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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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Las Asociaciones de Médicos Veterinarios Especialistas en Pequeñas Especies y Los Colegios de Médicos

Veterinarios Zootecnistas del Área Metropolitana de la Cd. De México.

Celebrado los días 30, 31 de Julio y 1 de Agosto

de 2001 Sede Auditorio 1 Unidad de Congresos del Centro Médico Siglo XXI

Duración: 18 horas

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La reproducción parcial o total de los trabajos no podrá efectuarse sin la previa

autorización por escrito del autor y citando estas memorias como referencia.

La información contenida, así como estilo y ortografía en cada uno de los escritos,

es responsabilidad de los autores.

Los trabajos expuestos en el curso que no aparecen en estas memorias es debido

a que el autor no hizo entrega del trabajo en la fecha solicitada.

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PONENTES MVZ. Carlos García Alcaráz. MVZ Froylán Soberanes Fragoso MVZ. Francisco José Álvarez Berger MVZ. Gabriel Ramírez MVZ. Hugo Tapia MVZ. EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez MVZ. José Luis Zamora MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho MVZ. Luis Nolasco MVZ. Esp. Manuel A. Flores García MVZ. Ma. Elena Esparza MVZ. Miguel Fernández Valiñas

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INDICE FISIOPATOLOGÍA TUMORAL .................................................................... 5

MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho ACERCAMIENTO AL PACIENTE CON CÁNCER Y SÍNDROME PARANEOPLÁSICO. .................................................................. 19

MVZ Esp. Froylán Soberanes Fragoso CITOLOGÍA PRÁCTICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER. .................................... 34

MVZ. Francisco José Álvarez Berger TOMA DE MUESTRAS CITO-HISTOPATOLOGICAS.................................................... 43

MVZ. EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez QUIMIOTERAPIA. CONCEPTOS BÁSICOS.............................................................. 53

MVZ. Miguel Fernández Valiñas LINFOMA CANINO Y FELINO .................................................................. 59

MVZ. Francisco José Álvarez Berger LEUCEMIA CANINA Y FELINA. .................................................................. 75 MVZ. Carlos García Alcaráz LA TANATOLOGÍA EN MEDICINA VETERINARIA...................................................... 98

MVZ. Ma. Elena Esparza SOPORTE NUTRICIONAL DEL PACIENTE CON CÁNCER .................................. 100 MVZ. Esp. Manuel Alejandro Flores García

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FISIOPATOLOGÍA TUMORAL

MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho

Responsable del Arrea de Análisis Clínicos y Patología,

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM

I. COMENTARIOS GENERALES Y DEFINICIONES A. El término neoplasia se refiere a una masa anormal de tejido que es

independiente del control de crecimiento que se ejerce en los tejidos y

células del organismo. Los términos neoplasia y tumor son empleados

indistintamente para indicar crecimientos benignos o malignos y por tal

motivo son erróneamente equiparados como sinónimos a pesar de que el

término tumor es más ambiguo debido a que sólo indica cualquier masa

localizada de tejido. El término cáncer se utiliza para referirse a las

neoplasias malignas ya sea que se trate de un carcinoma si el tejido es de

origen epitelial o de un sarcoma si el tejido es de origen mesenquimatoso.

B. El cáncer no es una enfermedad individual sino una colección de

enfermedades con la característica común del crecimiento incontrolado del

tejido canceroso. Las propiedades genotípicas y fenotípicas de un tipo de

cáncer son características de cada tejido en particular.

C. La sine que non de la malignidad es la capacidad de invadir tejidos y

diseminarse y crecer en tejidos distantes del sitio de origen (metástasis). El

tumor en su sitio de origen es el tumor primario mientras que las lesiones

metastásicas son referidas como tumores secundarios.

1. La mayoría de los canceres en sus sitios primarios pueden ser tratados

efectivamente. Por el contrario, las fallas terapéuticas eventuales son

generalmente debidas a las complicaciones asociadas con las

metástasis.

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2. Para un cáncer dado, las probabilidades de metástasis correlacionan

directamente con el tamaño del tumor primario. En algunos casos, el

tamaño del tumor primario es tomado como evidencia de malignidad.

Sin embargo, no es verdad que los diferentes tipos de cáncer con el

mismo tamaño tengan las mismas probabilidades para las metástasis;

los canceres de tamaño similar pero desarrollados en tejidos diferentes

tienen velocidades variables de metástasis. 3. Las células cancerosas en los sitios de metástasis pueden a su vez

producir metástasis.

4. Muchos cánceres se encuentran diseminados en el momento del

diagnóstico primario y por lo tanto requieren terapia sistémica. Los

procesos de etapa y grado del cáncer son utilizados para documentar

la diseminación del cáncer o para establecer la probabilidad de que un

cáncer haya diseminado previamente al diagnóstico primario.

a. La etapa del cáncer se basa en el tamaño del tumor y en grado de

diseminación hacia nódulos linfoides y sitios distantes.

b. El grado del cáncer se basa en las características citológicas e

histológicas de la neoplasia tales como pleomorfismo nuclear, índice

mitótico, grado de diferenciación y evidencia de invasión del estroma.

c. Las células tumorales que se han diseminado a partir del sitio

primario pero que no son detectadas por los métodos de diagnóstico

disponibles en la actualidad son referidas como metástasis ocultas. Las células cancerosas que sobreviven a la terapia antitumoral se

conocen como cáncer residual. Ambas pueden permanecer

latentes durante años y luego súbitamente desarrollarse hacia

metástasis clínicamente aparentes. D. La morbilidad y mortalidad del cáncer puede ser debido a:

1. Pérdida el parénquima normal del órgano por sustitución o

compresión por el tejido neoplásico en los sitios primarios o secundarios

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dejando un parénquima insuficiente para la función normal del órgano. Los

tejidos con gran reserva funcional como el hígado, pulmón y riñón pueden

requerir una sustitución extensiva por el tejido canceroso antes de que la

disfunción orgánica se presente.

2. Formación de lesiones primarias o secundarias pequeñas que no

reemplazan una gran cantidad de tejido normal pero que interfieren con la

función normal por encontrarse en sitios críticos (p.ej. encéfalo y médula

espinal, tumores que bloquean el flujo uretral o biliar, y tumores en

miocardio que interfieren con la ruta de conducción).

3. Producción de sustancias activas por las células tumorales.

a. Neoplasias en pituitaria que producen hormona corticotrópica

excesiva.

b. Tumores que causan hipercalcemia debido a la producción de

péptidos análogos a la hormona paratiroidea (p.ej. carcinomas

apócrinos de sacos anales en perros y algunos linfomas).

c. Producción de sustancias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α)

que producen una marcada emaciación del paciente aún cuando la

carga tumoral sea pequeña.

4. Las causas finales y comunes de muerte por cáncer incluyen:

a. Infecciones secundarias

b. Lesiones en sitios críticos tales como hemorragias cerebrales.

c. Anormalidades metabólicas asociadas con disfunción orgánica y

productos tumorales.

d. Complicaciones terapéuticas (leucopenia, trombocitopenia, etc).

E. La mayoría de las neoplasias se desarrollan a partir de una célula única

transformada y por lo tanto son clonales en origen.

1. El desarrollo del cáncer requiere de la acumulación de múltiples

anormalidades genotípicas y fenotípicas. Durante la fase de progresión

del desarrollo del cáncer que se discutirá más adelante, las células

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neoplásicas continúan adquiriendo cambios que pueden incrementar su

potencial maligno. El potencial de malignidad de una célula cancerosa

se refieren al grupo de propiedades que contribuyen a su capacidad

para la invasión de tejidos y generar metástasis tumorales. Un cáncer lo

suficientemente grande para ser detectado clínicamente (alrededor de 1

gramo) ya tiene una larga historia natural: Se ha estimado que un tumor

con una masa de 1 gramo está constituida por aproximadamente 109

células neoplásicas y ha sufrido por lo menos 30 divisiones mitóticas.

2. Las células dentro del mismo tumor son heterogéneas con respecto a sus propiedades genotípicas y fenotípicas. Mientras que

cada cáncer se deriva de un precursor único, la adquisición de

mutaciones adicionales y fenotipos adicionales por parte de las células

individuales dentro de un tumor puede ocurrir independientemente de

los cambios que ocurren en otras células del mismo tumor. Si un

cambio adquirido confiere una ventaja de crecimiento o de

supervivencia, entonces esta subclona incrementará su número dentro

de la masa tumoral. Algunos de estos cambios adquiridos también

confieren una capacidad incrementada para la invasión y metástasis.

Esta heterogeneidad puede ser debido a: a. Diferencias genéticas adquiridas entre las células cancerosas

b. Expresión genética alterada sin alteración en los genes las cuales

pueden ser conducidas por las diferencias en los factores

microambientales locales (p.ej. hormonas, factores de crecimiento,

interacciones con la matriz extracelular, etc.)

3. La heterogeneidad puede ser dirigida por las presiones de selección

impuestas por la terapia. Esto tiene un importante significado clínico por el

hecho de que células cancerosas residuales que sobreviven a una ronda de

terapia (hormonal, radioterapia y quimioterapia) puede formar lesiones

recurrentes que son resistentes a dicha terapia. Algunos buenos ejemplos

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lo constituyen los canceres de glándula mamaria o de próstata los cuales

sufren regresión inicial en respuesta a una apropiada

terapia hormonal pero que recurren como lesiones que no responden al

tratamiento hormonal.

II. CARCINOGÉNESIS

A. Las etiologías que contribuyen al desarrollo del cáncer incluyen a virus

oncogénicos (papilomavirus, herpesvirus y particularmente retrovirus),

radiaciones, agentes químicos y determinantes genéticos, incluyendo

mecanismos de reparación de ADN.

B. �La Carcinogénesis puede resultar de la acción de gran variedad de

insultos químico, físico, biológicos y/o genéticos a las células o de una

combinación de estos.� (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug. 1993). La

carcinogénesis (tumorigénesis) es el proceso por el cual las células

normales son transformadas hacia células neoplásicas. Las células que

sufren este proceso a menudo se refieren como células transformadas.

Los siguientes puntos conciernen a carcinogénesis:

1. El proceso involucra a una población de células susceptibles. No todas

las células son igualmente susceptibles a las presiones carcinogénicas.

2. Es un proceso con fases múltiples. Estas fases comprenden a la

iniciación, promoción y progresión

3. Es un proceso multigenético. La carcinogénesis involucra cambios en la

expresión de múltiples genes, lo cual no es sorprendente cuando se

considera los variadas formas en las que una célula maligna difiere de

una célula normal.

4. Los genes que particularmente son el blanco para el cambio durante la

carcinogénesis son aquellos conocidos como proto-oncogenes (uno o

más de los cuales quedan activados) y como genes supresores de tumores (uno o más de los cuales quedan inactivados).

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5. Estos cambios en la expresión genética conducen crecimiento

progresivamente autónomo y disregulado de las células transformadas.

6. Aunque múltiples células dentro de la población de células susceptibles

peden estar desarrollando transformación, las neoplasias (el producto

final del proceso de carcinogénesis) generalmente resultan del

crecimiento clonal de una célula solitaria. Sin embargo, aunque

derivadas de una única clona estas células transformadas son

genéticamente inestables y rápidamente acumulan cambios genéticos

adicionales por lo que con el tiempo divergen en una población de

células neoplásicas mostrando una gran variedad de propiedades

genotípicas y fenotípicas.

Por tal motivo, la siguiente definición de carcinogénesis refleja todas las

propiedades descritas anteriormente:

�Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.� (Cancer Res. 51, suppl 18:5023s-5044s. Sep. 15, 1991)

III. GENES CRÍTICOS EN CARCINÓGENESIS Antes de abordar las fases de la carcinogénesis, discutiremos brevemente los

grupos de genes cuya estructura y/o patrón de expresión alterados es a menudo

crítico en este proceso y que son los blancos frecuentes de los carcinógenos:

oncogenes, genes supresores de tumores y genes reguladores de la apoptosis.

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A. Proto-oncogenes: Están presentes y son funcionales en todas las

células normales. Cuando el daño causado por carcinógenos físicos,

químicos o virales altera la secuencia normal y/o el nivel de expresión de

estos proto-oncogenes y son entonces referidos como oncogenes. Por lo

tanto la versión normal es la de proto-oncogene y la versión estructural l o

con expresión anormal es la del oncogene. La proteína codificada por un

oncogene es a menudo referida como una oncoproteína. 1. Los oncogenes se clasifican de acuerdo a su localización en la ruta de

trasmisión de señales celulares tales como factores de crecimiento (p.ej.

c-sis), receptores de factores de crecimiento (p.ej. c-erb), proteínas

transmisoras de señales (p.ej. c-ras), proteínas reguladoras nucleares

(p.ej. c.myc, c-fos) 2. Los oncogenes son activados por una variedad de procesos que

incluyen a las mutaciones que producen una estructura alterada y a la

regulación anormal en la expresión de genes (translocaciones

cromosomales y amplificaciones de genes).

B. Genes supresores de tumores: Son aquellos cuya función normal es

regular la proliferación celular. La pérdida de estos genes (o su falta de

expresión ) es un evento común en muchos tumores. El gene p53

comúnmente sufre mutaciones. Las funciones de estos genes incluyen a

moléculas de adhesión celular (gene DCC), reguladores de la trasmisión

de señales (gene NF-1) y reguladores de la transcripción nuclear (p53 y

Rb).

C. Genes reguladores de la apoptosis: Estos genes son importantes en la

carcinogénesis porque la apoptosis es un mecanismo importante para la

eliminación de células dañadas genéticamente (de las cuales muchas

pueden ser pre-neoplásicas o neoplásicas). Al respecto se describe que los

productos del gene bcl-2 y del grupo de genes relacionados a blc-2

previenen la apoptosis (y por tanto la sobre-expresión de estos genes

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previenen la eliminación de células mediante apoptosis) y que la proteína

p53 mutada falla en conducir a las células hacia la ruta apoptótica de

muerte celular.

IV. Fases de la carcinogénesis: Iniciación, Promoción y Progresión.

A. �La primer fase de la carcinogénesis, la iniciación, resulta de una

alteración genética irreversible, probablemente a partir de una o más

mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones

de ADN� (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug, 1993).

1. Las células iniciadas resultan de una exposición subletal a un agente

iniciador (p.ej. un carcinógeno químico).

2. Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido (demasiado tarde para la reparación de ADN durante esta

fase) el cual es transmitido a su progenie. El daño celular inducido por

un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para

replicar su ADN y llevar a cabo la división celular. Después de una ronda

de replicación, el daño en el ADN se �fija� y por lo tanto es permanente.

3. Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen in riesgo

mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.

B. La promoción involucra los procesos donde las célula iniciadas sufren una

expansión clonal selectiva y desarrollan tumores benignos.

1. El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de

una hiperplasia crónica específica (proliferación celular sostenida).

Esta proliferación incluye una combinación de replicación celular

incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida

apoptótica celular).

2. La promoción es la fase de proliferación de las células alteradas que

permanece dependiente de la presencia continua del estímulo promotor:

el crecimiento no es autónomo durante esta fase (los tumores

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benignos, los cuales representan el producto final de la promoción,

pueden exhibir crecimiento disregulado pero no crecimiento autónomo).

C. La promoción resulta de mecanismos epigenéticos: La promoción no

involucra cambios en la estructura del ADN sino más bien en la expresión

del genoma mediado a través de interacciones del agente promotor con

receptores celulares. (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug, 1993).

Aunque los promotores no son mutagénicos (no causan cambios directos

en el ADN), mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las

células en rápida división son genéticamente inestables y porque

algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician

daño celular oxidativo. Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que

participan en la replicación y reparación del ADN.

D. La progresión constituye la conversión maligna e involucra la conversión de

lesiones premalignas hacia lesiones malignas (p.ej. papilomas �

Carcinoma epidermoide).

1. La progresión a la malignidad implica la acumulación de cambios

adicionales genéticos que incrementan la velocidad de crecimiento, la

capacidad de invasión y de metástasis de la lesión. �La fase final e

irreversible de progresión se caracteriza por inestabilidad cariotípica y

crecimiento maligno.� (Cancer 72:3 Suppl, 962-970, Aug, 1993).

2. La fase final de desarrollo del cáncer ocurre espontáneamente y se

incrementa por la formación y propagación de errores genéticos debidos

a la proliferación celular acrecentada que se lleva a cabo durante la

fase de promoción.

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V. INVASIÓN Y METÁSTASIS Como se mencionó anteriormente, el criterio absoluto de malignidad consiste en la

capacidad de una neoplasia de invadir y generar tumores en sitios distantes del

origen primario. Por tal motivo dentro de la fisiopatología tumoral es primordial

discutir algunos puntos relevantes del proceso de metástasis.

A. Los patrones de metástasis se refieren a las probabilidades de que un

cáncer se disemine de su sitio primario, las rutas de diseminación y lo más

importante, el grupo de tejidos que son generalmente colonizados por un

tipo de cáncer dado.

1. La tendencia de diseminación se refiere a la experiencia colectiva que

revela que ciertos tumores invaden localmente pero que raramente

generan metástasis (p.ej. carcinoma epidermoide), otros producen

metástasis después de un tiempo prolongado de tiempo, mientras que

un tercer grupo más agresivo causan metástasis tempranas frecuentes

un poco después del diagnóstico clínico (sarcomas osteogénicos).

2. Las rutas de metástasis incluyen:

a. Vasos linfáticos los cuales no tienen membrana basal. Se indica que

esta es la ruta preferencial de los carcinomas pero esta ruta también

es descrita para algunos sarcomas por lo que esta aseveración no

siempre es cierta ni es precisa.

b. Vasos sanguíneos: La intravasación y extravasación generalmente

ocurre a nivel capilar donde la barrera es limitada a una capa de

células endoteliales y la membrana basal subyacente.

c. Transcelómica: Está se lleva a cabo en las cavidades del cuerpo a

través de diseminación por continuidad a lo largo de la superficies

serosas y a través de exfoliación de células cancerosas hacia las

efusiones de las cavidades y su implantación en las superficies

serosas (mesotelioma y carcinoma ovárico).

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3. Patrones de colonización: La experiencia colectiva con varios canceres ha

revelado tendencias de tumores particulares para colonizar con preferencia

a ciertos tejidos. Por ejemplo, carcinomas de glándula mamaria tienden a

diseminarse a ganglios linfáticos regionales, hueso, pulmones y cerebro

pero no hacia riñón. Carcinomas de pulmón colonizan con más frecuencia

al cerebro que al hígado. Los sitios preferenciales de metástasis están influenciados por dos factores primarios:

a. El acceso vascular a los tejidos, mismo que depende de la anatomía

vascular. A menudo, más no siempre, las metástasis se desarrollan

con preferencia dentro del primer lecho capilar que encuentran las

células tumorales. El hígado y pulmón son los órganos de �primer

paso� más comunes. Algunas veces, el acceso vascular no es tan

obvio. Por ejemplo se reporta que la propensión del cáncer de

próstata de diseminarse a la espina vertebral está influenciado por la

comunicaciones entre la vena caudal y las venas paravertebrales y

que un flujo sanguíneo retrógrado de la vena cava a las venas

paravertebrales pueden ocasionar metástasis.

b. Las propiedades específicas de los tejidos y de las células tumorales

que influencian la localización y la proliferación de las células

tumorales dentro de varios órganos (esto se conoce como la teoría

de la metástasis de la �semilla� y el �terreno�). Los sitios

metastásicos no pueden predecirse siempre considerando

solamente la irrigación sanguínea. Las células tumorales pueden

desviarse de lechos capilares y formar metástasis en sitios más

distantes que les proveen de las condiciones favorables para la

localización y crecimiento de estas células.

B. La cascada metastásica. Para formar una metástasis las células

cancerosas deben de ser capaces de:

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1. Formar un nódulo neoplásico primario: Para formar un nódulo mayor de 1

mm de diámetro aproximadamente en cualquier sitio las células tumorales

deben ser capaces de promover angiogénesis tumoral puesto que el

aumento de volumen depende del aporte sanguíneo. Esta dependencia se

refleja en la mayor proliferación y/o la supervivencia de células tumorales

en las áreas más cercanas los vasos sanguíneos con necrosis en las áreas

distantes a estos. La angiogénesis tumoral requiere de la elaboración de

factores de crecimiento los cuales pueden ser producidos por las células

neoplásicas o estas pueden estimular a las células estromales para producir

sustancias angiogénicas. Además la porosidad de los neocapilares en los

tumores debido a la pobre formación de las membranas basales facilitan la

invasión de las células tumorales hacia los vasos.

2. Invadir las membranas basales epiteliales y/o endoteliales mediante:

a. Alteración de los contactos entre célula-célula y célula-matriz

extracelular (MEC). Debido a que los contactos normales participan

en el control de crecimiento de las células normales, la perdida o

modificación de estos contactos facilitan el escape de dicho control.

La expresión de integrinas es importante tanto para la interacción de

las células cancerosas con la MEC como en la transmisión de

señales que activan el citoesqueleto lo cual facilita la migración

celular.

b. Degradación de las membranas basales y/o de las proteínas de la

MEC. Dicha degradación lleva a cabo por medio de proteasas

secretadas por las células cancerosas y participa en tres puntos

importantes de la cascada metastásica: la invasión del estroma en

el sitio primario, la digestión de membranas basales endoteliales

durante la extra e intravasación y la invasión del estroma en los

sitios secundarios.

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c. Migración (quimiotaxis) a través del estroma y entre las células

endoteliales: La estimulación de la quimiotaxis es por medio de

factores de crecimiento, de moléculas que emanan del tejido y

productos de la digestión por proteasas. Estos péptidos pueden

atraer a su vez otras células cancerosas de la circulación. Las

integrinas de las células tumorales median las interacciones

celulares y transmiten señales para estimular el movimientos del

citoesqueleto.

d. Intravasación: Las células cancerosas se adhieren al aspecto

estromal de la membrana basal de los vasos sanguíneos, digieren la

membrana y migran a través de las células endoteliales.

3. Diseminación y supervivencia dentro de la circulación: El torrente

sanguíneo es un medio hostil para las células tumorales debido a la

presencia de turbulencias, proteasas séricas y mecanismos inmunes

antitumorales (células citotóxicas naturales y linfocitos T citotóxicos). Las

células pueden ser transportadas como células individuales o como

agregados tumorales que les permita resistir el estrés de la circulación.

4. Arresto dentro de vasos capilares o linfáticos en los sitios distantes: El

arresto puede ser mecánico en los vasos de menor calibre o a través de la

adhesión específica entre las células tumorales y las células endoteliales lo

cual contribuye a una metástasis órgano-especifica.

5. Extravasación e invasión del estroma en el sitio secundario: Este paso

implica procesos similares a los descritos para la invasión del estroma y la

intravasación en los sitios primarios.

