhere
Pufferkapazität als Magnesium-/Aluminiumhydroxide
• Vorteil: schneller Wirkeintritt
• Nachteil: bei Refluxösophagitis oder Magen-/Darm-Ulcera deutlich geringere
Erfolgsquote als Protonenpumpeninhibitoren oder H2-Antihistaminika
=> nicht Mittel der 1. Wahl
IND:
UAW:
• leichte Refluxbeschwerden, Hyperazidität
• relativ gut verträglich
• evtl. Diarrhoe/Obstipation
• evtl. Hypermagnesiämie/Aluminiumintoxikation bei Langzeittherapie
INT: • adsorptive Eigenschaften => nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten einnehmen
HCl
Gq
CC
K2
Gi
EP3
Acetyl-cholin
Pos
tgan
glio
näre
pa
rasy
mpa
this
che
Fas
er AC
cAMP ↑
Ca2+ ↑
PGE2 Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)
PKA
PKC
Belegzelle
COX-1Arachidonsäure
K+
Cl-
Mukosa Lumen
N.Vagus
Gastrin
Histamin
Rezeptoren Reize(chemisch,
mechanisch)
Mast-zelle
efferent
afferent
Blut
Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen
H+
K+
G-Zelle
PPI
H2-Antihistaminika
Misoprostol
Antazida
Wirkmechanismus von Misoprostol Arachidonsäure
PGG2
5-HPETE
15-HPETE
5,6-Epoxy-tetraen
LTA4
PGH2
5-LOX
15-LOX
LXA4LTB4LTE4PGF2α TXA2PGE2PGD2PGI2
12-LOX
LTC4
LTD4
COX 1/2
IP DP1 DP2
PGFSynthase
TXA Synthase
H-PGDS L-PGDS
PGI Synthase
mPGES-1mPGES-2
cPGES
EP1 EP2 EP3 EP4 TP FP CysLT1
CysLT2
BLT1 BLT2 ALX
COX 1/2
LTA4Hydrolase
5-LOX
5-LOX
LTC4Synthase
Misoprostol
BEDEUTUNG DER SCHLEIMSCHICHT
Prostaglandin-E-DerivateMisoprostol
IND:
UAW:
• Protektion des NSAID-induzierten Ulcus ventriculi/duodeni
• sehr häufig Diarrhoe (20-40 %), Bauchschmerzen (20 %) und Übelkeit
• Kopfschmerzen, Benommenheit
• Prostaglandin E1-Derivat
• Stimulation von EP3-Prostanoidrezeptoren an den Belegzellen
=> Hemmung der Säuresekretion
• Protektion des NSAID-induzierten Ulkus in klinischen Studien belegt
• als magenwirksames Pharmakon nur in Fixkombination mit Diclofenac im Handel
• deutlich schlechter verträglich als PPI oder H2-Antihistaminika
• kann Uteruskontraktionen auslösen
KI: • Schwangerschaft (Gefahr der Weheninduktion)
• entzündliche Darmerkrankungen
• Parasympatholytikum mit bevorzugter Blockade von M1- und M3-Rezeptoren (u.a. an autonomen Ganglienzellen und Belegzellen)=> Reduktion der Magensäuresekretion
• geringere säuresekretionshemmende Wirksamkeit als PPI oder H2-Antihistaminika
• häufig anticholingerge UAW (z.B. Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt)
• basisches Aluminium-Saccharose-Sulfat
• soll auf Ulkusoberfläche Komplexverbindungen mit basischen Proteinen bilden=> evtl. Protektion vor gewebsschädigender Wirkung von Protonen etc.=> evtl. schnelleres Abheilen von Ulcera
• deutlich geringere Wirksamkeit als PPI oder H2-Antihistaminika
• UAW: häufig Obstipation
Pirenzepin
Weitere magenwirksame Pharmaka
=> selten therapeutisch verwendet
Sucralfat
=> selten therapeutisch verwendet
SUCRALFAT
• Absorption von Pepsin & GS
• schmerzlindernd
• Freisetzung von PGs
Gastroösophageale Refluxkrankheit (= GERD)
Gastroösophageale Refluxkrankheit (= GERD)
• gastroösophagealer Reflux = Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre über insuffizienten Sphinkterschluss
physiologischer Reflux: gelegentlich bei Gesunden, z.B. nach fettreicher Mahlzeit und Alkoholkonsum
GERD: Gesundheitsrisiko und/oder Störung der Lebensqualität durch Reflux
bei ca. 20 % der Bevölkerung
40 % der GERD-Patienten haben endoskopisch erkennbare Läsionen(= Refluxösophagitis)
5 % der GERD-Patienten entwickeln einen Barrett-Ösophagus(= Umwandlung des Epithels der Speiseröhre, Präkanzerose!)
Lüscher – Module Innere Medizin
Gastroösophageale Refluxkrankheit (= GERD)
• Häufige Ursachen:
Insuffizienz des Ösophagus-Sphinkters unklarer Genese (am häufigsten)
abdominelle Adipositas
fortgeschrittene Schwangerschaft (ca. 50% aller Schwangeren)
chirurgische Eingriffe an Ösophagus und Magen
• Symptome:
Sodbrennen (75 %) = brennende retrosternale Schmerzen („heart-burn“), besonders im Liegen und nach Mahlzeiten
Druckgefühl hinter dem Sternum (wie bei KHK)
Luftaufstoßen (60 %); Schluckbeschwerden (50 %)
Regurgitation von Nahrungsresten (40 %)
epigastrische Schmerzen und Brennen (30 %)
Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (= GERD)
1) Allgemeinmaßnahmen: Gewichtsnormalisierung, keine Mahlzeiten am späten Abend, Meidung individuell schlecht verträglicher Speisen etc.
