TUGAS TERSTRUKTUR IMUNOLOGI
MAKALAH
IPILIMUMAB SEBAGAI OBAT PADA KANKER PROSTAT
Disusun Oleh :
SYAEFUL BAHRI
G1F010018
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DANKEBUDAYAAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN
JURUSAN FARMASI
PURWOKERTO
2014
BAB I
PENDAHULUAN
Tujuan
Mengetahui bahwa imunoterapi antibodi monoklonal terhadap CTLA4-
blockade dapat mengobati kanker prostat.
Latar Belakang
Seabad sudah para ilmuan mengeksplorasi imunoterapi kanker, akhirnya pada
dekade terakhir produk berbasis antibodidi bidang onkologi mulai digunakan dalam
tatalaksana berbagai macam kanker. Bahkan sekarang, terapi antibodi ini mendapat
tempat khusus dan paling banyak diteliti secara aktif. Di bidang onkologi sudah
beredar sekitar delapan produk obat di pasaran.
Untuk meneliti bagaimana mekanisme menembak target penyakit secara
spesifik serangkain penelitian telah dilakukan. Pertama kali disadari saat resistensi
terhadap penyakit infeksi bisa dipindahkan dari satu binatang ke binatang lainnya
melalui serum. Proses ini dikenal dengan seroterapi pasif. Pada 1895, Hericourt dan
Richet mengimunisasi anjing dengan sarcomaand manusia kemudian serumnya
dipindahkan pada manusia. Akhirnya pada setengah abad silam diketahui antibodilah
yang berperan dalam efek tersebut.
Imunoterapiuntuk kankerprostat.MetodologiImunoterapiterbagi dalam duakubu besar: antigenbertargetimunoterapidan imunoterapiimunomodulator. Dalamantigenditargetkan,imunoterapitumor terkaitantigen, seperti antigen prostatspesifik (PSA), fosfataseasam prostat(PAP), prostat antigenmembranspesifik (PSMA) dan seluruh-sel vaksin,diperkenalkanke pasiensebagai vaksinuntuk memperolehsuaturesponimunyang menargetkantumor.Dalamimunoterapiimunomodulator, sistem kekebalan tubuh, mungkin prima olehendogentumor terkaitantigen,yangdiperkuatbaikdengan menghalangiefektorkekebalanhambatsepertisitotoksiklimfositterkaitantigen T4 (CTLA4) dan sel proteinmati terprogram1 (PD1) atau dengan memicukekebalanaktivatorsepertiOX40dandiinduksi glukokortikoidreseptoryang berhubungan dengangenTNF(GITR) dengan menggunakan antibodi atauagonis. Hal ini memungkinkansel kekebalan untukmenjadi aktif danuntuk targettumor.Terapi konvensionalseperti radiasi,kemoterapi ataukekurangan androgenberkontribusi ke databaseantigenikdengankematian tumormeningkatkansel.Antigenpenargetan danimmunotherapiesimunomodulatorjuga telah digunakandalam kombinasidalam ujiklinis saat ini.
Rumusan Masalah
1. Bagaimana proses imunoterapi terhadap tumor?
2. Bagaimana antigen mengenali pemblokadean CTLA-4?
3. Uji klinis pemblokadean CTLA-4
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Antibodi monoklonal adalah zat yang diproduksi oleh sel gabungan tipe
tunggal yang memiliki kekhususan tambahan. Ini adalah komponen penting dari
sistem kekebalan tubuh. Mereka dapat mengenali dan mengikat ke antigen yang
spesifik. Pada teknologi antibodi monklonal, sel tumor yang dapat mereplikasi tanpa
henti digabungkan dengan sel mamalia yang memproduksi antibodi. Hasil
penggabungan sel ini adalah hybridoma, yang akan terus memproduksi antibodi.
Antibodi monoklonal mengenali setiap determinan yang antigen (bagian dari
makromolekul yang dikenali oleh sistem kekepalan tubuh / epitope). Mereka
menyerang molekul targetnya dan mereka bisa memilah antara epitope yang sama.
Selain sangat spesifik, mereka memberikan landasan untuk perlindungan melawan
patogen. Antibodi monoklonal sekarang telah digunakan untuk banyak masalah
diagnostik seperti : mengidentifikasi agen infeksi, mengidentifikasi tumor, antigen
dan antibodi auto, mengukur protein dan level drug pada serum, mengenali darah dan
jaringan, mengidentifikasi sel spesifik yang terlibat dalam respon kekebalan dan
mengidentifikasi serta mengkuantifikasi hormon.
Nakedmonoclonal antibodies
Naked monoclonal antibodies atau antibodi monoklonal murni adalah antibodi
yang penggunaanya tanpa dikombinasikan dengan obat lain atau material radioaktif.
