Criterios de Inicio ARVs
Los ARVs están recomendados para todos los individuos infectados por VIH. El rigor de estas recomendaciones varia en base al conteo de linfocitos T CD4 (+) previo a tratamiento:
• Conteo CD4 <350 cells/mm3 (AI)
• Conteo CD4 350 to 500 cells/mm3 (AII)
• Conteo CD4 >500 cells/mm3 (BIII)
Criterios de Inicio ARVs • Independientemente del conteo de CD4, el inicio de
ARVs esta fuertemente recomendada para individuos con las siguientes condiciones:
Embarazo (AI) • Historia de enfermedades que definen SIDA (AI)
• Nefropatía asociada a VIH (HIVAN) (AII)
• HIV/hepatitis B (HBV) co- infección viral (AII)
Situaciones Especiales para Iniciar ARVs
Carga viral VIH ( PCR HIV RNA) > 100,000 copias u/L
Depleción rápida Lin. T CD4 (+), superior a 120 células por año, monitoreo.
Parejas Discordantes
Personas con mas 50 años de edad
Co- infección con Hepatitis C
Hep C/HIV
Co-infección VIH /Hepatitis C
Recién aprobados HCV NS3/4A (PIs) Boceprevir, Sofosbuvir and Telaprevir.
Las conocidas interacciones entre estos y los resultados preliminares de los estudios en ejecución.
INNTR
’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90
INTR
IP
Entre el ’87 y el ’95 se aprobaron 4 anti-retrovirales VIH.Desde 1995 se han introducido mas de 20 nuevos productos.
Antiretrovirales Aprobados
Retrovir
Norvir
Invirase
Crixivan
Fortovase
KaletraViracept
Ziagen
Combivir
Videx
Hivid
Zerit
Epivir
Trizivir
Rescriptor
SustivaViramune
’01
Viread
Emtriva
Fuzeon
Reyataz
‘02 ‘03’93
Agenerase
Lexiva
‘04
Aptivus
-05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14
INSTIs
CRIs
FI
Rilpavirine
Etravirina
Nevirapina XR
Atripla
Complera
Tripanavir
Prezista
Maraviroc
Raltegravir
SelzentryEdurant
MaravirocRilpivirine
Isentress Raltegravir
En la actualidad se encuentran en estudios decenas de moléculasDe bajo peso molecular que intervendrán en procesos tan complejos como la maduración del virión y activación de células en latencia.
ARVs Aprobados 2005-2012
Dolutegravir
Elvitegravir
Regímenes Preferidos para Pacientes Vírgenes a TX
DHHS Y EACS 2012:
1. Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabine (EFV/TDF/FTC) (AI)
2. Atazanavir reforzado con Ritonavir + Tenofovir/Emtricitabine (ATV/r + TDF/FTC) (AI)
3. Darunavir reforzado con Ritonavir + Tenofovir/Emtricitabine (DRV/r + TDF/FTC) (AI)
4. Raltegravir + tenofovir/emtricitabine (RAL + TDF/FTC) (AI)
Regímenes Basados en INNRT ( en orden alfabético)
• EFV + ABC/3TCa (BI)• RPV/TDF/FTC (BI)• RPV + ABC/3TC (BIII)
Regímenes Basados en IP (in alphabetical order)
• ATV/r + ABC/3TCa (BI)• DRV/r + ABC/3TCa (BIII)• FPV/r (once or twice daily) + ABC/3TCa or TDF/FTCa (BI)• LPV/r (once or twice daily) + ABC/3TCa or TDF/FTCa (BI)
Régimen basado en INSTI
• RAL + ABC/3TCa (BIII)
Regímenes alternativos
Darwin G. Ramírez-Abreu, MD
ProteasaTranscriptasa ReversaIntegrasa
polgagenv
ARNCápside (p24)gp41gp120LípidosMatríz (p17)
Darwin G. Ramírez-Abreu, MD
VIH
Célula CD4+
Receptores CD4 y CXCR4 o CCR5
Inhibidor de fusión (T20)
Receptores gp120 y
gp41
Darwin G. Ramírez-Abreu, MDCélula CD4+
ARN Transcriptasa reversa
ADN proviral bicatenario
Inhibidores de la
transcriptasa reversa
ADN proviral monocatenario
Cinco grupos:
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (7).
Inhibidor nucleótido de la transcriptasa reversa (1).
