1
Medicina di domani ed etica di ieri?
Giuseppe Remuzzi
Bergamo, 19 novembre 2008
2
TRAPIANTO DI RENE
I primi trapianti di rene
Nel 1951 il dottor David Hume e i suoi collaboratori all’Ospedale Peter Bent Brigham di Boston, eseguirono il primo trapianto di rene da un donatore cadavere, in un paziente che stava per morire per insufficienza renale acuta
In quell’anno e nel successivo Hume, in collaborazione con il dott Merrill, eseguì altri 9 trapianti da un soggetto ad un altro, posizionando il rene trapiantato nel braccio o nella coscia del ricevente
3
TRAPIANTO DI RENE
L’idea dei gemelli identici
Sempre a Boston nel 1954 il dottor J.P. Merril e il dottor J.E. Murray ragionarono che i gemelli identici, come non rigettavano il trapianto di cute, non avrebbero dovuto rigettare neppure il rene
La messa a punto della tecnica chirurgica
Dopo molti esperimenti sull’animale il dottor Murray del Peter Bent Brigham Hospital di Boston riuscì a mettere a punto una operazione perfetta e fu possibile stabilire che il rene trapiantato funzionava proprio come quello normale
4
The only remaining problem was the ethical decision concerning the removal of a healthy organ from a normal person for the benefit of someone else
523 Dicembre 1954, ore: 8.00Ospedale Peter Bent Brigham di Boston
6
HEART TRANSPLANT RECIPIENT CLIMBS THE MATTERHORN (Swiss Alps)
42-year-old Kelly Perkins becomes the first person with a heart transplant to ascend the 4478-m peak
Lancet, 2003
The Matterhorn in Zermatt, Switzerland
7
Isolato il virus HIV
LA MEDICINA E’ CAMBIATA DI PIU’ NEGLI ULTIMI ANNI CHE NEI PRECEDENTI 2000
1932
Primo sulfamidico
1934
Viene usato per la prima volta il Pentothal in anestesia
1950
Si scopre che il fumo provoca il cancro
1953
Watson e Crick scoprono la struttura del DNA
1954
Primo trapiantoPrimi vaccini
Primo tentativo di dialisi
1956
Primi interventi a cuore aperto
1960
Si scopre in Italia un farmaco anticancro
1969 1983
8
9
Nature, April 25, 1953
10
Oltre alla pagina di Watson e Crick il 25 aprile 1953 Nature pubblicò due lavori sul DNA
Gli altri - Wilkins, Stokes, Wilson, Franklin e Gosling - ci misero i dati
Watson e Crik fantasia, audacia, fortuna e forti appoggi di qua e di là dell’oceano
11
12
Un giorno DeBakey ha un dolore violentissimo al petto
L’aorta - la sua questa volta - si sta lacerando, ma non si trova un anestesista disposto ad addormentarlo
Rischio troppo alto - dicono - e si capisce
DeBakey ha 97 anni (e nessuno ha voglia di passare alla storia per quello che lo ha fatto morire in sala operatoria)
13
Intanto DeBakey si aggrava
George Noon, uno che con DeBakey aveva lavorato per 40 anni, sa che non c’è alternativa
O si opera, o DeBakey muore
L’anestesista alla fine si trova
14
E non basta. Pare che DeBakey avesse firmato un foglio “niente rianimazione se mi capita di essere in coma”
Chiedono al comitato etico, ma quelli non sanno che pesci prendere (succede spesso quando si chiede ai comitati etici di rispondere o si o no)
Così nessuno decide… anzi decide la moglie
15
DeBakey dopo la chirurgia finisce in rianimazione
Una macchina che respira per lui, un foro nello stomaco per alimentarlo, e serve la dialisi
Si va avanti così per settimane senza che DeBakey torni in se
16
New York Times, December 25, 2006
17
“Sono felice che l’abbiano fatto” ha detto a Lawrence Altman del New York Times a proposito dei chirurghi che hanno deciso di operarlo
18
Il bello è che nemmeno si ricordava di aver firmato il foglio con scritto di non rianimarlo