Antibodi murni mengikatkan diri mereka pada antigen spesifik milik sel-sel kanker
dengan berbagai cara. Misalnya, memberi tanda pada sel kanker agar bisa dikenali
dan dirusak oleh sistem imun tubuh. Cara lain dengan mengikatkan diri pada antigen
tertentu yang disebut reseptor, tempat di mana molekul-molekul yang berfungsi
menstimulasi pertumbuhan sel kanker juga akan mengikatkan diri. Dengan
menghambat molekul-molekul pertumbuhan untuk tidak mengikatkan diri, maka
antibodi monoklonal ini sama saja mencegah sel kanker untuk tumbuh dengan cepat.
Trastuzumab (Herceptin), yang merupakan MAb murni dan digunakan untuk kanker
payudara stadium lanjut, adalah contoh antibodi monoklonal yang bekerja dengan
cara ini.
Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) adalah anggota dari
superfamili imunoglobulin CD28-B7 molekul peraturan kekebalan tubuh. Ini
bagiandari dualigan (B7.1, B7.2) dengan co-stimulasi CD28 pasangannya. Bersama-
sama, empat molekul diakui sebagai kofaktor mungkin yang paling penting berfungsi
pada ujung suatu kaskade imunologi, memberikan sinyal yang sangat penting dalam
aktivasi sel T dan toleransi. B7.2 diekspresikan pada tingkat yang rendah dalam DCs
nonactivated dan dapat cepat diregulasi oleh berbagai rangsangan aktivasi(infeksi,
cedera jaringan, sitokin inflamasi dan interaksi dari DCs dengan mengaktifkansel T).
B7.1 hampir absen dari DCs nonactivated, diregulasi oleh rangsangan yang sama,
namun diekspresikan pada permukaan sel lebihlambat dibandingkanpuncak ekspresi
B7.2. Lokalisasi terbatas B7.1 dan ekspresi B7.2 untuk limfoid dan APC
menyediakan kompartementalisasi yang mungkin berfungsi sebagai sarana yang
peristiwa awal dalam aktivasi sel T YANG diarahkan untuk menjaga toleransi perifer
dengan membatasi aktivasi sel T untuk bidang peradangan atau cedera. CD28 ini
konstitutif dinyatakan oleh kebanyakansel T padatikus, 90% dari CD4+ sel T manusia
dan 50% dari CD8+ selTmanusia. Ini menyediakan co-stimulasi sinyal ke sel T
manusiatersebutdari T cell receptor (TCR) ligasi, yang dalam banyak kasus sangat
penting untuk penyebaran respon imun yang
produktif.CTLA4merupakancekpointpenting dalampemeriksaankekebalan
tubuh,blokadeyang dapatmempotensiasianti-tumorkekebalan. CTLA4-blocking
antibodisekarang merupakanpendekatan terapiyang dibuat untukmelanoma
ganas,danuji klinisdenganCTLA4antibodi spesifikdi kanker prostatjuga
menunjukkanaktivitas klinis. Perawatan inidapat memberikan wawasan ke
dalamtargetbahwa sistem kekebalan tubuhmengakuiuntuk
mendorongtumorregresi,dan dapat berpotensimeningkatkan baikhasil
dantoksisitasuntuk pasien dengan kankerprostat.
Antibodi Monoklonal (Monoclonal Antibody Therapy)
Terapi antibodi monoklonal merupakan bentuk pasif dari imunoterapi, karena
antibodi dibuat dalam kuantitas besar di luar tubuh (di laboratorium). Jadi terapi ini
tidak membutuhkan sistem imun pasien untuk bersikap aktif melawan kanker.
Antibodi diproduksi secara masal dalam laboratorium dengan menggabungkan sel
myeloma (tipe kanker sumsum tulang) dari sel B mencit yang menghasilkan antibodi
spesifik. Sel hasil penggabungan ini disebut hybridoma. Kombinasi sel B yang bisa
mengenali antigen khusus dan sel myeloma yang hidup akan membuat sel hibridoma
menjadi semacam pabrik produksi antibodi yang tidak ada habisnya. Karena semua
antibodi yang dihasilkan identik, berasal dari satu (mono) sel hibridoma, mereka
disebut antibodi monoklonal (kadang disingkat MoAbs atau MAbs).
Ilmuwan bisa membuat antibodi monoklonal yang mampu bereaksi dengan
antigen spesifik berbagai jenis sel kanker. Dengan ditemukannya lebih banyak lagi
antigen kanker, berarti akan semakin banyak antibodi monoklonal yang bisa
digunakan untuk terapi berbagai jenis kanker.
Juni 2007 telah digunakan anti-CLTA-4 monoclonal antibodies :
- ipilimumab
- tremelimumab
BAB III
PEMBAHASAN
MANIPULASI DARI SINYAL COSTIMULATORY DALAM IMUNOTERAPI
TUMOR
Gagasan bahwa salah satu peran utama dari sistem kekebalan tubuh adalah
untuk memberikan perlindungan terhadap timbulnya tumor sejak lama sudah
diusulkanoleh Ehrlich hampir satu abad yang lalu. Sementara bukti eksperimental
untukimunosurveilans tumorcampuran, data cukup mendukung gagasan bahwa sel
tumor dapatmengekspresikan antigenberpotensi mampu mengumpulkan tanggapan sel
T. Juga jelas bahwa tanggapan mungkin sebagian besar tidak efektif. Namun, prospek
memanipulasi sistem kekebalantubuhuntuk mendapatkan penolakan tumor dan
perlindungan terhadap metastasis dan rekurensi adalahmenarik terapi pendekatan,
terutama mengingat alternatif.
