Mainzer Hörensagens
CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik und PoliklinikDirektor: Prof. Dr. med. T. Münzel
16. Expertentreffen in Magdeburg17.10.2009
PentaerithrityltetranitratKenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik
PD Dr. Ascan Warnholtz
Klinische StudieC
LE
OP
AT
RA
Protocol ACV20616
CLEOPATRA:
Clinical Efficacy Of Pentalong® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration
Klinische StudieC
LE
OP
AT
RA
Protocol ACV20616
CLEOPATRA:
Multizentrische, multi-nationale Studie nach AMG
CRO: Kendle GmbH, München
Sponsor: Actavis Deutschland GmbH
Scientific Board: Prof. T. Münzel (PI)Prof. T. MeinertzProf. B. Pitt
HistorieP
enta
lon
g®
1. Bericht PETN Klinische Wirksamkeit1943
FDA Zulassung Peritrate®, Parke-Davis1952
Zulassung Westdeutschland Dilcoran®, Goedecke1959
DDR Zulassung Pentalong®, Isis-Chemie1964
Therapeutischer Einsatz USA, UK, F, D, CH1960-80s
Therapeutischer Einsatz im Westen nach Auslaufen des Patents rückläufig. In DDR weiterhin Nitrat der 1. Wahl
1980s
Pentalong® Verordnungszahlen steigen in Deutschland
2000s
Wirksamkeitsstudie (CLEOPATRA) 2009
Federal Food, Drug and Cosmetic ActUS-Zulassungspflicht Arzneimittel
1938
Contergan-Skandal 1962
EWG Richtlinie 65/65Wirksamkeitsnachweis
1965
2. Arzneimittelgesetz Zulassung nach Wirksamkeitsnachweis
1976
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
1994
Arzneimittelgesetz Neubekanntmachung
2005
Klinische StudiendatenP
ET
N
Pharmakodynamische Studien bei Probanden
Offene Studie bei Patienten
Klinische StudiendatenP
ET
N
Offene Vergleichsstudien bei Patienten
Klinische StudiendatenP
ET
N
Einseitig verblindete Vergleichsstudie
Doppelblinde Studien
Klinische StudiendatenP
ET
N
Doppelblinde Vergleichsstudien
Klinische StudiendatenP
ET
N
Post-Marketing Surveillance
Klinische StudiendatenP
ET
N
IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN bei stabiler Angina pectoris
Multicenter, Phase III b (24 centres)
Double-blind, double-dummy
Randomized, parallel groups
Add on therapy
Dose of Isosorbide dinitrate slow-release (ISDN-ret.):
2 x 20 mg slow release / d
Dose of PETN: 2 x 80mg / d
Treatment duration 12 weeks
Primary endpoint: Total Exercise Capacity (TEC) W x min at 12 wks of therapy (Non-inferiority)
Study outline according to latest European guideline specific for the indication
Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112
IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP
ET
N
6 Wochen 12 Wochen
T
EC
[W
x m
in]
0
10
20
30
40
PETNISDN
Baseline [W x min] 572.5 541.9N 162 162 TEC [W x min] 22.9 9.0 25.8 0.5
p = n.s. p = 0.034
TEC [%] 7.4 5.4 9.5 4.0
Änderung in total exercise capacity (TEC) nach 6 und 12 Wochen
p=n.s. p=n.s. p=n.s. p=n.s.
Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112
IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP
ET
N
Änderung in TEC nach 6 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte
Baseline TEC < 513 W x min Baseline TEC > 513 W x min
T
EC
[W
x m
in]
-10
0
10
20
30
40
50
PETNISDN
Baseline [W x min] 352.4 364.0 744.2 775.2N 71 86 91 76 TEC [W x min] 32.7 20.7 15.3 -4.1
p = n.s. p = n.s.
TEC [%] 14.2 10.3 2.5 0.03
A
p = 0.013 p = 0.038 p = n.s. p = n.s.
Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112
IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP
ET
N
Änderung in TEC nach 12 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte
Baseline TEC < 513 W x min Baseline TEC > 513 W x min
T
EC
[W
x m
in]
-20
0
20
40
60PETNISDN
Baseline [W x min] 352.4 364.0 744.2 775.2N 71 86 91 76 TEC [W x min] 59.4 9.8 -0.4 -9.9
p = 0.0015
p = n.s.
TEC [%] 21.9 8.0 -0.2 -0.6
B
p < 0.0001 p = n.s. p = n.s. p = n.s.
Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112
IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP
ET
N
Schlussfolgerung:
Nach 12 Wochen Verbesserung der Belastungskapazität durch PETN vs. ISDN und eine verbesserte Belastungskapazität gegenüber der Belastbarkeit vor Therapiebeginn bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Belastungskapazität !
CL
EO
PA
TR
A
Multizentrische, multinationale klinische Studie nach Arzneitmittelgesetz
Randomisiert
Doppelblind
Plazebo-kontrolliert
Zweiarmig
Prospektiv
Studiendesign
CL
EO
PA
TR
A
Einflussfaktoren in das Studiendesign
“Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris”
(CPMP/EWP/234/95)
Erkenntnisse aus der IM-01-17 Studie
Vorgaben des BfArM
Studiendesign
Erkenntnisse aus der INITIATIVE Studie
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Studienziele
Primäres Studienziel:
• Nachweis der Überlegenheit von PETN gegenüber Plazebo in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris unter anti-anginöser Basistherapie
Sekundäre Studienziele:
• Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von PETN 80mg 2x/d in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Fallzahlen
Screening >1000 Patienten
Randomisierung ≈ 778 Patienten
Evaluierbar ≈ 700 Patienten
PETN ≈ 350 Patienten Plazebo ≈ 350 Patienten
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Behandlungsarme
• Gruppe I:Pentaerythrityltetranitrat (PETN) 80 mg p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen
• Group II:Placebo p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen
• Patienten dürfen kurz wirksame Nitrate zur Behandlung akuter Angina pectoris Anfälle einnehmen.
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Figure 1: Study overview
Wash-out period
(if required)
Run-in screening Double-blind treatment period
approx. 7 days 7 days 12 weeks
Inclusion Selection visit (V-1) Randomization Control End of study (V2)
visit (V-2) baseline (V0) visit (V1)
Vx = Visit no. x, VS = Selection visit
Placebo
Placebo
PETN 80 mg twice daily
Studienverlauf
Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags
Selektionskriterien
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Wichtigste Selektionskriterien für V-2, V-11. Stabile, belastungsinduzierte Angina pectoris seit >3 Monaten
2. Dokumentierte Koronare Herzkrankheit (mind. 1 Kriterium)• Myokardinfarkt >3 Monate vor Einschluss• PCI (> 6Mon.), ACB-OP (> 3 Mon.)• Koronarangiographie mit mind. 1 Koronarstenose >50%• Pos. Myokardszintigraphie• Pos. Stressechokardiographie
3. Analysierbares Ruhe-EKG• Normaler ST-Streckenverlauf• Sinusrhythmus
4. Positive Laufbandergometrie• Limitierende Angina pectoris und ST-Senkung >1mm• Belastungszeit zwischen 2,5 und 9 Minuten
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Figure 1: Study overview
Wash-out period
(if required)
Run-in screening Double-blind treatment period
approx. 7 days 7 days 12 weeks
Inclusion Selection visit (V-1) Randomization Control End of study (V2)
visit (V-2) baseline (V0) visit (V1)
Vx = Visit no. x, VS = Selection visit
Placebo
Placebo
PETN 80 mg twice daily
Studienverlauf
Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags
