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CATABOLISMO

degli

AMINOACIDICICLO

DELL’UREA

Alessandra Bulbarelli

La degradazione degli AA

passa attraverso una tappa

fondamentale in cui il

gruppo AMMINICO viene

separato dallo scheletro

carbonioso e inviato in vie

specializzate per il suo

metabolismo

AMMONIACA

Se vengono introdotte proteine in eccesso prodotta molta

ammoniaca detox EPATICA

Dose giornaliera aminoacidi raccomandata circa 1g per 1kg (una persona di

50kg deve consumare 50g di proteine/die). Proteine sintetizzate e degradate

continuamente

1) ALCALOSI sangue altera funzionalità cellulari (enzimi e

proteine).

2) Molto tossica per il cervello che non è in grado di fare β-

ossidazione, e produce ATP metabolizzando glucosio: Se NH3

aumenta e raggiunge il SNC (ex. disfunzionalità epatica), reagisce

con α-Chetoglutarato:

α-Chetoglutarato + NH3 ac. glutammico non più disponibile come intermedio del ciclo ci Krebs.

PIÙ AMMONIACA È PRESENTE, MENO α-CHETOGLUTARATO

E’ DISPONIBILE SNC INCAPACE DI PRODURRE ATP.

Tossicità dell’ NH3

Tessuti extra-epatici: SNC

EDEMA

CICLO DELL’UREA

E’ un metabolismo esclusivamente epatico che si svolge parte nel

mitocondrio (le prime 3 reazioni) e parte nel citoplasma (le restanti

reazioni).

Urea ( NH2 – CO – NH2 ) è ottenuta dall’ammonica

La reazione avviene trasformando NH3 in carbamilfosfato: un

composto attivo per la presenza del gruppo fosfato

Reazione costosa dal punto di vista energetico: 2 ATP per ogni NH3

che entra nel ciclo + 1 ATP .

CICLO DELL’ UREA

Trasportatore della citrullina

Trasportatore dell’ornitina

citrullina

ornitina

arginina argininosuccinato

aspartato

citrullil-AMP

urea

fumarato

CICLO DELL’UREA (FEGATO)

NH3

CICLO DELL’ UREA

(CPS1)

CARBAMIL-FOSFATO SINTETASI I

L’enzima è attivato da N-acetilglutammato,

sintetizzato a partire da glutammato e acetil-

CoA (ad opera della N-acetilglutammato

sintasi),quando aumenta la concentrazione del

glutammato (o anche di arginina).

CICLO DELL’ UREA

CICLO DELL’UREA (FEGATO)

NH3

CICLO DELL’ UREA

CICLO DELL’ UREA

CICLO DELL’ UREA

REGOLAZIONE DEL CICLO DELL’UREA

1) principale meccanismo di regolazione: controllo della

concentrazione di N-acetilglutammato, (attivatore allosterico della

CPS), la cui formazione è favorita dall’abbondanza di arginina. Una

aumentata sintesi dell'urea è necessaria quando aumenta il ritmo di

demolizione degli amminoacidi, (sovrabbondanza di N). L'aumento del

ritmo di demolizione è segnalato dall'aumento della concentrazione di

glutammato attraverso reazioni di transamminazione. Questo determina

l’aumento di N-acetilglutammato, che stimola la carbamil fosfato sintetasi

e l'intero ciclo.

3) l’attività degli enzimi del ciclo è controllata dalla concentrazione deiloro substrati.

2) L’acidosi può intervenire riducendo la sintesi e l’escrezione di urea

e aumentando quella di ammoniaca.

La carenza di uno qualsiasi degli enzimi del ciclo dell’urea provoca

conseguenze gravi. I soggetti, normali alla nascita, presto diventano

letargici, ipotermici e manifestano problemi respiratori. rapido aumento

della concentrazione di ammoniaca nel sangue, edema cerebrale.