6. Proliferación en el microambiente del nuevo órgano: Al igual que en el sitio

primario el desarrollo de nódulos mayores de 1 mm. depende de la

neovascularización. Los tumores secundarios generalmente proliferan en

respuesta a los factores específicos derivados del los tejidos en los sitios

secundarios.

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7. Evasión de las respuestas inmunes antitumorales que puedan encontrarse

en cualquiera de los pasos anteriores. Los componentes necesarios para

una respuesta inmune antitumoral incluyen: antígenos tumorales que

evoquen la respuesta inmune, células inmunes que interactúen con las

células tumorales y la expresión de antígenos de histocompatibilidad mayor

(MHC-I) en las células tumorales. Los principales mecanismos

antitumorales están mediados por linfocitos T citotóxicos y células

citotóxicas naturales (NK). Los mecanismos más comunes de escape de las

células tumorales incluyen a la perdida o disminución en la expresión de

MHC-I, ausencia o disminución de antígenos asociados a los tumores y la

falta de exposición de las células tumorales a las células efectoras sobre la

periferia de la masa tumoral.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

1. Cotran, R.S., Kumar, V., and Collins, T. 1999. Pathologic basis of disease.

6th edition. W.B. Saunders Company. USA.

2. Moulton, J.E. 1990. Tumors in Domestic Animals. Third edition. University

of California Press. USA.

3. Slauson, D.O., Cooper, B.J. 1990. Mechanisms of disease: A textbook of

comparative general pathology. Second edition. William &Wilkins, USA.

4. Withrow, S.J., MacEwen, E.G. 1989. Clinical Veterinary Oncology. J.B.

Lippincott Company, USA.

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ACERCAMIENTO AL PACIENTE CON CÁNCER Y SÍNDROME PARANEOPLÁSICO.

MVZ Esp. Froylán Soberanes Fragoso

Clínica para Perros y Gatos �Aragón Center� Tel/Fax: 57-83-52-16,

57-78-43-29 e-mail: [email protected]

INTRODUCCIÓN. Integrar el diagnóstico de que el paciente que tenemos en consulta padece

cáncer, puede en algunos casos ser sumamente fácil (masas visibles), siguiendo

una metodología básica (historia clínica, examen físico, punción con aguja delgada

y/o biopsia), pero en otros casos puede llegar a convertirse en un verdadero reto

diagnóstico para el médico internista, ya que los signos clínicos presentes pueden

ser provocados por el cáncer directamente al invadir órganos e impedir o alterar su

función, o bien indirectamente al provocar signos en otros órganos a través de lo

que se conoce como síndrome Paraneoplásico. Lo que obliga al médico a realizar

exámenes de sangre (hemograma y perfil bioquímico), orina (E.G.O.), radiografías

simples y con medio de contraste, ultrasonografía, punción de medula ósea, etc., e

interpretar los resultados en forma lógica y siempre relacionarlos en el contexto del

paciente, para ubicar el tumor primario, su posible metástasis y sus relaciones con

el síndrome paraneoplásico. Los puntos clave a considerar en el diagnóstico del

paciente con cáncer son:

• Seguir una metodología básica (ECOP)

• Interpretar resultados con el paciente

• Si hay dudas repetir el estudio

• Coordinación con el patólogo

• Sí los signos no cuadran pensar en síndrome paraneoplásico

• Identificar tumor primario, metástasis, invasión de ganglios y síndrome

paraneoplásico

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SÍNDROME PARANEOPLÁSICO El síndrome Paraneoplásico puede definirse como los signos sistémicos

causados por efectos remotos del cáncer o su metástasis. Es importante que el

médico veterinario sea capaz de identificar y manejar los síndromes

paraneoplásicos, ya que estos pueden incrementar la morbilidad y mortalidad del

cáncer. Su aparición puede ser el primer signo de que el paciente padece cáncer y

puede en algunos casos ser tan severos que impidan o compliquen la terapia de

tumor primario, además en algunos casos pueden indicar la recurrencia del

cáncer. Los síndromes paraneoplásicos son variados y para comprenderlos mejor

se pueden clasificar como:

A) Producción ectópica de péptidos hormonales (hipercalcemia, hipoglucemia)

B) Anormalidades hematológicas

C) Anormalidades hemostáticas

D) Desordenes neuromusculares

E) Disfunción renal

F) Síndrome de hiperviscocidad/paraproteinemia

G) Caquexia paraneoplásica

H) Misceláneos

A) PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PÉPTIDOS HORMONALES

HIPERCALCEMIA DE MALIGNIDAD

El cáncer es la causa más común de hipercalcemia en perros y gatos,

resultando en depresión, falla renal, encefalopatía, coma y muerte. Cualquier

neoplasia puede causar hipercalcemia, pero la causa más común es el linfoma

(20%-40% de perros con linfoma presentan hipercalcemia), siguiéndole el

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adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales ( lo presentan hasta un

80%-90%).

Hay dos mecanismos fisiopatológicos para que se presente la hipercalcemia en

cáncer:

A) Hipercalcemia osteolítica local: se presenta por invasión de células

malignas en hueso y medula ósea, liberándose factores que favorecen la

resorción de hueso (PTH, PGE2 ) y factores activadores de osteoclastos

como FNT, IL-1 y linfotoxina. Este tipo de hipercalcemia se presenta en

mieloma múltiple, linfoma y neoplasias mamarias.

B) Hipercalcemia humoral: aquí se presentan factores humorales circulantes

que estimulan la resorción osteoclástica del hueso e incrementan la

reabsorción de calcio renal. Generalmente el factor humoral involucrado es

el péptido relacionado a la parathormona (PTHrP) y en algunas ocasiones

el calcitriol u otros factores. Este tipo de hipercalcemia se presenta en

linfoma, adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales ( ACASA).

La hipercalcemia de malignidad tiene un efecto negativo en el pronóstico de

los pacientes con cáncer: pacientes con linfoma sin hipercalcemia tienen una vida

promedio (con quimioterapia) de 6-12 meses en comparación a los pacientes con

linfoma e hipercalcemia donde su vida promedio (con quimioterapia) es de solo 3

meses. Los pacientes con ACASA sin hipercalcemia tienen una vida promedio de

12 meses y los pacientes con ACASA e hipercalcemia solo duran 6 meses.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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EVALUACIÓN DEL PACIENTE HIPERCALCÉMICO

La identificación de la hipercalcemia (mas de 12 mg/dl) en el examen de

rutina (bioquímico) debe hacernos sospechar de neoplasia (ya que es la causa

principal), especialmente cuando existe ligera hipofosfatemia, ya que la única

causa de hipercalcemia e hipofosfatemia es el hiperparatiroidismo primario (raro

en perros). Otras causas no neoplásicas de hipercalcemia que deben considerarse

son: error del laboratorio, falla renal, enfermedades granulomatosas, enfermedad

de Addison, intoxicación con vitamina D, lesiones esqueléticas, crecimiento

fisiológico. La historia del paciente hipercalcémico puede incluir poliuria, polidipsia,

anorexia, vómito y perdida de peso. Debido a que el linfoma es la causa más

común de hipercalcemia la regla es dejarla fuera primero, aspirando los ganglios

linfáticos, aún cuando no se aprecie linfadenopatía, si persiste la duda realizar

biopsia de ganglio para evaluación histopatológica y tomar radiografías de

abdomen y pulmón buscando masas, hepatomegalia, esplenomegalia, etc. Si con

esto no se confirma el diagnóstico realizar biopsia de medula ósea y finalmente se

puede realizar la prueba de respuesta a esteroides para linfoma oculto con 2mg/kg

de prednisona oral 2 veces al día durante 2 días y monitorear niveles de calcio en

sangre para observar si el calcio retorna a su valor normal dentro de las siguientes

12-48 horas.

MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HIPERCALCEMIA

El punto más importante del manejo del paciente con hipercalcemia de

malignidad es identificar y eliminar el tumor primario. El tratamiento de la

hipercalcemia depende de su severidad y de su relación con signos clínicos. En

elevaciones ligeras (12.5mg/dl) con signos clínicos mínimos solo requieren de la

hidratación del paciente. En elevaciones moderadas con signos clínicos: se debe

expandir el volumen vascular con 100-130ml/kg de solución salina para

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incrementar la tasa de filtración glomerular, con la consecuente disminución de la

absorción renal de calcio e incremento en la excreción de sodio y calcio. En

pacientes bien hidratados se puede administrar furosemida a dosis de 2-4mg/kg

endovenoso o por vía oral 2 veces al día. La furosemida inhibe la resorción de

calcio a nivel de asa de henle. Se puede utilizar también prednisona a dosis de

0.5-1mg/kg oral 2 veces al día ya que inhibe el factor activador de osteoclastos,

prostaglandinas, y la absorción de calcio a nivel intestinal. Debido a que los

esteroides tienen efectos citotóxicos contra linfoma, no se deben de administrar

antes de confirmar el diagnóstico de linfoma, porque puede dificultar aún mas el

diagnóstico. Otros medicamentos utilizados son la calcitonina (disminuye la

actividad de osteoclastos) a dosis de 4-8 mrc unit/kg subcutáneo, la mitramicina

a25 micr/kg endovenoso 1-2 veces por semana, los bifosfonatos que se unen a la

hidroxiapatita en hueso e inhiben la disolución de cristales a dosis de 5mg/kg al

día oral en perros.

HIPOGLUCEMIA

La hipoglucemia es una manifestación común del síndrome Paraneoplásico

en perros y gatos. La concentración normal de glucosa en plasma varia de 70-120

mg7dl., un paciente es considerado hipoglucémico cuando su glucosa sanguínea

es de 50mg/dl o menos: los mecanismos propuestos de hipoglucemia en cáncer

son: secreción de insulina o un factor similar a insulina por el tumor, falla de la

gluconeogénesis y/o glucogenólisis y metástasis hepática. Los principales tumores

asociados con hipoglucemia son. De origen pancreático los insulinomas y de

origen extrapancreático los carcinomas hepatocelulares, hemangiosarcomas,

carcinomas mamarios y el carcinoma pulmonar. La causa más común de

hipoglucemia de origen extrapancreático es la producción de un factor de

crecimiento insulínico (IFG) por el tumor, este factor se une a receptores celulares

estimulando el crecimiento celular resultando en efectos anabólicos sobre

músculo, tejido adiposo e hígado. Los signos clínicos varían dependiendo del

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grado y duración de la hipoglucemia, así como de la tasa de disminución de la

glucosa, generalmente predominan los signos neurológicos como son: debilidad,

ataxia, ceguera, convulsiones, coma. En adición a los signos nerviosos una caída

rápida de la glucosa sanguínea activa el sistema adrenérgico mostrando los

pacientes temblores, taquicardia, vómito, hambre y varios grados de ansiedad.

La evaluación diagnóstica consiste en realizar un hemograma completo, perfil

bioquímico, E.G.O., rayos X de tórax y abdomen, ultrasonografía abdominal,

determinación de glucosa sanguínea y la determinación de los niveles de insulina

comparados con los de glucosa sanguínea. El tratamiento de la hipoglucemia

consiste en tratar la neoplasia primaria (resección quirúrgica, radiación y

quimioterapia) para controlar los signos clínicos. Sí no es posible retirar el tumor

primario o su metástasis, entonces se puede considerar el manejo paliativo de la

hipoglucemia con alimentaciones frecuentes con una dieta alta en proteína y

carbohidratos complejos, ó la administración de glucocorticoides ya que

disminuyen la toma periférica de glucosa al interferir con los receptores de

insulina, además estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, la dosis

de prednisona recomendada es de 0.25mg/kg 2 veces al día, o la administración

de diazoxido (benzotiazida no diurético) el cual inhibe la secreción de insulina por

los islotes pancreáticos, inhibe la toma celular de glucosa y estimula la liberación

de epinefrina, la dosis es de 5mg/kg 2 veces al día vía oral incrementando hasta

30mg/kg, las reacciones adversas que pueden presentarse son taquicardia,

anorexia, vómito, diarrea, hiperglicemia, cataratas y supresión de la medula ósea.

También puede utilizarse los beta bloqueadores (bloquean la liberación de

insulina) como el propanolol, o los análogos de la somatostatina (sandoztatin) que

decrece la producción hormonal en una variedad de tumores neuroendocrinos, la

dosis es de 10-20 micr 2-3 veces al día.

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HIPERHISTAMINEMIA

Este síndrome se asocia con el tumor de células mast (mastocitoma). La

histamina liberada por este tumor se une a los receptores para histamina H1 y H2.

en células parietales de la mucosa gástrica esto resulta en hiperacidez,

incremento en el flujo sanguíneo mucosal, edema y subsiguiente ulceración con

melena, hematemesis y dolor abdominal. En un estudio se encontró que el 80% de

perros con mastocitoma, a la necropsia tuvieron ulceración gástrica. El tratamiento

consiste en realizar la resección quirúrgica con premedicación con bloqueadores

H2 como la ranitidina, famotidina, etc.

B) ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS

Las alteraciones paraneoplásicas pueden presentarse en todas las líneas

celulares como células sanguíneas rojas (anemia o policitemia), células blancas

(leucocitosis, leucopenia, eosinofilia) o en plaquetas (trombocitopenia, o

trombocitosis).

ANEMIA

Es la anormalidad hematológica más común asociada con cáncer en

humanos y animales. La anemia puede ser ocasionada por enfermedad crónica,

invasión de medula ósea por células tumorales, perdida de sangre, supresión

medular por quimioterapia, anemia megaloblástica, deficiencia de hierro y

vitaminas, anemia hemolítica por microangiopatía y aplasia pura de células rojas.

En muchos pacientes no es clara la causa de la anemia y entonces se le

denomina �anemia de enfermedad crónica�, esta se asocia con una disminución

en la vida promedio de los eritrocitos, metabolismo y almacenaje de hierro

alterado y una respuesta disminuida de la medula ósea. Clínicamente esta anemia

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es reconocida como normocítica normocrómica, con celularidad normal de medula

ósea y metabolismo disminuido de hierro y secuestro de hierro en el sistema

reticuloendotelial.

La anemia de enfermedad crónica se ha asociado con una gran variedad de

tumores, la anemia hemolítica por microangiopatía se ha asociado principalmente

con hemangiosarcoma y tumores hepáticos y la anemia hemolítica

inmunomediada con tumores hemolinfáticos. La evaluación diagnóstica de la

anemia consiste en realizar hemograma con reticulositos, perfil bioquímico,

E.G.O., serología para retrovirus felino (gato), radiografías de tórax y abdomen,

ultrasonografía abdominal, aspirado de medula ósea, perfiles de coagulación y

prueba de Coombs. El tratamiento varía según la etiología y se puede ayudar al

paciente con transfusiones, suplementación de hierro, drogas inmunosupresoras

(anemias inmunomediadas), esplecnotomía, eritropoyetina recombinada humana.

POLICITEMIA

Es un síndrome paraneoplásico raro en perros y gatos. En humanos los

tumores renales provocan mas del 50% de las policitemias asociadas a cáncer,

siguiéndole los carcinomas hepatocelulares con el 25%. En perros los tumores

renales primarios y secundarios provocan la mayoría de los casos reportados. Las

causas propuestas son: producción ectópica de eritropoyetina o hipoxia inducida

por el tumor, lo que gatilla la liberación de eritropoyetina, elaboración de un factor

inducido por el tumor en el metabolismo de la eritropoyetina. Otra causa puede ser

la policitemia vera, la cual es un desorden mieloproliferativo que resulta en la

proliferación clonal de precursores de las células rojas. La eritrocitosis de origen

paraneoplásico puede ser distinguida de la policitemia vera por la ausencia de

pancitosis o esplecnomegalia. Los signos clínicos son resultado de la

hiperviscocidad, dilatación de vasos, flujo sanguíneo impedido, hipoxia tisular,

hemorragia y trombosis. El manejo consiste en retirar la neoplasia, si esto no es

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posible se puede reducir el hematocrito a menos de 55% por flebotomías

periódicas, reemplazando con solución salina.

LEUCOCITOSIS

Una elevación en el conteo de leucocitos se ve frecuentemente en algunos

tumores como linfoma y hemangiosarcoma. El mecanismo fisiopatólogico por el

cual se incrementan los leucocitos no esta perfectamente identificado, pero puede

deberse a la elaboración por el tumor de factores de crecimiento hematopoyéticos

(factor estimulante de colonias de granulocitos), estimulación local de medula ósea

por células malignas, necrosis tumoral infecciones secundarias, cuando se

presenta una leucocitosis mayor de 75000/ml, se le conoce como reacción

leucemoide y se ha asociado con carcinoma tubular renal, pólipos adenomatosos

rectales y fibrosarcomas en perros, en el gato se ha visto frecuentemente con

carcinomas de glándulas sudoríparas.

NEUTROPENIA

En pacientes con cáncer puede ser causado por la terapia antineoplásica o

por metástasis a medula ósea. La neutropenia paraneoplásica se ha observado en

carcinoma de células escamosas en el gato y en adenocarcinoma mamario y

tiroideo en perros.

EOSINOFILIA PARANEOPLÁSICA

Se ha observado en perros con adenocarcinoma mamario, mastocitomas,

diversos carcinomas y neoplasias proliferativas. El mecanismo fisiopatológico

exacto no se conoce pero se ha postulado que puede ser por un factor

eosinofiláctico producido por el tumor, liberación de substancias quimiotácticas de

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la necrosis tumoral, formación de complejos inmunes con liberación de histamina y

la formación de factores quimiotácticos para linfocitos T.

C) ANORMALIDADES HEMOSTÁTICAS

Para que se de la hemostasis se requiere que los diferentes componentes de

la hemostasis trabajen adecuadamente: plaquetas, cascada de coagulación,

sistema fibrinolítico e integridad vascular. El cáncer puede afectar uno o más de

estos componentes y traer como consecuencia desordenes hemostáticos. En un

estudio de 100 perros con cáncer no tratado se encontró que en un 83% hubo una

o más anormalidades en las pruebas de coagulación. El cambio más común fue la

alteración en los niveles de fibrinógeno y las anormalidades que más se asociaron

con cuadro clínico fueron la trombocitopenia y la coagulación intravascular

diseminada (C.I.D.).

Las neoplasias pueden alterar la hemostasis al dañar la integridad vascular

(vasculitis), alterar el número y función de las plaquetas (trombocitopenia,

complejos inmunes), afectando la cascada de coagulación y formación del coagulo

(disminución en la producción, liberación de fosfolípidos) o al afectar la lisis del

coagulo. La trombocitopenia puede originarse por una disminución en la

producción de plaquetas (mieloptisis, quimioterapia, tumores secretores de

estrógenos, etc.), por un uso incrementado de plaquetas (CID, hemorragia

asociada a tumor), destrucción de plaquetas (inmunomediada, disminución en su

vida media, microangiopatia) o por secuestro de plaquetas (esplecnomegalia,

hepatomegalia).

El cáncer es la causa más común de CID (39%), la fisiopatología es muy

compleja e involucra la interacción entre productos producidos por el tumor,

células mononucleares, citocinas y un endotelio alterado. Una inapropiada

coagulación puede ser estimulada por la producción de proteínas procoagulantes

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por el tumor y monocitos, los tumores también elaboran substancias

proagregantes de plaquetas que promueven la formación inicial del coagulo.

Además la elaboración del FNT por los macrófagos activados altera la superficie

endotelial exponiendo el colágeno subendotelial de los vasos dañados

promoviendo la coagulación,. El CID se ha reportado con frecuencia en

hemangiosarcoma, carcinoma mamario inflamatorio y adenocarcinoma tiroideo.

D) DESORDENES NEUROMUSCULARES

Los efectos remotos del cáncer en el sistema nervioso pueden resultar en

una variedad de signos clínicos en el paciente, la causa exacta de cómo afecta el

cáncer al sistema nervioso no es perfectamente conocido los signos pueden

referirse al sistema nervioso central en su porción cerebral o en la medula o bien a

neuropatías periféricas. En los perros es más común que el desorden

paraneoplásico afecte al sistema nervioso periférico. Los tumores que más se

asocian a neuropatías periféricas en perros son el linfoma, la leucemia

mielomonocítica, insulinoma y adenocarcinoma prostático y pancreático. Las

neuromiopatías paraneoplásicas se han reportado en timomas, carcinomas

broncogénicos, adenocarcinoma intestinal, linfoma, carcinoma de ductos biliares,

etc.. los mediadores de daño nervioso propuestos son: moléculas biológicamente

activas, neurotoxinas, citocinas, deficiencias nutricionales y autoinmunidad.

E) DISFUNCIÓN RENAL

Las enfermedades paraneoplásicas renales pueden presentarse por la

deposición de amiloide, paraproteinemias, hipercalcemia y deposición de

complejos inmunes asociados al tumor. En perros es común la glomerulonefritis

por neoplasias. También se ha reportado en 33-40% de los perros mastocitomas

localizados y en 69% de mastocitomas sistémicos.

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F) SÍNDROME DE HIPERVISCOCIDAD / PARAPROTEINEMIA:

El síndrome de hiperviscocidad sérica es una constelación de signos que

resultan del incremento en la viscosidad sérica. Esto ocurre generalmente en

enfermedades que causan gammopatía monoclonal, siendo las neoplasias la

causa más común en perros y gatos, con el mieloma múltiple como la neoplasia

más común, y en algunos casos raros el linfoma o la leucemia linfocítica. Los

signos clínicos más reportados son el daño retinal (hemorragias,

desprendimiento), incremento en la carga de trabajo del corazón (taquicardia,

hipertrofia cardiaca, falla cardiaca), disfunción neuronal (depresión mental,

convulsiones, signos vestibulares) y anormalidades en la coagulación.

Las anormalidades hematológicas asociadas con mieloma múltiple incluyen

anemia no regenerativa, trombocitopenia, leucopenia e hiperproteinemia. En el

perfil bioquímico se puede encontrar azotemia, hipercalcemia, hipoalbuminemia e

hiperglobulinemia. El uroanálisis puede indicar disminución de la capacidad de

concentrar la orina, a veces se pude encontrar proteinuria, aunque las tiras

comerciales no detecten las proteínas de Bence Jones asociadas con el mieloma

múltiple. Las pruebas de coagulación pueden ser anormales. Se debe realizar

electroforesis de proteínas séricas para determinar si la elevación de globulinas es

monoclonal o policlonal, también se pude mandar orina para electroforesis y

detectar las proteínas Bence Jones, las cuales están presentes en el 30-40% de

los perros con mieloma múltiple. Se debe realizar también la evaluación de

medula ósea para identificar la enfermedad. El tratamiento consiste en tratar el

tumor primario, pero aunque la quimioterapia reduce la concentración de

inmunoglobulinas, los efectos sobre la viscosidad sérica no son inmediatos, por lo

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que en pacientes con complicaciones severas pueden beneficiarse de

plasmaferesis periódicas.