Einschluss-Kriterien
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Wichtigste Einschlusskriterien für V0 Randomisierung
1. 2. positive Laufbandergometrie • Positivität wie Selektionskriterium• Stabilität: <20% Abweichung in Gesamtbelastungszeit
1. Laufbandergometrie gegenüber 2. Laufbandergometrie
2. Mindestens 4 Angina pectoris Anfälle in den letzten 4 Wochen
3. Compliance während run-in-Periode (einfach verblindete
Placebo Behandlung)
StudiendesignC
LE
OP
AT
RA
Wichtigste Ausschlusskriterien
1. Instabile Angina pectoris, vasospastische Angina pectoris
2. Ungeschützte oder unbehandelte Hauptstammstenose
3. Hämodynamisch relevante Vitien (Aortenstenose,
Mitralinsuffizienz), Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie
4. Kontraindikationen gegen Nitrate/ Nitratunverträglichkeit
5. Geplante Koronarrevaskularisation in den nächsten 12 Wochen
6. Herzinsuffizienz NYHA III-IV
7. Unkontrollierte Hyper-/ Hypotonie
8. Repolarisationsstörungen in Ruhe EKG
BegleitmedikationC
LE
OP
AT
RA
Erlaubt sind:
• ACE Hemmer
• Kurz-wirksame Nitrate (Anfallskupierung)
• ß-Blocker und Ivabradin sind als Komedikation nur zugelassen, wenn sie mindestens 2 Monate vor Studienbeginn unverändert eingenommen wurden.
Verboten sind u.a.:
• Ca-Antagonisten
• Langwirksame Nitrate
• PDE-5-Hemmer
• Digitalis
• Trapidil, Molsidomin, Ranolazin, Trimetazidin, Nicorandil
UntersuchungenC
LE
OP
AT
RA
V -2
Tag -14
V -1
Tag -7
V 0
Tag 0
V1
Woche 6
V 2
Woche 12
Einverständnis-erklärung
X
Demographische Daten, Anamnese
X
Selektionskriterien X X X
Laufbandergometrie X X X X
Euro Quality of Life-Questionnaire-5D
X X
Seattle Angina Questionnaire
X X
Begleitmedikation, Begleiterkrankungen
X X X X X
AE, SAE X X X X
Ausgabe Studienmedikation
X X X
Status 13.10.2009C
LE
OP
AT
RA
Studienzentren
56
138
10 BulgarienDeutschlandPolenRumänienRussland
Status 13.10.2009C
LE
OP
AT
RA
Studienzentren aktiv
5
6
8
7
4BulgarienDeutschlandPolenRumänienRussland
Status 13.10.2009C
LE
OP
AT
RA
Rekrutierungsstatus
PerspektiveC
LE
OP
AT
RA
00
1.01.0
0.90.9
0.80.8
0.70.7
0.60.6
0.50.5
00 11 22 33 44 55 66 77
JahreJahre
PCI+OMT OMTOMT
Üb
erl
ebe
n o
hn
e Ü
be
rleb
en
oh
ne
My
ok
ard
infa
rkt
My
ok
ard
infa
rkt
Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62
COURAGE StudieCOURAGE Studie• 2287 Patienten mit objektiven Ischämiezeichen• Randomisiert 1:1auf optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder PCI+OMT
Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007
COURAGE Studie
Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007
Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse TherapiePlättchenhemmung:•ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d
Anti-ischämische Therapie:•Metoprolol•Amlodipin•Isosorbidmononitrat
Sekundärprävention:•Lisinopril oder Losartan•Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl)•Körper. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl
COURAGE Studie
Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007
Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse TherapiePlättchenhemmung:•ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d
Anti-ischämische Therapie:•Metoprolol•Amlodipin•Isosorbidmononitrat
Sekundärprävention:•Lisinopril oder Losartan•Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl)•Körperl. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl
PerspektiveC
LE
OP
AT
RA
Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse Therapie
Ein positives Ergebnis der CLEOPATRA Studie würde den Stellenwert von PETN in der optimalen medikamentösen Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit untermauern!