“I dottori - ha detto - in casi così devono sapere decidere senza bisogno di comitati”
19
Questa storia mette un po’ in crisi tanto argomentare su quello che si dovrebbe fare per ammalati gravi che non possono decidere
Medici bravi, che conoscono bene i loro ammalati, e buon senso, delle volte fanno meglio del testamento biologico (per DeBakey, quanto meno è stato così)
20
21
Jonathan Baron, “Against Bioethics”The MIT Press, Cambridge
“i comitati etici stanno ormai creando solo ostacoli che rendono quasi impraticabile la ricerca clinica”
22
Sono quasi sempre privi di qualsiasi autorevolezza e autorità, si fondono su intuizioni e sulla tradizione
Non tengono in alcun conto le conseguenze delle loro azioni (possono assumere orientamenti irragionevoli ad esempio sui bambini)
23
The ethics industry is now one of the most unethical aspects of medicine, because it has lost sigh of the fact that clinical innovation is an ethical imperative and also a financial one
24
Edvard Munch, Malinconia, 1906
25
John Cade’s discovery of the benefits of lithium could never have occurred now
His science was apparently poor, his toxicology was non-existent, and his sample size was hopelessly small
Horrobin, Lancet, 2002
26
Sulphonamides, penicillin, cephalosporins, neuroleptics, antidepressants, antileukemia drugs, and steroids, had modern systems of research control been in place, not one of these discoveries would have been made
27
Aveva ragione Nietzsche quando ne ‘La Gaia Scienza’ affermava che la filosofia critica di Kant è un’apologia dei pregiudizi popolari cioè del senso comune scritta in modo incomprensibile alle persone di senso comune?
Gilberto Corbellini
28 Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
DIALYSIS POPULATION
TEN YEAR MEDICAL COSTS
1,200
600
0
$ (
bill
ion
s)
1981-1990 1991-2000 2001-2010
800
1,000
400
200
1990 2000 2010
2,500,000
500,000
1,000,000
1,500,000
2,000,000
0
GLOBAL MAINTENANCE
29
PROGRESSION OF RENAL FAILURE IN 9 DIABETICS
Modified from Jones et al., Lancet, 1979
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50
Time (months)
1/C
r x
10 3
(µm
ol/l)
GFRml/min/month
0.2
GFRml/min/month
2
GFRml/min/month
5
30
45
30
25
40
35GF
R(m
l/min
/mon
th)
RamiprilRamipril
GFR = -0.44 ± 0.54
GFR = - 0.10 ± 0.50
GFR = -0.81 ± 1.12 GFR = -0.14 ± 0.87
RamiprilConventional
CORE FOLLOW-UP
Ruggenenti et al., Lancet, 1998
31
0,10 ml/min/month
32
VENERDì 16 OTTOBRE 1998Corriere della Sera
33
g/24
hou
rs
months
0 12 2418
Proteinuria
0
1
2
3
NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES
6
ml/m
in
0 12 2418
GFR
40
50
60
70
6
months
Ramipril (n = 20)
34
REIN-2 study338 patients with non-diabetic chronic renal disease and proteinuria > 1 gr/24 hour, Cr. Cl. < 70 ml/min
Ruggenenti et al., Lancet, 2005
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Ramipril
Ramipril +
Felodipine
Su
bje
cts
wit
h E
SR
D (
%)
Follow-up (months)
120
140
130
Fo
llo
w-u
p S
BP
(m
mH
g)
R+FR
p < 0.0019
35
g/24
hou
rs
months
0 12 2418
Proteinuria
0
1
2
3
A CASE-CONTROL STUDY OF SINGLE OR DUAL RAS INHIBITION IN PATIENTS WITH NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES
6
ml/m
in
0 12 2418
GFR
40
50
60
70
6
months
Ramipril (n = 20)
Benazepril + Valsartan (n = 20)
* ** *
* p < 0.01
36
SEVERE PASSIVE HEYMANN NEPHRITIS (UNINEPHRECTOMY)
Zoja et al., J Am Soc Nephrol, 2002
LisinoprilVehicle Lis + AII-RA Lis + AII-RA+Cerivastatin
Treatment for 10 months (start treatment at 2 months)
Urin
ary
prot
ein
excr
etio
n (
mg/
day)
Control
0
200
400
600
800
*
*
Glo
mer
ulos
cler
