Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Luigi BolondiProfessore Ordinario di Medicina Interna
Alma Mater Studiorum-Università di Bologna
Direttore Divisione di Medicina InternaPoliclinico S. Orsola Malpighi
www.fegato.org
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale• Colestasi
HCV infection
HCV Virus
Acute HepatitisRecovery
Chronic (up to 50%)
Inactive
Active
Cirrhosis (up to 30%)
Complications(up to 10% / Year)
Cancer(2.5-3 % / Year)
Extrahepaticmanifestations
Cryoglobulinemia
B-NHL
“Asymptomatic”carrier
Polyclonal activation
Subclinical infection
HCV, Cofactors and disease progression
Cirrhosis
HCC
ChronicHepatitis
Liver-relatedDeath
HIV-1
Host factors(gender, age, race, genetic factors
obesity, diabetes,steatosis) HBV Alcohol
Malattia da HCVManifestazioni sistemiche e associazioni
• Crioglobulinemia • Linfomi• Glomerulopatie • Neuropatie periferiche• Lichen planus• Porfirie• Tireopatie• Diabete• Psoriasi• Artrite reumatoide• M. di Sjogren• S. di Behcet
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale• Colestasi
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici
Steatosi e steatoepatite sono associate alla “sindrome
metabolica”:
Obesità prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi =
60%
Diabete 75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato
steatosico
Ipertensione prevalenza del 30.9% negli ipertesi non
obesi
Iperlipidemia
Iperuricemia
L’ecografia presenta elevate sensibilità e
specificità nella diagnosi di steatosi
La biopsia epatica è però l’unica metodica in
grado di porre diagnosi definitiva, non esistono
comunque precise raccomandazioni su quando eseguirla valutare nel contesto clinico.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici
I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi all’ecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01)
Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico delpaziente iperteso.
Quesiti non risolti• Steatoepatite anche se transaminasi normali?• Il paziente con steatosi all’ecografia anche se magro e non diabetico svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa?
Donati, Bolondi, Gut 2004
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale• Colestasi
NATURAL HISTORY OFCOMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS
Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91%Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18%HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7%
5 years
Fattovich, Gastroenterology 1997
Fisiopatologia ipertensione
portale
CirrosiCirrosi
ALTERAZIONI ARCHITETTURALI
(fibrosi, capillarizzazione, rigenerazione, microtrombosi)
EPATITE CRONICA
ALTERAZIONI FUNZIONALI (elementi contrattili
sinusoidali ed extrasinusoidali)
Ipertensione Ipertensione portaleportale
Resistenze Resistenze portaliportali
VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA
(mediatori umorali)
Iperafflusso
portale
Ipovolemia effettiva e riduzione del volume centrale
Attivazione sistema
vasoattivo endogeno (NA, angiotensina,
ecc.)
RITENZIONE IDROSALINA
Ipertensione portaleIpertensione portale
aumento della pressione nel aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg).8 mmHg).
aumento della pressione nel aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg).8 mmHg). Complicazioni maggiori:Complicazioni maggiori:
• asciteascite• emorragia digestivaemorragia digestiva• insufficienza renaleinsufficienza renale• encefalopatia encefalopatia portosistemicaportosistemica• ipersplenismoipersplenismo
approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata” svilupperà almeno una
complicazione maggiori dell’ipertensione portale entro 10 anni
Sindrome epatorenale
S. epatorenale tipo 1• Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl.• Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati valori di attività reninica)
S. epatorenale tipo 2• Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale (creatinina sierica < 2,5 mg/dl).
• incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica• prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s. epatorenale: 2 settimane)• è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e conseguente intensa vasocostrizione renale. E’ una insufficienza renale di tipo pre-renale
RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici
Maroto, Hepatology 1994Maroto, Hepatology 1994
RI < 0.70
RI > 0.70
GFR > 60 ml/min
GFR < 60 ml/min
362412mesi
Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti)
•Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale
•Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min
•Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti con edemi o ascite)
•Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica
•Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia parenchimale
Criteri diagnostici minori
1) Volume urinario <500 ml/die; 2) Sodio urinario <10 mEq/l; 3) Osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo.