G) CAQUEXIA PARANEOPLÁSICA (se verá en el tema de nutrición)

H) MISCELÁNEOS

OSTEOPATÍA HIPERTRÓFICA:

Se caracteriza por un crecimiento de hueso periosteal en miembros

generalmente en metatarsos y metacarpos, que progresa cranealmente. Este

síndrome paraneoplásico se asocia principalmente a masas neoplásicas

pulmonares. La causa exacta de la proliferación fibrovascular de tejido blando y

hueso no es conocida, aunque se sospecha de la producción de substancias

vasoactivas por el tumor o de estimulación neurológica que incrementa el flujo

sanguíneo de las extremidades. Generalmente al retirar el tumor primario se

resuelve el problema en las extremidades.

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CITOLOGÍA PRÁCTICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER

MVZ. Francisco José Álvarez Berger 1

La citología es una herramienta de gran utilidad en la práctica del médico

veterinario para el diagnóstico del cáncer. En la mayoría de los casos, las

muestras pueden ser recolectadas de una manera fácil, rápida, barata y con un

riesgo nulo o mínimo para el paciente. Aunque en algunas ocasiones es necesario

remitir la muestra a un citopatólogo calificado para la obtención de un diagnóstico

definitivo, el realizar las citologías en nuestras clínicas es de gran utilidad debido a

que las muestras pueden ser preparadas, teñidas e interpretadas durante el

tiempo de consulta, estableciendo en la mayoría de los casos un diagnóstico

rápido, económico y preciso que nos permite identificar la causa del proceso

(inflamación o neoplasia, benigna o maligna), determinar un tratamiento

específico, determinar el pronóstico o bien determinar el método diagnóstico que

debiera ser realizado posteriormente. Si a través de la citología se diagnostica un

proceso neoplásico maligno, o si no se establece con precisión la causa del

proceso, la muestra debe ser remitida a un citopatólogo o una biopsia debe ser

realizada para un estudio histopatológico para confirmar el diagnóstico e iniciar un

tratamiento específico. Es muy importante que el diagnóstico citológico debe ser

utilizado en conjunto con toda la información clínica disponible y ser considerado

puramente como una herramienta adicional en el trabajo diagnóstico del paciente.

TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN

Las muestras citológicas pueden ser recolectadas por diferentes técnicas:

impresión, raspado y punción con aguja fina. La técnica de recolección utilizada

depende de la localización anatómica y características del tejido para hacer el

1 Servicios Veterinarios Darwin, Copérnico 173 Anzures México DF. Tels 55451070 55316965 Correo electrónico: [email protected]

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muestreo. Cuando es posible, varias muestras deben ser recolectadas con el fin

de dejar algunas sin teñir por si es necesario realizar tinciones especiales o remitir

las muestras.

Impresión. Consiste en presionar la muestra o lesión sobre un

portaobjetos, se utiliza en lesiones externas o en tejidos removidos durante la

cirugía. Tiene como desventaja que se obtiene una muestra superficial

recolectando pocas células, sangre o bacterias secundarias a la lesión, lo que la

mayoría de las veces oculta el diagnóstico. La utilización de un hisopo es de gran

utilidad en tractos fistulosos, oído y vagina.

Raspado. Se realiza un raspado del tejido o lesión con una hoja de bisturí,

el material colectado es colocado sobre un portaobjetos para realizar un frotis por

deslizamiento. Se utiliza en lesiones externas o en tejidos removidos durante la

cirugía y tiene como ventaja que se obtiene una mayor cantidad de células del

tejido a estudiar en comparación a la impresión.

Aspiración con aguja fina. Se utiliza para la obtención de muestras

cutáneas, subcutáneas, ganglios linfáticos, órganos abdominales o torácicos y

masas intracavitarias. Se utiliza una aguja del número 21 a 25 y jeringas de 12 cc,

el tamaño de la aguja depende de la consistencia de la masa u órgano con el fin

de obtener una suficiente cantidad de células evitando la contaminación con

sangre. Cuando se aspiran masas superficiales cutáneas o subcutáneas la simple

preparación del sitio para una inyección es suficiente, pero para muestrear dentro

de cavidades corporales, se debe de rasurar y preparar el área de manera

quirúrgica. La aguja unida a la jeringa es introducida y se aplica una succión de la

mitad a dos terceras partes de la jeringa tres a cuatro veces y la aguja es

redireccionada tres veces repitiendo la operación, se libera la presión negativa y la

aguja es extraída de la masa u órgano. Para extraer la muestra de la aguja, se

separan la aguja de la jeringa, se llena de aire la jeringa, se coloca la aguja en la

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jeringa y se expulsa el aire y material sobre un portaobjetos para la realización de

un frotis por deslizamiento.

TINCIÓN Una vez que los frotis se han realizado, se secan al aire y se tiñen para su

observación en el microscopio. Las técnicas de tinción prácticas para el uso en la

clínica veterinaria por el corto tiempo de elaboración, son las tinciones de

Romanowzky rápidas (como el Diff Quik) y el Nuevo Azul de Metileno. El Diff Quik

tiene las características de aportar un buen detalle celular, buena diferenciación de

organelos citoplasmáticos y microorganismos y un detalle nuclear aceptable,

además las muestras pueden ser fijadas y guardadas para un estudio posterior. El

Nuevo Azul de Metileno presenta la ventaja de proporcionar un mejor detalle

nuclear, sin embargo no proporciona un buen detalle citoplasmático y las muestras

no pueden fijarse ni guardarse. Se recomienda realizar muestras con ambas

tinciones para el estudio de las mismas.

INTERPRETACIÓN

La observación de la muestra debe realizarse de manera lógica y estandarizada.

Toda la muestra debe ser observada microscópicamente con el objetivo 10X, con

esta magnificación se pueden detectar características anormales como grupos de

células representativas para el estudio (las zonas de células intactas y no

distorsionadas a causa de la preparación son las que deben ser elegidas),

artefactos en la muestra o de la tinción y determinar si la muestra y tinción son

adecuadas. Una vez identificadas las áreas con celularidad única o aumentada y

son elegidas las zonas a estudiar se debe observar con el objetivo 40X donde se

puede distinguir la composición celular y la presencia de microorganismos. El

objetivo de 100X se utiliza para observar la morfología celular, los detalles

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citoplasmáticos y nucleares y para la confirmación de la presencia de ciertos

microorganismos.

Lo primero es reconocer si las células del tejido recolectadas son normales

o anormales para ese tejido en particular. Si es anormal se debe de identificar la

presencia y tipo de células inflamatorias, ya que en muchos procesos

inflamatorios, las células pueden sufrir cambios morfológicos. Si el proceso no es

inflamatorio, se puede sospechar de una neoplasia y se debe determinar el tipo

celular (epitelial, mesenquimal o de células discretas), una vez clasificado el tipo

tisular, se consideran los criterios de malignidad con el fin de clasificar el proceso

como benigno o maligno.

Inflamación. Los procesos inflamatorios se caracterizan citológicamente por la

presencia de células inflamatorias, el tipo de células presentes, depende del

agente etiológico involucrado y del curso del proceso. Los neutrófilos predominan

en infecciones bacterianas, mientras que los eosinófilos predominan en procesos

alérgicos o parasitarios, así mismo los neutrófilos predominan en procesos

agudos, mientras que los macrófagos y linfocitos en procesos crónicos. En

ocasiones muchas neoplasias presentan procesos de inflamación o infecciosos

secundarios, y en otros casos, los procesos inflamatorios pueden presentar

cambios morfológicos celulares que mimeticen una neoplasia (hiperplasia,

displasia), por lo que si no se puede determinar la causa, una biopsia debe ser

tomada para un estudio histopatológico.

Neoplasia. Si los componentes celulares de la muestra indican un proceso

neoplásico, se debe diferenciar entre una neoplasia epitelial, mesenquimal o de

células discretas o redondas y si la neoplasia es benigna o maligna. Las

neoplasias benignas presentan características prácticamente indistinguibles del

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tejido normal. Para establecer si esta es maligna, se consideran los criterios de

malignidad.

• Tejidos epiteliales. Las muestras presentan una alta celularidad En

general la mayoría de las células se encuentran en grupos o racimos

y pocas se encuentran de manera individual con bordes

citoplasmáticos poco definidos. Las células presentan forma oval a

redonda, grandes, de moderado a abundante citoplasma basofílico y

núcleo redondo con intensidad de tinción suave y un patrón de

cromatina fino. Presencia de uno o más nucleolos prominentes.

Dependiendo del origen pueden presentar citoplasma vacuolado.

• Tejidos mesenquimales. Muestras con poca celularidad. Las

células individuales (no tienden a agruparse) y presentan forma

fusiforme (prolongaciones citoplasmáticas) o forma poligonal, de

tamaño mediano a pequeño con citoplasma claro, pueden presentar

bordes citoplasmáticos indefinidos. Núcleo redondo a oval, de

intensidad media y patrón de cromatina fino. El nucleolo poco o no

visible.

• Tejidos de células discretas o redondas. Celularidad alta. Células

pequeñas a medianas, redondas e individuales. Bordes

citoplasmáticos bien definidos, núcleo redondo. Los nucleolos no son

visibles. CRITERIOS DE MALIGNIDAD Para estimar el potencial de malignidad, es más confiable tomar en cuenta el

criterio de malignidad en el núcleo mas que el del citoplasma, debido a que en

general, el núcleo sufre menos modificaciones en procesos inflamatorios,

hiperplásicos o displásicos que el citoplasma. El reconocimiento de mas de tres

criterios de malignidad en el núcleo en un alto porcentaje de las células es una

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evidencia fuerte de malignidad. Cuando uno o dos criterios son reconocidos en

algunas células, el tumor puede ser benigno o maligno, donde se sugiere la toma

de una biopsia. Si no es reconocido ningún criterio de malignidad en el núcleo,

existe una evidencia fuerte de que se trate de una neoplasia benigna. Si no se

determina con seguridad el tipo del proceso, las muestras deben ser referidas a un

citopatólogo calificado o realizarse un estudio histopatológico.

CRITERIOS GENERALES Celularidad. En general las muestras con alta celularidad sin un componente

inflamatorio significante, son malignas. Este criterio es apropiado únicamente en

tejidos epiteliales y mesenquimales.

Pleomorfismo. La mayoría de los tejidos normales presentan una población

celular uniforme tanto en forma como en tamaño. En neoplasias malignas, esta

uniformidad de forma y tamaño (anisocitosis) se pierde, al grado en que en

algunos casos llega a ser muy difícil la distinción del tipo tisular.

Localización. Un criterio simple y obvio es la localización anormal de una

población celular en particular o sea, encontrar cualquier tipo celular neoplásico en

tejidos que normalmente no presenten ese tipo celular. Por ejemplo encontrar

células epiteliales neoplásicas en ganglios linfáticos indica la presencia de una

metástasis.

CRITERIOS NUCLEARES Tamaño nuclear. En tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos, el

tamaño nuclear es relativamente uniforme. En procesos neoplásicos malignos la

anisocariosis (diferentes tamaños nucleares) es prominente. Si los núcleos varían

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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de 1.5 a 2 veces el tamaño respecto a otras células del mismo tipo de tejido, la

malignidad es altamente sospechosa.

Forma nuclear. Así como el tamaño nuclear, la forma del núcleo se conserva de

manera uniforme en procesos benignos. En poblaciones celulares malignas se

puede encontrar una mezcla de núcleos redondos, ovoides, hendidos o con forma

bizarra.

Radio Núcleo/Citoplasma. El radio o proporción núcleo / citoplasma se mantiene

uniforme en tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos. La variación

de estoa proporción entre células de una población monótona de células no

inflamatorias es altamente indicativa de malignidad. Se debe considerar que

ciertas poblaciones celulares epiteliales como el epitelio transicional de la vejiga o

el epitelio escamoso, normalmente exhiben una variación en el radio núcleo /

citoplasma.

Nucleolo. Muchos tejidos normales presentan células con uno o múltiples

nucleolos, pero en general, estos son pequeños, redondos y de tamaño uniforme

entre las células del mismo tejido. En procesos hiperplásicos y neoplásicos

benignos, las células pueden presentar múltiples nucleolos, sin embargo

mantienen de manera uniforme su forma normal y tamaño pequeño. Muchas

poblaciones celulares malignas presentan múltiples y/o prominentes nucleolos con

posibles variaciones en el tamaño y forma entre diferentes células o en el núcleo

de la misma célula. Si una marcada variación en los nucleolos es identificada, es

indicativo de malignidad.

Patrón de la cromatina nuclear. La uniformidad en el patrón de la cromatina

nuclear es una regla en tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos. El

patrón puede variar dependiendo del tipo de tejido, como estar finamente

distribuido en tejidos mesenquimales normales o bien de manera densa en tejidos

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linfoides normales, pero manteniéndose de manera constante en ese tejido. En

general en procesos malignos, el patrón es de forma acordonada y tiende a

distribuirse de una manera desigual con agregaciones en algunos sitios.

Deformación nuclear. En tejidos normales o proliferativos benignos, la

organización celular se mantiene, esto evita la distorsión de células adyacentes

manteniendo una forma y tamaño celular y nuclear uniforme. En algunos procesos

proliferativos malignos, esta organización se pierde provocando una compresión y

distorsión celular y nuclear.

Figuras mitóticas. El hallazgo de figuras mitóticas significa que el tejido presenta

un alto rango de división celular y no precisamente indica malignidad, sin embargo

el encontrar figuras mitóticas anormales, en donde el material nuclear es

distribuido en mas de dos direcciones o de manera desigual, es sugestivo de

malignidad, excepto en el caso del tumor venéreo transmisible donde a pesar de

ser común encontrar figuras mitóticas anormales, tiene un comportamiento

benigno.

Múltiples núcleos. En ciertos tipos celulares como en los macrófagos que llegan

a presentar varios núcleos (células gigantes) y hepatocitos que llegan a presentar

dos núcleos, es normal que presenten multinucleación. Sin embargo, si múltiples

núcleos de tamaño variable y diferencia en el número en una célula en particular,

es indicativo de malignidad, así como encontrar variaciones en el tamaño nuclear

en una misma célula multinucleada, indica una división con distribución anormal

de la cromatina nuclear, aunque figuras mitóticas no sean encontradas.

CRITERIOS CITOPLASMÁTICOS

Basofilia. Las células inmaduras y altamente activadas presentan un citoplasma

basofílico debido a la gran cantidad de ARN citoplasmático en comparación a las

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células bien diferenciadas de la población que no presentan una marcada síntesis

proteica. Muchas células malignas presentan una maduración anormal del

citoplasma provocando la tinción basofílica del mismo. Obviamente al ser una

característica de células inmaduras, este criterio no es fuertemente indicativo de

malignidad, por lo que debe ser considerado en conjunto con otros criterios de

malignidad nuclear.

Vacuolización. Muchas células normales de diferentes tejidos presentan vacuolas

en su citoplasma como los macrófagos que tienen una función fagocítica, o bien

en células epiteliales secretorias (tejido glandular) pueden presentar algunas

vacuolas similares, uniformes, claras y alrededor del núcleo. También muchas

células en diversos estados de degeneración como hidrópica o grasa, presentan

vacuolización. En ocasiones, las células del epitelio glandular maligno pueden

presentar vacuolas únicas y de gran tamaño causando la compresión del núcleo

sobre la periferia, el encontrar varias células con estas características puede ser

significativo de malignidad.

Canibalismo. La fagocitosis de células del mismo tejido es un proceso que se

llega a presentar en macrófagos, neutrófilos, células epiteliales malignas y en

tumores de células discretas. El canibalismo puede llegar a ser indicativo de

malignidad sobre todo si se encuentra de manera extensa, pero como en los

demás criterios de malignidad citoplasmáticos, debe ser considerado en conjunto

con otros criterios de malignidad nuclear.

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TOMA DE MUESTRAS CITO-HISTOPATOLOGICAS

MVZ EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez

Responsable del Laboratorio de Citopatología,

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM

El diagnóstico morfológico de la entidad neoplásica en todos los casos

representa la base para establecer una terapéutica y un pronóstico de

sobrevida. Por lo que las muestras necesarias para este fin deben llegar al

laboratorio en óptimas condiciones. Dentro de los métodos morfológicos de

diagnóstico usados rutinariamente se encuentran la citopatología y la

histopatología. Ambos presentan ventajas y desventajas, y en muchas

ocasiones resultan complementarios. Ya que al combinar los métodos

citológicos con los histológicos, manejándolos como entidades pre y pos

quirúrgicas respectivamente, la emisión del diagnóstico y la toma de

decisiones terapéuticas resultan ser mucho más enriquecedoras. Es decir,

utilizar ante una tumoración un método no invasivo, rápido, económico ,

extraordinariamente seguro y confiable para establecer el tipo de proceso que

originó la tumoración (inflamatorio vs. Neoplásico) como es la citología y

posterior a la cirugía un método diagnóstico que nos permita hacer una

evaluación de la arquitectura de la neoplasia para estimar la posibilidad de

recidiva y metástasis regional y a distancia.

MUESTRAS CITOLOGICAS La citología permite examinar grupos celulares de diferentes partes del

organismo, convirtiéndola en una herramienta diagnóstica muy importante para

el clínico. La colección de muestras citológicas como se mencionó con

anterioridad es muy sencilla, económica y segura para el paciente; y

dependiendo del sitio de localización de la tumoración y de las características

clínicas adicionales que presente se determinará que método de muestreo es

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el más conveniente para cada caso. Por lo que hay que tener muy claro, que el

éxito del diagnóstico citológico depende en gran medida de la calidad de la

muestra obtenida; es decir, de la presencia de material celular suficiente, de la

preparación adecuada de los frotis y de su óptima conservación.

En general, existen dos grandes métodos de preparación de muestras para

su estudio, dependiendo de la cantidad de líquido que presenten. De esta

manera tenemos:

a) Método directo: Este se emplea cuando la muestra es �celular�: Es

decir, que presenta muy escasa cantidad de líquido, por lo que el

material colectado se coloca directamente sobre un portaobjetos para

realizar el frotis. Ejemplos de este método son la punción con aguja fina

(PAF), raspados e improntas y las secreciones obtenidas directamente

de pezones.

b) Método indirecto: En este caso las muestras obtenidas son líquidas y

para realizar el frotis es necesario primero concentrar la población

celular mediante centrifugación. Ejemplos de este tipo de muestras son

las efusiones, orina y lavados.

I. IMPRONTAS En el caso de neoplasias cutáneas, este procedimiento sólo puede realizarse

si la piel que recubre la neoplasia se encuentra ulcerada. En este caso, basta

con hacer contactar un portaobjetos (limpio y desengrasado) con la zona de

lesión; sin embargo, esta primera impresión sólo refleja un proceso bacteriano

secundario y/o inflamación. Por lo que es recomendable una vez hecho esto,

limpiar perfectamente el área ulcerada con solución salina fisiológica, para

retirar el detrito y secar con un paño o papel absorbente, ya que el exceso de

líquido (solución salina o sangre) disminuye la adhesividad de las células al

portaobjetos. Una vez que la úlcera ha sido limpiada se procede a contactar el

portaobjetos con la úlcera; estas impresiones deben realizarse sin ejercer

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presión al momento de contactar ambas superficies, procurando además

realizar varias impresiones en la misma laminilla, para su posterior fijación.

Es importante resaltar que mediante esta técnica de muestreo el material

obtenido es mínimo, comparado con la PAF y más aún, en neoplasias que se

originan de tejido conectivo (como los fibrosarcomas) este método no es

conveniente, debido a que sólo proporciona laminillas acelulares.

II.- RASPADOS Los raspados pueden realizarse de neoplasias a nivel de piel siempre y

cuando esta se encuentre ulcerada, de mucosas u otros órganos y

dependiendo de cada caso en particular hay que tener en cuenta las siguientes

recomendaciones:

a) Si el tumor se encuentra a nivel cutáneo o subcutáneo, pero que crea

soluciones de continuidad en la piel, se debe retirar el detrito celular con

solución salina fisiológica (el agua rompe las células) y secar con un

paño que no suelte pelusa. Posterior a este con una espátula o con el

mismo portaobjetos se �raspa� muy suavemente la lesión para obtener

una pequeña cantidad de células, que van a depositarse sobre un

portaobjetos para realizar el frotis, ya sea por aplastamiento o como se

acostumbra para muestras sanguíneas.

b) Otra manera de realizar los raspados, es mediante la utilización de

hisopos, método que se aplica básicamente para mucosas. El hisopo a

utilizar debe humedecerse previamente en solución salina fisiológica;

esto es muy importante, pues con este sencillo paso se evita la

deshidratación de las células, o que estas sean absorbidas por el hisopo

durante el proceso de muestreo; aunque en lesiones muy húmedas

(serosanguinolentas o mucoides) este paso no es crítico. Para tomar la

muestra basta con frotar suave y firmemente el hisopo sobre el área de

interés, para posteriormente deslizarlo con movimientos rotatorios sobre

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un portaobjetos, fijándola inmediatamente después según el tren de

tinción a utilizar.

III. PUNCIÓN CON AGUJA FINA La punción con aguja fina o delgada, también referida como biopsia por

aspiración con aguja fina, es la técnica de elección cuando se trata de

descartar o evidenciar la presencia de una neoplasia, ya que a diferencia de

los métodos anteriores esta proporciona una mayor celularidad que incluye las

células neoplásicas, aquellas que provienen del estroma del órgano y las que

provienen de la vasculatura. El material requerido para realizar la PAF es el

siguiente:

- Jeringa de 10 ml con aguja calibre 21 o 22

- Portaobjetos

- Portajeringas (no indispensable)

- Material para identificar la muestra: puede ser un lápiz diamante o con

punta de carburo de tungsteno, o simplemente cinta adhesiva y un lápiz.