osis
(%
)
20
40
60
80
**
*
0
37
Se
rum
cre
atin
ine
(mg
/dl)
Pro
tein
uri
a (
g/d
ay)
* Severe chronic glomerulopathy with no signs of disease activity
10
8
6
4
2
0
MPD
3
2
1
0
1994 1996 1998 2000 2002 2004
Renal biopsy *
AZA 100
Losartan 50 100 mg/day
Hydrochlorotiazide 25 mg/day
Low sodium 2 g/day
Enalapril 2.5
Prednisone 25 5 mg/day
20 mg/day5 mg/day
5 mg/day
2006
GFR (ml/min)
24.326.6
21.3 22.124.2
21.123.9 25.2
38
The Remission Clinic
0
10
20
30
40
50
60
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Cu
mu
lati
ve in
cid
enc
e o
f p
ati
en
ts w
ith
ES
KD
(%
)
months
78
Remission Clinic
REIN-1/REIN-2
Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 2008
P < 0.0015
39
40
41
Design:Systematic review of randomized controlled trials
Data sources:Medline, Web of Science, Embase, and the CochraneLibrary databases
Study selection:Studies showing the effects of using a parachute during free fall
Main outcome measure:Death or major trauma defined as an injury severity score > 15
42
No randomized controlled trials of parachute use have been undertaken
43
The basis for parachute use is purely observational
The parachute industry has earned billions of dollars depending on belief in the efficacy of their product
44
REGRESSION10 patients with increasing GFR
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
months
-30 -20 -10 0 10 20 30
GF
R (
ml/m
in/m
on
th)
Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 1999
Break point
P = 0.01
-0.21 + 0.09 +0.49 + 0.19
Proteinuria(pre vs post break point)
%
-40
-20
-60
0GFR(ml/min/month)
45
MWF+LIS 50-60 wMWF 60WMWF 50W
Remuzzi A. et al., Kidney Int, 2006
46
Adult differentiated
Resident progenitor/stem
Endothelial progenitor and/or bone marrow-derived stem
INSIGHT INTO ACE-INDUCED RENAL REPAIR/ANGIOGENESIS
Renal cells
Extra renal cells
47
48
A lot of people think that scientists do not respect ethical and human values and consider science as something in conflict with faith
49
Davvero “la scienza non è in grado di elaborare principi etici”?
Tutt’altro, l’etica è parte integrante della scienza e “ci richiede di essere consistenti e di giustificare quello che facciamo e le interpretazioni che diamo ai fenomeni biologici”
50
Da qualche tempo gli scienziati lavorano per ottenere staminali “etiche”
E’ per venire incontro alla sensibilità di chi pensa che l’embrione sia già un bambino
51
Una possibilità è prendere cellule da embrioni che hanno smesso di crescere
In natura solo una piccola parte degli ovociti fecondati trova le condizioni per svilupparsi
Più spesso non succede e l’embrione smette di crescere
52
Quegli embrioni sono morti
Ma la morte di un embrione non è la morte di tutte le cellule
Cellule di embrioni morti possono crescere in laboratorio, e allora dovrebbe essere possibile usarle, proprio come si fa con gli organi dei cadaveri per il trapianto
53
Human embryonic stem cell lines derived from single blastomeresIrina Klimanskaya, Young Chung, Sandy Becker, Shi-Jiang Lu & Robert Lanza
August 2006, NATURE on line
August 2006,
Scientists from Massachusetts, led by Robert Lanza, applied a technique already used in fertilization clinics to obtain human embryonic stem cells
54
Prelevare una cellula per diagnosi pre-impianto da un embrione di due giorni che è fatto di otto-dieci cellule soltanto, è tecnica di routine
Se ne sono fatti più di mille di questi interventi e l’embrione può sopravvivere (non succede sempre, ma questo nemmeno per la fecondazione naturale)
55