Sindrome epatorenale
Arroyo, Hepatology 1996
Sindrome epatorenale - Trattamento -
TRATTAMENTO MEDICOEspansione plasmatica + albumina + vasocostrittori
Protocolli riportati in letteratura:
+ MARS?
•ornipressina/terlipressina + albumina (inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata risposta)
•midodrina + albumina + octreotide (per ridurre vasodilatazione splancnica)
•noradrenalina + albuminaTIPSfinora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesinell’ottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS
ENCEFALOPATIA EPATICA
• Sintomi neuropsicologici presenti nei pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo esclusione di altre cause note di alterazione della funzione cerebrale
Hepatology 2002; 35: 716-721
EPISODICA
• Spontanea• Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno• Precipitata da: eccessivo apporto di proteine emorragia GI farmaci( psicoattivi, diuretici)
infezioni disidratazione disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa)
insufficienza renale interventi chirurgici TIPS
PERSISTENTE
• Deficit Cognitivi: alterazione delle funzioni sociali e occupazionali
-CALO ATTENZIONE -ALTERAZIONI DELLA
PERSONALITA’
• Deficit non Cognitivi:
disturbi del sonno e alterazioni extrapiramidali
DISARTRIA RIGIDITA’ TREMORI ATASSIA LETARGIA STUPORE COMA
PATOGENESI• SOSTANZE NEUROTOSSICHE: AMMONIO MANGANESE MERCAPTANI,
FENOLI, AC. GRASSI
• AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLA BEE : a) ASPECIFICO -edema cerebrale
- perdita di neurotrasmettitori
- esposizione a neurotossine
b) AGLI AMINOACIDI NEUTRI
• MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
BCAA/AAASHUNTS PORTOSISTEMICIIPERTENSIONE PORTALE
CIRROSI EPATICA
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
GHGH ESTROGENI
ATROFIA MUSCOLAREATROFIA MUSCOLAREOSTEODISTROFIAOSTEODISTROFIA
ATROFIA TESTICOLAREATROFIA TESTICOLARE
IGF-1, IGF-1, IGFBP-3,IGFBP-3,IGFBP1 IGFBP1
IPOTALAMO
FALSI NEUROTRASMETTITORI SEROTONINA ACETILCOLINA
IPOFISI SENSIBILITA’
GHRH TRH SRIH
IPOFISI
TIROIDETIROIDE(ALTERATA MORFOLOGIA)(ALTERATA MORFOLOGIA)
CIRROSI EPATICA
SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH PULSATILITA’ TSH
ALCOLVIRUS
AUTOIMMUNITA’
TRH PULSATILITA’ ?
TSH TSH T T3 3 T T44 FT FT44 rT rT3 3
TSH TSH T T33 T T4 4 FTFT44 IPOTIROIDISMO LATENTE
IPOTALAMO
MALNUTRIZIONE
IL-1, IL-6, TNF-
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
IPOTALAMO
IPOFISI
GONADI
CIRROSI EPATICA
ALCOL
E2 E2 E1 E1
LH LH FSH FSH
GnRHGnRH
GINECOMASTIA, IMPOTENZA, GINECOMASTIA, IMPOTENZA, LIBIDO, LIBIDO, OSTEOPOROSI, OSTEOPOROSI, MASSA MUSCOLARE MASSA MUSCOLARE
CELLULE STELLATECELLULE STELLATE FIBRILLOGENESIFIBRILLOGENESI
HCCHCC
TESTOSTERONETESTOSTERONEREGRESSIONE ONTOGENETICA
(citochine)IPERTENSIONE
PORTALE
HCCHCC
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
E2 E2 E1E1
IGF-IIGF-I
KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002
Un giorno Brown-Séquard racconta all’ Accademia di Medicina di Parigi che un suo paziente gli aveva narrato che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose, ma non tali da giungere alla piena soddisfazione del bisogno sessuale, provava dopo un benessere insolito… Brown-Séquard allora pensa che , dunque, il succo segregato dai testicoli deve avere una azione benefica sul sistema nervoso… e che, per conseguenza, l’ iniezione di spermadoveva far bene ai nervosi….Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza, si sono fabbricati preparati, si sono fondati gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti, sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di mille malati.