Enzima Reazione Commenti

Carbamil- fosfato

sintetasi

Formazione di

carbamil fosfato da

ammoniaca e CO2

Fissa NH3 originata dagli aminoacidi,

specialmente glutammina, usa 2 molecole di

ATP, si trova nel mitocondrio.

CARENZA aumento della concentrazione

d’ammoniaca nel sangue.

Ornitina-

transcarbamilasi

Formazione di

citrullina da ornitina e

carbamil fosfato.

Libera Pi, localizzata nel mitocondrio.

CARENZA aumento della concentrazione di

ammoniaca e acido orotico nel sangue

perché il carbamil fosfato è dirottato nella

biosintesi delle pirimidine.

Arginino-succinato

sintasi

Formazione di

argininosuccinato da

arginina e aspartato

Richiede ATP , localizzata nel citosol.

CARENZA aumento della concentrazione

ematica di ammoniaca e citrullina.

Arginino-succinasi Scissione di

argininosuccinato in

arginina e fumarato

Localizzata nel citosol

CARENZA aumento della concentrazione

ematica di ammoniaca e citrullina.

Arginasi Scissione

dell’arginina in

ornitina e urea

Localizzata nel citosol e in prevalenza nel

fegato.

CARENZA aumento moderato ammoniemia e

aumento notevole della concentrazione di

arginina nel sangue

CarbamilFosfato Sintetasi I

Ornitina TransCarbamilasi

UREA /24 ORE 10-25 gr.

NH3 NEL SANGUE 0,1mg/100mlINSUFFICIENZA EPATICA > 5 mg/100ml

1) L’UREA ATTRAVERSO IL SANGUE CONFLUISCE NEI RENI ELIMINATA CON URINE

2) LA FORMAZIONE DI UREA COSTA

ENERGIA (3 ATP)

3) PER OGNI MOLECOLA DI UREA

CHE SI FORMA, SI OTTIENE

ANCHE UNA MOLECOLA DI ACIDO

FUMARICO vantaggio :

a) l’ac.fumarico (intermedio Krebs),

viene utilizzato per produrre energia

b) l’ac.fumarico può essere riciclato

in ossalacetato

CONSIDERAZIONI SUL CICLO DELL’UREA

DESTINO METABOLICO di NH3

NEI TESSUTI EXTRA-EPATICI

RENE

FEGATO

GLUTAMMINA: forma

atossica di accumulo e

trasporto dell’NH3 nel

plasma

Per formarla serve ATP e

glutammato

Destino metabolico di NH3:

Per muscolo e SNC è il principale sistema di eliminazione NH3

La glutammina entra nel circolo sanguigno e raggiunge il fegato. All'interno

dei mitocondri epatici la glutammina libera il suo gruppo amminico

MUSCOLO SCHELETRICO e CARDIACO,

INTESTINO, CERVELLO

TRASPORTO NH3

> parte dei tessuti smaltisce NH3

incorporandola nella GLUTAMMINA

Muscolo anche ALANINA

IL CICLO DEL GLUCOSIO-ALANINA

L’alanina serve come trasportatore

dell’NH3 e dello scheletro

carbonioso del piruvato dal muscolo

al fegato.

L’ammoniaca viene escreta e

il piruvato è usato per produrre

glucosio che ritorna al muscolo.

CICLO

GLUCOSIO-ALANINA

CICLO

DI CORI

CICLO DI CORI E CICLO DELL’ALANINA

Lo scopo è rifornire continuamente di glucosio i tessuti che dipendono da

esso come fonte energetica primaria.

Per partecipare a questi processi, il tessuto periferico deve liberare alanina o

acido lattico come prodotto finale del metabolismo del glucosio.

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Correlazione fra

gluconeogenesi epatica e

glicolisi nel resto

dell’organismo.

(a) Ciclo di Cori

b) Ciclo dell’alanina

COOPERAZIONE

METABOLICA TRA MUSCOLO

SCHELETRICO E FEGATO. Ciclo di Cori.

