CAPITOLUL I

Etiologia spasmelor infantileSpasmele infantile au cauze multiple, dar ntregul mecanism etiopatogenic este incomplet elucidat. Incidena sindromului este ntre 0.25 i 0.42% n diferite studii, iar incidena cumulativ pn la vrsta de 14 ani a fost raportat la 0.6% la copiii dintr-un studiu. Nu exist nici un indiciu de scdere a incidenei bolii n ultimii 15 ani n Finlanda. Dependena de vrst a sindromului este remarcabil. Aproape toate cazurile au debutat n primul an de via. ntr-un studiu al lui J.Aicardi de 78 de cazuri (1), doar 5% au debutat dup vrsta de un an. Jeavons i colab. (1) au raportat 3%, n timp ce Lombroso i colab.(35), ntr-un studiu pe 277 de pacieni au raportat o inciden de 10% a debutului dup vrsta de un an. Debutul se situeaz cel mai frecvent ntre 3 i 7 luni. Vrsta debutului este dependent de raportul ntre cazurile simptomatice i cele criptogenice.Unii cercettori au gsit chiar o proporie mai mare a debutului nainte de vrsta de 4 luni. Au fost raportate cazuri cu debut n perioada neonatal, spasmele infantile cu debut nainte de vrsta de 3 luni putnd fi mult mai frecvente dect se credea nainte. Sexul masculin este mai frecvent afectat dect cel feminin, astfel 60% din 594 pacieni (Lacy i Penry) au fost biei, iar rate aproximative de biei: fete variind de la 1.1:1 pn la 2.8:1 au fost raportate n alte studii. Istoricul familial al spasmelor infantile este rar regsit (4%), n timp ce un istoric familial de crize epileptice de tipuri variate a fost raportat la 6 pn la 17% din cazuri. Matsumoto i colab. (37) precum i Watanabe i colab. (37) au raportat un istoric familial de epilepsie n 40% din cazurile criptogenice i n 9.3% din grupul perinatal. Cazurile familiale de spasme

1

infantile sunt probabil expresia unei cauze genetice, unele cunoscute (leucodistrofia i scleroza tuberoas), altele de natur necunoscut pn n prezent. n unele cazuri familiale s-a raportat o transmisie autozomal recesiv i/sau x-linkat. Chiar i n cazurile criptogenice, dou alele pot fi afectate iar instalarea simultan a spasmelor infantile la gemenii monozigoi sugereaz rolul factorului genetic. Nu a fost identificat vreun marker HLA (antigen leucocitar uman) care s se coreleze cu apariia spasmelor infantile. Recent a fost raportat din Finlanda (Salonen si colab.,1994) un sindrom ce cuprinde spasme infantile cu debut precoce, deseori precedat sau urmat de alte tipuri de crize, hipsaritmie, dismorfism facial, atrofie optic i edeme periferice numit PEHO (encefalopatie progresiv cu edeme, hipsaritmie i atrofie optic). Acest sindrom are probabil o transmitere autozomal recesiv. Spasmele infantile au fost raportate i n cadrul sindromului costo-oculo-facial (COFS). Spasmele infantile se clasific n cazuri de etiologie simptomatic i criptogenic. Totui, definirea acestor termeni variaz n diferite studii. Majoritatea autorilor includ n grupul simptomatic acele cazuri n care poate fi identificat un factor etiologic/ predispozant clar sau n care asocieri etiologice pot fi clar specificate. Ali autori clasific drept cazuri simptomatice pe acelea care ndeplinesc una sau ambele condiii: (a) dezvoltare mental sau neurologic anormal nainte de debutul spasmelor; (b) evidenierea unei leziuni cerebrale prin examinare clinic sau neuroimagistic. n mod clar, noile tehnici de investigaii paraclinice, n special neuroimagistica morfologic i funcional vor crete procentul cazurilor simptomatice. Spasmele criptogenice, pe de alt parte, sunt cele a cror cauz nu poate fi identificat, sau cele n care pacienii au avut o dezvoltare psiho-motorie normal nainte de debutul spasmelor. Aceste2

definiii ale termenilor vin n ntmpinarea diferenelor de opinii asupra semnificaiei prognostice ale spasmelor de origine criptogenic sau simptomatic. Unii autori nu gsesc n final diferen ntre cazurile simptomatice i criptogenice, dei majoritatea autorilor o fac. Unii cercettori accept un grup dubios, care este de obicei definit prin absena unor elemente etiologice clare sau evidenierea ntrzierii psihomotorii naintea apariiei spasmelor. Diferenierea ntre spasmele infantile criptogenice i simptomatice are o mare semnificaie n practic deoarece, n cazurile cu suferin structural cerebral este de ateptat un prognostic prost. Trebuie recunoscut, totui, c aceast clasificare aplicat unui caz particular, poate ntmpina dificulti, n special dac dezvoltarea psiho-motorie este acceptat drept criteriu, datele de istoric asupra dezvoltrii copilului fiind relative. Mai mult chiar, clasificarea depinde foarte mult de amploarea investigaiilor efectuate, de natura leziunilor i de uurina cu care pot fi detectate. n plus, termenul criptogenic nu nseamn neaprat c o leziune nu poate fi prezent; aadar o difereniere clar ntre cazurile simptomatice i cele criptogenice nu este stabilit. Aceast incertitudine este reflectat de proporiile diferite raportate de spasme infantile simptomatice, variind n literatur ntre 2 i 57%. Riikonen i Donner (47) au reuit s descopere factorii etiologici la 77% dintre pacienii lor. n 9% dintre cazurile studiate de Matsumoto (37), 10% dintre cele studiate de Singer i colab. i 14% dintre cele raportate de Riikonen i Donner au fost clasificate ca i criptogenice. Beneficiind de investigaii anamnestico-clinice i neuroimagistice, n numeroase cazuri studiate nu s-a putut identifica o etiologie precis. Cu toate acestea, relativ puinele cazuri care nu au fost incluse n grupul simptomatic, pot aparine grupului adevrat idiopatic3

relaionat cu alte epilepsii determinate genetic legate de vrst, potrivit altor cercettori. Acest grup poate fi identificat clinic deoarece sindromul apare la un copil anterior normal din punct de vedere psihic i motor, aspectul electroencefalografic sugestiv pentru hipsaritmie este tipic, acesta reaprnd ntre spasmele individuale n timpul salvelor. Dac aceste diferene sunt valoroase, rmne a fi confirmat. Cauzele etiologice de spasme infantile sunt multiple. Aceti factori etiologici acioneaz asupra unui creier imatur, declannd spasmele infantile. Se poate afirma c nu toate injuriile sistemului nervos central care se produc la o anumit vrst dau natere spasmelor infantile, ci doar anumite cauze speciale au mai multe anse s duc la acest sindrom (tabelul1).