Salah satu alasan untuk imunogenisitas miskin tumor adalah kegagalan untuk
mengekspresikan costimulatory ligan. Jadi, meskipun ekspresi antigen yang relevan,
tumor mungkintidak terlihat pada sistem kekebalan tubuh sampai sel T diberitahu
oleh cross-priming oleh APC profesional. Pentingnya costimulation untuk respon
kekebalan tumor ditunjukkan oleh fakta bahwa dalam banyak kasus pengenalan
ekspresi B7 untuk tumor sel sudah cukup tidak hanya untuk menghasilkan penolakan,
tetapi juga untuk mendorong profilaksis imunitas. Karya ini menunjukkan relevansi
costimulation untuk kekebalan tumor dan menawarkan strategi baru untuk
imunoterapi.Namun, pendekatan initerbatas pada aplikasi untuk tumor inheren
imunogenik. Dan, sementara mampumerangsang kekebalan profilaksis, B7+ tumor
vaksin sel umumnya dari terbatas efektivitas dalam mengobati tumor mapan.
Mengingat kemampuan menunjukkan dari CTLA-4 blokade untuk meningkatkan
respon sel T dalam berbagai pengaturan, itu wajar untuk menentukan apakah bisa juga
meningkatkan anti-tumor respon. Pentingnya costimulation disediakan oleh APC host
untuk anti-tumor tanggapan dikonfirmasi dalam percobaan menunjukkan bahwa
pertumbuhan tumor yang ditransplantasikan relatif imunogenik dipercepat oleh
blokade costimulation dengan anti-CD28 antibodi. CTLA-4 blokade, di sisi lain, telah
terbukti menyebabkan penolakan dari sejumlah imunogenik baris sel tumor yang
ditransplantasikan, termasuk karsinoma kolorektal, kanker ginjal, limfoma, dan garis
fibrocarcoma sel.
Dalam beberapa eksperimen, administrasi anti-CTLA-4 mengakibatkan
penolakan bahkan ketika pengobatan ditunda sampai minggu setelah implantasi tumor
dan ketika ada massa tumor yang cukup besar. IniHasil menunjukkan bahwa respon
lemah ditimbulkan oleh tumor dapat dikonversikedalam tanggapan kuat cukup untuk
penolakan tumor dengan penghapusan penghambatanefek CTLA-4. Dalam sistem
tumor lain, CTLA-4 blokade efektif jika diberikan hanya selama tahap awal
pertumbuhan tumor. Dalam beberapa, tapi tidak semuamodel tumor, CTLA-4 blokade
mampu membalikkan tumor yang diinduksi selThyporesponsiveness.Sementara
pekerjaan ini dengan jelas menunjukkan potensi dari pendekatan ini sebagai
strategiuntuk imunoterapi tumor, CTLA-4 blokade dengan sendirinya tidak efektif
terhadap semua eksperimental tumor-kerentanan tampaknya berkorelasi dengan
imunogenisitas yang melekat tumor.
Hal ini menyebabkan pemeriksaan dari efektivitas CTLA-4 blokade dalam
kombinasi dengan strategi lain untuk terapi dari tumor buruk imunogenik. Salah satu
pendekatan yang tampaknya saling melengkapiuntuk CTLA-4 blokade adalah
penggunaan iradiasi vaksin sel tumor direkayasa untuk mengekspresikan sitokin GM-
CSF. GM-CSF vaksin sel tumor yangefektif dalammerangsang tanggapan terhadap
melanoma B16 buruk imunogenik oleh mekanisme yang melibatkan peningkatan
lintas-priming oleh APC host. Sementara efektif di profilaksis, GM-CSF sel tumor
vaksin dengan sendirinya tidak cukup untuk mendapatkan penolakan terhadap tumor
ditetapkan. Ketika dikombinasikan dengan CTLA-4 blokade,Namun, GM-CSF yang
memproduksi vaksin sel tumor yang efektif dalam mendorong kembali proyeksi dari
melanoma B16 dan lain tumor buruk imunogenik, susukarsinoma SM-1. Demikian
pula, CTLA-4 blokade dalam kombinasi dengan GM-CSF-vaksin telah efektif dalam
menunda dan mengurangi keparahan adenokarsinoma utama dalam sistem Tramp,
model transgenik prostat kanker. Dalam setiap sistem ini, efektivitas terapi hilang jika
dimulai terlambat, yang mungkin akibat dari tumor melewati massa kritis atau
inaktivasi sel T berpotensi reaktif. Namun, sinergi kuat diamati pada sistem jelas
menunjukkan potensi CTLA-4 sebagai bagian dari kombinatorial pendekatan untuk
imunoterapi tumor.Penggunaan CTLA-4 blokade dalam strategi kombinatorial tidak
terbatas pada con-konvensional imunomodulator. Anti-CTLA-4 dapat bersinergi
dengan dosis rendahobat-obat kemoterapi untuk mencapai penolakan tumor (137).