Augusto Murri
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale• Colestasi
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale• Colestasi
COLESTASI
Ridotto flusso biliare verso l’intestino
Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari
Malassorbimento
Ritenzione/Rigurgito
Acidi biliari Colesterolo Bilirubina
Prurito Xantomatosi Ittero
Malassorbimento
Colestasi
Vit A Vit DCalcio
Fatt.VIIVit K Vit E
EmeralopiaAlterzioni cutanee
OsteodistrofiaDifetti coagulazione
Neuropatie
Non c’è fenomeno quasi che non possa mancare in malattie nelle quali esso pare essenziale, e che non possa esistere in malattie, dove par non debba esserci.
Augusto Murri
DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA
% HCV nei B-LNH
25.7USA NO
1.4USA Missouri
21.7-11.5USA LA
0.2Canada
11.3Giappone
0UK
29/23Romania/Ungheria
2-20.8Francia
20.3-11.7Spagna
9.4Svizzera
19.8Italia
Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8
Perché una differente distribuzione?
• Fattori genetici/etnici
• Prevalenza di HCV nella popolazione generale
• Genotipo virale
• Istologia del LNH
Ipotesi patogenetiche
• LINFOTROPISMO dell’ HCV: ruolo oncogeno diretto (?)
• STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA IMMUNITARIO DELL’OSPITE: facilitazione allo sviluppo e selezione di cloni abnormi
LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF
ALGORITMO DIAGNOSTICO GENERALE DELLA COLESTASISospetto di colestasi(sotria clinica, test biochimici, prurito,
ittero)
Vie biliari non dilatate
CPRM
Biopsia
epatica
Ecografia epato-biliare
Tests specifici
per colestasi intraepatic
he
Ostacolo visualizzato
Vie biliari dilatate
CPRE
Ostacolo non
visualizzatoCPRE CPRM EUS
CPRE
LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF
CRITERI DIAGNOSTICI PER CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Criteri maggiori Criteri minoriAMA positività > 1:40 (IF indiretta)prurito che rihiede trattamentoBiopsia epatica con lesioni dei ittero con normalità della coagulazione dotti interlobulari compatibili con CBP FA > a 2 volte i valori normali
IgM superiori a 2.8 g/dl
Schirmer test + (<10 mm di secrezione
lacrimale in 5 min)
Diagnosi definitiva di CBP:2 criteri maggiori + 2 criteri minori oppure 1 criterio maggiore + 4 criteri minori
Diagnosi probabile di CBP:2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori
Interferone (IFN)• IFN naturale leucocitario
• IFN Linfoblastoide
• IFN-2a ricombinante
• IFN-2b ricombinante
• Beta IFN
• IFN peghilato
IPERTRANSAMINASEMIA
PREVALENZA NEGLI STATI UNITI: 7.9%
Solo il 31% ad eziologia definita • 43.6% alcol• 22.6% HCV• 11% possibile emocromatosi• 3.1% HBV• 19% combinazione di più di uno di questi fattori -
altre patologie Am J
Gastroenterol 2003
STUDIO DYONISOS (ITALIA): prevalenza di enzimi epatici elevati nella popolazione generale del 21.3 %
Hepatology 1994
Malattia da HCVManifestazioni sistemiche e associazioni
• Crioglobulinemia • Linfomi• Glomerulopatie • Neuropatie periferiche• Lichen planus• Porfirie• Tireopatie• Diabete• Psoriasi• Artrite reumatoide• M. di Sjogren• S. di Behcet
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Comprende pazienti con semplice accumulo di grasso epatico (STEATOSI) opazienti con steatosi + infiammazione ovvero con STEATOEPATITE (NASH).
Il consumo di alcol deve essere < 20 g/die.