Tabel 1 Factorii etiologici ai spasmelor infantile Disgenetici Scleroza tuberoas; Neurofibromatoza; Sindromul Sturge-Weber; Incontinentia pigmenti;

Sindromul nevului liniar;

Hemimegalencefalia; Sindromul Aicardi; Alte tipuri de agenezie de corp calos: holoprozencefalie; Megalencefalie cu displazie cortical;4

Heterotopias; Sindromul Down; Sindromul COFS.

Hipoxic-ischemicPrenatal: toxemia gravidic i diabetul; retard intrauterin de cretere; sngerri n primul trimestru de sarcin; deslipire prematur de placent; perturbri circulatorii din encefalomalacia multichistic; porencefalia; hidranencefalia.

Perinatal:

encefalopatia hipoxic-ischemic la natere poate produce leziuni reziduale.

Postnatal: nnecul; insuficiena cardiac i colaps vascular ca rezultat al tahicardiei paroxistice; stop cardiac; deshidratare acut.

Infecioi Prenatal: citomegalovirus; rubeola;5

toxoplasmoza.

Postnatal: meningita purulent; encefalita; abcesul cerebral.

Hemoragia i traumatismul Perinatal: hemoragia intraventricular; hemoragia subarahnoidian.

Postnatal: hematomul subdural; hemoragia subarahnoidian posttraumatic.

Metabolic i toxic Prenatal: deficite enzimatice;

fenilcetonuria;

hiperglicinemia noncetozic; hiperornitinemia; hiperamoniemia; homocitrulinemia; histidinuria; boala Leigh; dependena de piridoxin.6

Boli degenerative de etiologie necunoscut: poliodistrofia; leucodistrofia sudanofilic; sindromul PEHO.

Postnatal: sechele ale hipoglicemiei neonatale; hiperlitiemie i toxicitate a litiului.

Factorii etiologici se mpart n factori prenatali, perinatali i postnatali. n multe studii, (47,37,9,48) un rol deosebit este atribuit injuriei hipoxic-ischemic (EHIP), ce acioneaz fie prenatal, fie perinatal, n cursul travaliului. Incidena EHIP este estimat diferit, de la 18 pn la 80% din cazuri, iar n majoritatea lor se presupune c pacienii au dezvoltat i o suferin intrauterin. Rolul injuriei hipoxic-ischemice este dificil de evaluat, pentru c o natere dificil sau o evoluie perinatal anormal nu implic o relaie cauzal sigur. Dac doar traumatismul hipoxic-ischemic din timpul naterii urmate de detres neurologic perinatal ar fi considerate etiologic semnificative, proporia cauzelor perinatale ale spasmelor infantile ar ajunge la 15%. Anomaliile perioadei de gestaie i ale perioadei perinatale sunt semnificativ mai frecvente la copiii cu sindromul West dect la copiii cu crize febrile sau cu convulsii de alte etiologii. Alte cteva studii atribuie un rol important greutii mici la natere, n special celei datorate retardului de cretere intrauterin, n timp ce studii recente nu au artat nici o legtur ntre spasmele infantile i greutatea mic la natere. n mod similar, rolul7

care fusese atribuit hipoglicemiei neonatale nu a fost confirmat de studiile ulterioare, iar rolul posibil al infeciei cu citomegalovirus este puin probabil avnd n vedere absena unei rate mai mari de infecie la copiii cu spasme infantile fa de lotul martor. Toxoplasmoza i rubeola au fost implicate n rare cazuri. Disgeneziile cerebrale sunt o cauz bine stabilit de spasme infantile i par a fi implicate n 20 pn la 30% din cazuri. Scleroza tuberoas este diagnosticat n pn la 25% dintre pacieni. Matsumoto i colab.(37) au raporat o inciden de 7%, identic cu cea raportat de British National Childhood Encephalopathy Study. Kurokawa i colab. i Charlton au raportat o inciden de 13%. Scleroza tuberoas poate fi recunoscut drept cauz de spasme infantile prin prezena de pete acromice i convulsii mioclonice. Tomografia computerizat cerebral poate s evidenieze prezena de calcificri intracraniale localizate cu predilecie periventricular. Rezonana magnetic nuclear permite identificarea de arii cu semnal amplificat n T2, corespunznd tuberilor multiplii, chiar i atunci cnd tomografia computerizat pare normal. Numrul tuberilor este de obicei multiplu. Unii cercettori cred c localizarea tuberilor are legtur cu tipul tulburrilor neurofiziologice asociate (fig.1.1.). Totui, unii pacieni cu scleroz tuberoas pot fi complet normali, indicnd c relaia ntre numrul i localizarea tuberilor este una complex, i nu are valoare predictiv ferm. Asocierea caracteristic ntre spasmele infantile i scleroza tuberoas este bine cunoscut. Astfel, din 32 de pacieni cu scleroz tuberoas i crize nainte de vrsta de un an, 27 au avut spasme infantile i numai 5 alte tipuri de crize. Asocierea ntre spasme infantile i alte sindroame neurocutanate

8

este mai puin relevant. Sindromul West a fost observat n asociere cu neurofibromatoz, dar asocierea poate fi doar o coinciden.

Fig.1.1.Spectroscopia RMN demonstreaz un patern caracteristic tuberilor cu un nivel crescut al mioinozitolului asocoiat cu leziuni de glioz, macromoleculelor, aminoacizilor asociat cu creterea GABA, cu o scdere uoar sau moderat a nivelului de N-acetil-aspartat, artnd disfuncie neuronal.