- Fijador, que puede ser alcohol etílico 96o, o bien fijador en aerosol.

a) Procedimiento de muestreo El procedimiento de muestreo es extremadamente sencillo. Una vez que se

ha delimitado la tumoración, se realiza asepsia tal cual se hace en cualquier

venopunción, utilizando alcohol etílico 96o o benzal, se deja un pequeño vacío

(0.5 ml es suficiente) en la jeringa y se introduce la aguja en la tumoración; en

este momento se realiza presión negativa intensa ( él embolo debe llegar a la

marca de 8 a 9 ml), la cual se mantiene durante todo el proceso de muestreo y

se procede a efectuar movimiento de adelante hacia atrás o �de entrada y

salida�, procurando que la aguja se mantenga todo el tiempo dentro de la

tumoración. Esto es para asegurar extraer suficiente material, mismo que en la

mayoría de los casos queda confinado en el cuerpo de la aguja y cubeta de la

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misma. El tiempo requerido para realizar el muestreo es mínimo (sólo algunos

segundos). Una vez que se considera que la PAF ha sido suficiente, se libera

la presión negativa y cuando el embolo queda estático se retira la aguja del

tumor y se procede a realizar los frotis. Para hacer mucho más eficiente la

toma de muestras existen en el mercado adaptadores para la jeringa, los

cuales facilitan enormemente la obtención rápida de una excelente muestra;

estos adaptadores comúnmente se denominan �pistolas portajeringas�.

b) Elaboración de los frotis La técnica más empleada para la elaboración de los frotis es la de squash o

por aplastamiento (Figura 1). Una vez que la aguja se ha retirado de la

tumoración, esta se separa de la jeringa, la cual se llena por completo con aire

y posteriormente se vuelve a conectar la aguja (que es la que contiene el

material en la mayoría de los casos) y se expele el material sobre un

portaobjetos limpio y desengrasado, colocándose un segundo portaobjetos

sobre este (A). Una vez hecho esto, por simple adhesión se expande el

material sobre el portaobjetos, y en caso de que esto no suceda se puede

aplicar presión digital muy suave para que el material se expanda (B). El

segundo portaobjetos es deslizado suave y rápidamente sobre el primero (C) y

se separan (D); es en este momento en el que se procede a fijar las los frotis.

Cabe hacer mención que el paso C proporciona frotis de buena calidad,

aunque si se aplica una presión digital excesiva dará como resultado una gran

destrucción celular.

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Figura 1.- Técnica por �aplastamiento� para realizar frotis citológicos

c) Métodos de fijación

La fijación de los especimenes citológicos depositados en una laminilla es

vital para evitar cambios en la morfología celular que indiscutiblemente van a

alterar e incluso nulificar la interpretación de los hallazgos microscópicos .

Actualmente se utilizan dos métodos de fijación basados en el estatus de

hidratación de la célula al momento de la fijación. Cada uno conlleva ventajas y

desventajas sobre el otro; sin embargo, no se contraponen, más aún son

complementarios. Aunque dependiendo la formación del citopatólogo, este

preferirá alguno de los dos, ya que las tinciones y la interpretación de los

hallazgos microscópicos es un tanto diferente entre uno y otro.

1.- Fijación en seco: También denominada fijación al aire, o mal llamada

muestras sin fijar. En esta una vez que se ha realizado el frotis se debe

secar lo más rápido que sea posible, incluso puede recurrirse a realizar

movimientos en abanico. Ya que el frotis se ha secado; es decir, que las

células presentes en ese frotis están totalmente secas se procede a aplicar

el fijador sobre la laminilla por un periodo no menor a tres minutos. El fijador

de elección para estos casos es el metanol.

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Este tipo de fijación se utiliza primordialmente para tinciones tipo

Romanowsky (Wright, Giemsa, Diff-Quik, etc.)

2.- Fijación en Húmedo: También denominada por algunos autores como

fijación en alcohol. En este caso, al terminar de realizar el frotis este debe

contactar con el fijador en un periodo no mayor a tres segundos, sin permitir

que la laminilla se seque. Es decir la célula debe estar perfectamente

hidratada al momento que se fija, de ahí el nombre de fijación en húmedo.

Si se utiliza alcohol etílico 96o como fijador, la laminilla debe sumergirse en

este por un periodo mínimo de quince minutos. Transcurrido este tiempo, la

laminilla se saca del fijador y se seca al aire, para ser remitida al laboratorio.

El uso de alcohol, es una manera sencilla y económica para fijar los

especimenes citológicos, pero no es la única; ya que pueden emplearse

fijadores en aerosol, los cuales crean una capa protectora sobre las células,

lo que las preserva en óptimas condiciones, sobre todo si las laminillas

tardaran varios días en llegar al laboratorio, como es el caso de las

muestras remitidas a través del correo o de la mensajería. En este caso,

una vez realizado el frotis y antes de que se seque el material, se debe

aplicar una capa del aerosol sobre la laminilla a una distancia no menor a

20 cm y dejar secar al aire. En el mercado, existen muy diversas marcas de

fijadores citológicos en aerosol, conocidos coloquialmente como �cito-

spray�, los cuales tienen un costo muy accesible.

La muestras fijadas en húmedo son las óptimas para realizar la tinción de

Papanicolao, que es la tinción citológica por excelencia. Además de H. - E. ,

y toda la gama de histoquímicas.

Todo lo anterior debe dejar muy claro que es de vital importancia comunicar

al laboratorio el método de fijación que se ha empleado en cada caso, para que

el laboratorio seleccione el tren de tinción más conveniente en cada caso.

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IV. ASPIRACIÓN DE LIQUIDOS Cuando la neoplasia se ubica dentro de una cavidad corporal, existe la

posibilidad de colectar las células neoplásicas, mediante el examen de la

efusión que se genera a partir de la misma. Por lo que como en todo buen

material citológico la óptima preservación redituará en un excelente detalle

celular. El tiempo transcurrido entre la toma y el procesamiento antes de que

sufra deterioro celular es variable pues depende del pH, contenido proteico,

actividad enzimática y de la presencia o ausencia de bacterias. Por lo que en la

practica médica es imposible predecir la conjugación de estos factores, aún en

líquidos obtenidos del mismo sitio anatómico, por lo que se debe tener en

cuenta las siguientes recomendaciones:

a) La muestra debe ser colectada en tubos pareados, uno de los cuales

debe contener E.D.T.A. como anticoagulante

b) La muestra debe permanecer refrigerada todo el tiempo posterior a la

toma

c) El tiempo entre la toma y el procesamiento no debe superar las 24 hrs.

En el caso de las efusiones.

d) Si el tiempo de envió supera las 24 hrs. La muestra debe prefijarse

realizando una dilución 1:10 con alcohol etílico 96o y mantenerse en

refrigeración.

MUESTRAS HISTOPATOLÓGICAS El examen microscópico del tejido tumoral como tal, aparte de evidenciar la

estirpe histológica y grado de malignidad de acuerdo a la morfología celular;

permite hacer una evaluación de la arquitectura del tejido, proporcionando

datos que nos es posible valorar en un estudio citológico, como es la invasión

del estroma por células neoplásicas, la permeación vascular y linfática, el modo

de crecimiento de la neoplasia y los bordes quirúrgicos. Por lo que remitir una

biopsia en condiciones óptimas de fijación, permitirá una mejor visualización de

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los cambios en el tejido y así poder establecer con claridad un diagnóstico

morfológico definitivo y un pronóstico de sobrevida.

Como es bien sabido el fijador de elección para este caso es una solución

de formol al 10%. Sin embargo, lo que en la mayoría de los casos se pasa por

alto es que este formol debe estar amortiguado a un pH de 7.4. A este pH el

proceso de fijación de la muestra es mucho más eficiente y se crean menos

artefactos visuales que en una solución de formol que no este amortiguada.

Por lo que queda de manifiesto que el sólo mezclar formol con agua no es

suficiente para lograr una óptima fijación.

Otro punto muy importante de remarcar es que el tejido que se remitirá al

laboratorio debe estar sumergido en suficiente formol en una proporción de 10

a 1. Es decir, por cada volumen de tejido se deben incluir nueve volúmenes de

formol; ya que si la proporción de formol es menor, el proceso de fijación será

mucho más lento y, en la mayoría de los casos será incompleto; pues sólo se

fijará la parte exterior del tejido y el resto sufrirá cambios autolíticos

irreversibles.

El tamaño de la pieza quirúrgica se debe valorar para determinar si esta se

enviara completa al laboratorio o sólo fragmentos de esta. La mayoría de los

patólogos preferimos recibir la pieza completa, ya que esto nos proporciona un

panorama más amplio de la neoplasia y nos permite seleccionar las porciones

más idóneas del tejido para establecer el diagnóstico. Si se opta por esta

opción es conveniente marcar o referir los bordes quirúrgicos, ya se con hilos

de colores o con tinta china. Este último tiene la ventaja de que la delimitación

del borde se puede observar microscópicamente.

En el caso que no se pueda remitir la pieza quirúrgica completa se deben

seleccionar fragmentos representativos las diferentes porciones de la

neoplasia. Teniendo en cuenta que como mínimo se debe remitir un fragmento

superficial de la neoplasia, de la porción central y otra del borde quirúrgico.

Puesto que no sólo es importante establecer el tipo de neoplasia, sino que

también debe considerarse si el borde quirúrgico presenta o no células

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neoplásicas. Dato que es muy importante para determinar si una neoplasia

(aunque sea benigna) puede recidivar.

En el caso particular de tejidos extremadamente duros es conveniente realizar

un corte longitudinal en toda la pieza quirúrgica, para favorecer la rápida

fijación; pues son un tanto menos permeables al fijador. Lo mismo sucede en el

caso de hueso o tejido osteoide, que por su dureza requiere un tiempo mayor

de fijación. Así en los osteosarcomas por ejemplo, se deber remitir porciones

blandas al tacto y aquellas muy duras. Sin perder de vista que este diagnóstico

tardará el doble de tiempo que un tejido blando, porque después de que se ha

fijado, se debe descalcificar el osteoide para entonces poder ser procesado

para su estudio microscópico.

Finalmente es muy conveniente recordar que tejidos congelados no sirven

para realizar una histopatología, porque las células al congelarse se

cristalizan y al descongelarse se rompen, dando imágenes microscópicas que

pueden confundir o encubrir el diagnóstico de la neoplasia.

Todo lo anteriormente expuesto, nos permite concluir que la correcta toma

de muestras es vital para establecer un diagnóstico microscópico confiable y

por ende, ofrecer a nuestros paciente un mejor tratamiento y pronóstico de

sobrevida.

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QUIMIOTERAPIA. CONCEPTOS BÁSICOS.

MVZ. Miguel Angel Valiñas.

Continuamente se registran avances en el tratamiento de animales con

diversos tipos de tumores. Antes de iniciar el tratamiento de las enfermedades

neoplásicas con drogas anticancerígenas es esencial el completo entendimiento

de los principios básicos de la quimioterapia.

Una estrategia terapéutica debe ser claramente definida para cada paciente con

cáncer. Antes de que la terapia sea instituida el paciente debe ser completamente

evaluado y estabilizado y el tumor debe ser identificado histológicamente para

poder determinar su estado.

Los agentes quimioterápicos son usados para la remisión, inducción,

intensificación, y consolidación de la terapia.

La remisión es obtenida cuando todas las evidencias clínicas del tumor han

desparecido.

La intensificación es el proceso en el cual los agentes quimioterápicos son

introducidos para eliminar cualquier resto de célula cancerosa resistente.

La consolidación es la fase del tratamiento en el cual diferentes drogas son

administradas después de la remisión para lograr mantener al paciente en esta

etapa.

Los agentes quimioterápicos también pueden ser utilizados como

adyuvantes de otras modalidades de tratamiento antineoplásico.

Los efectos benéficos de la quimioterapia son inversamente proporcionales

a la cantidad de tumor presente, por lo tanto, el tumor debe ser reducido siempre

que sea posible al menor número posible de células neoplásicas.

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Los agentes quimioterápicos pueden ser considerados como una buena

opción para pacientes con procesos malignos como leucemia, linfoma, mieloma,

carcinomas, osteosarcomas, tumor venéreo transmisible y hemangiosarcoma,

entre otros.

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO.

Los estudios más recientes sugieren que el tratamiento combinado debe de

elegirse siempre sobre el tratamiento simple. El tratamiento múltiple generalmente

es más efectivo, presenta menos resistencia tumoral y menor toxicidad por la

disminución proporcional de las dosis.

DOSIFICACIÓN

El objetivo primordial es usar la dosis que combine los menores efectos

tóxicos con los máximos efectos terapéuticos, debiendo recordar que en

quimioterapia la dosis más efectiva es frecuentemente muy cercana a la dosis

tóxica.

La dosificación en quimioterapia es frecuentemente dada en base al área de

superficie corporal en metros cuadrados.

La dosificación puede depender de muchos factores incluyendo la habilidad del

animal para metabolizar y eliminar a los agentes quimioterápicos.

Es muy importante recordar que la respuesta a la quimioterapia es inversamente

proporcional a la cantidad del tumor presente por lo cual el éxito de la terapia

depende directamente del adecuado uso del agente quimioterápico indicado

considerando la dosis ideal y el tiempo de duración y aplicación del protocolo.

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TOXICIDAD

La mayoría de los agentes quimioterápicos matan o causan daño a las

células que se encuentran en mitosis. Las toxicosis clínicas más importantes

incluyen supresión de la médula ósea, toxicidad gastrointestinal, alopecia,

toxicidad cardiaca, cistitis y neurotoxicidad.

MIELOSUPRESIÓN.

Es la toxicidad mas frecuentemente encontrada en los protocolos

quimioterápicos. Neutropenia y trombocitopenia son los primeros y más comunes

signos de supresión de médula ósea.

El nadir de la neutropenia ocurre normalmente entre los seis y los diez días

posteriores al inicio del tratamiento.

El animal afectado debe ser tratado con los adecuados antibióticos bactericidas

(cefalosporinas, trimetoprim, sulfadiacina), adecuada terapia de líquidos, terapia

nutricional, y adecuadas medidas de manejo.

Cuando las drogas usadas para el tratamiento induzcan mielosupresión, su uso

debe ser descontinuado hasta que el conteo sanguíneo haya recuperado niveles

normales.

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

Los signos clínicos de lesión gastrointestinal producidos como efecto del

uso de agentes quimioterápicos incluyen frecuentemente vómito, diarrea, y

anorexia. El tratamiento debe incluir antieméticos (metoclopramida, y

cloropromacina), protectores de mucosa y antibióticos de amplio espectro, de

igual manera, es esencial un adecuado soporte con fluidos y terapia nutricional.

Page 56: Medicina Veterinaria Curso de Oncologia Veterinaria

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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56

CISTITIS

Es sabido que la ciclofosfamida es capaz de inducir cistitis hemorrágica

estéril, esto puede prevenirse administrando la droga por la mañana, propiciando

un incremento del consumo de agua añadiendo sal a la dieta y combinando el

tratamiento con glucocorticoides buscando inducir polidipsia y poliuria secundaria.

NEUROTOXICIDAD

Vincristina, fluorouracilo y cisplatino han sido reportadas como drogas

causantes de neurotoxicidad en animales propiciando generalmente una

neuropatía periférica. Debido a la frecuencia en la presentación de signos en los

gatos, el tratamiento con fluorouracilo está contraindicado.

No existe prevención alguna para los posibles efectos neurotóxicos de los agentes

quimioterápicos y una vez presentados los signos éstos son irreversibles.

DROGAS COMUNMENTE USADAS EN QUIMIOTERAPIA VETERINARIA.

Las drogas usadas en quimioterapia pueden ser clasificadas como agentes

alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, alcaloides y hormonales según se

muestra en el cuadro anexo:

CLASIFICACIÓN DE QUIMIOTERAPICOS

ALQUILANTES CICLOFOSFAMIDA

CLORAMBUCIL

MELFALAN

CISPLATINO

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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57

CARBOPLATIN

ANTIMETABOLITOS FLUOROURACILO

AR. DE CITOSINA

METOTREXATE

ALCALOIDES VINICRISTINA

VINBLASTINA

ANTIBIÓTICOS DOXORRUBICINA

MITOXANTRONA

BLEOMICINA

HORMONALES PREDNISONA

AGENTES ALQUILANTES

Los agentes alquilantes son drogas no específicas de ciclo que actúan

produciendo entrecruzamiento del DNA.

La mayoría de ellos son derivados del gas mostaza.

ANTIMETABOLITOS

Son drogas que actúan interfiriendo en la biosíntesis de las ácidos nucleicos

mediante la sustitución de los metabolitos normales produciendo también

inhibición de reacciones enzimáticas.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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58

ALCALOIDES

Los alcaloides de plantas evitan la producción de tubulina lo que inhibe la

formación de microtúbulos impidiendo la creación del huso acromático deteniendo

el proceso de mitosis en metafase.

ANTIBIÓTICOS

Los antibióticos forman complejos estables con el DNA inhibiendo por tanto

la formación de DNA y RNA.

HORMONALES

Se cree que las hormonas actúan interfiriendo los receptores celulares que

estimulan el crecimiento,

Los ejemplos más comunes de hormonas usadas en el tratamiento de cáncer son

los glucocorticoides usados en linfoma y tumor de células cebadas.

No existe un protocolo único definido para el uso de los agentes

quimioterápicos ya que cada caso deberá ser evaluado individualmente

dependiendo del tipo de neoplasia a tratar, el tipo de combinación utilizada el

estado general del paciente y la experiencia y valoración que el clínico dé en cada

caso.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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59

LINFOMA CANINO Y FELINO

Francisco José Álvarez Berger 1

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

El linfoma, linfosarcoma o linfoma maligno es una neoplasia de linfocitos

malignos que se origina en órganos sólidos como nódulos linfáticos, hígado, bazo

u otro órgano con tejido linfoide, distinguiéndose de la leucemia linfoide ya que

esta tiene su origen en médula ósea.

El linfoma es una de las neoplasias más susceptibles a la quimioterapia, por

lo que se le ha considerado como modelo de estudio en la respuesta a diversos

fármacos y protocolos quimioterapéuticos.

El linfoma canino es uno de los tumores malignos más comunes en el perro,

siendo el tumor hematopoyético que se presenta con mayor frecuencia en esta

especie. Tiene una incidencia de 6 a 30 casos de cada 100,000 perros en riesgo.

La edad de presentación es en perros de edad media a avanzada (6 a 12 años de

edad), teniendo una mayor predisposición en ciertas razas como Boxer, Terrier

Escocés, Basset Hound, Airedale Terrier, Chow Chow, Pastor Alemán, Poodle,

San Bernardo, Bulldog Inglés, Beagle y Cobrador Dorado.

La causa del linfoma se desconoce, se sugieren factores genéticos como

parte de su etiología, pero otros factores tanto ambientales como infecciosos,

también pueden estar relacionados. Factores ambientales asociados al desarrollo

de cáncer en humanos se han asociado al desarrollo de linfoma en el perro. Se

sugiere que la exposición con algunos herbicidas, notablemente al ácido 2, 4-

1 Servicios Veterinarios Darwin, Copérnico 173 Col. Anzures México DF Tels 55451070 55316965 Correo electrónico: [email protected]

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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diclorofenoxiacético, se asocia con un riesgo incrementado de los perros a

padecer linfoma. La hipótesis de que algún retrovirus esté involucrado en la

presentación del linfoma no se ha confirmado, aunque sí se han encontrado

partículas virales con características similares a las de retrovirus en cultivos de

tejido de linfoma canino. La exposición a campos magnéticos de baja frecuencia

creados por corrientes eléctricas, también se ha reportado como una causa de

incremento en el riesgo de desarrollo de linfoma en el perro. Las alteraciones en el

sistema inmune, como la trombocitopenia inmunomediada, se han asociado con

un riesgo mayor en el desarrollo de linfoma canino; en humanos se ha observado

un mayor riesgo de presentar cáncer linforeticular en personas con

inmunosupresión, así como los pacientes con transplante de órganos presentan

un mayor riesgo en desarrollar linfoma.

En el gato los tumores hematopoyéticos abarcan un 33% de los tumores en

esta especie, siendo el linfoma el 90% de los tumores hematopoyéticos en el gato.

Se estima una frecuencia de 200 casos por cada 100,000 de gatos en riesgo.

Aproximadamente el 70% de los gatos con linfoma presentan infección con el virus

de la leucemia viral felina. Se presentan dos picos de edad de presentación en el

gato, el primero alrededor de los 2 años de edad y el segundo entre 10 y 12 años

de edad. En general, los gatos jóvenes con linfoma son positivos a la leucemia

viral felina, mientras que los gatos de edad avanzada son negativos. También se

ha relacionado al virus de la inmunodeficiencia felina en la patogénesis del linfoma

felino, sin embargo aún no ha sido totalmente demostrado.

SIGNOS CLÍNICOS

El linfoma al caracterizarse como una proliferación maligna de células

linfoides, puede presentarse en cualquier órgano que contenga tejido linfoide. Se

reconocen cuatro formas de presentación anatómica del linfoma en el perro y el

gato, que son multicéntrica (generalizada), alimentaria, mediastínica (tímica) y

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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61

extranodal (renal, neural, ocular y cutánea). Sin embargo, independientemente del

sitio de origen, la enfermedad finalmente puede diseminarse e involucrar otros

tejidos linfoides y no linfoides, particularmente el bazo, hígado y médula ósea.

La presentación anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la forma

multicéntrica la más común de los casos en el perro (80%), mientras que las

formas alimentaria y mediastínica son las más comunes en el gato.

La forma multicéntrica se caracteriza por una linfadenopatía generalizada

(linfadenomegalia de 2 a 15 veces el tamaño normal) con o sin hepatomegalia,

esplecnomegalia o lesiones extranodales. En ciertos casos sólo se pueden

encontrar uno o más ganglios linfáticos afectados. También es común encontrar

signos clínicos no específicos como fiebre, letargia, pérdida de peso y anorexia. Si

la linfadenomegalia es muy marcada, pueden causar obstrucción mecánica de los

vasos linfáticos y sanguíneos, causando edema en miembros y cara, así mismo

pueden llegar a causar una compresión parcial de las vías respiratorias causando

tos en el paciente. Un 10 a un 20% de los perros con linfoma multicéntrico

presentan hipercalcemia. Los pacientes hipercalcémicos presentan poliuria,

polidipsia, anorexia, vómito, diarrea, debilidad, depresión y arritmias cardiacas.

La forma mediastínica se caracteriza por la presencia de signos

respiratorios como disnea, intolerancia al ejercicio y tos. Algunos pacientes llegan

a presentar disfagia y regurgitación. Estos signos se deben a la compresión

causada por la linfadenomegalia del ganglio linfático mediastínico anterior y por

una efusión pleural maligna. La hipercalcemia se presenta en un 40 % de los

casos en el perro. La hipercalcemia es un signo paraneoplásico muy raro en

gatos.

En el linfoma alimentario, se presentan signos gastrointestinales como

vómito, anorexia, diarrea mala absorción y pérdida de peso. Pueden ocurrir signos

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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de obstrucción intestinal o peritonitis. Suele presentarse como una masa solitaria o

bien de manera difusa en el tracto gastrointestinal. Los ganglios mesentéricos,

hígado y bazo pueden o no estar involucrados.

El linfoma exranodal presenta signos clínicos inespecíficos (letargia,

anorexia, perdida de peso, poliuria, polidipsia) o específicos del órgano o sistema

involucrado. Los ganglios linfáticos pueden o no estar afectados. Las

presentaciones extranodales comunes en el perro son cutánea y ocular, mientras

que en el gato las más comunes son ocular, renal y neural.