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (3).
Inhibidores de la proteasa (9).
Inhibidor de la fusión (1).
Inhibidores de Integrasas
Antagonistas de Co-Receptores CCR5
Nucleósido Nucleótido
Activacion Intracelular de INTR y INtTR
PhP P PhP
Adenilato quinasa
Nucleótido difosfato quinasa
Enzima celular (paso
limitante)
PP PP PPP
Enzima celular
Enzima celular
CELULA MONONUCLEADA EN SANGRE PERIFERICASANGRE
INTRs
Ph
TDF
Anti-VIH
Fuente: Prof G. Peytavin
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina: AZT o ZDV
(Retrovir®)
Didanosina: ddI (Videx®)
Zalcitabina: ddC (Hivid®)
Estavudina: d4T (Zerit®)
Lamivudina: 3TC (Epivir®)
Abacavir: ABC (Ziagen®)
Emtricitavina: FTC (Emtriva®)
GlaxoSmithKline, 1987
Zidovudina: AZT, ZDV
Retrovir®
Análogo de la Timidina
300 mg cada 12 horas
↑% en LCR
Bristol-Myers Squibb, 1991
Didanosina: ddI
Masticable tamponada
Videx® 1 ó 2 veces al día
Cubierta entérica
Videx® EC 1 vez al día
≥ 60 Kg (133 Lb) 400 mg al día
< 60 Kg (133 Lb) 250 mg al día
Con el estómago vacío
ddI: Toxicidad
Pancreatitis (ddC, d4T, ddI) Neuropatía periférica (ddC, d4T, ddI)
Intolerancia gastrointestinal Hepatitis Rash, supresión de la médula ósea, hiperuricemia,
hipercalcemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, neuritis óptica, cambios en la retina
Roche, 1992
Zalcitabina: ddC
Hivid® 0.75 mg 3 veces al día Poco uso por su alta toxicidad
Pancreatitis (ddC, d4T, ddI) Neuropatía periférica (ddC,
d4T, ddI) (1 de cada 3 pacientes)
Estomatitis, aftas, rash
Bristol-Myers Squibb, 1994
30 mg cada 12 horas Zerit®
Estavudina: d4T
Análogo de la Timidina
> 60 Kg (130 Lb)
30 mg cada 12 horas Zerit®
100 mg cada 24 horas Zerit® XR
< 60 Kg (130 Lb) 75 mg cada 24 horas Zerit® XR
d4T: Toxicidad (↑)
Neuropatía periférica (no usar con ddI o ddC) Pancreatitis (no usar con ddI o ddC) Lipodistrofia (incluyendo Ginecomastia),
Dislipidemia
Intolerancia gastrointestinal, cefalea, úlceras esofágicas
Macrocitosis Síndrome de debilidad neuromuscular asociado al VIH
(≈ Guillain-Barré; pocos casos descritos)
GlaxoSmithKline, 1995
Lamivudina: 3TC
Epivir®
150 mg cada 12 horas / 300 mg cada 24 horas
Activo contra Hepatitis B (3TC, FTC, TDF)
GlaxoSmithKline, 1997
Zidovudina: AZT / Lamivudina: 3TC
Combivir®
300 mg AZT / 150 mg 3TC, cada 12 horas
No debe usarse en niños
GlaxoSmithKline, 1999
Abacavir: ABC
Ziagen®
300 mg cada 12 horas / ¿600 mg cada 24 horas?
Mejora la lipodistrofia
Trizivir® (AZT/3TC/ABC) no se recomienda en pacientes naïve
ABC: Toxicidad
Alergia: Fiebre, exantema, fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, artralgias, tos, ± disneaAlerta casos letales
GlaxoSmithKline, 2004
Abacavir: ABC / Lamivudina: 3TC
Epzicom®, Kivexa®
600 mg ABC / 300 mg FTC, cada 24 horas
Gilead, 2003
Emtricitabina: FTC
Emtriva®
200 mg cada 24 horas
Comparable con 3TC
Toxicidad: Náuseas, diarrea, cefalea, astenia, exantema. Hiperpigmentación cutánea.