Malformaiile cerebrale au o inciden crescut n cazurile de spasme infantile. Au fost prezente n 13 din 32 autopsii la copiii dintr-un studiu (5), unde au fost gsite aproape toate tipurile de tulburri de dezvoltare a creierului. O form comun este sindromul Aicardi, care reprezint agenezia total sau parial a corpului calos, lacune corioretinale la examenul fundului de ochi, i spasme infantile care deseori sunt asimetrice i asociate cu alte tipuri de crize, ndeosebi pariale, cu debut precoce. Aceti copii prezint de obicei spasme periodice asociate cu crize

9

focale. Sindromul apare numai la fete. Tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear demonstreaz prezena alturi de agenezia sau disgenezia corpului calos, i a altor malformaii ale sistemului nervos central, precum heterotopia periventricular, anomalii de migrare neuronal, formaiuni chistice n jurul celui de-al treilea ventricul i asimetrie hemisferic macat. Anomalii vertebro-costale au fost prezente la 50% dintre pacieni. Traseul EEG arat rareori hipsaritmie; tipic, traseul este aa numit split brain, cu un patern burst-suppression. Debutul manifestrilor clinico-electrice este de obicei precoce, chiar din perioada neonatal. Prognosticul este rezervat datorit retardului psiho-motor (idioie, anomalii neurologice, persistena spasmelor). Sindromul Aicardi nu este o boal familial, dei a fost raportat i un caz familial, de aceea ar trebui s fie difereniat de puinele cazuri de agenezie de corp calos asociate cu spasme infantile. Anomaliile de migrare neuronal, lisencefalia i pahigiria reprezint o cauz frecvent de spasme infantile. Diagnosticul etiologic este dificil n absena investigaiilor neuro-imagistice. O form particular de tulburare de migrare se caracterizeaz prin dismorfism facial, retard psihomotor i spasme infantile. Aceste trsturi caracterizeaz sindromul MillerDieker dar care este prezent numai ntr-o minoritate din cazuri. Diagnosticul se stabilete prin investigaiile neuroimagistice, care deceleaz elemente caracteristice (agenezie, hipogenezie de corp calos, lisencefalie, etc.). Prezena unui ritm rapid de mare amplitudine pe EEG este adesea asociat sindromului. Sindromul Miller-Dieker i aproximativ 20% din cazurile de lisencefalie izolat sunt asociate cu microdeleii ale braului scurt al cromozomului 17 care pot fi detectate doar cu ajutorul sondelor ADN.

10

Cazuri familiale sunt posibile. Unele cazuri sunt asociate cu translocaii parentale labile. Hemimegalencefalia, adesea se asociaz cu anomalii ale migrrii neuronale (displazie neuronal). Aceast malformaie este o posibil cauz de spasme infantile. Traseul EEG poate include ritmuri rapide, suppression-burst, sau aspect de vrfuri-unde lente. Holoprosencefalia poate fi de asemenea asociat cu spasmele infantile, dar numrul acestor cazuri este limitat, prin rata de supravieuire redus a acestor pacieni. Pentru demonstrarea malformaiilor cerebrale sunt necesare investigaiile neuro-imagistice (CT, RMN, PET, SPECT, etc.). Investigaiile computer tomografice sunt deseori pozitive. Iat de exemplu rezultatele unui studiu care a evideniat modificri n 31% dintre cazuri, cuprinznd 15% atrofie generalizat, 35% atrofie predominant focal, 19% anomalii congenitale acestea fiind concordante i cu rezultatele altor studii. Examenul RMN poate pune n eviden anomalii de migrare neuronal dezvoltare i difereniere cerebral. Dintre acestea, un loc aparte l ocup displaziile focale care nu sunt evideniate de CT dar care au un semnal anormal n T2, precum i un aspect anormal al cortexului n T1. Studii recente au artat c ariile displazice, neevideniate de RMN pot fi demonstrate ca arii de hipometabolism la tomografia cu emisie pozitronic (PET), iar excizia acestor arii ar ameliora evoluia convulsiilor. Rmne de vzut dac aceste arii de hipometabolism se suprapun cu cele histologice i dac ele reprezint totalitatea anomaliilor corticale, nainte de a trece la tratamentul chirurgical, chiar i atunci cnd unde lente sunt identificate la corticografie n ariile hipometabolice.

11

Tomografia computerizat cu emisie fotonic (SPECT) a fost utilizat pentru a evalua fluxul sanguin cerebral focal. S-a emis consideraia c ariile cu un flux sanguin redus s-ar corela cu deficite specifice neuropsihologice n timpul sau urmnd sindromului West. Hipometabolismul din regiunea occipital s-ar corela cu tulburri de cmp vizual, cel parietotemporal cu tulburri de limbaj, iar fluxul sczut frontooccipital cu manifestrile autiste (10). Spasme infantile au fost raportate la copii cu sindromul Down tratai cu 5-hidroxitriptofan pentru hipotonie. S-a sugerat c apariia spasmelor ar fi legat de un metabolism alterat al serotoninei. Totui, spasmele infantile nu sunt rare n sindromul Down. Stafstrom i colab. au raportat c 6 din 47 de copii cu trisomie 21 i convulsii au dezvoltat sindromul West i c 4 din 18 copii cu sindromul Down fr cauze evidente de epilepsie au spasme infantile. Sindromul West pare a fi o form comun de epilepsie n aceste cazuri. Pueschel i colab. au raportat c 8.1% din cei 405 copii cu trisomie 21 au asociat crize convulsive, la 40% dintre ei crizele au debutat nainte de vrsta de un an, multe dintre acestea fiind spasme infantile (18). Anomaliile metabolice reprezoint o cauz rar de spasme infantile. Totui, se pare c fenilcetonuria este mai frecvent asociat cu sindromul West, existnd studii din 1960 care atest acest lucru. Trasee EEG de hipsaritmie au fost ntlnite la o treime din cazurile netratate de fenilcetonurie. n prezent, investigaiile care se fac la gravid permit detectarea acesgtei anomalii metabolice, ceea ce a permis reducerea numrului de cazuri prin ntreruperea sarcinii. Hiperglicinemia noncetozic (encefalopatia glicinic) este o cauz rar de spasme infantile. Spasmele sunt precedate, n perioada12