CTLA-4 blokade dimulai setelah reseksi bedah adenokarsinoma prostat yang
ditransplantasikan pada situs utama mengurangi kejadian metastasis di lymphnodes
pengeringan.
Studi persyaratan seluler untuk efek terapeutik CTLA-4 blokade telah
memberikan wawasan tentang mekanisme yang terlibat. Tanggapan menimbulkan
oleh vaksin GM-CSF B16 sel benar-benar tergantung pada CD4+ T sel. Sementara
CD8+ T sel terlibat dalam respon, kontribusi mereka minimal. Perlindungan tumor
memerlukan sitokin Th2, dan sel-sel efektor untuk penolakan sel-sel tumor, yang
tidak mengekspresikan MHC kelas II produk gen, mungkin eosinofil. Dalam
pengobatan kombinasi dengan anti-CTLA-4 namun, CD4+ sel benar-benar dibuang
hanya CD8+ sel T dan NK1. Sel1+diperlukan. Memang, efek anti-tumor bahkan lebih
kuat di absen CD4+ sel T. Temuan ini memiliki dua implikasi penting. Yang pertama
adalah bahwa CTLA-4 blokade mungkin menurunkan ambang untuk aktivasi CD8+ T
sel oleh tuan rumah APC, mungkin dengan menghilangkan kebutuhan untuk lisensi
oleh CD40L atau T sel CD4+ yang lain tergantung mekanisme. Kedua, seperti yang
dibahas secara lebih rinci di atas, mekanisme yang CTLA-4 blokade meningkatkan
respon anti-tumor berada pada tingkat sel efektor, dan tidak menghambat efek supresi
Treg sel.Konsekuensi menarik dari induksi kekebalan tumor di B16 dan Model Tramp
adalah pengembangan spesifik jaringan otoimun.
Tikus yang telah menolak melanoma B16 mengembangkan depigmentasi
progresif sebagai hasilnya eliminasi melanosit normal. Depigmentasi ini belum
pernah diamati pada tikus yang diobati dengan GM-CSF memproduksi vaksin sel B16
saja. Demikian pula, imunisasi mencit dengan GM-CSF memproduksi TRAMP sel
tumor berbaris bersama-sama dengan anti-CTLA-4 hasil dalam pengembangan
prostatitis autoimun, tetapi tidak depigmentasi. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan
bahwa respon anti-tumor ditingkatkan dengan CTLA-4 blokade ini sebagian besar
diarahkan terhadap jaringan yang normal-produk turunan gen, bukan spesifik tumor
antigen. Untuk mendukung ide ini, target utama sel T dari tikus sembuh dari
melanoma adalah peptida, normal unmutated berasal dari gen trp-2, yang dinyatakan
dalam melanoma normal (A van Elsas, J Ziskin, N Restif, dan JP Allison, hasil tidak
dipublikasikan).
Temuan ini menunjukkan bahwa efek anti-tumor CTLA-4 blokade dalam
Model merupakan konsekuensi dari pengangkatan sel T constraintson ditujukan
terhadap antigen jaringan normal, yang memungkinkan elaborasi respon yang
menghilangkan sel-sel tumor berdasarkan jaringan asal mereka. Ini memiliki dua
implikasi penting. Pertama, pendekatan ini untuk terapi tidak akan memerlukan
pengetahuan tentang ekspresi individual antigen tumor spesifik dan mungkin lebih
biasanya berguna di klinik. Namun, fitur yang sama mungkin membatasi kegunaan
pendekatan untuk pengobatan tumor dari jaringan yang tidak penting. Bahkan dengan
keterbatasan ini, daftar akan termasuk kanker lazim, seperti melanoma, prostat,testis,
ovarium, dan tumor mammae.