Gilead, 2003
Tenofovir DF: TDF
Viread®
300 mg cada 24 horas con alimentos
Toxicidad: Intolerancia gastrointestinal (>flatulencia), nefrotoxicicidad, osteopenia
Gilead, 2004
Tenofovir: TDF /Emtricitabina: FTC
Truvada®
300 mg TDF / 200 mg FTC, cada 24 horas
TDF + FTC + EFV: Una pastilla al día
Toxicidad de Clase: Nucleósidos y Nucleótido
1. Acidosis láctica ± esteatosis hepática
2. Lipoatrofia
ddC > ddI > d4T > 3TC > TDF > ZDV > ABC
Toxicidad mitocondrial
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina: NVP
(Viramune®)
Delavirdina: DLV (Rescriptor®)
Efavirenz: EFV (Sustiva®, Stocrin®)
Boehringer Ingelheim, 1996
Nevirapina: NVP
Viramune®
200 mg cada 24 horas por 2 semanas
Luego, 200 mg cada 12 horas
Resistencia cruzada
Prevención de la transmición vertical
Bajo costo
NVP: Toxicidad
Alergia: Exantema ± prurito → Malestar general, fiebre, enantema, edema, artralgias, conjuntivitis → NET, Síndrome de Stevens-Jhonson
Hepatotoxicidad temprana (♀ + CD4 > 250 c/µL)+ eritema + eosinofilia + síntomas sistémicos = Síndrome de DRESS
Pfizer, 1997
Delavirdina: DLV
Rescriptor®
400 mg cada 8 horas
Baja potencia
Resistencia cruzada
Toxicidad: Eritema, hepatotoxicidad, teratogenicidad
Bristol-Myers Squibb / Merck, 1998
Efavirenz: EFV
Sustiva®, Stocrin®
600 mg cada noche, preferiblemente sin comidas grasas
Potente. Vida media larga
Resistencia cruzada
ó
ATRIPLA
Componentes FTC TDF EFV Ventajas: una solo
comprimido al día. Desventaja: difícil
manejo en paciente que requieren ajustes de dosis
Altamente recomendada
Ver contraindicaciones y eventos adversos asociados a cada uno de sus componentes
EFV: Toxicidad
Síntomas Neuropsiquiátricos: Confusión, anormalidad del pensamiento, ↓ de la concentración, despersonalización, sueños anormales, desvanecimiento, somnolencia, insomnio, amnesia, euforia
Teratogénico
Eritema Hepatotoxicidad Hiperlipidemia Falso positivo en prueba urinaria de
canabinoides
Inhibidores de la proteasa (IP)
Saquinavir: SQVhgc (Invirase®)
Ritonavir: RTV (Norvir®)
Indinavir: IDV (Crixivan®)
Nelfinavir: NFV (Viracept®)
Saquinavir: SQVsgc (Fortovase®)
Amprenavir: APV (Agenerase®)
Lopinavir/Ritonavir: LPV/r (Kaletra®)
Atazanavir: ATV (Reyataz®)
Fosamprenavir: FPV (Lexiva®)
Tipranavir: TPV (Aptivus®)
Roche, 1995 / 1997
Saquinavir: SQV
SQVsgc (cápsula blanda, Fortovase®)
1,200 mg 3 veces al día
Todas las formas de SQV deben tomarse con alimentos
Saquinavir: SQV/RTV
SQVsgc (cápsula blanda, Fortovase®)
400 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
400 mg 2 veces al día
Saquinavir: SQV/rtv (2)
SQVsgc (cápsula blanda, Fortovase®)
1000 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día
Saquinavir: SQV/rtv (3)
SQVsgc (cápsula blanda, Fortovase®)
1600 mg 1 vez al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 1 vez al día
Saquinavir: SQV/rtv (4)
SQVhgc (cápsula dura, Invirase®)
1000 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día
Saquinavir: SQV/rtv (5)
SQVhgc (cápsula dura, Invirase®)
1600 mg 1 vez al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 1 vez al día
Saquinavir: SQV/rtv (6)
SQVhgc (cápsula dura, Invirase®)
2000 mg 1 vez al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 1 vez al día
Saquinavir: SQV/rtv (7)
SQVhgc (Invirase®)
1000 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día
SQV: Toxicidad
Intolerancia gastrointestinal (usar dosis ascendente), cefalea
Hepatotoxicidad Hipoglicemia en DM tipo 2
Clase: No produce Dislipidemia Lipodistrofia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza
fémur ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
Abbott, 1996
Elimina la restricción de
alimentos
Disminuye la toxicidad
Ritonavir: RTV
Norvir®