neonatal, de o encefalopatie mioclonic cu aspect EEG de tip suppressionburst, hipsaritmia avnd aspect fragmentat. Anomaliile n metabolismul triptofanului i anomalii ale triptofanului au fost luate n discuie drept cauz de sindrom West. Dei aceste anomalii au fost implicate n mecanismul de producere a spasmelor infantile, ele nu par a avea o importan practic. Studii diverse au identificat i alte modificri cu implicaii etiopatogenice: creteri ale metabolismului glucozei n nucleii lenticulari, hipometabolism bitemporal al glucozei, scderea activitii serotoninergice cu creterea turnover-ului serotoninei n urma tratamentului cu ACTH, creteri ale CRH-ului. Deficitul de piridoxin poate fi considerat drept cauz rar de spasme infantile, motiv pentru care este important s se determine aceast vitamin B6, alturi de alte investigaii paraclinice. n 8 pn la 14% din cazuri, sindromul West este rezultatul unor injurii cerebrale dobndite. Leziunile cerebrale difuze, produse prin mecanism inflamator (herpes simplex), traumatic (hematom subdural), anoxic, tumoral sau ischemic pot fi asociate cu acest sindrom. Au fost incriminate, drept cauze posibile de spasme infantile i mecanismele imumne induse dup diferite imunizri (vaccinarea pertusis) (9). Spasmele postimunizare nu difer clinic sau prin prognostic de alte tipuri etiologice de spasme. Este posibil coincidena dintre spasme i imunizare, ntruct debutul spasmelor are loc la vrsta cnd sugarul este vaccinat. Melchior a demonstrat c schimbrea programului de vaccinare la copii, n Danemarca, nu s-a nsoit de modificarea vrstei de debut a spasmelor infantile. Similar, Fukuyama i colab. a demonstrat o variaie foarte mare a intervalului ntre vaccinare i instalarea spasmelor concluzionnd c este doar o legtur asociativ cronologic.13

ntrebarea dac multiplele etiologii ale spasmelor infantile dau natere unor tablouri clinice diferite rmne o problem controversat. Unele cauze sunt clar asociate cu spasme infantile i aspect tipic pe EEG (sidromul Aicardi, lisencefalia, scleroz tuberoas). Unii cercettori au propus mprirea spasmelor infantile ntr-un tip pur care s fie considerat ca o maladie sui generis mai degrab dect un sindrom (maladia spasmelor n flexie). Multitudinea cauzelor care sunt responsabile de apariia spasmelor infantile este confirmat de examenele histo-patologice care au decelat o gam larg de modificri (malformaii, leziuni anoxice, dezordini metabolice. Absena leziunilor anatomice au fost de asemenea raportate. Muli autori cred c spasmele infantile sunt rezultatul unor modele clare de injurie difuz a creierului care se produc pe un creier imatur aflat ntr-un stadiu de dezvoltare i difereniere. Aceast ipotez poate fi aplicat n cazurile n care nu se detecteaz leziuni anatomice evidente. Ali cercettori cred c leziunile localizate, n special cele care intereseaz paleocortexul (sau o disfuncie a structurilor sale), sunt responsabile de spasmele infantile, cum ar fi un dezechilibru ntre neuronii din aria gigantocelular, rafeul dorsal i locus ceruleus (54). Reducerea timpului total de somn i procentul sczut de somn REM, care poate fi corectat prin administrarea de tratament hormonal, sugereaz faptul c modificrile comportamentale i ale EEG-ului n spasmele infantile sunt mediate prin acelai sistem pontin implicat n somnul REM. Altfel, spasmele infantile pot fi privite ca un tip particular de crize convulsive cu generalizare secundar produs posibil de activitatea focal paroxistic a unor arii limitate de cortex anormal. Aspectul EEG de hipsaritmie rezultat din generalizarea sa poate fi responsabil de descrcarea14

n structurile nervoase cauznd direct spasmele. Pentru a clarifica aceste probleme este necesar un mai mare efort.

15

CAPITOLUL II

Aspecte clinice n spasmele infantileII.1. Crizele epilepticeTabloul clinic caracteristic din spasmele infantile este dominat de crize de convulsii, paralel cu degradarea progresiv psihic. Spasmele infantile se manifest prin contracii musculare generalizate, brusc instalate, bilaterale i simetrice care intereseaz gtul, trunchiul i extremitile. Tipul crizelor depinde de predominana muchilor flexori sau extensori afectai i de amplitudinea contraciilor. Spasmele n flexie au fost mult vreme considerate ca tipul cel mai caracteristic i au servit denumirii sindromului: sindromul spasmelor n flexie, convulsii Jacknife, crize Salaam, Grusskrmpfe. Ele constituie o flexie brusc a capului, trunchiului i membrelor inferioare care de obicei se produc n adducie. Membrele superioare, de asemenea n flexie, se pot deplasa tot n adducie, sau n abducie. n trei studii recente, spasmele n flexie au fost ntlnite n 34, 39 i 42% din cazuri (47,30,1). Spasmele combinate n flexieextensie au fost cel mai frecvent regsite n aceste studii, respectiv 42, 47 i 50% din cazuri. Spasmele combin flexia gtului, a trunchiului i a braelor cu extensia membrelor inferioare sau, mai rar, flexia membrelor inferioare cu extensia membrelor superioare i cu variate grade de flexie a gtului i a trunchiului. Spasmele n extensie se caracterizeaz printr-o extensie marcat a gtului i trunchiului cu extensia i abducia braelor, fiind mai rar ntlnite 23, 24 i 19% n studiile amintite. Dac spasmele sunt predominante sau unicul tip de crize la acelai copil, aceasta indic o etiologie simptomatic.

16

De fapt, cei mai muli copii cu spasme infantile au cel puin un tip de spasme. Intensitatea contraciilor i numrul de grupe musculare interesate n spasme, difer foarte mult la diferii copii, precum i la acelai copil pe parcursul unor atacuri diferite. Spasmele pot s apar ca simple nclinri uoare ale capului, sau ridicarea i adducia umrului ntr-o micare de tresrire. n unele cazuri, spasmele pot fi att de reduse, nct ele pot fi simite mai degrab dect vzute, sau pot fi clinic neobservate, chiar dac sunt puse n eviden pe nregistrrile electroencefalografice. Kellaway i colab.(32) au artat c numrul spasmelor este cu mult mai mare dect acela observat de prini. Nu exist o corelaie clar ntre prognostic i intensitatea spasmelor, dei exist o tendin la atacuri extinse n cazurile criptogene. Conform lui Kellaway i colab.(32), modificrile musculare dintr-un spasm infantil, constau ntr-o contracie puternic iniial ce dureaz mai puin de 2 secunde, urmat de mai multe contracii susinute durnd ntre 2 i 10 secunde. Urmtoarea faz, tonic, poate fi absent, spasmul fiind limitat la contracia fazic iniial cu o durat de 0,5 secunde sau mai puin. iptul este comun n timpul sau urmnd spasmului muscular. Spasmele sunt deseori urmate de un scurt episod de akinezie sau resposivitate redus, stupor, sau rareori absene. n 6 pn la 8% din cazuri (32), spasmele pot fi unilaterale, deseori cu elemente adversive, sau pot fi evident asimetrice. Spasmele asimetrice sunt frecvent asociate cu etiologia simptomatic, dei leziunile unilaterale, deseori se asociaz cu atacuri simetrice. Spasmele asimetrice, pot apare dup crize pariale, care par a determina producerea unei serii de spasme acompaniate de un traseu EEG particular. Spasmele infantile sunt grupate n salve. Salvele reprezint un grup de mai multe contracii (uneori17