Durante attività intensa, il muscolo

genera lattato.

Durante il recupero, una parte del

lattato viene trasportato al fegato e

usato per produrre glucosio mediante

la gluconeogenesi.

Il glucosio prodotto viene rilasciato nel

sangue e ritorna al muscolo per

ripristinare le riserve di glicogeno.

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USO DELL'ALANINA COME

TRASPORTATORE DI

AMMONIACA

Il muscolo che si contrae in

condizioni anaerobiche, produce

NH3 dalla degradazione delle

proteine, piruvato e lattato dalla

glicolisi.

Questi prodotti sono trasportati al

fegato: l'ammoniaca per essere

convertita in urea ed essere

escreta,

il piruvato e il lattato per essere

riconvertiti in glucosio e ritornare al

muscolo.

Ciclo glucosio-alanina, + ciclo di

Cori = recupero energetico.

CATABOLISMO AA

CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

Mentre la maggior parte del catabolismo degli AA avviene nel fegato, i tre AA

a catena ramificata sono usati come fonte energetica da muscolo, rene,

tessuti adiposo e nervoso, grazie ad una amminotransferasi che non è

presente nel fegato.

MALATTIA dell’ URINA

a SCIROPPO

D’ACERO (MSUD)

La MSUD è dovuta alle

mutazioni dei geni che

codificano per le subunità

E1a, E1b e E2 del complesso

della 2-chetoacido

deidrogenasi a catena

ramificata (BCKAD),

coinvolte nella seconda

tappa di degradazione

enzimatica degli aminoacidi a

catena ramificata:

leucina, isoleucina e valina.

Fenilchetonuria (PKU)Difetto genetico a carico della FENILALANINA IDROSSILASI.

Una minore quantità di enzima attivo determina un aumento della

concentrazione di fenilalanina.

Accumulo di fenilpiruvato, fenilacetato e fenillattato in tessuti,

sangue e urina.

CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

METIONINA: precursore in molte vie

1

2

SAM

Dalla Metionina originano

elevate concentrazioni di

SAM-e (S-adenosil-

Metionina), un donatore di

gruppi metilici; Può essere

convertita in cisteina in

presenza di VITAMINE

gruppo B.

La metilazione delle citosine precedenti le

guanine è l’unica modifica covalente nota

del DNA nei mammiferi, associata alla

specificità dell’espressione genica

tissutale, al differenziamento, all’imprinting

genomico, al silenziamento del cromosoma

X, all’invecchiamento, alla carcinogenesi.Bernstein BE, Meissner A and ES Lander. Cell (2007) 128: 669–681.

La metilazione del DNA ed epigenetica

Metilazione

del DNA

Modificazion

i Istoniche

Fattori che

rimodellano

la cromatina

ESPRESSIO

NE GENICAEPIGENETICA

Per Epigenetica si intende una

qualunque attività di

regolazione dei geni tramite

processi chimici che non

comportino cambiamenti nel

codice del DNA cioè del

genotipo, ma che possono

comunque modificare il

fenotipo dell’individuo e/o

della progenie.

POLIAMMINE3

SAM

Le poliammine sono composti organici aventi due o più gruppi amminici (-NH2);

Interazione delle Poliammine con l’impacchettamento DNA-istoni

Le Poliammine partecipano alla regolazione

epigenetica?

Composti organici con funzione di fattore di crescita per cellule eucariotiche.

Stimolano la proliferazione cellulare,

quando la sintesi viene inibita la crescita cellulare è molto rallentata/bloccata, la

somministrazione esogena di poliammine ripristina la crescita cellulare.

Svolgono un ruolo nella regolazione della sintesi del DNA e dell’espressione

genica, infatti, essendo policationi hanno elevata affinità per il DNA, che è un

polianione

POLIAMMINE

BILANCIO AZOTATO

BILANCIO AZOTATO