PENGENALAN ANTIGEN DENGAN BLOKADE CTLA4
Menentukan antigen bahwa sel T dapat mengenali pada blokade CTLA4 harus
mengungkapkan efektor kanker antigen baru dan jalurnya. Beberapa antigen sel T
menanggapi kemungkinan akan dimodifikasi antigennya sendiri, seperti kanker
prostat dapat memiliki mutasi genetik dan menyebabkan translokasi protein baru yang
diubah dari protein normalnyasendiri bahwa T sel mentolerir. Sel T yang mengenali
protein mutan bisa diperkuat oleh blokade CTLA4. Antigen tumor ini dapat
diidentifikasi baik dengan mengisolasi tumor sel T spesifik atau dengan memeriksa
respon humoral induksi dimediasi oleh sel B. Tumor-spesifik sel T telah dihasilkan
dari tikus yang divaksinasi dengan garis sel Tramp mengekspresikan GM-CSF dan
diobati dengan antibodi CTLA4-spesifik. Untuk identifikasi antigen yang sesuai, sel T
yang tergabung dengan sel yang mengandung Inducible NFAT, lacZ promotorreporter
membangun untuk menghasilkan sel T hibridoma. Sel-sel ini dapat mengukur TCR-
dimediasi ligan spesifik aktivasi dan digunakan untuk menyaring perpustakaan cDNA
yang dihasilkan dari tumor Tramp. Sebuah epitop SPAS-1 diidentifikasi yang berisi
mutasi titik yang ditemukan dalam sel Tramp tetapi tidak pada tikus normal. Epitop
yang tidak bermutasi bersangkutan akan ditemukan dalam orthologue endophilin
manusia B1 (SH3GLB2), dan spesifik aktivitas sel T untuk peptida dapat dihasilkan
dengan sel T manusia. SH3GLB2 overekspresi telah dilaporkan dalam metastasis
kanker prostat.
Respon sel T untuk PSA oleh enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT)
telah dilaporkan pada pasien dengan mAIPC diobati dengan ipilimumab ditambah
PROSTVAC6, tetapi dalam kasus ipilimumab ditambah GM-CSF tanpa vaksin
antigen-spesifik tanggapan kekebalan terhadap sel T yang dikenal antigen (seperti
PAP, PSA, PSMA, ephrin tipe A reseptor 2 (EphA2) dan survivin (juga dikenal
sebagai BIRC5)) tidak dapat dideteksi. Hasil ini menunjukkan bahwa respon imun
endogen berpotensidengan blokade CTLA4 mengenali antigen tumor lainnya yang
tidak diketahui dalam menengahi respon anti-tumor.
Dalam jurnal ini, peneliti telah mengamati bahwa Sel B (humoral)
menanggapi NY-ESO-1, antigen kanker testis diketahui meningkat pada pasien
dengan baik kanker prostat metastatik atau melanoma yang telah diobati dengan
antibodi CTLA4. Antibodi terhadap NY-ESO-1 pada kelompok prostat adalah
diidentifikasi menggunakan bakteri yang menyatakan perpustakaan fag tampilan
antigen kanker testis saat ini dikenal melihat ke membran nitroselulosa. Antibodi
terhadap NY-ESO-1 pada kelompok melanoma terdeteksi menggunakan enzyme-
linked immunosorbent assay (ELISA), dan NY-ESO-1-spesifik sel T terdeteksi oleh
sel T merangsang ke kelompok peptida tumpang tindih mencakup seluruh NY- ESO-1
urutan dan pengujian untuk aktivitas sel T melalui produksi interferon-γ (IFNγ),
tumor necrosis factor (TNF) dan 1β protein makrofag hambat (MIP1β).
Respon antibodi yang dihasilkan dari blokade CTLA4 menunjukkan bahwa
antigen-spesifik sel B juga diaktifkan, mungkin melalui aktivasi sel TH (Gambar 2).
Fokus dari respon sel T anti-tumor kekebalan telah terjadi di TH1-jenis respon imun;
yaitu, diproduksi CD4 IFNγby + dan CD8 + Teff sel. Namun, respon TH1-jenis
kekebalan mungkin tidak eksklusif dalam menengahi efek anti-tumor. Tanggapan
pembantu TH2 dan folikel sel T mengaktifkan sel B untuk berfroliferasi dan
berdiferensiasi menjadi sel plasma sebagai respon terhadap antigen. Sel TH2 juga
mempromosikan beralih isotipe, sehingga IgG, IgA dan IgE antibodi dapat diproduksi
selain antibodi IgM dan IgD. Sampai sekarang, tanggapan ini TH belum benar-benar
teruji pada pasien yang diobati dengan CTLA4 antibodi spesifik.
Pada pasien dengan melanoma, lima dari 15 pasien yang diobati dengan anti-
CTLA4 dengan dosis> 10 mg per kg menghasilkan antibodi terhadap NY-ESO-1
yang berkorelasi dengan respon terapeutik. Namun, dalam studi yang berbeda, tidak
ada korelasi ditemukan antara respon klinis dan adanya NY-ESO-1 antibodi pada
pasien dengan meta-statis melanoma diobati dengan CTLA4 anti bodi, meskipun
terpadu NY-ESO-1 dan CD8 + T respon sel tidak berkorelasi dengan manfaat klinis
pada pasien dengan melanoma metastasis dalam penelitian lain. Namun, dalam
sembilan pasien dengan kanker prostat yang diobati dengan anti-CTLA4 dengan
dosis> 3 mg per kg, produksi NY-ESO-1 antibodi dalam dua pasien ini tidak
berkorelasi dengan respon klinis. Tumor lain terkait antigen yang lebih baik mungkin
berhubungan dengan hasil klinis dan belum ditentukan.