pn la 100) cu durata de 5 pn la 30 de secunde fiecare. Intensitatea unei contracii dintr-o salv poate varia, fiind la nceput mai slabe, apoi mai abrupte, dar nu totdeauna regulate. Caracterul repetitiv al spasmelor infantile este un important criteriu de diagnostic. La copilul mic, chiar i spasmele uoare sau atipice nclinarea capului, ridicarea ochilor, micarea unui membru care au caracter repetitiv, trebuie s ridice suspiciunea de spasme infantile. n timpul spasmelor, pacientul i pierde starea de contien. Consecutiv se observ ritm respirator neregulat, ipt, mioclonii ale pleoapelor, micri anormale ale globilor oculari (nistagmusul, deviaia tonic a globilor oculari), uneori zmbet sau grimase faciale (25-50%). Rsetul este ntlnit ocazional. Numrul salvelor ntr-o zi variaz de la una la 50. Salvele de spasme pot apare i n timpul somnului, de obicei la trezire sau la trecerea din somnul cu unde lente la cel REM. Ele nu sunt precipitate de nici un stimul evident. Dup o serie de spasme, copilul poate deveni epuizat sau letargic. La debut, spasmele infantile au o frecven mai redus. Din acest motiv ele pot trece neobservate, ceea ce frapeaz ns este degradarea progresiv psiho-motorie a pacientului. Progresiv, spasmele evolueaz ctre salve tipice. Dup o perioad de luni, ocazional ani, tind s devin mai puin vizibile. Durata total a spasmelor variaz foarte mult i depinde n parte de terapie. n cazuri rare, ele sunt prezente pe durata a ctorva sptmni, dup care dispar definitiv spontan. La majoritatea pacienilor, ele dispar nainte de vrsta de 1 sau 2 ani. Cowan i Hudson au indicat dispariia spasmelor la 3 ani n 50% din cazuri i la 5 ani n 90% din cazuri. n rare cazuri, spasme repetitive pot persista pn la vrsta de 10 sau 15 ani. Vrsta dispariiei este dificil de apreciat, deoarece spasmele tind s dureze mai mult i s-i piard caracterul de repetitivitate, n timp asociind diferite alte tipuri de convulsii18

(tonice, atonice, etc.), elemenete care orienteaz ctre apariia sindromului Lennox-Gastaut(fig.2.1.).

Fig.2.1. Vrfuri i unde lente (6

Comparaia ntre corticotropin i steroizi este de asemenea greu de fcut, deoarece corespondena dintre dozele fiecrui drog nu este bine stabilit. Din punct de vedere practic, utilizarea corticosteroizilor, nltur necesitatea injeciilor i posibilele lor complicaii (abcese, absorbie

48

neregulat) i face mai uor tratamentul ambulatoriu. Dei s-a artat c ACTH-ul sintetic (tetracosactid) produce mult mai multe efecte secundare dect corticotropina natural, majoritatea autorilor au raportat folosirea lui regulat fr probleme majore. n ultimii ani, ipoteza conform creia ACTHul ar aciona nu numai prin efectul asupra adrenalelor ci i prin efect direct pe sistemul nervos central, unde ar funciona ca neurotransmitor peptidic, a fcut s fie din ce n ce mai folosit. Efectele secundare ale corticotropinei i steroizilor sunt frecvente i cteodat grave. Riikonen i Donner (49) au gsit la 37% dintre cei 162 pacieni efecte secundare accentuate, i mortalitatea din aceste cauze a fost de 4.9% (tabel nr.5). Tabel nr.5 Efectele secundare ale corticoterapiei Efecte secundare Sensibilitatea la infecii Observaii -este probabil cel mai periculos efect secundar ; -Riikonen recomand evitarea tratamentului hormonal la copiii cu infecie citomegalic congenital simptomatic deoarece poate produce reactivarea bolii, care poate lua o evoluie progresiv. -incidena infeciilor poate fi sczut prin spitalizri scurte, ceea ce diminueaz numrul infeciilor nosocomiale, dar pneumonia i sepsisul Hipertensiunea arterial rmn nc un risc. - se produce la cel puin o treime din pacieni ; de obicei este bine tolerat, tratamentul nu se ntrerupe ci se folosesc medicamente

49

Dezechilibre electrolitice Supresia suprarenale Candidoze

antihipertensive. - mai severe la folosirea synacthen-ului glandelor -consecin a dozelor mari utilizate; -manifestrile sunt acute, dar rare. mucosale, - frecvente.

abcese subcutanate Posibilele efecte duntoare ale tratamentului prelungit cu doze masive de ACTH sau corticosteroizi asupra creterii, n special al dezvoltrii creierului, nu au fost nc evaluate. Recent, mai multe studii au demonstrat c tratamentul hormonal produce o micorare a creierului, aa cum arat investigaiile neuro-imagistice (CT, RMN). Acest efect este reversibil, iar imaginea tomografic revine la aspectul precedent la trei luni de la ntreruperea terapiei. Este posibil ca apatia, iritabilitatea i micorarea amplitudinii traseului EEG, care este de obicei ntlnit n tratamentul hormonal, s aib o legtur cu modificrile structurale observate pe CT. Tratamentul hormonal scurteaz durata total a somnului i pe cea a somnului lent i crete posibilitatea ca alte substane cu aciune specific asupra structurilor cerebrale s-i manifeste aciunea terapeutic. Efectele pe termen scurt ale terapiei hormonale asupra spasmelor i anomaliilor EEG sunt deseori remarcabile. Spasmele criptogenice au ans mai mare de a-i mbunti evoluiia fa de cele simptomatice, chiar dac acest lucru nu este o absolutizare. Ameliorarea clinic i EEG produs de terapia hormonal este evident n mai puin de o sptmn, dar o mbuntire a strii mentale sau comportamentale poate s apar abia dup mai multe sptmni de tratament. Aceti copii pot rmne iritabili i ntr-o stare depresiv i din cauza dozelor mari de steroizi.