El linfoma cutáneo es la forma extranodal más común en el perro,

abarcando del 3% al 8 % de los linfomas en el perro. Se clasifica en epiteliotrópico

(presencia de linfocitos neoplásicos en la epidermis) que tiende a tener un origen

de células T, y no epiteliotrópico (presencia de linfocitos neoplásicos en la dermis)

con origen generalmente de células B. Se caracteriza por la infiltración de

linfocitos neoplásicos en cualquier área de la piel, y puede ocurrir como una forma

primaria o bien como resultado de la diseminación del tumor a partir de otras áreas

anatómicas. Es muy fácil confundir el diagnóstico por su presentación clínica tan

variable y porque puede tener similitud con otras enfermedades cutáneas. En

ocasiones los pacientes son presentados para una segunda opinión después de

haber estado en terapias sistémicas y tópicas con antibióticos, antimicóticos o

esteroides, y que no han sido exitosas a causa de un diagnóstico erróneo. Las

lesiones pueden ser aisladas o generalizadas, e incluyen nódulos, placas,

pústulas, úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. El tamaño

de las áreas afectadas va desde pequeñas (milímetros) hasta grandes placas o

nódulos (varios centímetros). Inicialmente aparecen lesiones coalescentes de

parches eritematosos con alopecia y escaras, en cara y cabeza, que progresan al

tronco. Esta forma evoluciona a placas eritematosas circulares a irregulares,

algunas con ulceración central y formación de costras en bordes mucocutáneos. El

prurito es variable. Tanto los parches como las placas pueden sufrir regresión y

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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63

reaparecer tiempo después, o progresar en una forma más agresiva, apareciendo

nódulos de tamaño variable, solitarios o múltiples, firmes, elevados, de color rojo

oscuro, brillosos, con escalas o ulcerados, y con exudado seroso que tiende a

formar costras. Si las costras son removidas, la piel se observa hemorrágica e

hiperémica. Es común encontrar infecciones bacterianas secundarias, que

ocasionan un mayor prurito y mal olor. En este estado el progreso hacia los

ganglios linfáticos u otros órganos puede ocurrir. En más de un tercio de los

casos, la cavidad oral está involucrada, y presenta lesiones en forma de nódulos o

placas eritematosas en mucosa, encías y labios. Los perros con presentación

epiteliotrópica tienden a tener un mayor tiempo de supervivencia que los que

presentan un linfoma cutáneo no epiteliotrópico.

El linfoma renal es relativamente común en gatos, pero es raro en perros.

Los signos clínicos incluyen signos de insuficiencia renal. Los riñones se pueden

encontrar aumentados de tamaño, firmes e irregulares y generalmente la afección

es bilateral.

El linfoma ocular se presenta en ambas especies, reconociéndose en el

perro con mayor frecuencia de manera secundaria a la forma multicéntrica,

mientras que en el gato es más común encontrarlo de forma primaria. Los signos

clínicos y lesiones incluyen uveítis, hemorragia retinal, infiltrado conjuntival,

queratitis intersticial, hipema, hipopión, glaucoma, masas oculares, afección retinal

e infiltración al nervio óptico.

El linfoma neural puede afectar tanto al sistema nervioso central como al

periférico. Los signos clínicos asociados con esta presentación incluyen

convulsiones y anormalidades neurológicas multifocales. Existe una relación en su

presentación con la forma renal en los gatos.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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64

DIAGNÓSTICO

Aunque el linfoma es una enfermedad sistémica, es importante determinar

la extensión de la enfermedad en los distintos órganos e identificar condiciones

secundarias o no relacionadas que necesiten ser tratadas o controladas antes de

instituir un tratamiento. Se deben de realizar varios procedimientos para establecer

el diagnóstico definitivo y grado de linfoma incluyendo un hemograma, química

sanguínea, urianálisis y pruebas para la detección del virus de la leucemia felina y

de la inmunodeficiencia felina en gatos.. El diagnóstico se basa normalmente en

los resultados de los datos clínicos incluyendo la biopsia.

Existen distintos grados en la presentación de la enfermedad, para

clasificarlos, se evalúa la extensión de la enfermedad, presencia de signos

paraneoplásicos y/o la existencia de una enfermedad oculta. En esta clasificación

se reconocen si los signos de enfermedad sistémica están presentes o no. Se

utiliza el esquema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para su

clasificación (cuadro 1). Esta se basa en los resultados del examen físico,

resultados de pruebas de laboratorio, estudios imagenológicos, evaluación

citológica de aspirados con aguja fina de tejidos linfoides y médula ósea

afectados, evaluación histológica de tejidos linfoides afectados, biopsia de médula

ósea y evaluación oftalmológica. Si se encuentran presentes signos sistémicos del

sistema nervioso central, el examen de líquido cefalorraquídeo debe ser realizado.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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65

CUADRO 1

CLASIFICACIÓN DE GRADOS CLÍNICOS DEL LINFOMA EN PERROS Y GATOS POR LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

• Grado I

Cuando un solo ganglio linfático o tejido linfoide

de un solo órgano se encuentra implicado

• Grado II

Cuando una cadena ganglionar se encuentra

implicada.

• Grado III

Implicación generalizada de todos los ganglios

linfáticos.

• Grado IV

Implicación del hígado y/o bazo con o sin los

grados I a III.

• Grado V

Manifestación en sangre periférica, implicación

de la médula ósea con o sin grados I a IV.

• Subgrado a

Sin signos sistémicos.

• Subgrado b

Con signos sistémicos.

Aunque un aspirado con aguja fina de un nódulo linfático, puede dar un

diagnóstico de linfoma, una biopsia de tejido debe ser realizada para confirmar el

diagnóstico y para clasificar histológicamente al tumor.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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66

En el laboratorio clínico es común encontrar anormalidades. La anemia es

una de las anormalidades más comunes que se encuentran asociadas con

linfoma, se presenta por arriba de un 38 % de los casos. Esta generalmente es de

tipo normocítica, normocrómica, no regenerativa (anemia de enfermedad crónica),

aunque no se ha encontrado una causa clara de la anemia, esta puede ser

secundaria a una inflamación crónica asociada a la enfermedad, a un tiempo de

vida disminuido de los eritrocitos, a un metabolismo anormal de hierro o bien a una

respuesta disminuida de la médula ósea a la eritropoyetina. La trombocitopenia se

reporta por arriba del 58 % de los casos en perros y no es tan común en los gatos,

esta generalmente esta causada por una disminución en la producción plaquetaria

secundaria a una invasión directa a la médula ósea (mieloptisis) y una capacidad

disminuida de la médula para producir megacariocitos. Las variaciones en el

conteo total leucocitario ocurren en la mayoría de los casos, en un estudio de 24

perros, se presentó leucopenia en un 19 % y leucocitosis en un 32 %.

La hipercalcemia es un signo paraneoplásico común asociado al linfoma

canino, siendo poco común en los gatos. Se ha reportado en un 10 % a 40 % de

los perros con este tumor. Los mecanismos propuestos para la hipercalcemia en

perros con linfoma incluyen una osteólisis localizada y una hipercalcemia humoral

de malignidad. La osteólisis localizada puede ser producida por una infiltración

directa y una resorción de hueso por factores activadores de osteoclastos, que son

producidos y liberados por células tumorales. La hipercalcemia humoral es el

mecanismo que comúnmente produce hipercalcemia en perros con linfoma, se

piensa que ocurre secundario a la producción inducida por el tumor de un péptido

relacionado a la hormona de la paratiroides (PTHrP) que estimula una resorción

ósea osteoclástica remota de las células tumorales.

La hiperproteinemia se presenta rara vez en perros y gatos con linfoma. En

menos de un 5 % de los casos, se puede encontrar una elevación de IgG, IgA o

IgM producida por linfocitos malignos tipo B. La alteración de las proteínas séricas

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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67

puede causar un síndrome de hiperviscosidad, causando diatesis hemorrágica,

signos nerviosos, lesiones oculares y lesiones renales.

La radiología es una herramienta de gran ayuda para determinar la

extensión de la enfermedad. Las radiografías torácicas revelan un aumento de

tamaño de los ganglios linfáticos retroesternales o taqueobronquiales, infiltrados

pulmonares, masas mediastínicas, y/o efusión pleural. Las anormalidades

detectadas en radiografías abdominales incluyen un aumento de tamaño del

hígado, bazo, ganglios linfáticos iliacos, y/o efusión abdominal.

La ultrasonografía abdominal también es de gran ayuda para confirmar

anomalías en el tamaño, textura y estructura de los órganos, y para confirmar el

aumento de tamaño de los ganglios linfáticos internos.

Aunque la evaluación citológica de la aspiración con aguja fina de un

ganglio linfático o de un órgano afectado nos revela un diagnóstico clínico de

linfoma, la biopsia del tejido debe ser realizada. Una biopsia o la remoción total de

un nódulo linfático tienen un mayor valor diagnóstico y pronóstico que frotis

citológicos solos, debido a que en la biopsia se conserva la arquitectura del nódulo

linfático para ser evaluada proveyendo una mayor cantidad de tejido para su

análisis.

La citología de aspirados o biopsias de médula ósea deben ser realizadas

para confirmar la implicación de esta, así mismo la citología del líquido

cefalorraquídeo en casos de linfoma neural debe ser elaborada para confirmar el

diagnóstico.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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68

TRATAMIENTO DEL LINFOMA MULTICÉNTRICO

Una vez que se ha llegado a un diagnóstico definitivo y se ha establecido el

grado clínico correcto, se debe llevar a cabo una discusión con el

propietario en cuanto al pronóstico y tratamiento. El propietario debe ser

informado sobre las probabilidades de remisión y supervivencia, duración

de estas, costos del tratamiento y efectos secundarios. Le debe ser

entregada una copia del protocolo que se va a administrar junto con el

programa de los tratamientos y revisiones.

La probabilidad de alcanzar una cura en un perro o gato con linfoma es

remota, pero sin tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad

en un tiempo de 4 a 6 semanas. La quimioterapia sistémica continúa siendo la

terapia de elección para el linfoma, esta produce en la mayoría de los casos una

resolución de los signos clínicos y anormalidades en los resultados de laboratorio

vistos en la presentación del caso, por varios meses sin el compromiso de la

calidad de vida. Con el uso de protocolos quimioterapéuticos combinados, los

gatos tienen une expectativa de vida de 6 a 9 meses y aproximadamente un 20%

de los gatos se encuentran vivos después de 1 año, mientras que los perros tienen

una expectativa de vida de 12 a 16 meses y alrededor de un 20 % se encuentran

vivos después de los 2 años de haber sido diagnosticado.

Existen muchos protocolos quimioterapéuticos efectivos contra el linfoma y

la mayoría de los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula

toxicidad. Un hemograma completo debe ser realizado antes de cada tratamiento

e idealmente deben mantenerse 2,500 neutrófilos/mcl, si estos se encuentran por

debajo de este número, se debe esperar 5 a 7 días para repetir el hemograma

hasta alcanzar este número y poder administrar el tratamiento.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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69

Aunque el uso de protocolos con un solo fármaco puede ser efectivo, la

mayoría de los protocolos están conformados por varios fármacos debido a

que el uso simultáneo de fármacos con diferentes mecanismos de acción,

son mas efectivos en la destrucción celular y desarrollan una menor

resistencia a fármacos. Los fármacos que conforman este tipo de

protocolos, deben ser efectivos como agentes únicos contra el tipo de tumor

específico, deben tener diferentes mecanismos de acción y no presentar

toxicidad coincidente. Los protocolos combinados con mayor duración de

remisión son los que incluyen a la doxorrubicina.

PROTOCOLO COPLA PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA CANINO Semana Fármaco Dosis

Inducción

0 L-asparginasa 10,000 U/m2 IM

Vincristina 0.7 mg/m2 IV

Prednisona 30 mg/m2 PO SID por 7 días

1 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV

Prednisona 20 mg /m2 PO SID por 7 días

2 Doxorrubicina 30 mg/m2 IV

3 a 5 Durante este periodo, el ciclo administrado durante las

semanas 0 a 2 se repite semanalmente, excepto que la

L-asparginasa y la prednisona no son utilizadas.

7 a 17 Durante este periodo, el ciclo administrado durante las

semanas 3 a 5 se repite cada dos semanas

Mantenimiento

20 Vincristina 0.7 mg/m2 IV

23 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV

26 Vincristina 0.7 mg/m2 IV

29 Mitoxantrona 6.0 mg/m2 IV

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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70

32 a 53 Durante este periodo, el ciclo administrado en las

semanas 20 a 29 es repetido dos veces en intervalos de

tres semanas

Consolidación

56 L-asparginasa 10,000 U/m2 IM

Vincristina 0.7 mg/m2 IV

57 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV

58 Vincristina 0.7 mg/m2 IV

59 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV

*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento

**Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y después

mensualmente

***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con

doxorrubicina

PROTOCOLO COPA PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA FELINO Semana Fármaco Dosis

1 Vincristina 0.65 mg/m2 IV

Ciclofosfamida 300 mg/m2 PO (administrar en la clínica)

Prednisona 40 mg/m2 PO SID por 7 semanas

2 Vincristina 0.65 mg/m2 IV

3 Vincristina 0.65 mg/m2 IV

4 Vincristina 0.65 mg/m2 IV

Ciclofosfamida 300 mg/m2 PO (en la clínica)

7 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

10 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

13 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

16 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

19 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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71

22 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

25 Doxorrubicina 1 mg/kg IV

*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento

**Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y después

mensualmente

***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con

doxorrubicina

TRATAMIENTO DEL LINFOMA EXTRANODAL

La mayoría de las veces, linfomas solitarios (ganglios solitarios, masas

cutáneas o gastrointestinales) eventualmente se vuelven sistémicos, y aunque se

han obtenido curas después de la excisión quirúrgica o radioterapia de linfomas

solitarios, son muy raras, por lo que generalmente se recomienda que a pesar de

que la neoplasia pueda ser tratada quirúrgicamente o con radioterapia, se

administre un protocolo quimioterapéutico.

Linfoma alimentario El tratamiento del linfoma alimentario es generalmente complicado debido a la

disfunción del tracto gastrointestinal. Si el tumor se encuentra de manera

localizada y puede ser removido quirúrgicamente, aunque no siempre es

necesariamente indicada, posteriormente una quimioterapia combinada con

doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y L-asparginasa debe ser

administrada y los resultados generalmente son buenos, aunque los tiempos de

supervivencia son más cortos que en la presentación multicéntrica. En la

presentación del linfoma alimentario difuso se utiliza la quimioterapia combinada,

pero los resultados por lo general no son tan favorables.

Linfoma neural

Page 72: Medicina Veterinaria Curso de Oncologia Veterinaria

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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72

La mayoría de los linfomas neurales se presentan de manera secundaria al

linfoma multicéntrico, aunque puede presentarse de forma primaria. En gatos y

perros con linfoma del sistema nervioso central, la quimioterapia con o sin

radioterapia es la modalidad de tratamiento de elección. Los protocolos deben

incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo, ya que este

fármaco alcanza grandes concentraciones en líquido cefalorraquídeo, debiéndose

administrar por vía endovenosa por infusión lenta en una dosis de 100 a 200

mg/m2 durante 2 a 4 días de infusión continua. El arabinósido de citosina puede

ser utilizado por vía intratecal a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer

dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis.

Linfoma ocular

La implicación ocular generalmente esta dada por el daño ocular causado por la forma

multicéntrica y si las lesiones oculares no son severas la vista puede ser recuperada

una vez que el linfoma he presentado remisión. Sin embargo, el ojo puede estar

afectado directamente por implicación tumoral y siendo que el ojo se comporta de

manera similar a la barrera hematoencefálica, es difícil obtener concentraciones

intraoculares adecuadas de los fármacos quimioterapéuticos, por lo que se

recomienda utilizar protocolos quimioterapéuticos que incluyan al arabinósido de

citosina por infusión endovenosa lenta. Se puede utilizar quimioterapia subconjuntival

utilizando arabinósido de citosina a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer

dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis. La enucleación es una

alternativa.

Linfoma cutáneo El tratamiento del linfoma cutáneo primario pocas veces es exitoso, en caso de ser

secundario al linfoma multicéntrico la respuesta es más favorable. En el caso del

linfoma cutáneo primario, la mayoría de los tratamientos deben ser considerados

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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73

paliativos, pero al aliviar algunos signos clínicos, son de gran ayuda. Por ejemplo

los baños regulares con champúes basados en sulfuros hacen sentir al paciente

más confortable y mejora su apariencia, aunque no tenga ningún efecto sobre la

enfermedad primaria. La prednisona puede ser utilizada para el control del prurito

en una dosis de 0.1 a 2 mg/kg cada 24 a 48 horas, y sin embargo no tiene un

efecto apreciable en el tiempo de supervivencia. Las lesiones localizadas deben

ser tratadas por medio de cirugía o radioterapia.

Muchos fármacos y combinaciones de éstos han sido utilizados en el

tratamiento del linfoma cutáneo con resultados variables. Los mejores tiempos de

supervivencia generalmente se dan como resultado de protocolos

quimioterapéuticos combinados con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina,

prednisona y L-asparginasa. La utilización de L-asparginasa como único agente en

una dosis de 30 mg/kg intramuscular semanalmente, induce una remisión de

linfoma cutáneo epiteliotrópico, sin embargo las remisiones no son duraderas y no

se ha alcanzado una cura.

La quimioterapia tópica puede ser utilizada en el tratamiento del linfoma

cutáneo de células T. La mecloretamina es aplicada, ya sea como solución acuosa

o como ungüento. El paciente debe ser rasurado y se deben utilizar guantes para

su aplicación. La respuesta a la terapia es variable y en ocasiones sólo actúa

como un paliativo, además al ser un tratamiento riesgoso por presentar una alta

incidencia de dermatitis en personas expuestas, y ser carcinogénica, su uso no es

muy recomendado.

Existen reportes variables sobre el uso de los retinoides como la isotretinoina y el

etretinato en el tratamiento de linfoma cutáneo canino. El mecanismo de acción de

los retinoides se desconoce, aunque se sostiene que los retinoides al ser análogos

de la vitamina A, y ésta, al tener la función de ayudar a la regulación del

crecimiento y diferenciación de las células, pueden actuar regulando la

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diferenciación epitelial y crear un efecto de reversa en la diferenciación de

malignidad. Las dosis de los retinoides reportada para el linfoma son de la

isotretinoina 3 a 4 mg/kg oral al día, y del etretinato 1.25 a 1.45 mg/kg oral al día.

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LEUCEMIA CANINA Y FELINA.

MVZ. Carlos García Alcaráz

Las leucemias deben considerarse neoplasias malignas de precursores de

leucocitos, caracterizadas por: l) sustitución difusa de la médula ósea por células

leucémicas proliferantes; 2) Número y formas anormales de leucocitos inmaduros

en sangre circulante, y 3) infiltraciones difusas del hígado, bazo, ganglios linfáticos

y otras zonas de toda la economía. En las primeras fases de los estados

mieloproliferativos, hay una disminución o una inadecuada producción de las

células de la médula ósea, la cual puede manifestar problemas funcionales sin

ninguna otra evidencia de neoplasia. La presencia en la circulación o en la

médula de anormalidades morfológicas o citopenia se denomina mielodisplasia o

preleucemia, la cual puede progresar a una auténtica neoplasia o leucemia.

Generalmente la leucemia se caracteriza por un aumento del número de glóbulos

blancos en la circulación de la sangre periférica, invirtiendo la proporción

acostumbrada entre glóbulos rojos y blancos circulantes. Ocasionalmente, en

algunas leucemias, la cantidad de glóbulos blancos en lugar de estar aumentada

está disminuida, denominándose entonces leucemia aleucémica o leucopénica.

Sin embargo, el número de glóbulos blancos que circulan en la sangre periférica

(aumentado o disminuido) es solo el reflejo de un problema muy grave, cuya

relación con la índole mortal que guarda la enfermedad tiene poco que ver. En las

leucemias, la anemia, la trombocitopenia, la desaparición por sustitución de los

leucocitos con morfología y funcionamiento normal por células leucémicas y la

invasión de diversos órganos y tejidos confieren a esta enfermedad su carácter

desastroso y mortal.

Los problemas mieloproliferativos en los perros y en los gatos en su inicio se

caracterizan por una inadecuada o disminuida producción de la médula ósea. A

esta condición se le conoce como mielodisplasia o preleucemia y clínicamente es

difícil de diagnosticar. La edad de presentación varia entre los 4 y los 11 años, sin

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predilección de raza. Fiebre, por lo general de origen infeccioso debido a

neutropenia o a la producción de pirógenos causados por la misma enfermedad.

Anemia y trombocitopenia, producirán cansancio, astenia, palidez, petequias.

Hepatomegalia y esplenomegalia que varia desde discreta hasta muy evidente

debido probablemente a hematopoyesis extramedular o a un incremento del

secuestro y destrucción de las células anormales.

Los perros con mielodisplasia pueden tener pancitopenia, con

normoblastenia. Pueden encontrarse eritrocitos nucleados y un número

anormalmente alto de reticulocitos,, as¡ mismo puede haber grandes y extrañas

plaquetas, cuya función es inadecuada. El examen de la médula ósea se

caracteriza por contener células con anormalidades en la maduración, pero el

número de blastos no suele superar el 30 %.

El síndrome preleucémico puede preceder a una auténtica leucemia mieloide

por meses y aun por años, es más frecuente en gatos que en perros.

Las leucemias se clasifican en agudas y crónicas; as¡ mismo se pueden

subclasificar según el tipo particular de glóbulos blanco que interviene,, en: l)

linfocítica o linfoblástica y 2) mielocítica o mielógena, la cual incluye

eritroleucemia, leucemia megacariocitica y leucemia mielomonocítica. Si reunimos

ambas clasificaciones,, podría simplificarse: l) leucemia linfocítica aguda o

linfoblástica (LLA); 2) leucemia linfocítica crónica; 3) leucemia mielocítica aguda o

mieloblástica (LNU); 4) leucemia mielocítica crónica (LMC).

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Las leucemias agudas se caracterizan por tener un curso rápido y agresivo,

de presentación abrupta y que en caso de no tratarse conducen a la muerte en

poco tiempo. La presencia de células inmaduras (blastos) en la corriente

sanguínea o en la médula son características de este tipo de leucemias. En las

leucemias crónicas la presentación es insidiosa, indolente, de curso prolongado y

se caracterizan por la predominancia de precursores celulares tardíos, bien

diferenciados, como sucede en la leucemia linfocítica crónica con la presencia de

linfocitos o de neutrófilos en los casos de leucemia mieloide crónica.