Robert Lanza da una cellula di embrioni di due giorni ha ottenuto cellule staminali embrionali pluripotenti, che possono cioè dare origine a qualunque organo e tessuto
Prima, le cellule embrionali si prendevano dalla blastocisti (che è fatta di 150 cellule circa) e questo distruggeva l’embrione
56
57
Staminali “etiche”. Col trucco Avvenire Giovedì, 12 ottobre 2006
Pro-life official dismisses new stem-cell announcement as a sham
By Nancy Frazier O’BrienCatholic News Service
58
Date tempo alla scienza
Corriere delle Sera, domenica 3 settembre 2006
“NATURE” E GLI EMBRIONI
Irina Klimankaya (è lei che ha fatto il lavoro) ha prima separato le cellule dell’embrione e poi le ha tenute in coltura fino a otto mesi senza che perdessero le loro caratteristiche
Questo è stato fatto, questo c’è scritto sul lavoro di Nature
59
Quegli embrioni lì non sono sopravissuti, ma non era quello l’obiettivo del dottor Lanza
Lui voleva fare tante cellule embrionali da una, presa da un embrione di otto-dieci cellule, proprio come si fa nelle cliniche della fertilità dopo la fecondazione in provetta
60
January 2008, Cell Stem Cell
January 2008
About one year has been passed before the same researchers demonstrated that the embryo subjected to the single cell biopsy for cell line derivation can survive and develops normally up to the end of the pregnancy
61
62
GENERATION OF ISOGENIC PLURIPOTENT STEM CELLS
Bang et al., Science, 2008
Reprogramming* by 4 factor:- Oct4, - Sox2, - Klf4 - cMyc
Pluripotent cell types(can give rise to cells of the body)
Blastocyst stage embryo
* Retrovirus, highly risky for tumour induction, are used to deliver genes into the cells and to allow their integration into DNA
iPS cells ES cells
FibroblastMesechyme cellHepatocyteGastric epithelial cell
63
NATURE BIOTECHNOLOGY ADVANCE ONLINE PUBLICATION 17 October 2008
Efficient and rapid generation of induced pluripotent stem cells from human keratinocytes
Trond Aasen, Angel Raya, Maria J Barrero, Elena Garreta, Antonella Consiglio, Federico Gonzales, Rita Vassena, Josipa Bilic, Vladimir Pekarik, Gustavo Tiscornia, Michael Edel, Stèphanie Bouè, and Juan Carlos Izpisùa Belmonte
Science 9 October 2008
Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors
Keisuke Okita, Masato Nakagawa, Hong Hyenjong, Tomoko Ichisaka, Shinya Yamanaka
Science 25 September 2008
Induced pluripotent stem cells generated without viral integration
Matthias Stadtfeld, Masaki Nagaya, Jochen Utikal, Gordon Weir, Konrad Hochedlinger
64
65
Will this really be the case?
Probably not, at least for now
66
These systems are low efficient
To deliver genes for reprogramming adult cells, Japanese researchers performed gene transfection thousands of times to get one cell expressing them
Clearly, such an approach has no chances to be used in the clinical practice
67
Up to that time, The Lancet wrote, research on embryonic stem cells has to go on
68
Non considerare più gli scienziati come persone che stanno dall’altra parte
Sforzarsi di capire il metodo con cui funziona la scienza e le sue regole
69
Se chi ha paura dei passi avanti della ricerca avesse più familiarità con le cose della scienza, si renderebbe subito conto che sono proprio gli scienziati a poter
trovare le soluzioni ai problemi dell’etica
E c’è un’altra buona ragione per chiederglielo, sono i soli che lo possono fare davvero
70
71
These slides are belonging to Giuseppe Remuzzi, M.D.
Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Bergamo,
Italy.
Using these slides is only authorized by mentioning the source