Serum dari pasien dengan melanoma yang menanggapi vaksinasi dengan
vaksin GM-CSF yang mensekresi sel tumor dan anti-CTLA4 pengobatan telah
digunakan untuk menyaring perpustakaan ekspresi cDNA dibangun dari metastasis
melanoma.Beberapa antigen diidentifikasi, termasuk MHC kelas I rantai yang
berhubungan dengan protein A (MICA). Akibatnya, tambahan pasien yang
menanggapi vaksinasi baik denganGM-CSF-mensekresi tumor vaksin sendiri atau
dikombinasikan dengan pengobatan anti-CTLA4 ditemukan memiliki antibodi
terhadap antigen tersebut. Namun, frekuensiantibodi yang diinduksi untuk setiap
antigen yang cukup rendah, mencerminkan heterogenitas tumor. MICA adalah ligan
dari NKG2D, sebuah reseptor mengaktifkan pada pembunuh alami(NK) sel dan CD8
+ T limfosit, yang berkontribusi terhadap kehancuran tumor kekebalan dimediasi.
Penumpahan Peningkatan MICA larut oleh sel tumor diperkirakanmenjadi mekanisme
lain penghindaran dari sistem kekebalan tubuh, dan ini peningkatan ekspresi dapat
meningkatkan genicity immuno dari MICA.
Antibodi terhadap MICAterdeteksi dalam sera pasien berkorelasi dengan
tingkat penurunan MICA larut,peningkatan kadar NKG2D, dan pemulihan sel NK dan
CD8 + limfosit fungsi. Selain itu, para peneliti juga menemukan bahwa pengobatan
dengan GM-CSF yang mensekresi vaksin tumor sel dan blokade CTLA4 juga memicu
reaksi humoral terhadap sitokin angiogenik ganda, seperti faktor inhibisi migrasi
makrofag (MIF). MIFmerupakan sitokinyangtelah terlibat dalampembentukan
pembuluhdarahtumorpada tikus. Serum dari pasien yang menanggapi pengobatan
dengan anti-CTLA4 dan ditemukan mengandung antibod-ies untuk MIF mampu
memusuhi dalam tes angiogenesis vitro.
Pada konsentrasi yang sama dengan antibodi MIF-spesifik, serum ini
menghambat produksi matriks metalloproteinase 9 (MMP9) dan ekspresi MIF
diinduksi angiopoietin 1(ANGPT1, juga dikenal sebagai TIE2) pada monosit. Oleh
karena itu, penentuanantigen target yang diakui oleh sistem kekebalan tubuh setelah
pemberian terapi imunomodulator dapat mengungkapkan bagaimana tumor
menghindari imunosurveilans, seperti penumpahan MICA, dan juga dapat
diidentfikasi faktor fungsi penting yang terlibat dalam pertumbuhan tumor, seperti
MIF. Untuk mengidentifikasi prostat endogen spesifik tumor antigen diakuianti-
CTLA4 blokade yang berhubungan dengan efek anti-tumor, khususnya tanpa
kehadiran vaksin untuk kanker prostat, kami telah menggunakan serum dari pasien
yang responding dan non-responding dengan mAIPC, yang telah dirawat dengan
blokade CTLA4 saja dan GM-CSF , untuk menyaring array protein.
Gambar 2. CTLA4 antibodi spesifik mempotensiasi TH sel-sel B tergantung aktivasi. T helper (TH) sel (TH2 dan folikel sel T pembantu) diaktifkan melalui stimulasi-co dua kompleks reseptor sinyal. Sinyal pertama melibatkan penyajian antigen peptida pada reseptor sel T (TCR) pada sel TH untuk histokompatibilitas kompleks mayor (MHC) II antigen presenting cells (APC). Sinyal kedua terjadi melalui pengikatan molekul CD28 pada sel TH dengan molekul B7 di APC. Sel TH juga diaktifkan oleh interleukin (ILS) yang disekresikan oleh APC. Sel B juga diaktifkan oleh sel TH diaktifkan melalui co-stimulasi. Sinyal pertama terdiri dari pengikatan antigen peptida yang disajikan oleh TCR pada sel TH untuk MHC II diekspresikan oleh sel B. Sinyal kedua diberikan oleh pengikatan ligan CD40 pada sel TH ke molekul CD40 yang diekspresikan pada sel B. Sel B-mengaktifkan interleukin juga disekresikan oleh sel TH aktif. Aktivasi sel B juga membutuhkan pengikatan reseptor sel B (BCR) untuk sebuah peptida antigen yang diakui oleh sel B. Sebagai T sitotoksik limfosit terkait antigen 4 (CTLA4)-antibodi spesifik meningkatkan aktivasi sel TH, sel TH selanjutnya dapat meningkatkan aktivasi sel B, menghasilkan produksi antibodi yang mengenali antigen yang ditargetkan