El conocimiento del tipo de leucemia se hace importante para la emisión del

pronóstico, por ejemplo en los casos de leucemia aguda mielocítica o no linfoide el

pronóstico es muy pobre. Este tipo de leucemia es el más común en perros

abarcando aproximadamente el 70% de los casos de leucemias. Para deteminar

el tipo de leucemia (mielocítica o línfoide) aguda, las tinciones convencionales de

sangre o médula ósea utilizando Giemsa o Wright no son la mejor opción. Las

tinciones citoquímicas son las adecuadas para determinar si los blastos son

linfoides o mieloides y para subclasificar las leucemias mieloides en mielocíticas,

monocíticas o mielomonocíticas.

INCIDENCIA. La leucemia en humanos en una forma frecuente de neoplasia. En estado

Unidos es la sexta causa de muerte por cáncer. En veterinaria la incidencia en de

leucemia en nuestro país es desconocida, en tanto que en el gato muchos de los

casos están relacionados con el virus de la leucemia felina, aunque la mayoría de

los gatos contagiados por este virus, no presenten leucemia como una de sus

principales manifestaciones clínicas. En cuanto a la incidencia en las diversas

razas de perros se ha visto que en los casos de mielodisplasia cualquier raza

puede afectarse en la misma proporción y que el rango de presentación varia

entre los 4 y los 11 años. En la leucemia aguda no linfoide o mieloide las razas

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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grandes tienen mayor predisposición siendo la edad de presentación entre los 12

meses y los 12 años con una media de seis años. Las hembras parecen afectarse

en mayor proporción que los machos. En la leucemia linfoblástica aguda las razas

grandes en general y Pastor Alemán y en especial son presentados con mayor

frecuencia.

En las leucemias linfocíticas crónicas y en las mieloides crónicas no parece

haber ninguna predilección de raza en tanto que en ambas la edad promedio de

presentación varia entre los 7 y los 10 años. A diferencia del humano en las

leucemias mieloides crónicas no se ha descubierto ningún patrón de

anormalidades cromosómicas, como sucede en los casos de leucemias

granulocíticas crónicas. En los Japoneses y en general en las razas orientales la

leucemia linfocítica crónica es muy rara.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. Excepto en ciertos casos confirmados de presencia del virus de la leucemia

felina (VLeFe) en gatos los orígenes de la leucemia son tan misteriosos como el

resto de las formas de cáncer y otra vez con excepción de la presencia de VleFe

no hay factor etiológico único que pueda adaptarse a todos los tipos de leucemia.

Los factores leucemogenesicos son: l) el origen celular en varias leucemias, 2) la

naturaleza de la alteración prolifertativa en las células transformadas, 3) los

cambios en el genoma responsables de la expresión del fenotipo leucémico y 4)

los factores etiológicos responsables de las alteraciones genómicas.

Todas las leucemias tiene su origen en proliferaciones monoclonales

de células madre hematopoyéticas. En humanos los marcadores cromosómicos

como el cromosoma Filadelfia y el análisis de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

son la prueba de que se trata de alteraciones clonales aunque en los perros aun

no se haya descubierto todavía ningún marcador cromosómico.

Desde hace tiempo se sabe que la mayoría de las células malignas de los

canceres en el humano, tienen anormalidades cromosómicas, as¡ sucede con los

canceres de pulmón, ovario, páncreas y neuroblastomas, en los que se han

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descubierto ausencia de bandas especificas del cariotipo que afectan a los

autosomas, en ciertas formas de leucemia y linfomas se ha observado

traslocación de los cromosomas, casi siempre en el 8 y 14 o 2 y 9 esto nos

conduce sospechar que algunas formas de cáncer se encuentran encerradas en el

interior de ciertos genes (oncogenes) y que la expresión de estos genes puede

presentarse por ciertos factores desencadenantes que reordenen el código de

ADN. En los animales seguramente deben existir estas alteraciones

cromosómicas, sin embargo se necesita todavía mayor estudio acerca de este

fenómeno genético. Se puede concluir, que en algunas formas de cáncer hay

ciertos factores predisponentes (genéticos) y otros determinantes (químicos,

físicos) que pueden hacer, que en caso de confluencia, estos oncogenes se

manifiesten clínicamente.

LEUCEMIAS AGUDAS EN PERROS Y EN GATOS

Las leucemias agudas se dividen en: no linfoides o mieloides y Linfoblásticas o

linfoide.

LEUCEMIAS AGUDAS EN PERROS. LEUCEMIA AGUDA NO LINFOIDE (LANL) En perros se presenta con mayor frecuencia que la leucemia linfocítica

aguda (LLA) la diferenciación entre ellas es muy importante, ya que en caso de la

LNLA él pronostico es pobre. Las tinciones convencionales no nos permiten

distinguir entre LNLA y LLA por lo que es necesario utilizar las tinciones

citoquímicas para averiguar la estirpe de cada leucemia en particular.

La presentación de la LNLA es aproximadamente del 70% de todas las

leucemias, se manifiesta con mayor frecuencia en las hembras y aunque no hay

predisposición de raza, en las razas grandes el número de diagnosticas ha sido

mayor. La edad de presentación varia entre uno y doce años.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA Sospechar de LNLA en base a los signos clínicos es difícil, son vagos e

inespecíficos. Letargia, anorexia, pérdida abrupta de peso sin causa aparente son

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las manifestaciones más comunes.(* Nota del autor y de sus colaboradores en el

consultorio médico veterinario ubicado en Cervantes Saavedra 625 Col Irrigación

Tel. 5557-2619 y 5557-0875. "Pérdida de peso inexplicable, hígado, riñón o

cáncer") En aproximadamente 30% de los casos el animal presenta cojera

cambiante, debida a la infiltración subperióstica de células malignas o infartos

óseos. El autor ha visto un caso de un Bull terrier de cinco meses de edad con

infiltración ósea maligna generalizada con destrucción del maxilar y de la

mandíbula con pérdida de los dientes y hemorragia en las encías. En ocasiones,

aparecen signos neurológicos. La presencia de ictericia significa una infiltración

leucémica importante en el hígado o por hemólisis. La duración de los signos rara

vez es mayor de un mes siendo el promedio dos semanas.

EXAMEN CLÍNICO. Durante el examen clínico suele apreciarse esplenomegalia notoria la

superficie del bazo es suave a la palpación hepatomegalia y discreta

linfoadenopatía, a diferencia de la que presentan los perros con linfoma; y la

mayor parte de los perros con leucemia están clínicamente enfermos, mientras

que más del 50% de los perros con linfoma son asintomáticos Hemorragias

petequiales, palidez de mucosas. La presentación de hiphema, glaucoma

secundario, hemorragias retinianas con desprendimiento de retina, así como

coriorretinitis, quemosis y conjuntivitis son los trastornos oculares asociados con

Frecuencia y se presentan en aproximadamente el 30% de los casos de perros

con LNLA.

DIAGNÓSTICO. Los perros con LNLA tienen abundantes blastos en sangre periférico y

médula ósea. Si el diagnóstico se basa únicamente en la morfología celular con

tinciones de Wrigth o Giemsa es difícil diferenciar si los blastos son linfoides o

mieloides además la subclasificación de las leucemias mieloides en mieloides,

monocíticas o miolomonociticas no se consigue con estos tintes las tinciones

citoquímicas son imprescindibles en estos casos para determinar el origen de las

células.

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En la mayoría de los casos, los perros con LNLA tienen auténtica leucemia

(sangre periférico con células anormales) con cuentas leucocitarias que varían

desde los 85,000 y 95,000 aunque algunos presenten un bajo número 1500

("aleucémicos") En estos casos también es frecuente la trombocitopenia, la

anemia (Ht 30%) y la aparición de una reacción leucoeritroblástica (aumento de

los glóbulos rojos nucleados y granulocitos inmaduros.) Algunos perros con LNLA

también tienen micromegacariocitos circulantes.

TRATAMIENTO

El tratamiento en las LNLA es en la mayoría de los casos desconsolador, la

muerte ocurre en casi todos los casos muy poco tiempo después de haber

manifestado signos clínicos, la supervivencia varia entre tres y seis semanas. Más

del 50% de los perros mueren como consecuencia de septicemias o hemorragias

durante la quimioterapia de inducción.

PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA PARA LNLA

1.-Citosina de arabinosido 5-10 mg/m2, S.C cada 12 horas durante 2-3

semanas; posterionnente en semanas alternas 2.-Citosina de arabinosido

100 mg/m2, S.C o 1.V diario durante 2-6 día

6-Tioguanina 50 mg/m2 PO cada 24-48h

3-Citosina de arabinosido 100 mg/m2 S.C. o 1.V. diariamente durante 2-6

días

6-Tioguanina, 50 mg/m2 PO cada 24-48 h

Doxorrubicina 1 0 mg/m2 I.V. una vez a la semana.

4.-Citosina de arabinosido 100-200 mg/m2, en goteo 1. V. durante 4 horas.

Mitoxantrona, 4-6 mg/m2, en goteo 1.V. durante 4 h; re3petir cada 3

semanas.

Como antes se dijo el pronóstico es pobre en los perros con LNLA, la

quimioterapia no es exitosa, además de ser muy agresiva, a esto hay que

sumar la falta de transfusiones especializadas como de granulocitos, y

plaquetas y el blindaje antimicrobiano.

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (LLA) La leucemia linfoblástica aguda, es un término acuñado para describir una

enfermedad linfoide que ataca principalmente la médula ósea, la cual es

hipercelular y generalmente reemplazada por blastos.

INCIDENCIA Aunque cualquier raza puede estar afectada la raza pastor Alemán y otras razas

grandes se presentan a consulta con mayor frecuencia.

SIGNOS CLÍNICOS. Los signos clínicos de la LLA suelen manifestarse entre una o doce semanas

previas al diagnóstico. Al igual que en los casos de LNLA las manifestaciones

clínicas iniciales no son claras. Letargia, anorexia, vómito, diarrea, dolor

abdominal, poliuria, polidipsia y cojeras cambiantes son los signos clínicos más

comunes, confundirlos con cualquiera de las entidades nosológica que afectan el

sistema digestivo no es raro.

EXAMEN FISICO. Un porcentaje alto más del 50% de los perros están delgados, tiene

linfoadenopatía discreta, palidez de mucosas. Esplenomegalia y hepatomegalia

en aproximadamente el 70% de los casos. Si el sistema nervioso central se afecta

con infiltración de linfoblastos el perro presentará incoordinación, depresión y

paresis.

Entre los diagnósticos diferenciales están linfoma en grado V, aunque los

perros con linfoma suelen estar en buena condición clínica.

DIAGNÓSTICO. Como se advirtió previamente la tinción citoquímica es necesaria para

diferenciar entre LNLA y LLA ya que el pronóstico en esta último no es tan malo

como en la LNLA. La cuenta leucocitaria es con Frecuencia elevada 1 00,000 y

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hasta 600,000, aunque también como en la LNLA puede haber casos aleucémicos

o pancitopénicos debido a mieoloptisis. La trombocitopenia y la anemia también

son frecuentes. La administración corticosteroides hace que todas las cuentas

leucocitarias se normalicen, por lo que no es conveniente administrarlo hasta no

haber obtenido un diagnóstico definitivo.

TRATAMIENTO

1.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2

PO cada 24 h por un semana Posteriormente 20 mg/m2 PO en días

alteraos

2.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2

PO cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días

alteraos.

3.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2

cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días

alteraos L-Asparginasa 10,000-20,000 Ul/m2 IM o SC una vez cada

2-3 semanas.

4.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2

cada 24 horas por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días

alteraos Ciclofosfamida 50 mg/m2 PO en días alternas Citosina de

arabinosido 4-6 mg/m2 en goteo IV durante 4 Horas; repetir cada 3

semanas.

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LEUCEMIA VIRAL FELINA. En Escocia, en 1964 la tarde era brumosa, la lluvia fina y persistente había

caído durante varios días casi sin interrupción, la tierra feraz, empapada, cumplía

su propósito. Permitir la vida. Jarret con una sonrisa apenas esbozada,

manifestaba satisfacción, miraba a través de la ventana de su laboratorio,

observando. El agua escurría por los cristales produciendo imágenes

distorsionadas, ora aumentadas, ora ondulantes de las vacas y ovejas que

pastaban en las verdes colinas cercanas a su laboratorio. Jarret y sus

colaboradores acababan de descubrir partículas virales en un gato y demostrando

su transmisión, habían comprobado que este virus era el causante de la muerte

por linfosarcoma en varios gatos que habitaban en la misma casa.

En 1966 Kawakami siguiendo los experimentos de Jarret aisló el virus del

suero de un gato con linfosarcoma. Ardí, es el investigador que más ha

profundizado en el estudio del virus de la leucemia felina y en 1969 y en 1973

desarrolló técnicas para la detección del virus y demostró que el virus se transmite

horizontalmente entre los gatos y que además es capaz de inducir varias

condiciones neoplásicas y no neoplásicas.

Se especula que el virus de la leucemia felina fue adquirido por los gatos a

partir de un virus de los ancestros de la rata, posiblemente hace más de un millón

de años, la relación entre el ARN del virus de la leucemia felina y el ADN del virus

de la leucemia murina así lo demuestran.

VIRUS DE LA LEUCEMIA VIRAL FELINA. El virus de la leucemia viral felina (VleFe) se clasifica:

Familia: Retroviridae

Género: Oncornavirus

Se relaciona antigénicamente con el virus de la leucemia murina.

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SEROTIPOS /BIOTIPOS. El VleFe tiene tres subtipos A, B y C, los cuales se distinguen básicamente

por sus antígenos superficiales. Al mismo tiempo estos tres subtipos tienen

propiedades biológicas diferentes. El subtipo A no se replica en células de perros

en tanto que el B y C si lo hacen. Solo el subtipo B se replica en células de cerdo.

La clasificación de los subtipos del VleFe (A, B y C) depende de la

especificidad de los antígenos de la cubierta.

Los gatos infectados por el VleFe pueden desarrollar gracias a una

recombinación genética de las secuencias del DNA de la célula felina y a las del

ARN del VleFe el virus del sarcoma felino (VSFe). Aunque el VSFe es

antigénicamente similar al VleFe no es contagioso ya que para su replicación

requiere de la presencia obligada del VleFe. El VSFe es sarcomatogénica y su

presencia va emparejada a neoplasias.

En los gatos se ha descubierto otro oncornavirus endógeno, el cual no se

ha probado que sea productor de enfermedad, a este virus se le ha denominado

RD114.

Cinco son las proteínas estructurales básicas del VleFe: P10 y P12 son

proteínas estructurales de conformación.

P15 es una proteína de la cubierta. Su importancia radica en su poder

inmunosupresión.

P27, es una proteína interna de mayor importancia, la cual se libera como

antígeno soluble al plasma. Se produce en abundancia en las células infectadas y

la mayoría no se asimila en las partículas virales.

GP70 es una glucoproteína es la de mayor peso molecular (70,000 daltons), se

encuentra en la cubierta externa y es capaz de estimular la producción de

anticuerpos para neutralizar el virus (NV).

Sobre la superficie de todas las células linfosarcomatosas producidas por el

virus de la VleFe o de otras células transformadas (VSFe) estén produciendo virus

o no, hay una proteína glucosilada conocida como antígeno de la membrana

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celular del oncornavirus felino (AMCOF). Si la célula no está transformada, el

antígeno no se encuentra a pesar de que la célula esté produciendo virus VleFe, el

AMCOF es pues, un antígeno específico del tumor. La presencia de anticuerpos

contra este antígeno es importante para la destrucción por lisis de los tumores o

de las células transformadas por el VleFe.

RESISTENCIA DEL VLEFE. El VleFe puede sobrevivir hasta tres días en medio húmedo, pero se

inactiva en tres a cinco minutos por desecación.

DESINFECCIÓN. Los desinfectantes comunes, el alcohol, hipoclorito de sodio y detergentes

inactivan al virus en pocos segundos.

ESPECIES SUSCEPTIBLES. En la actualidad solo se ha demostrado que el gato es el único animal

naturalmente susceptible al VleFe. En forma experimental se han infectado

cachorros recién nacidos y fetos de perros en los que se produjo linfosarcomas.

Experimentalmente se pueden producir tumores en perros, conejos, ovejas, titis,

macacos y monos Rhesus.

ZOONOSIS. Aunque los subtipos B y C son capaces de crecer en cultivos celulares de

células humanas nunca se ha diagnosticado un caso de infección de VleFe en

humano. Numerosos experimentos con voluntarios humanos (inoculación),

búsqueda de evidencias serológicas entre veterinarios, criadores de gatos,

propietarios de gatos con VleFe, personas con cáncer y positivos a VIH han

resultado siempre negativos.

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FUENTES DE INFECCIÓN. Los gatos virémicos con VleFe eliminan por la saliva virus en concentraciones de

5x10,000 a 2x10,000 partículas infectantes por ml. La eliminación por otras vías es

menor.

TRANSMISIÓN. El virus se disemina y contagia de gato a gato (horizontal) el acicalamiento,

los estornudos y mordiscos son los medios más importantes de contagio. El coito

la lactación también pueden ser medios de transmisión. En vista de la fragilidad

del virus para sobrevivir fuera del gato, la transmisión por fomites (juguetes, cajas

de arena, platos) es más difícil.

La transmisión epigenética, es decir, por vía placentaria o por leche es tal

vez la más común en los gatitos, sin embargo, se considera que el lameteo

materno es el mayor de los factores, ya que la saliva es la vía de mayor

eliminación viral.

DISTRIBUCIÓN. El VleFe se encuentra distribuido por todo el mundo. Las evidencias

serológicas de infección en 1986 indicaban que el promedio varia del 6% en zonas

despobladas (de gatos) hasta más del 50% en las áreas urbanas. Habría que

actualizar esta estadística, puesto que en mi práctica personal el número de casos

de gatos con VleFe ha disminuido drásticamente. El conocimiento de la

enfermedad y la vacunación rutinaria en casi todos los gatos, nos ha permitido

controlar la enfermedad.

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Varias son las enfermedades en las que el VleFe puede estar involucrado.

Hay evidencia que indica que todos los linfosarcomas felinos son causados por

VleFe aunque no todos sean productores de VleFe.

INCIDENCIA DE LINFOSARCOMA. Comparado con perros y con humanos el linfosarcoma en gatos es mucho

más frecuente. En el estado de California en el año de 1989 la incidencia de

linfosarcoma y leucemia en gatos era de 41.1 casos por 100,000 gatos por año.

Aproximadamente el 42% de los casos se presentan en gatos de tres o menos

años de edad. Aparentemente no hay predisposición de raza y el linfosarcoma

abarca el 33% de todos los casos de tumores en gatos.

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PATOGÉNESIS. El cuadro muestra lo que probablemente sucede en un gatito de menos de

seis semanas de edad con exposición prolongada a dosis que van de moderadas

a altas de VleFe del biotipo o biotipos virulentos (las infecciones a menudo son

mixtas de los subtipos A y B).

En el gato adulto o en el que solo hay una breve exposición a dosis bajas

de virus o del tipo menos virulento, existe la posibilidad de que la infección aborte.

El desarrollo de anticuerpos de neutralizantes del virus (NV) durante las tres

primeras semanas postexposición con o sin producción de anticuerpos ANCOF

impide la infección.

En contra de la respuesta inmune del gato, están las propiedades

inmunosupresoras del VleFe (P15). Esta inmunosupresión se debe en parte la

acción lítica del virus destruyendo linfocitos y granulocitos y en parte a la

formación de complejos inmunes, los cuales por si mismos son inmunosupresores,

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pero es principalmente debido como resultado directo de la inhibición de la

maligna transformación de la proteína por el virus. Si la inmunosupresión domina

entonces el gato se convierte en virémico persistente.

Utilizando gatitos susceptibles de 16 semanas de edad en situación de

exposición natural Pedersen demostró que 15% de los gatitos nunca tuvieron

viremia detectable y permanecieron sanos, 35% desarrollaron viremia transitoria

(=2 semanas y tuvieron leve si es que algún signo clínico) y el restante 50% se

convirtió en virémico persistente.

La viremia persistente permite al VleFe todas las oportunidades para el

desarrollo de sus veredas patogénicas. Estos caminos abarcan:

a) inmunosupresión continua que permite enfermedades adyacentes y cronicidad

de las infecciones.

b) Destrucción directa de la células, afectando particularmente los elementos

reticuloendoteliales y los medulares, produciendo anemia y panleucopenia,

pero causando también otros efectos como atrofia del timo en gatitos y

enterocolitis.

c) Transformación celular con proliferación incontrolada (neoplasias). Las células

más comúnmente afectadas por esta transformación son los linfoblastos,

particularmente los linfoblastos T, sin embargo casi cualquier célula

retículoendotelial puede transformarse. La transformación generalmente afecta

a un tipo de célula clona celular, como son los linfocitos mediastínicos o

intestinales. El retraso que puede ser de meses e incluso años que con

frecuencia se observa, entre la infección por VleFe y la aparición de neoplasia

sugiere que puede haber un factor desconocido que actúa como gatillo.

d) La formación de complejos inmunes, además de tener efecto inmunosupresor,

puede producir daño a las membranas basales como a los glomérulos renales,

produciendo glomerulonefritis.

e) Los problemas reproductivos, particularmente el aborto y mortalidad neonatal

se asocian con frecuencia al VleFe, sin embargo la patogénesis con respecto a

esta acción todavía no se conoce.

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INCUBACIÓN. Después de la inoculación experimental en gatos susceptibles, el tiempo en

que se presenta la aparición de la viremia persistente es de entre dos y ocho

semanas, pero la inducción de leucemia o linfosarcoma requiere entre tres meses

y tres años.

Al inicio de la fase aguda de la infección por VleFe, puede haber fiebre,

linfoadenopatía y malestar, en la mayoría de los casos son tan leves que pasan

desapercibidos. En el cuadro de exposición al virus se detallan las consecuencias,

de la invasión por el VleFe. Los gatos con viremia persistente suelen morir tres

años después de haberse iniciado la infección, lo cual es una mortalidad cinco

veces superior que la de gatos no infectados.

La muerte inducida por causas no neoplásicas consecuente con la infección por

VleFe es 2.6 muertes por cada una de las muertes debidas a causas neoplásicas

debidas a VleFe. Una vez desarrollada la enfermedad el pronóstico es grave, 40%

de los gatos infectados mueren las siguientes cuatro semanas después de la

aparición de los signos y 70% mueren a las 8 semanas.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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SIGNOS CLÍNICOS. Los signos clínicos asociados al VleFe y sus consecuencias son variados. En

los debidos a neoplasias la manifestación dependerá del órgano o tejido afectado.

Cuando se trata de manifestaciones no neoplásicas los signos pueden ser

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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específicos de un sistema, como en la enterocolitis o muy vagos como en la

inmuno supresión.

A. ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS. I. Linfosarcoma. (LSFe). Abarca el 90% de todos los tumores hematopoyéticos de

los gatos. Se han hecho cuatro clasificaciones: Multicéntrico, tímico, digestivo y

sin clasificar. Los signos específicos comprenden, hiporexia, anorexia,

depresión, letargia, pérdida de peso y fiebre. La progresión de los signos puede

ser rápida o lenta.

a). LSFe multicéntrico. En esta forma común de tumor, se afectan nódulos

linfáticos, el bazo, hígado y riñones en cualquier combinación. La adenopatía

periférica no es dolorosa. Cuando los riñones son los afectados puede haber

poliuria y polidipsia. Si el hígado está lesionado se presentará ictericia. Muchos

son los casos que cursan con anemia no regenerativa normocítica y

normocrómica.

b). LSFe tímico (mediastino anterior) También es común, en algunos lugares

(geográficos) el más común. Este tumor emerge de los linfocitos T de origen

tímico, pero ocurre tiempo después de que el timo ha involucionado, sin embargo

se ve más a menudo en gatos jóvenes (3.1 años de edad promedio) que en otro

linfosarcoma, pero puede suceder a cualquier edad. La tumoración generalmente

se localiza en el mediastino anterior y puede alcanzar gran tamaño antes de que

demuestre signos clínicos. La semiología clásica en estos casos es diseña, debida

a derrame pleural, deformación del tórax �tórax de barril�, regurgitación. En la

porción anterior del tórax se puede palpar una masa. El examen radiográfico, la

toracocentésis y la palpación suelen ser suficientes para demostrar la presencia

de LSFe.

c). LSFe digestivo, es también otra presentación común. La neoplasia se puede

encontrar en cualquier parte del aparato digestivo, involucrando a menudo los

nódulos linfáticos mesentéricos. El promedio de edad de presentación es de ocho

años y la incidencia de tumores no productores de VleFe es de 76.8%. Vómito ,

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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diarrea o constipación son los signos más comunes. Las neoplasias abdominales

se pueden palpar con facilidad. La pérdida de peso es notable.

d). Sin clasificar. Es la forma menos común de LSFe. Abarca una variedad de

lugares con tumores solitarios o múltiples. En orden de frecuencia, la piel, ojos,

SNC, SNP, cavidad nasal y huesos. Los gatos afectados por lo general tienen 8.6

años de edad promedio.

Las neoplasias cutáneas suelen ser múltiples.

La adenopatía y la leucemia linfocítica se asocia con frecuencia. Por lo general

no son productores de VleFe.

El linfosarcoma ocular puede ser primario o por diseminación. Muchas de las

estructuras oculares y palpebrales incluyendo el tercer párpado, iris, cuerpo ciliar y

retina pueden afectarse. Por lo común son de color gris, con áreas elevadas o

infiltrados en retina o coroides, La presentación de hemorragia retiniana asociado

a linfosarcoma ocular se presenta de vez en cuando.

Cuando el LSFe se presenta en el SNC puede manifestarse por tetraparésis o

paraparesias.

La presentación nasal es rara, y deberá hacerse el diagnóstico diferencial con

otros tumores nasales, granulomas de criptococosis y pólipos.

El linfosarcoma óseo también es raro. Se manifiesta por cojera, que afecta a los

huesos largos. Radiológicamente se ve zona de lisis y formación periosteal de

neotejido.

OTROS TUMORES LINFOIDES. El mieloma de células plasmáticas es raro. El bazo, hígado y nódulos linfáticos

son los órganos que se afectan con mayor frecuencia, y las células malignas

producen gamopatía monoclonal y complejos de cadenas ligeras (proteínas de

Vence-Jones) que se pueden encontrar en la orina y en el suero.

Los auténticos tumores de timo, los timomas también son raros. Se parecen

mucho al linfosarcoma del mediastino anterior, pero la toracocentésis mostrará

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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pequeños linfocitos maduros en lugar de las grandes células tipo blastos que se

observan en el linfosarcoma.

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS. (EMP) La EMP es un término que se refiere a un grupo de trastornos primarios de la

médula ósea, el cual afecta a las células mesenquimatosas primitivas,

(reticuloendoteliosis), eritroblastos (mielosis eritémica), mielobastos (leucemia

granulocítica o monocítica) megacarioblastos (leucemia megacariocítica),

fibroblastos (mielofibrosis) osteoblastos (osteoesclerosis u osteocondromatosis).

Los gatos con EMP tendrán anemia no regenerativa, normocítica y normocrómica.

En la sangre periférica y en médula ósea habrá células neoplásicas de la serie

mieloide granulocítica o eritroide. El aumento excesivo de la eritropoyesis

extramedular produce esplenomegalia, hepatomegalia y linfoadenopatía. La

trombocitopenia que se presenta favorece las hemorragias.

La leucemia eosinofílica es la única enfermedad mieloproliferativa en gatos que

no es inducida por el VleFe y es de muy rara presentación.

Enfermedades no neoplásicas.

a) Anemia no regenerativa. Es el tipo de anemia que se ve con mayor

frecuencia en los gatos. Se caracteriza por una cuenta baja en reticulocitos,

normocrómica, normocítica. Entre 60 y 70% de los gatos con anemia no

regenerativa son virémicos a VleFe. La anemia puede presentarse aislada o

confluir con otras manifestaciones de VleFe. El subtipo C de la VleFe es el

principal implicado en esta manifestación y su efecto se debe a la histolisis de

los precursores eritrocíticos. Las mucosas del gato afectado se ven pálidas,

hay diseña taquipnea, taquicardia, cansancio y polidipsia. El hematocrito puede

ser tan bajo como 4% y el conteo de glóbulos rojos alcanza los 750,000.

Algunos gatos se recuperan transitoriamente para tener recidivas posteriores.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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b) Síndrome similar a la panelucopenia / enterocolítis. Este síndrome se

confunde fácilmente con la parvovirosis o panleucopenia felina. Es una

combinación de signos gastrointestinales (anorexia, vómito, diarrea y

hematoqueccia) signos generales como fiebre, anorexia, depresión y

signología hematológica (neutropenia y anemia). La historia de vacunación

contra panelucopenia ayuda. El síndrome suele ser fatal, sin embargo algunos

gatos se recuperan.

c) Atrofia del timo. Los gatitos infectados con el VleFe durante la gestación

puede destruirse el timo, provocando una disminución de la respuesta inmune

ya de por sí disminuida por la presencia de VleFe (P15). La presentación de

infecciones fatales en estos gatitos no se hace esperar, especialmente por E.

Coli. En los gatitos sanos el timo es grande, un timo pequeño o ausente es

signos de infección por VleFe.

d) Problemas relacionados con inmunosupresión inducidos por el VleFe. El

aspecto inmunodepresor del VleFe significa que los gatos positivos a VleFe

están más propensos a padecer ciertas enfermedades o a desarrollar ciertas

afecciones crónicas graves, que en otros casos serian leves. Por ejemplo, la

anemia infecciosa felina (haemobartonelosis) peritonitis felina (PIF),

toxoplasmosis sistémica, enfermedades crónicas respiratorias, estomatitis

persistente o gingivitis.

e) Problemas reproductivos. En los criaderos en los que hay VleFe la

reproducción es pobre, los abortos son frecuentes y las faltas de concepción y

reabsorción fetal se presentan a menudo. Los mortinatos y los gatitos débiles y

de bajo peso al nacimiento son otros de los problemas reproductivos que se

presentan con el VleFe.

f) Glomerulonefritis. La glomerulonefritis membranosa debido al depósito de

complejos inmunes en la membrana glomerular se presenta positivo a VleFe

en aproximadamente el 30% de los gatos.

g) Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) Cuatro de cada siete gatos con AHAI

son positivos a VleFe.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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97

DIAGNÓSTICO. En ciertos casos los signos clínicos son evidentes, sin embargo en otros, la

manifestación seminológica es confusa. Para emitir un diagnóstico correcto a

veces es necesario efectuar pruebas inmunológicas para detectar la presencia del

VleFe. En el mercado hay varios laboratorios que venden este tipo de pruebas.

TRATAMIENTO. Se han intentado infructuosamente varios tratamientos. No se recomienda

alguno.

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98

LA TANATOLOGÍA EN MEDICINA VETERINARIA.

MVZ. Ma. Elena Esparza

Por tener la importancia que tiene la tanatolgía, el estudio debe empezar

con una clara visión de lo que es el hombre, sus necesidades, sus emociones y

sus respuestas para entender y comprender sus dolores. Sobre todo esos

sufrimientos que son los más fuertes que existen: el de la muerte y la

desesperanza. Y es cuando se da el ser y qué hacer del tanatólogo.

Todo este conocimiento gira alrededor de los propietarios que pierden a su

mascota en circunstancias de enfermedad terminal, traumática y la aplicación de

la eutanasia por vejez o circunstancias adversas.

La tanatología es una disciplina científica ya que basa sus conocimientos en

la observación, en la descripción, en la investigación, en la información y la

organización. Y de esta manera brinda la ayuda al hombre que sé esta

enfrentando a su propia muerte o a la de un ser querido para él.

La tanatología cura el dolor de la muerte y la desesperanza.

El médico veterinario tiene que enfrentar situaciones difíciles, ya que en la

práctica profesional estamos en continua lucha con el sentir del dueño y la

enfermedad de la mascota.

¿Qué siente el médico veterinario...

• ¿Cuándo tiene que dar un diagnóstico fatal?

• ¿Cuándo tiene que aplicar la eutanasia?

• ¿Cuándo tiene que enfrentar el dolor de sus clientes antes de que muera el

animal?

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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99

• ¿Cuándo fallece el paciente?

Es ese sentimiento de frustración por la impotencia de enfrentar estas

situaciones.

Con esto me doy cuenta que como profesionales de esta área, somos seres

humanos sensibles, llenos de amor, entrega, caridad, respeto y comprensión, pero

que como tales, queremos entregar un conocimiento ético y profesional, el cual

nos brinda la Tanatología, como herramienta de apoyo para aplicarla en nuestros

consultorios.

Por lo tanto se requiere estudiar una especialización tanatológica, ya que

ésta es un estudio especial, profundo, serio, científico que prepare al profesionista

como tanatólogo.

La finalidad de la tanatología es proporcionar la �muerte apropiada�.

Cuando hablamos de una buena muerte, implicamos que es la adecuada, no sólo

para el que muere, sino también para los principales sobrevivientes: una muerte

con la que ellos puedan vivir. Su objetivo principal es ayudar a morir con dignidad,

plena aceptación y total paz.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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100

SOPORTE NUTRICIONAL DEL PACIENTE CON CÁNCER

MVZ Esp. Manuel Alejandro Flores García

Clínica Privada. Hospital Veterinario. Canal de San Juan 316 entre Sur 27 y Sur 28

A Col. Agrícola Oriental. 1999 3751 / 5763 0788. E mail:

[email protected]

INTRODUCCIÓN. Si bien es cierto, diagnosticar un proceso tumoral en un paciente requiere de un

examen físico y anamnesis completa, probablemente la opinión de un patólogo

clínico o un citopatólogo sea complemento a nuestro diagnóstico. Sin embargo,

algo se debe de hacer con el paciente que acarrea una serie de problemas. Los

tres puntos a tratar en este caso serán: Quimioterapia, Cirugma y Soporte

Nutricional.

Pareciera que los primeros dos procedimientos fueran completamente curativos o

al menos evitan que las células neoplásicas continúen multiplicándose, sin

embargo, el soporte nutricional no debe de hacerse a un lado, debido a que

numerosos procesos metabólicos se han visto alterados como consecuencia de

que la célula neoplásica es altamente activa desde el punto de vista metabólico.

Desde el punto de vista nutricional dos parámetros consideraremos como los más

importantes para tomar decisiones de acuerdo a la dieta que debamos de utilizar.

El primero es la caquexia ocasionada por el cáncer, y posteriormente la anorexia

que complica y complementa al otro.

Para comprender perfectamente todo este tipo de alteraciones es necesario

analizar los procesos metabólicos normales de una célula para poder compararla

con la cancerigena.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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101

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.

La glucosa es un monosacárido que tiene la particularidad de ser la molécula

básica para iniciar las rutas metabólicas necesarias para el almacenamiento en

forma de glucógeno o su degradación para formar ATP. Las rutas anabólicas se

conocen como aquellas rutas en las cuales la glucosa debe de almacenarse para

posterior utilización según las necesidades corporales. Es bien sabido que el

glucógeno hepático y muscular son las formas más comunes de almacén y

dependen de mecanismos enzimáticos y hormonales. La insulina es la hormona

responsable de permitir el ingreso de glucosa a las células y de esa forma permite

la glucogenogénesis a través de la incorporación de cadenas de mono y

disacáridos, polisacáridos y carbohidratos que van enriqueciendo la cadena de

azúcares.

Si algún fenómeno estimula la liberación de hormonas glucogenolíticas, tales

como glucagón, adrenalina, tiroxina, hormona del crecimiento entre otras, el

glucógeno es degradado a glucosa y posteriormente ésta sigue dos rutas

metabólicas. En una de ellas conocida como glucólisis aerobia, se forma ácido

pirúvico y acetil coenzima A que ingresa al ciclo de Krebs, fosforilación oxidativa

de mitocondrias y el resultado final serán 38 moles de ATP. Si la ruta seleccionada

es la anaeróbica, el producto intermediario es lactato y el resultado final es la

pobre producción de 2 ATP. Generalmente, dado que las necesidades energéticas

son extensas, la glucólisis aerobia es la más importante, y solamente los procesos

de ejercicio extremo, enfermedades debilitantes, anorexia prolongada y otras,

desperdician la glucosa en solo 2 ATP por la ruta anaeróbica. Las células

neoplásicas generan su energía a través del famoso Ciclo de Cori en el cual el

lactato sirve de combustible para la síntesis de energía. Prácticamente, los

carbohidratos son la fuente predilecta de multiplicación celular tumoral por lo que

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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una de las estrategias de manejo nutricional implica la restricción de azúcares que

sé vera posteriormente.

METABOLISMO DE PROTEÍNAS.

Las proteínas son cadenas de polipéptidos y aminoácidos de los cuales al menos

en el perro y el gato 12 son esenciales, es decir, no los sintetiza el organismo y

requieren forzosamente su suplementación. El catabolismo proteico muscular en

los pacientes con cáncer es avanzado, lo cual repercute en el peso del paciente y

modificaciones en el balance de nitrógeno. Los tumores pueden sintetizar energía

también a través de aminoácidos, lo cual es extremadamente importante

principalmente cuando la degradación proteica excede a la síntesis. Este

desequilibrio puede alterar la respuesta inmunitaria, las funciones

gastrointestinales y los procesos de cicatrización de heridas quirúrgicas.

Las modificaciones en el comportamiento de balance de aminoácidos dependen

de que algunas citocinas y el factor de necrosis tumoral además de comportarse

como estimulantes de la anorexia, evitan la incorporación de aminoácidos a la

síntesis de proteínas y seleccionan la ruta de acceso directa a la célula

neoplásica.

La arginina, un aminoácido dibásico, es esencial para el gato y el perro. La

arginina proviene de la síntesis endógena renal a partir de la citrulina derivada del

intestino y se convierte en ornitina y urea por acción de la enzima arginasa. Este

aminoácido produce efectos secretores potentes sobre varias glándulas

endocrinas y neuroendocrinas. La administración intravenosa de arginina induce la

secreción de hormona del crecimiento, prolactina, insulina glucagón, factor de

crecimiento 1 de tipo insulina, polipéptido pancreático, somatostatina y

catecolaminas. Se presentan además efectos benéficos sobre el sistema

inmunitario, en especial las reacciones inmunitarias dependientes de los linfocitos

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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T. Así mismo, la arginina puede influir sobre el crecimiento tumoral, el índice

matastásico y el tiempo de sobrevivencia en pacientes con cáncer.

METABOLISMO DE LÍPIDOS.

Los procesos oxidativos de lípidos como la beta oxidación, capaz de generar

energía a partir de ácidos grasos permite a la célula normal disponer de rutas

alternas de energía. Las células neoplásicas presentan alteraciones para la

degradación lipídica y es por ello que la mayor parte de las dietas seleccionadas

para pacientes con cáncer tienen cantidades exageradas de grasa.

Los lípidos simples son moléculas compuestas de ácidos grasos libres unidos a

moléculas de glicerol. Los ácidos grasos se conocen como saturados e

insaturados, los últimos esenciales porque el organismo no los puede sintetizar,

sin embargo en la dieta independientemente que sean insaturados o no, las

cadenas de ácidos grasos de hasta 20 átomos de carbono dependen de la

capacidad de saturación y de mecanismos enzimáticos que elongan la cadena

dependiendo de las necesidades del organismo. Los lípidos compuestos como el

colesterol, las lipoproteínas, los lipopolisacáridos, esfingosina, etc. Juegan un

papel poco representativo en el metabolismo de grasas por parte de la célula

tumoral.

Los ácidos grasos omega 3 y 6 como alternativa en el tratamiento nutricional

juegan un papel importante dentro de la fisiología tumoral. Una de las moléculas

más importantes que es capaz de agregarse con las acilceramidas es el ácido

linoleico.. Los fosfolípidos son hidrolizados en ácidos grasos libres mas ácido

fosfórico, el colesterol se esterifica, y los esfingolípidos son convertidos en

ceramidas, todos con la finalidad de formar la barrera lipídica de la piel. Los

lípidos intercelulares contienen ciertamente fosfolípidos, sin embargo, son ricos

también en ácidos grasos (del 15 al 25%), ceramidas (40 al 50 %), colesterol (20 a

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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25 %) y sulfato de colesterol (5 al 10%). Es aquí donde por ejemplo, la proporción

de ácidos grasos omega 3 y 6 guarda estrecha relación con los mecanismos de

inflamación de la piel, debido a su alta concentración en el tejido intercelular.

Las ceramidas son muy importantes, debido a que son los principales

�acarreadores� de ácidos grasos de cadena larga y de ácido linoleico, además,

se fijan covalentemente a la membrana de las células cornificadas y su ausencia

resulta en la disolución de la barrera hidrofóbica. En los casos es los cuales esto

sucede, hay una separación entre las células cornificadas y las células del nivel

que le anteceden, de tal forma que los gránulos lamelares pierden la capacidad de

aglutinarse y pierden agua . Todo este proceso promueve la activación de una

enzima llamada colesterol sulfatasa, la cual al hidrolizar al colesterol separa las

capas aún mas, de tal forma que hay pérdida excesiva de células de la capa

cornificada, lo cual conocemos como una descamación progresiva y continua.

La envoltura de corneocitos es principalmente proteica, sin embargo esta

proteína se mantiene en su posición gracias a la envoltura de hidroxiceramidas

que se acumulan de acuerdo a los procesos descritos anteriormente. La unión de

ambas moléculas se lleva a cabo por enlaces covalentes los cuales se sabe varían

de 30 a 32 niveles. A lo largo del contacto entre ambas moléculas, los ácidos

grasos son capaces de contactarse con los de los gránulos lamelares, dando lugar

a la formación de una capa �auxiliar� impermeable al agua como mecanismo de

defensa ante la pérdida de células en forma excesiva.

ÁCIDOS GRASOS.

En forma normal, y con base en múltiples cursos a los cuales hemos

referido la importancia de los ácidos grasos en medicina veterinaria, y

principalmente de pequeñas especies, mencionaremos lo siguiente. Si hemos

comprendido en que sitios del estrato córneo se llevan a cabo las reacciones más

importantes desde el punto de vista bioquímico relacionadas con los lípidos,

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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observaremos por lo tanto, que los ácidos grasos son esenciales para dichas

funciones.

En la dieta de un perro �común y corriente�, es de 8%, 15 % o el porcentaje de

inclusión de grasa en el alimento, esta representado principalmente por ácidos

grasos. En forma natural, dichos ácidos son cadenas de átomos de carbono que

se acumulan en forma de pares, es decir, el ácido graso más pequeño de todos es

el que contenga 2 átomos de carbono, y en forma normal la cadena puede

prolongarse hasta 22. Todos los ácidos grasos que consume un perro o gato,

pertenecen a la familia de los omega 6. La familia omega 6 se obtiene del

consumo de maíz, principal ingrediente de las dietas balanceadas para pequeñas

especies. Se les llama omega 6, debido a que considerando la fórmula de un

ácido graso, y contando desde el grupo metilo (CH3) hacia el grupo carboxilo

(COOH), la primer doble ligadura se encuentra en el carbono 6 y omega debido a

que el último carbono de la molécula debe ser llamado de acuerdo a la ultima letra

del alfabeto griego. Por ejemplo:

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-���.COOH

Los ácidos grasos de membrana así como los ácidos grasos intercelulares debido

a su fuente de origen pertenecen a la familia de omega 6 y él más representativo

de ellos es el famoso ácido araquidónico de 20 átomos de carbono. Este ácido

graso, en forma normal, cuando sucede una lesión de la membrana celular, o se

han separado los estratos córneo y granuloso, se expone a dos rutas metabólicas

importantes, que generan un fenómeno inflamatorio de distintos grados. Las rutas

metabólicas son la intracelular (cicloxigenasa lipoooxigenasa) y la extracelular

(enzimas hidrolíticas).

Lipooxigenasa � Ciclooxigenasa

Una vez que el ácido araquidónico es expuesto a la actividad de estas dos

enzimas, puede seguir la ruta de Ciclooxigenasa, la cual da como lugar la

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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formación de 3 eicosanoides o mediadores químicos de la inflamación. Las

prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos. De estos, la PGG2 y la

PGH2 se consideran precursoras de todos los demás eicosanoides, entre los que

contamos son la PGH3, la PGI2, la PGE2 y el TBXA2. La PGE2 es vasodilatadora

en la piel y promueve entre otros eventos, la migración y acumulación de células

inflamatorias.

La otra ruta metabólica incluye la actividad de 3 enzimas, la lipooxigenasa 5,12

y 15. Cuando la LO5 degrada al ácido araquidónico, los productos finales son el

ácido 5 hidroxieicosatetraenoico, quien es precursor de leucotrienos A,B,C,D y E

de la serie 4. En dermatología, el LTB4 es el más importante de todos, debido a

que estimula la quimiotaxis de neutrófilos, el transporte de calcio a nivel de

membranas y la liberación de TBXA2, para vasodilatar a este nivel y permitir la

estancia prolongada de células inflamatorias. Por otro lado, la LO12 y LO15 dan

lugar respectivamente a la formación de los ácidos 12 y 15

hidroxieicosatetraenoicos, quienes potencializan el efecto vasodilatador del área.

Todos estos mediadores químicos son capaces de estimular la síntesis de ADN de

los queratinocitos basales cuyo efecto promueve la vasodilatación local y con ello

incrementar el fenómeno inflamatorio.