Recente classificazione in 4 classi su base istologica:
CLASSE 1: steatosi semplice (soprattutto macrovescicolare)
CLASSE 2: steatosi con infiammazione lobulare
CLASSE 3: come classe 2 + degenerazione epatocitaria balloniforme
CLASSE 4: come classe 3 + fibrosi perisinusoidale e/o corpi di Mallory
CLASSE 3 E CLASSE 4 = NASH
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Epidemiologia• In USA (studio autoptico) :Steatosi nel 70% degli obesi
nel 35% dei non-obesi NASH nel 18.5% degli obesi
nel 2.7% dei non obesi Wanless,
Hepatology 1990
• In Italia (studio ecografico - progetto DIONYSOS) :Steatosi nel 16.4% dei soggetti sani normopeso
nel 75.8% dei soggetti obesi
Bellentani Ann Intern Med 2000
• In Giappone (studio ecografico nella cittàdi Okinawa) NAFLD nel 21% della popolazione
Nomura Jpn J Med 1988
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Storia naturale•Il rischio a 5 anni di sviluppare cirrosi in pazienti in classe NAFLD 3 e 4
è del 15%. Il 10% di HCC in cirrosi criptogenetiche derivano probabilmente
da NASH evolute
•Predittori clinici di istologia avanzata: età > 40-50 aa, obesità severa,
diabete, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia).
•Anche se esistono ancora pochi studi longitudinali sulla NASH
la sopravvivenza a 5 e 10 aa è stimata essere rispettivamente 67% e 59%
•Studi preliminari sembrano suggerire un decorso
migliore per i pazienti in classe NALFLD 1 e 2.
FisiopatologiaAcidi grassi liberiTNFalfaDeficit di leptina o resistenzaPredisposizione genetica
Insulino-resistenza
Altri fattori:farmacitossici (es. solventi idrocarburi)deficit di colina
Accumulo di grasso
Danno cellulare(steatoepatite)
Fibrosi - cirrosiInfiammazione
Cambiamentimorfologici
danno diretto degli acidi grassi liberistress ossidativoanomalie mitocondriali
Polimorfismi (citochine?)
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
IPERTRANSAMINASEMIANon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Aspetti clinici
Vista l’associazione con l’insulino-resistenza è sempre bene stimare la
sensibilità all’insulina mediante uno dei seguenti metodi:
HOMA index calcolato come: insulina a digiuno x glicemia a digiuno / 22.5
Rapporto c-peptide / insulina
Test di tolleranza al glucosio
Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = diabeteSe dopo 2 h da un carico di 75 g di glucosio orale glicemia >140 < 200 mg/dl = intoll gluc
glicemia > 200 mg/dl=diabete
IPERTRANSAMINASEMIANon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Terapia
Regole generali
• Stop alcol
• Stop farmaci potenzialmente
lesivi (es. amiodarone,
tamoxifene, triciclici, steroidi)
• Aumentare l’attvità fisica
• Diminuire l’apporto calorico
(ridurre grassi animali)
IPERTRANSAMINASEMIANon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
TerapiaAgenti citoprotettivi Acido
ursodesosicolico
Agenti antiossidanti
Vitamina E
S-adenosil-
metionina
N-
acetilcisteina
Betaina
Agenti anti-diabetici
Metformina
Tiazolidinedioni (pioglitazone)
Tutti hanno presentato risultati promettenti in esperienze preliminari
si attendono risultati da trial randomizzati in corso
IPERTRANSAMINASEMIADANNO EPATICO CRONICO – altre cause
Tratti clinici salienti Test di
screening Test probanti
Emocromatosi malattia autosomica Sat
transferr >45% Studio mutaz
recessiva 1:200 Aum.
Ferritinemia C282Y
M. Di Wilson malattia autosomica
Bassa ceruplasmina Cupremia
recessiva, 1:30000
Cupruria anemia emolitica
analisi genetica
Epatiti autoimmuni 18% delle epatiti non virali
ANA Biopsia
giovani donne, g.globul
Cirrosi biliare primitiva Donne di mezza età, FA AMA
Biopsia
associazione con altre pat
autoimmuni
Colangite sclerosante Giovani uomini, FA C-
ANCA Imaging biliare
associazione con IBD anche SMA, ANA
Deficit di Mal autosomica recessiva
studio del fenotipo
alfa-1-antitripsina 1:2000
dell’alfa1antitripsina
Fegato da stasi scompenso congestizio eco:
dilataz HV ecocardio