50

Tabel nr.6. Efectul iniial al terapiei hormonale asupra spasmelor i anomaliilor EEG

Numr cazuri 191 75 56

dispariia spasmelor 88 (46%) 45 (60%) 39 (70%)

dispariia paroxismelor EEG 44 (23%) 49 (65%) 23 (41%)

tratament ACTH ? ACTH ACTH

recderi 15/45 (33%) 22/39 (56%)

prednisolon dexametazon 613 100 162 52 437 (71%) 62 (62%) 98 (60%) 43 (83%) 162/512 (32%) 62 (62%) 73/74 (99%) 42 (81%) ACTH Hydrocortizon ACTH Hydrocortizon ACTH ACTH 33/98 (34%) 22/43 (51%) ? ?

Rata recderii dup oprirea terapiei hormonale a fost de aproximativ 30% (35). Majoritatea recderilor se produc n primele dou luni de la ntreruperea tratamentului. Recderile sunt precedate de reapariia anomaliilor EEG. Monitorizarea EEG sistematic este indicat n primele 36 luni de la oprirea tratamentului. Rate mai mici de recdere au fost raportate dup tratamentul prelungit cu doze mari de ACTH (52). n studiul lui Lerman (1982), au fost incluse doar cazuri de spasme infantile criptogenice, astfel nct rspunsul pozitiv era de ateptat. O reluare a terapiei este indicat n cazurile de recdere urmnd unei evoluii iniiale bune, rata unui rspuns din nou favorabil putnd ajunge la 74%. Reluarea terapiei este cu siguran

51

indicat dup o prim recdere, chiar dac unele rezultate nu sunt prea mbucurtoare. n scopul reducerii complicatiilor infectioase si a duratei curei, se poate folosi hidrocortizon pe cale orala (15 mg/kg/zi), timp de 15 zile. Daca dupa 15 zile de corticoterapie spasmele au disparut clinic si traseul EEG nu mai prezinta "descarcari" critice, se ntrerupe tratamentul cu corticoizi, continundu-se cu valproat (20-30 mg/kg/zi) pe cale orala, timp de 12-18 luni (Dulac O., 1998). n lipsa raspunsului clinic si EEG, la cura de 15 zile de hidrocortizon (sau prednison 2 mg/kg/zi) se administreaza o cura de ACTH de 15 zile, nainte de a se opri progresiv hidrocortizonul pe o perioada de o luna. Acest tratament a permis controlul de durata al spasmelor (minim 31 luni de urmarire) n 32% din cazurile de spasme criptogenice si n 60% din spasmele simptomatice (Schlumberger, 1994). n caz de recadere, dupa un control clinic si Eeg tranzitoriu, se reia o noua cura pe o durata de 3-6 luni, ncepnd cu o doza de 10 mg/kg/zi de hidrocortizon, rezultatele fiind favorabile n aproape 75% din cazuri. Efectele pe termen lung ale terapiei cu ACTH sau cu steroizi sunt mult mai greu de evaluat dect aciunea lor asupra spasmelor sau a EEG-ului. O dezvoltare mental normal sau aproape normal dup o evaluare sistematic, de lung durat fost raportat n 6-29% din cazuri. Rezultate mai bune au fost obinute n cazurile de spasme infantile criptogenice. Astfel, 28-58% din pacieni au avut o dezvoltare mental normal. Lerman i Kivity (1982) afirm c cel puin 80% dintre pacienii urmrii nu au sechele. Totui, ei au exclus retrospectiv un numr semnificativ de pacieni, despre care au concluzionat c nu au fost corect tratai.52

Unele studii (19,35) utiliznd criterii foarte severe de includere n grupul cazurilor criptogenice, au raportat pn acum rezultate i mai mbucurtoare. Rolul unei selecii foarte stricte este probabil esenial pentru obinerea unor bune rezultate. Rezultate favorabile, n cazurile simptomatice sunt excepionale, i pot apare n urma unor greeli de clasificare. Totui, ocazional, pacieni cu scleroz tuberoas i spasme infantile pot avea o dezvoltare mental normal utiliznd sau nu terapia hormonal. Perioad scurt de producere a spasmelor a fost asociat cu un prognostic bun, iar terapia hormonal este mai indicat dect oricare alta pentru a scurta perioada de producere a acestora. Totui, analizele fcute de the British National Childhood Encephalopathy Study au artat c un factor prognostic important este tendina natural de remitere a spasmelor, chiar mai important dect tipul tratamentului. Este posibil, totui, ca o parte a deteriorrii cognitive sau comportamentale s fie rezultatul leziunilor cerebrale determinate de utilizarea de corticosteroizi. Pn la date concrete este bine a se trata hormonal toate cazurile criptogenice ca i acele cazuri a cror origine simptomatic nu este bine stabilit. Exist chiar o aversiune n a trata cazurile simptomatice deoarece sperana de evoluie mental favorabil este prea mic i efectele secundare sunt redutabile. II. Vigabatrinul (Sabril) este un analog al acidului gama-aminobutiric recent introdus n practica medical, eficient n oprirea spasmelor infantile, n special a celor produse de scleroza tuberoas, ct i a spasmelor simptomatice de alt cauz ct i a celor criptogenice (Popescu V., 1999). Rezultatele unor studii recente l plaseaz pe un loc n cretere n tratamentul de prim alegere a spasmelor infantile (Chiron C. i colab., 1990,1991).53

Reacii adverse precum somnolen, depresie, psihoze, insomnii, edeme faciale, grea, vom, reacii idiosincrazice sau ngustri de cmp vizual sunt relativ rare, tolerana drogului fiind n general bun. III. Piridoxina se folosete n dou situaii n tratamentul sindromului West : 1. administrare i.v. n timpul nregistrrii EEG pentru a vedea dac crizele pacientului sunt dependente de piridoxin sau anomaliile EEG sunt legate de deficitul de piridoxin. Din aceast perspectiv, se administreaz 50-100 mg i.v. n timpul EEG-ului. Dac se noteaz o mbuntire remarcabil probabil pacientul are crize convulsive dependente de piridoxin; 2. administrare oral prelungit: eficacitatea dozelor orale mari i prelungite de vitamina B6 n sindromul West a fost evaluat n multe studii cu rezultate promitoare; majoritatea pacienilor care rspund la doze mari, cronice de piridoxin arat mbuntiri la minim 1-2 spt. de la administrare.