UJI KLINIS DARI BLOKADE CTLA4
Meskipun ipilimumab adalah antibodi CTLA4 spesifik monoklonal IgG1
manusia sepenuhnya yang telah disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan
dioperasi melanoma tingkat lanjut, itu sebenarnya pertama diberikan kepada pasien
dengan kanker prostat. Dalam sidang awal, dosis tunggal ipilimumab pada 3 mg per
kg diberikan kepada pasien dengan hormon-refraktori kanker prostat mengakibatkan
penurunan ≥ 50% pada tingkat PSA di dua dari 14 pasien, dan penurunan <50%
dalam delapan orang lain. Dua responden tidak memiliki penyakit diukur, tetapi yang
dikembangkan kelas 3 toksisitas yang bersifat inflamasi (ruam). Dari dua pasien lain
yang memiliki penyakit diukur pada awal yang dievaluasi dengangambar radiografi
mengulang, tidak menunjukkan respon obyektif seperti yang didefinisikan oleh
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
Percobaan ini menunjukkan bahwa mg 3 dosis tunggal per kg ipilimumab
ditoleransi, tetapi juga menunjukkan risiko terkait pengobatan peristiwa kekebalan
tubuh. Secara keseluruhan, ada sepuluh uji klinis yang baik telah mengeksplorasi atau
exploring penggunaan CTLA4 antibodi spesifik dalam pengaturan kanker prostat
(Tabel 1). Sebagai hasil dari data dari tikus Tramp yang diobati dengan CTLA4
antibodi spesifik dikombinasikan dengan perawatan lain, enam uji klinis telah
meneliti kombinasi dengan adjuvant kekebalan lainnya (GM-CSF), kanker vaksin
(GVAX dan PROSTVAC), kemoterapi, radiasi dan anti-androgen terapi. Meskipun
studi ini terlalu kecil untuk menjadi definitif, trialshave ini mencatat penurunan secara
keseluruhan di tingkat PSA dan rendah frekuensi pada respon radiografi pada dosis
ipilimumab ≥ 3 mg per kg. Respon radiografipada kanker prostat sangat sulit untuk
dideteksi karena metastasis tulang, yang umum dengan kanker prostat, sulit untuk
diukur.
Dalam uji coba Tahap I menggabungkan GM-CSF dengan meningkatnya
dosis ipilimumab, 22% pasien yang menerima ipilimumab ≥ 3 mg per kg mengalami
respon PSA signifikan. Pada saat itu laporan ini, satu pasien memiliki respon tujuan
parsial dalam metastasis hati disesuaikan dengan RECIST. Menggabungkan vaksin
kanker dan ipilimumab akanmungkin meningkatkan aktivitas anti-tumor dengan
respon imun penguatan yangdifokuskan pada antigen yang relevan, sebagai
demonstrasi pada tikus. Dalam uji coba menyelidiki ipilimumab dengan GVAX, lima
dari 28 pasien yang menyelesaikan pengobatan memiliki penurunan ≥ 50% pada
tingkat PSA, dan 12 memiliki stabilisasi penyakit tulang metastatik untuk
diperpanjang-pertanyaan dura (12-21 bulan). PROSTVAC juga telah dikombinasikan
dengan ipilimumab.
Dalam uji coba Fase II acak, PROSTVAC saja secara signifikan
meningkatkan keseluruhan sur-vival dibandingkan dengan plasebo dalam sehat,
berkinerja baik pasien dengan mAIPC. Dalam percobaan kombinasi, lima dari
sembilan kemo-naif pasien dengan mAIPC yang menerima 3 atau 5 mg per kg
ipilimumab ditambah PROSTVAC memiliki ≥ penurunan 50% pada tingkat PSA.
Secara keseluruhan, 14 dari 30 pasien pada setiap tingkat dosis ipilimumab (1, 3, 5
dan 10 mg per kg) memiliki beberapa penurunan kadar PSA. Penyusutan tumor fisik,
bagaimanapun, adalah jarang. Dari sembilan pasien sebelumnya,empat memiliki
penyakit stabil pada ≥ 6 bulan, dan dua memiliki respon parsial belum
dikonfirmasi.Sembilan dari 15 menerima 10 mg per kg ipilimumab memiliki penyakit
stabil pada ≥ 6 bulan.Meskipun jumlah terbatas penyusutan tumor terlihat, baik
GVAX danPROSTVAC dengan cobaan ipilimumab menunjukkan sejumlah besar
pasien dengan stabi-lization penyakit mereka di bawah terapi kombinasi yang dapat
berlangsung selama beberapa bulan, dan perawatan ini mengakibatkan managea-ble
efek samping. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk melihat apakah
kombinasi ini lebih efektif daripada baik ipilimumab atau vaksin saja.