600 mg dos veces al día
Preferiblemente con alimentos
Se combina con otros IP como co-droga (SQV/RTV) o para ↑ potencia (LPV/r):
Mejora la dosificación
RTV: Toxicidad (↑)
Intolerancia gastrointestinal (usar dosis ascendente), parestesias, astenia
Hepatotoxicidad
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza
fémur ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
Merck, 1996
Indinavir: IDV
Crixivan®
800 mg cada 8 horas
Con el estómago vacío o casi vacío si se utiliza sin RTV
El IDV debe administrarse con ↑ líquidos (±RTV)
Indinavir: IDV/RTV (1)
Indinavir: IDV (Crixivan®)
400 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
400 mg 2 veces al día
Indinavir: IDV/rtv (2)
Indinavir: IDV (Crixivan®)
800 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día
Indinavir: IDV/RTV (3)
Indinavir: IDV (Crixivan®)
800 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
200 mg 2 veces al día
IDV: Toxicidad
Nefrolitiasis/Nefrotoxicidad Intolerancia gastrointestinal Hiperbilirrubinemia no ictérica Signos mucocutáneos: Paroniquia, alopecía,
mucosas secas
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
Pfizer, 1997
Viracept®
1250 mg dos veces al día
Preferiblemente con alimentos grasos
Nelfinavir: NFV
NFV: Toxicidad
Diarrea
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 Osteoporosis, Necrosis aséptica cabeza
fémur ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
GlaxoSmithKline, 1999
Agenerase®
≥50 (110 Lb): 1200 mg dos veces al día
Evitar alimentos con ↑ grasa
Amprenavir: APV
Amprenavir: APV/rtv (1)
Amprenavir: APV (Agenerase®)
1200 mg 1 vez al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
200 mg 1 vez al día
Amprenavir: APV/rtv (2)
Amprenavir: APV (Agenerase®)
600 mg 2 veces al día
+
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día
APV: Toxicidad
Intolerancia gastrointestinal, cefalea, parestesia oral
Hepatotoxicidad Rash (sulfa) Intoxicación por etilenglicol
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
Abbott, 2000
Kaletra®
Coformulado
400 mg / 100 mg dos veces al día (con alimentos)
Muy potente. No resistencia
Lopinavir: LPV/r
LPV/r: Toxicidad
Diarrea Litiasis renal y parotídea
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2
BristolMyersSquibb, 2003
Reyataz®
400 mg al día (con alimentos)
300 mg + 100 mg RTV al día (con alimentos)
Atazanavir: ATV, ATV/rtv
ATV: Toxicidad
Intolerancia gastrointestinal Hepatotoxicidad Hiperbilirrubinemia ± Ictericia ↑QTc, PR
Nueva familia: No produce toxicidad de Clase
Fosmprenavir: FPV (Lexiva®)
700 mg 2 veces al día
(ó 1400 mg 1 vez al día)
+
Fosamprenavir: FPV/rtv (2)
Ritonavir: RTV (Norvir®)
100 mg 2 veces al día (ó 200 mg 1 vez al día)
Boehringer Ingelheim, 2005
Aptivus®
500 mg dos veces al día+ Ritonavir: RTV (Norvir®)100 mg, 2 veces al día
Con alimentos No peptídico Aprobado solo para
terapia de Rescate
Tipranavir: TPV
TPV: Toxicidad
Intolerancia gastrointestinal Hepatotoxicidad Rash (sulfa)
Clase: Lipodistrofia Hiperlipidemia Resistencia a la Insulina / DM tipo 2 ↑ riesgo de sangrado en hemofílicos
Roche, 2003
Enfuvirtide: ENF, T-20
Fuzeon®
90 mg (1.2 cc) SC cada 12 horas
En cepas resistentes, junto a otro ARV
Reacción a la inyección, neumonía bacteriana, alergia
EFV no debe ser usado en el primer trimestre de embarazo o en mujeres que potencialmente pueden quedar embarazadas, especialmente cuando no están utilizando un anticonceptivo eficaz y de manera consistente.
TDF debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.
ATV/r no debe ser usado en pacientes que requiere mas de 20 mg de Omeprazole o su equivalente por día. Tenga en consideración todos los medicamentos que actuan bajando los acidos estomacales.