54

IV. Benzodiazepinele, considerate terapie de linia a doua n tratamentul spasmelor infantile, pot fi eficace n controlul spasmelor. Cele mai multe studii recente au concluzionat c benzodiazepinele sunt mai puin eficace ca steroizii, dei Dreifuss i colab. ntr-un studiu controlat nu au gsit nici o diferen. Dintre benzodiazepine se folosesc nseosebi nitrazepamul, clonazepamul i clobazamul. Efectele adverse (hiperactivitate, sedare, confuzie, vertij, amnezie, encefalopatie) limiteaz n timp utilizarea clonazepamului. Pentru clobazam, sedarea sistemului nervos central este de mai mic intensitate. V. Acidul vaproic i valproatul de sodiu se pare c ar avea aciune asupra spasmelor infantile. Bachman (1982) a obinut controlul spasmelor n 40% dintre cei 19 copii tratai, i Pavone i col. a raportat un control excelent sau cel puin bun la 66% dintre cei 18 copii tratai. Simon i Penry (32) au publicat un studiu n care din cele 19 cazuri, 9 au avut o evoluie semnificativ mbuntit de valproat. Siemes (1988) a utilizat doze mari de pn la 100 mg/kg/zi cu rezultate satisfctoare. Efectele adverse includ trombocitopenie, hepatotoxicitate, pancreatit, hipofibrinogenemie, fenomene idiosincrazice. Unii cercettori au raportat rezultate bune la asocierea valproatului cu piridoxina. Majoritatea autorilor (32,15) folosesc droguri antiepileptice, n special valproatul, pentru meninerea terapiei n timpul suprimrii temporare a steroizilor sau a ACTH-ului chiar i n acele cazuri n care nu exist vreun semn de recuren a spasmelor. VI. Lamotrigin-ul, derivat feniltriazinic recent introdus n practica medical, blocheaz canalele sodiului voltaj-dependente.

55

Experimental, inhib convulsiile electrice. Eficiena sa n sindromul West a fost documentat prin studii cu rezultate mbucurtoare. (Veggiotti,1994)

VII. Topiramat i VIII. Zonisamid pot fi de asemenea folosite pentru tratamentul spasmelor infantile, n asociere cu alte medicamente.(22) Tratamentele nonconvenionale includ dieta ketogenic,

utilizarea de piridoxal fosfat, care adesea reprezint prima linie de atac pentru cercettorii japonezi i a fost folosit de asemenea i n Europa, anestezia cu barbiturice avnd un efect trector, terapia cu imunoglobuline care nu a fost cercetat ndeajuns. Tratamentul chirurgical a fost propus pentru acele cazuri de spasme infantile care prezint generalizare a descrcrilor, declanate de leziuni corticale pariale chiar i extensive, ce se pot preta la seciunea chirurgical. Simpla incizie a leziunilor chistice intracerebrale s-a spus c ar controla spasmele, dei mecanismul acestui efect este dificil de neles. Rezecia unor arii corticale cartografiate prin diferite tehnici RMN (figura 6.1, 6.2, 6.3) sau PET s-a practicat n centre specializate din strintate, rezultatele favorabile raportate ateaptnd a fi confirmate.

56

Fig.6.1. Imagine RMN de perfuzie msurarea fluxului sanguin de perfuzie cerebral

Fig.6.2. Imagine RMN de difuziune msoar mobilitatea moleculelor de ap endogen

57

emisfera stng emisfera dreapt

Fig.6.3.RMN funcional utilizat n neurochirurgie pentru a vedea care arie cerebral poate fi ndeprtat fr pericolul de a aduce pagube ariei vizuale, auditive, etc.

58

CAPITOLUL VII

Evoluia i prognosticul spasmelor infantilePrognosticul copiilor cu spasme infantile rmne rezervat. Mortalitatea a fost raportat n aproximativ 20% din cazuri. Cele mai frecvente complicaii sunt reprezentate de deficitele senzoriale, paraliziile caracbrale (25-50%), retardul mental (71-85%) i tulburrile psihice (autism, sindrom hiperkinetic 28%). Epilepsia, sub forma altor tipuri de crize urmnd spasmelor infantile, apare n 55% pn la 60% dintre copiii urmrii mai muli ani. Dintre cele mai comune sunt sindromul Lennox-Gastaut i epilepsia cu crize pariale complexe. Apariia tardiv a unui focar temporal este de mult timp cunoscut, iar studii EEG au confirmat frecvena ridicat a acestui fenomen (49,28). Prognosticul dezvoltrii intelectuale este puternic influenat, dac nu n totalitate determinat, de procesul patologic ce st la baza sindromului. Aceasta explic de ce spasmele infantile instalate precoce nainte de 3-4 luni de via, cele precedate de alte tipuri de crize convulsive ca i cele asociate cu atrofia cerebral fac ca terapia hormonal s-i rateze efectul. Prezena de leziuni focale este deseori dar nu neaprat asociat cu o ntrziere a dezvoltrii neuro-psihice. Conform lui Velez i colab., prezena crizelor convulsive focale precoce sunt de prost augur numai atunci cnd se produc repetitiv, pe cnd cele caracterizate de apariia salvelor de spasme n contextul unui episod acut, pot s nu se asocieze cu un pronostic nefavorabil.