Dalam uji coba Fase II yang dikombinasikan dengan radioterapi ipilimumab,
tidak ada perbedaan dalam jumlah pasien yang memiliki penurunan kadar PSA ≥ 50%
terlihat antara pasien yang diobati dengan ipilimumab saja (lima dari 16 kemo-naif
pasien) versus pasien ipilimumab dan radioterapi (empat dari 15 kemo-naif pasien),
dan lebih sedikit pada kelompok pasca-kemoterapi memiliki penurunan kadar PSA ≥
50% ketika diobati dengan ipilimumab dan Radiasi (salah satu dari 14). Sebuah uji
coba fase II acak membandingkan ipilimumab pada 3 mg per kg sendirian dengan
ipilimumab ditambah dosis tunggal docetaxel menunjukkan num ber-terbatas
tanggapan PSA: dua dari 23 pasien yang diobati dengan ipilimumab saja, dan salah
satu dari 20 pasien yang diobati dengan kombinasi- tion terapi. Tidak ada pasien yang
menunjukkan respon radiografi objektif. Namun, dalam percobaan acak Tahap II dari
ablasi ipilimumab dan androgen, pasien yang diobati dengan ipilimumab dan ablasi
androgen lebih cenderung memiliki tingkat tidak terdeteksi oleh PSA 3 bulan (55%
versus 38%).
Antibodi monoklonal manusiayang lain IgG2 (tremelimumab) telah diuji
dalam Tahap I percobaan dalam kombinasi dengan elevasi depri-androgen pada
pasien dengan PSA-berulang non-metastasis kanker prostat tetapi hasilnya belum
tersedia. Memblokir CTLA4 pada pasien dengankanker prostat mengungkapkan pola
respon tumor yang sebelumnya tidakdihargai dengan menggunakan model tikus
inbrida. Sebagai contoh, penurunan kadar PSA dapat terjadi segera setelah
pengobatan tetapi juga setelah periode penyakit stabil atau bahkan setelah
perkembangan penyakit. Untuk uji coba tahap awal, yang dirancang untuk menangkap
titik akhir awal, seperti keamanan atau tanggapan PSA, tidak cukup waktu mungkin
telah berlalu untuk melihat respon tumor objektif oleh RECIST. Meskipun demikian,
lebih banyak pasien mencapai stabilisasi penyakit daripada penyusutan tumor oleh
penilaian radiografi. Satu penjelasan potensial adalah bahwa sebagian besar
AIPCmetastasizes ke tulang, dan lesi tulang, apakah kemunduran atau kemajuan,
adalah sangat sulit untuk mengukur dengan teknik radiografi saat ini. Sebaliknya,
pola-pola respon secara konsisten diamati pada pasien dengan metastasis terukur di
melanoma maju, tetapi respon objektif masih tetap rendah secara keseluruhan (~
10%). Jika kontrol tumor ditopang, bagaimanapun, pasien dapat hidup lebih lama.
Memang, kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata dalam percobaan
kombinasi-tion PROSTVAC adalah 31,8 bulan, durasi yang signifikan pada pasien
dengan mAIPC, dan dalam melanoma metastatik pra-perawatan, blokade CTLA4
secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup hingga 4 bulan lebih gp100
vaksin, meskipun tidak ada perbaikan dalam waktu untuk perkembangan atau
kelangsungan hidup bebas perkembangan.
BAB III
PENUTUP
KESIMPULAN
Pemblokiran antibodi monoklonal terhadap CTLA-4 dengan obat ipilimumab
dapat memberikan efek terapi pada pasien penderita kanker
prostat.PenggunaanmAbsuntuk terapikankeradalah salah satukisah suksesbesarpada
dekade terakhir. Keberhasilan inididasarkan padasejarah panjangpenyelidikan
ilmiahyangbertujuan untukmemahami kompleksitasantibodiserologi,pemilihan target,
antibodireseptorfungsidan regulasikekebalanpertumbuhan tumormasa depanjanjiterapi
antibodipada kankertergantungpada memilikipemahaman yang lebih
baikdaripelajarandari penelitian laboratoriumdan uji klinis, pada
penerapanpendekatan inovatifuntuk target danseleksiantibodidan padauji klinis fase
awalyang akan memandustrategipembangunan yang tepat, yang mengarah ke manfaat
klinis padakankerpasien.
DAFTAR PUSTAKA
Amaylia Oehadian, Hematology -Medical Oncology Subdivision, Department of
Internal Medicine, Padjadjaran University, Hasan Sadikin Hospital Bandung,
Cancer immunotherapy (2009)
Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok and Lloyd J. Old, Antibody therapy of
cancer (April, 2012)
Cynthia A. Chambers, Michael S. Kuhns, Jackson G. Egen, and James P. Allison,
CTLA-4-Mediatedinhibition Inregulation Of T Cell responses: Mechanisms
And Manipulation In Tumor Immunotherapy (2001)
Karl S Peggs, Sergio A Quezada, Alan J Korman and James P Allison,Principles
and use of anti-CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy (2006)
Olivera J. Finn, Ph.D. , Cancer Immunology (Januari, 2010)
Serena S. Kwek, Edward Cha and Lawrence Fong, Unmasking The Immune
Recognition Of Prostate Cancer With CTLA4 Blockade (April, 2012)
Weber J,.2010. Immune Checkpoint Proteins: A New Therapeutic Paradigm
For Cancer--Preclinical Background: CTLA-4 And PD-1 Blockade, Semin
Oncol 37(5):430-9.