• Protonenpumpeninhibitoren (z.B. Omeprazol, Pantoprazol) = Mittel der 1. Wahl
höchste und schnellste Heilungsraten im Vergleich zu anderen Pharmaka
meist initial hohe Dosis (=> schnelle Abheilung von Läsionen), dann niedrige Erhaltungsdosis
Langzeittherapie problematisch => Absetzversuche
2) Pharmakotherapie:
• H2-Antihistaminika (z.B. Ranitidin) oder Antazida = Mittel der 2. Wahl
deutlich schwächere Wirkung als PPI
nur bei leichten Refluxbeschwerden ohne Refluxösophagitis indiziert
3) Chirurgische Eingriffe:
• z.B. Umschlingen des Ösophagus mit Fundus-manschette => Druckerhöhung im Ösophagussphinkter
Chronische Gastritis
Chronische Gastritis
• Typ A = Autoimmungastritis (ca. 5 %)
Bildung von Antikörpern gegen Parietalzellen, H+/K+-ATPase, Intrinsic Factor etc. => Magensäure ↓, Vitamin B12-Mangel
reflektorische Steigerung der Gastrin-Sekretion => Tumor-Risiko etc.
• Typ B = Bakterielle Gastritis (ca. 80 %)
• Typ C = Chemische Gastritis (ca. 15 %)
Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori (HP)
mit zunehmendem Alter steigt die HP-Besiedelung
Prävalenz in Deutschland ca. 30 %
durch NSAID oder Gallereflux induziert
Symptome:
Ursachen (ABC-Klassifikation):
• oft keine Symptome
• unspezifische Oberbauchbeschwerden
Prinz – Der Gastroenterologe 2010
Helicobacterpylori
Macrophages &
Neutrophils Epithelial cells
Inflammation
Inflammation
HCl
J.R. Warren &B. Marshall,Nobelpreis 2005
Therapie der chronischen HP-positiven Gastritis (Typ B)
HP-Eradikationstherapie
• Tripel-Therapie über 7-14 Tage (= Standard):
PPI + Clarithromycin + Amoxicillin (= französische Tripel-Therapie)
PPI + Clarithromycin + Metronidazol (= italienische Tripel-Therapie)
• Quadrupeltherapie über 10 Tage (bei hoher Clarithromycin-Resistenzrate)
PPI + Metronidazol + Tetracyclin + Bismut
• => HP-Eradikationsrate bis ca. 90 %
• Absolute Indikationen:
bereits bestehendes Ulcus ventriculi oder duodeni
Obere gastrointestinale Blutung unter NSAID
Langzeittherapie mit NSAID bei Risikopatienten
Indikationen für eine HP-Eradikation (Beispiele)
• Relative Indikationen:
Magenkarzinomprophylaxe bei Risikopatienten (z.B. Karzinom in der Familie)
• „Kann“ Indikationen:
asymptomatische Infektion
Gastroduodenale Ulkuskrankheit• Erosion
• Ulkus
= oberflächlicher Epitheldefekt der Mukosa
= tieferer Defekt der Mukosa, oft mit weißlichem Fibrinbelag
• Ätiologie: Komplikation einer chronischen HP-Gastritis bei einigen Patienten
Rauchen (ulkusbegünstigender Begleitfaktor)
akutes Stressulkus (v.a. unter intensivmedizinischer Behandlung nach Polytrauma, Verbrennung, großen Operationen etc.)
NSAID-Therapie
hohe NSAID-Dosis, Therapiedauer > 3 Monate; Alter > 65. Lebensjahr gastrointest. Erkrankungen, z.B. HP, bestehendes Ulkus, Colitis ulcerosa Komedikation mit Glucocorticoiden, Antikoagulanzien,
Thrombozytenaggregationshemmern, Bisphosphonaten
Risikofaktoren des NSAID-induzierten Ulkus:
Lüscher – Module Innere Medizin
Magenulkus nach erfolgreicher Therapie
Gastroduodenale Ulkuskrankheit
• Symptome:
Ulcus ventriculi: Schmerzen nach dem Essen oder nahrungsunabhängig
Ulcus duodeni: Schmerzen im Epigastrium, Besserung durch Essen
NSAID-induziertes Ulkus: meist keine Schmerzen
• Komplikationen:
Blutung (20 % aller Ulkuspatienten)
Perforation (5 % aller Ulkuspatienten)
bei chronischem Ulkus karzinomatöse Entartung, Stenosen etc.
• Therapie:
HP-positives Ulkus: HP-Eradikation
NSAID-induziertes Ulkus:
NSAID ersetzen z.B. durch Coxibe / Metamizol / Paracetamol
Protektion durch Comedikation mit PPI (alternativ Misoprostol)
Operationen bei häufigen starken Blutungen
VERORDNUNGEN VON MAGEN-DARM-THERAPEUTIKA
• OMEPRAZOL 926 MIO. DDD (0,23 €/TAG)
• ESOMEPRAZOL 133 MIO. DDD ( DTO. )
• PANTOPRAZOL 2.067 DDD (0,21 €/TAG)
• LANSOPRAZOL 24 MIO. DDD (0,21 €/TAG)
• RANITIDIN 56 MIO. DDD (0,31 €/TAG)
• PIRENZEPIN 2,1 MIO. DDD (0,56 €/TAG)
• SUCRALFAT 1,4 MIO. DDD (1,69 €/TAG)
• ANTAZIDA FREI VERKÄUFLICH