59

Aceste crize convulsive, dac se produc precoce i n atacuri succesive, sunt puternic corelate cu prezena leziunilor structurale. Pe de alt parte, pacieni care au un mic regres al dezvoltrii neuro-psihice sau nu l au deloc, chiar dup apariia spasmelor au un pronostic mai favorabil dect acei copii care au un regres profund al funciilor mentale. Totui, o afectare marcat dar recent a profilului neuro-psihic al pacientului la debutul spasmelor nu exclude o evoluie favorabil. Aplicarea precoce a tratamentului a fost diferit apreciat. Kellaway i colab. nu au gsit nici o diferen notabil ntre efectele tratrii precoce sau tardive a pacienilor cu spasme infantile, la aceeai concluzie ajungnd i The British National Childhood Encephalapathy Study. Muli autori (30,35,49) consider totui c tratamentul cu ct este mai precoce nceput cu att prognosticul este mai bun, dar aceast legtur nu este una de cauz-efect. Chevrie i Aicardi (3) au artat c pacienii cu spasme infantile criptogenice sunt tratai mai precoce dect cei cu spasme simptomatice, probabil datorit faptului c orice fenomen anormal este mai evident la un copil cu o dezvoltare neuro-psihic anterior normal. Este dificil a aprecia efectele unui tratament precoce instituit, separndu-l de severitatea intrinsec a bolii. Separarea acestor factori a fost ncercat doar ntr-un singur studiu, care a concluzionat c un tratament precoce este cu siguran benefic. Rspunsul rapid la terapie (dispariia spasmelor infantile clinice i a traseului electroencefalografic hipsaritmic n prima sptmn de tratament are o semnificaie prognostic bun. Valoarea prognostic ce o confer aspectul iniial al traseului EEG este nc dificil de apreciat. Un traseu cu o asimetrie pronunat prevestete o evoluie nefavorabil, pe cnd un traseu hipsaritmic tipic este legat de o evoluie favorabil. Unii autori consider c gradul dezorganizrii60

traseului EEG este direct proporional cu o evoluie nefavorabil. Riikonen (1982) nu a gsit nici o corelaie ntre prezena de descrcri focale pe EEG i un prognostic nefavorabil, dar acest rezultat nu e unanim acceptat. Orice anomalie asociat hipsaritmiei poate reflecta prezena unei leziuni cerebrale care poate continua s se manifeste i dup ncetarea spasmelor infantile. Studii recente (28) au artat c un traseu EEG cu hipsaritmie atipic trebuie s aduc ngrijorare. Asocierea dintre durata producerii spasmelor clinice i evoluia pe termen lung a dezvoltarii neuro-psihice impune de multe ori clinicianului tratamentul cu corticotropin, care scurteaz semenificativ aceast durat.

61

ConcluziiSpasmele infantile reprezint un sindrom epileptic deosebit, puternic legat de vrst. Sindromul se produce aproape exclusiv n cursul primului an de via. La aproape toi pacienii, spasmele sunt asociate cu retard mintal sau deteriorare neuro-psihic i n majoritatea lor cu un traseu EEG caracteristic numit hipsaritmie. Acest traseu const n unde lente de mare amplitudine, neregulate, difuze, asimetrice interpuse ntre unde ascuite i vrfuri aleatoriu pe toate ariile scalpului. n timpul somnului lent apare un traseu diferit, mai periodic. Alte anomalii EEG paroxistice pot fi observate n pn la 40% din cazuri. Sindromul West are multe cauze. Sindroame neurocutanate, anumite malformaii cerebrale i encefalopatii difuze variate, prenatale sau dobndite sunt responsabile de cazurile simptomatice. ntr-o proporie variat de cazuri de spasme infantile nu poate fi identificat nici o cauz. Asemenea cazuri sunt numite criptogenice i au un pronostic mai bun dect cele simptomatice. Unii cercettori rezerv termenul de criptogenic pentru acele cazuri n care pe lng absena detectrii cauzei, dezvoltarea neuropsihic a fost normal pn la debutul spasmelor (V. Popescu, 2001). Diferenierea spasmelor infantile simptomatice de cele criptogenice, dei de o semnificaie prognostic deosebit, pare a nu fi esenial. Aparenta absen a leziunilor cerebrale nu exclude existena lor, iar leziuni ale sistemului nervos central nedetectate poate explica prognosticul prost al cazurilor aparent criptogenice care poate rezulta i dintr-o activitate difuz epileptic. Deteriorarea mental poate fi rezultatul unei encefalopatii progresive dar

62

autolimitante, responsabil de asemenea de crizele convulsive i anomaliile EEG. Este binecunoscut faptul c spasmele infantile sunt rezistente la drogurile antiepileptice convenionale. Terapia cu corticotropin sau corticosteroizi este eficient asupra spasmelor i aspectului EEG; eficiena lor este probabil mai mare dect a drogurilor anticonvulsivante precum benzodiazepinele sau valproat sodic. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului hormonal asupra dezvoltrii mentale i a epilepsiilor tardive nu a fost pe deplin stabilit. Raportrile rezultatelor favorabile sunt bazate pe impresia clinic i pe dovezi indirecte. n faa acestor neclariti, selecia pacienilor pentru tratamentul hormonal depinde de o evaluare subiectiv a posibilelor efecte benefice i mai mult de hazard dect bazate pe criterii obiective. Este posibil ca hazardul terapiei hormonale s fie garantat doar n cazurile criptogenice sau neclare, probabil i n acele cazuri simptomatice cu dezvoltare mental satisfctoare nainte de debutul spasmelor, aa cum se ntmpl la unii pacieni cu scleroz tuberoas. Alegerea dintre modalitile variate ale terapiei hormonale este mai mult o problem de preferine personale i va rmne astfel pn cnd vor fi disponibile rezultate clare comparative n studii bine documentate. Tratamentul anticonvulsivant este indicat atunci cnd tratamentul hormonal eueaz sau la pacienii cu evidente leziuni cerebrale. Prognosticul pe termen lung al sindromului West depinde mai mult de caracteristicile sindromului dect de orice form de terapie. Factori prognostici nefavorabili includ natura simptomatic a spasmelor infantile, vrsta de debut mai mic de trei luni, producerea i a altor tipuri de crize pe lng spasme, i producerea de recderi dup un rspuns iniial bun la terapie. O evoluie bun este de ateptat cnd toi aceti factori lipsesc,63

atunci cnd deteriorarea neuropsihic este lent sau lipsete la nceperea terapiei, sau cnd durata de timp n care se produc spasmele este mic (mai puin de 6 luni, sau prefereabil 3 luni). O ntrziere mic a instalrii terapiei (mai puin de o lun sau dou) de la debutul spasmelor i un rspuns rapid la terapie sunt probabil factori de pronostic bun.

64