Así mismo, el LTB4 se ha encontrado en múltiples problemas de piel en perros

tales como piodermas, atopias, seborrea entre otros además de que es capaz de

producirse por queratinocitos por la presencia de LTA4 como consecuencia de una

reacción en cadena.

En la practica privada conocemos de sobre los efectos ocasionados por todos

estos mediadores químicos, desde la formación de lesiones primarias de piel,

hasta la formación de lesiones secundarias severas acompañadas por infecciones

bacterianas secundarias y prurito, el cual generalmente complica el cuadro.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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Al suplementar ácidos grasos omega 3 establecemos un mecanismo de

competencia entre estos y los omega 6 por un complejo enzimático que incluye a

la 6 desaturasa, malonil CoA, 9 desaturasa y 4 desaturasa. En condiciones

normales estas enzimas catalizan la reacción de elongación de ácidos grasos para

acoplarlos a la membrana celular como moléculas de 20 átomos de carbono.

Como los ácidos grasos omega 3 no se encuentran en los ingredientes típicos de

formulación de raciones ni tampoco en las caseras, la formación de ácido

araquidónico se convierte en algo inevitable. De esta forma, cuando en la dieta

incluimos ingredientes que contienen ácidos grasos omega 3 como aceite de

peces de agua fría, algunas variedades de soya, y algunas variedades de algas

marinas, y se lograra una proporción aproximada de 5:1 a 10:1 de ácidos grasos

omega 6 y 3 respectivamente, es suficiente para que compitan por el complejo

enzimático aún cuando exista menor cantidad de ácidos grasos omega 3.

El ácido graso precursor del araquidónico, y que tiene 18 átomos de carbono, y

pertenece a la secuencia de omega 6 es el linoleico. Así mismo, los omega 3

también tiene un ácido graso precursor de 18 átomos de carbono que se llama

linolénico y que da lugar a la formación del ácido graso eicosapentaenoico, de 20

átomos de carbono. Este ácido graso es el equivalente del araquidónico,

solamente que pertenecen a dos familias distintas. Los efectos fisiológicos que se

originan como consecuencia de un ácido graso u otro son muy diferentes, lo que

deriva en la importancia de reconocer cual es más benéfico para la piel.

Al suplementar ambos ácidos grasos, en una proporción aproximada de 5:1 a

10:1 de omega 6.3 el resultado da como lugar la formación de eicosanoides

sintetizados por la lipooxigenasa y ciclooxigenasa de la misma manera que lo

harán con el araquidónico, debido a que no importa el número de carbonos que

contenga la molécula. Siendo así, los eicosanoides sintetizados a partir de la

degradación del ácido eicosapentaenoico son la PGE1, que actúa como inhibidor

directo de la degradación de ácido araquidónico, la síntesis de ácido 15

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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hidroxieicosapentaenoico, que es un inhibidor de síntesis de leucotrienos, y la

síntesis de Leucotrieno B5 (LTB5) que a nivel de piel, y comparado con el LTB4 ,

es hasta un 80% menos inflamatorio, quimiotáctico para neutrófilos e inhibidor de

la liberación de calcio. Esto quiere decir en general, que los eicosanoides

formados a partir de la degradación de ácidos grasos omega 3, presentan eventos

inflamatorios hasta un 80 % menos intensos que los originados por los omega 6.

La dosis de ácidos grasos aunque en muchos textos no se ha confirmado, se

recomienda aproximadamente de 40 mg por Kg de peso de ácido

eicosapentaenoico y 25 mg por Kg de peso de ácido docosahexaenoico cada 24

horas. Con ésta dosis, no importa cuantos mg. de omega 6 consuma el paciente,

lo cierto es que se mantiene la proporción fisiológica �antiinflamatoria� discutida

anteriormente.

En algunos textos recientes, se incluye la participación de ácidos grasos omega 9

como moduladores más potentes de la inflamación de piel, sin embargo, debido a

que son ácidos grasos derivados del oleico, y ser monosaturados, necesitan

aparentemente un �acarreador� para ejercer adecuadamente sus funciones. Se

desconoce si ese �acarreador� sea una vitamina, mineral o un mismo ácido

graso de alguna cadena. Con toda seguridad en un par de años sabremos que

efectos podrá tener la suplementación de ácidos grasos omega 9.

Los ácidos grasos tienen efectos moduladores principalmente del factor de

necrosis tumoral, la interleucina y las citoquinas, dando como resultado que el

paciente restablezca su consumo de alimento normal.

VITAMINAS Y MINERALES.

A continuación se presenta un esquema comparativo de las necesidades de

vitaminas y minerales para perros y gatos recomendados por la AFFCO y su

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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109

comparación con el promedio que encontramos en los suplementos comerciales

para pequeñas especies.

Nutrimento Medición Necesidades Aporte

Calcio % 1.0 3.0

Fósforo % 0.8 2.5

Potasio % 0.6 0.4

Sodio % 0.3 0.3

Cloro % 0.45 0.25

Magnesio % 0.04 0.09

Hierro mg / Kg. 80 2.25

Cobre mg / Kg. 7.3 0.05

Manganeso mg / Kg. 5.0 0.06

Zinc mg / Kg. 120 1.5

Iodo mg / Kg. 1.5 0.05

Selenio mg / Kg. 0.11 -----

Vitamina A UI / Kg. 5000 1500

Vitamina D UI / Kg. 500 150

Vitamina E UI / Kg. 50 15

Tiamina mg / Kg. 1.0 0.24

Riboflavina mg / Kg. 2.2 0.65

Ac. Pantotinico mg / Kg. 10 0.68

Niacina mg / Kg. 11.4 3.4

Piridoxina mg / Kg. 1.0 0.24

ácido Fólico mg / Kg. 0.18 0.05

Vitamina B12 mg / Kg. 0.022 0.007

Colina mg / Kg. 1200 40

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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110

RELACIÓN ENTRE NUTRICIÓN-CANCER-REPERFUSIÓN

Los derivados del oxigeno�Radicales Libres� son un grupo de moléculas

altamente reactivas que son liberadas al cuerpo como productos del metabolismo

normal celular. También son creados después de un daño, enfermedad o

exposición a ciertos factores medioambientales, tales como radiación o

contaminación. Estas moléculas son muy inestables y reaccionan con otras

moléculas en el cuerpo causando daño a las membranas celulares, al DNA(código

genético) y otras estructuras, y rompen los procesos fisiológicos normales.

En algunas situaciones los Radicales libres son benéficos. Por ejemplo son

producidos por neutrófilos ayudando a destruir bacterias patógenas, virus y otros

agentes infecciosos. Sin embargo estos pueden tener un efecto destructivo en las

células en cantidades excesivas y producir enfermedades degenerativas como

artritis, cáncer, arterosclerosis, cataratas y asma.

FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES.

Son generados cuando él oxígeno es metabolizado por las células, por

ejemplo la producción de energía. Estos átomos o moléculas formados con un

electrón han sido perdidos desde la pared estructural exterior .Los radicales libres

son inestables y activamente buscan estar asociados con un electrón

desapareado atrayendo este desde otras moléculas en orden para estabilizarse.

Pueden reaccionar con otras moléculas, el radical libre es neutralizado o no es

activo. Sin embargo la segunda molécula es ahora dañina y puede llegar a ser un

radical libre capaz de dañar otras moléculas .Esto crea un efecto incontrolable,

que resulta en el daño de miles de moléculas antes de que la reacción sea

detenida.

ESTRÉS OXIDATIVO

Ocurre cuando los radicales libres son producidos a mayor proporción que

las defensas antioxidantes corporales, resultando potencialmente en daño a las

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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111

células o tejidos. Este imbalance puede resultar desde un incremento a la

exposición de radicales libres y a un decremento en la capacidad antioxidante.

Las reacciones desencadenadas en la reperfusión involucran la formación de

oxidantes citotóxicos, los cuales son derivados de moléculas de oxigeno siendo en

su mayoría radicales (moléculas con un electrón impar girando en su órbita más

externa) los cuales son radicales libres derivados del O2.Es importante conocer

su formación para entender el daño por reperfusión. La molécula de O2 puede

aceptar un total de 4 electrones para formar agua y puede ser reducida (aceptar

electrones) en pasos univalentes para generar 3 tipos de metabolitos de O2.

O2 O2 H2O2 OH H2O

Superoxido Peróxido de H. Radical oxidrilo Agua

Los RL pueden dañar a los tejidos, alterar proteínas estructurales, sistemas

enzimáticos, daño al ADN celular y componentes celulares lipídicos

(membranas);el daño a membranas lisosomales resulta en escape de enzimas

proteolíticas que causan mayor destrucción celular. Los iones hidroxilos

reaccionan con el agua en la membrana de los organelos resultando en la

producción de mas iones hidroxilo, perpetuando así el ciclo de destrucción celular.

Existen algunos mecanismos propuestos del origen de los radicales libres

derivados del O2 durante la isquemia y reperfusión a los tejidos (cuadro 1).

La mayoría de los investigadores coinciden en que la mayor fuente de RL de O2

es a través del sistema XANTIN OXIDASA . Durante la isquemia el ATP es

degradado a ADP, AMP, adenosin, inosin y finalmente a hipoxantina. Por otra

parte la enzima xantin deshidrogenasa (XD) es convertida a xantin oxidasa (XO)

por proteasas dependientes de calcio.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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112

Cuando el tejido es reperfundido la hipoxantina acumulada reacciona con el

O2 en presencia de XO para formar xantina, la que será convertida a su vez en

ácido zrico por otra XO, formando además aniones superóxido, los que se pueden

combinar con peróxido de hidrógeno en presencia de hierro para formar radicales

hidroxilo.

Otros orígenes potenciales de RL de O2 incluyen la producción de radicales

superóxido a través de la oxidación mitocondrial, la vía de las ciclooxigenasas del

metabolismo del ácido araquidónico, neutrófilos activados y de la oxidación de

catecolaminas. Si todos estos mecanismos ocurren simultáneamente, se creara un

círculo vicioso que tendrá como consecuencia mayor daño celular a nivel local y

sistémico, pudiendo provocar arritmias ventriculares, falla renal, necrosis hepática

y muerte cerebral.

Cuadro1.

TOMADO DE: MEDICAL COMPLICATIONS OF GASTRIC DILATATION/VOLVULUS IN THE DOG.

MICHAEL S. GARVEY: EMERGENCY MEDICINE & CRITICAL CARE SYNEY 1991.

PATOLOGÍAS

Los RL en cantidades excesivas pueden tener un efecto destructivo en las células

y producir enfermedades degenerativas como artritis, cáncer, arterosclerosis,

cataratas y asma.

Las siguientes patologías que se enumeran son las más importantes relacionadas

con RL:

1)Enfermedades cardiovasculares,

2) Cáncer,

3)Desordenes neurológicos,

4)Disfunción del sistema inmune,

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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113

5)Cataratas,

6)Artritis,

7)Intoxicaciones,

8)Isquemia-reperfusión de órganos.

Dentro de estas patologías, están las que modifican la expectativa de vida (cáncer,

ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer), y las que afectan la calidad de vida

(cataratas, desórdenes neurológicos, artritis.

En consecuencia, si existen patologías asociadas a situaciones de estrés

oxidativo, es de interés establecer un nivel optimo de defensas antioxidantes el

cual podrá prevenir la enfermedad, mejorar la calidad de vida y/ o aumentar la

expectativa de vida.

ANTIOXIDANTES: La FDA define los antioxidantes como aquellas sustancias que ayudan a la

conservación de los alimentos retrasando el deterioro, ranciedad o decoloración

resultante de los procesos de oxidación.

Estos compuestos no corrigen los efectos de la oxidación, una vez que ésta ha

empezado, sino que retrasan el proceso oxidativo y evitan la destrucción de las

grasas del alimento. Por lo tanto, deben incluirse en la mezcla y procesado

iniciales del alimento. La inclusión de antioxidantes en alimentos comerciales para

animales evita el proceso de ranciedad, mantiene el sabor, olor y textura del

alimento y evita la acumulación de sustancias toxicas terminales (radicales libres),

productos de la degradación lipídica.

Los antioxidantes pueden clasificarse en dos tipos principales: los productos

naturales y los de origen sintético.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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114

VITAMINA E O TOCOFEROLES Es el antioxidante natural más abundante. Biológicamente funciona como un

antioxidante en los tejidos corporales y protege las grasas de los alimentos de su

destrucción oxidativa. El alfatocoferol presenta la función biológica más importante

en los tejidos corporales. Por el contrario, el gamma y el deltatocoferol presentan

una baja actividad biológica, pero son más eficaces que el alfatocoferol como

antioxidantes alimentarios.

La mezcla de tocoferoles, que contenga delta y gammatocoferol proporciona los

antioxidantes naturales más eficaces y también muestran una eficacia máxima en

la protección de las grasas animales presentes en los alimentos para animales.

Sin embargo, la amplia utilización de tocoferoles como antioxidantes en los

alimentos para animales, generalmente viene limitada por su escasa disponibilidad

y por el elevado costo de estos conservantes.

VITAMINA C. El ácido ascórbico funciona naturalmente como antioxidante atrapando oxigeno.

Sin embargo, es un compuesto hidrosoluble y no se disuelve fácilmente en la

fracción lipídica de los alimentos, lo que limita su función como antioxidante de las

grasas en los alimentos comerciales para animales. Tiene una acción sinérgica

con otros antioxidantes, como la vitamina E y el hidroxitolueno butilado, y se

incluye frecuentemente en los alimentos para animales con este fin.

El ascorbil palmitato es un compuesto de estructura similar al ácido ascórbico.

Aunque el primero no se encuentra normalmente en la naturaleza, su hidrólisis da

lugar a ácido ascórbico y ácido palmítico, un ácido graso libre, siendo ambos

compuestos de origen natural. La función antioxidante del ascorbil palmitato es el

resultado de la porción de ácido ascórbico que posee la molécula.

Por lo general, la utilización de compuestos naturales como antioxidantes

primarios en los alimentos comerciales para animales tienen un valor limitado. El

nivel de estos antioxidantes que debe incluirse para conseguir una protección

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115

suficiente es muy elevado. La mayoría de los antioxidantes naturales soportan mal

la fase de procesado.

Ello indica la dificultad para mantener su estabilidad y la actividad antioxidante,

una vez que el alimento ha sido sometido a condiciones de temperatura, presión y

humedad elevados durante su procesado. La mayoría de los antioxidantes

naturales no soportan estas condiciones, por lo que deben incluirse con exceso en

el alimento, para compensar su pérdida durante el procesado.

Cuando se utilizan antioxidantes naturales en los alimentos para animales, los

productos de elección son los tocoferoles mixtos, generalmente en combinación

con ácido ascórbico. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos ingredientes

naturales se utilizan fundamentalmente para complementar la acción de los

antioxidantes sintéticos que también se incluyen en el alimento

Los antioxidantes sintéticos de los alimentos para animales incluyen el

hidroxianisol butilado(BHA), el hidroxitolueno butilado(BHT), la butilhidroquinina

terciaria(TBHQ), y la etoxiquina. El BHA y el BHT son, probablemente, los

antioxidantes sintéticos más comunes que se utilizan hoy en día. Estos dos

compuestos están aprobados para su utilización en alimentos destinados al

consumo humano y animal, y tienen un efecto antioxidante sinérgico cuando se

utilizan conjuntamente, además de que soportan bien el procesado del alimento y

tienen una elevada eficacia en la protección de las grasas animales, aunque su

eficacia es algo menor cuando se utilizan con aceites vegetales.

.La concentración máxima permisible de etoxiquina en todos los alimentos para

animales es de 150 mg/kg del producto final. Los alimentos que contienen este

aditivo deben incluirlo en la lista de ingredientes como conservante.

Los antioxidantes sintéticos son los mejores por su eficacia, resistencia durante el

procesado del alimento y coste. Por el contrario, la escasa resistencia de los

antioxidantes naturales al procesado, su inestabilidad y la necesidad de niveles

elevados para obtener una protección eficaz, hace que se dificulte su utilización

como única fuente de compuestos antioxidantes.

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116

ANTIOXIDANTES MÁS COMUNES UTILIZADOS EN LOS ALIMENTOS PARA ANIMALES.

COSTE DISPONIBILIDAD RESISTENCIA DURANTE EL PROCESADO EFICACIA

NATURALES

Tocoferoles

ácido ascórbico

Ascorbil palmitato

Elevado ElevadoElevado BajaBajabaja EscasaEscasaescasa

BajaBajabaja

SINTÉTICOS

Hidroxianisol butilado

Hidroxitolueno butilado

Butilhidroquinina terciaria

Etoxiquina

BajoBajoBajoBajo ModeradaModeradaEscasaBuena

BuenaBuenaBuenaExcelente ElevadaElevadaElevadaElevada

CALCULO DE LAS NECESIDADES DE ENERGÍA.

El primer paso para determinar el alimento a suplementar, consiste en calcular las

necesidades de energía para el paciente en curso. Por otro lado es necesario

considerar la densidad energitica de la dieta para realizar el balance necesario y

con base en ello determinar la cantidad exacta de alimento (expresado en gramos)

para dar a la mascota.

70 x Peso del paciente 0.75

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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117

El resultado es expresado en Kcal de energía de basal. La energía basal se

refiere a la cantidad de energía que requiere un paciente al dma para mantener

sus actividades vitales tales como respirar, mantener latido cardiaco, etc.)

Para calcular las necesidades energiticas de mantenimiento (es decir, la energía

que requiere para mantenerse vivo mas la necesaria para realizar funciones

básicas como correr, caminar, etc). El resultado se multiplica por 2 en cachorros y

por 1.5 en animales adultos. En los pacientes que presentan cáncer al resultado

se le debe de agregar el 100 % más.

Estando seguros de que el paciente consume la cantidad de Kilocalorías

suficientes, no debe de preocupar la pérdida de peso constante.

La alimentación enteral es la vía preferida para el apoyo nutricional porque es la

más sencilla, económica y fisiológica que la parenteral. Además, los beneficios a

nivel de la mucosa intestinal, la síntesis de inmunoglobulina de tipo A, los sistemas

de protección de membrana aunados a la adecuada irrigación del tejido son los

factores que buscamos mantener para estar seguros de que la mucosa intestinal

esta funcionando y absorbiendo perfectamente. Si queremos mejorar el consumo

del alimento, la presentación tanto en temperatura como en consistencia es lo más

recomendable. Las dietas firmes y duras son menos palatables que ligeramente

calientes y en forma más sencilla de administración como las papillas.

Ocasionalmente la sola dieta no es consumida por el paciente y el uso de agentes

estimulantes del apetito es necesario. En el caso de los gatos la administración

Intravenosa de diazepam a dosis de 0.1 a 0.2 mg por Kg. de peso son suficientes

para inducir el consumo de alimento. La ciproheptadina tiene un efecto marcado

para inducir el apetito, sin embargo no es de fácil búsqueda.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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118

Las técnicas de administración enteral son socorridas en los casos en los cuales el

paciente se muestra completamente renuente a comer. La micronutrición enteral

se ha recomendado como una de las alternativas nutricionales de mantenimiento

en el paciente con cáncer.

La Micronutrición enteral es una técnica de soporte nutricional propuesta por

Crowe en 1991, y en la cual se suplementan pequeñas cantidades de agua,

electrolitos y nutrimentos de fácil absorción tales como glucosa, aminoácidos y

péptidos pequeños, y en muy raras ocasiones se incluye la suplementación de

lípidos, que generalmente se integran como ácidos grasos omega 3 y 6.

Al presentar un ayuno prolongado como consecuencia de vómito, los pacientes

hospitalizados exhiben una serie de eventos fisiológicos en los cuales se trata de

compensar la falta de energía y por ello activan una serie de rutas metabólicas

encaminadas a mantener ATP como sustrato celular. Es más como la beta

oxidación y la gluconeogénesis por proteínas ayudan a mantener los niveles de

energía corporales, pero a su vez ocasionan perdida de peso en el paciente.

Todos estos eventos se conocen como hipermetabolismo. Este es un evento

fisiológico de �salvamento� que se activa por el agotamiento de las reservas de

glucógeno, además de instaurarse con el acoplamiento de mecanismos

hormonales mediados por catecolaminas, glucagón, tiroxina y glucocorticoides.

Como consecuencia de ayunar, los pacientes se deshidratan, disminuye el flujo

sanguíneo a la mucosa intestinal, lo cual predispone a la formación de

ulceraciones, además de facilitar la traslocación bacteriana, eventos que

complican la recuperación y empeoran el pronóstico de los pacientes.

La micronutrición enteral se encarga de evitar todos estos sucesos fatales en

los pacientes a través de la suplementación de �micro dosis� constantes de

preparados con nutrimentos y evitar así todos los eventos fisiológicos relacionados

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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119

con el hipermetabolismo. Los pacientes que cursan con cualquier problema de

cáncer, insuficiencia renal, problemas hepáticos, politraumatizados, etc. Son

susceptibles a ser manejados desde le punto de vista nutricional con

micronutrición.

MATERIAL Y MÉTODOS.

Se utilizaron para este estudio, 60 casos naturales de cachorros entre 2 y 3 meses

de edad con vómito y diarrea asociados a problemas infecciosos. La mitad de ellos

fue sometido a ayuno por 3 días y la otra mitad a micronutrición enteral desde el

momento en que se hospitalizaron.

Los 60 casos fueron sometidos a terapia de fluidos con Sol. Hartmann

calculando su administración conforme a los siguientes datos:

1. % de deshidratación x Kg. de peso del paciente x 10

2. volumen de mantenimiento: Kg. de peso x 60 (cachorros)

3. 50 ml por vómito y 100 por cada diarrea

Así mismo fueron sometidos a terapia antibiótica con Sulfadoxina-Trimetoprim a

dosis de 15 mg por Kg. de peso cada 12 horas por vía intravenosa.

También fueron tratados con Ranitidina a dosis de 2 mg por Kg. de peso vía

intravenosa cada 12 horas.

A todos los pacientes se les tomaron muestras de sangre para Hemograma y

muestras de excremento para Coproparasitoscópico.

Los 30 pacientes sometidos a micronutrición enteral se les comenzó a administrar

por vía oral a través de una jeringa 0.4 ml por Kg. de peso cada 2 horas una

solución elaborada de la siguiente manera:

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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120

a. 75 ml de agua

b. 15 gramos de azúcar

c. 25 ml de solución Hartmann

d. 5 ml de solución de aminoácidos al 3 %

Todos los pacientes fueron pesados desde su ingreso al Hospital y monitoreados

cada 6 horas durante 3 días consecutivos.

RESULTADOS.

En la siguiente tabla se registran los promedios de pesos de los grupos en ayuno

(Grupo A) y con micronutrición enteral (Grupo B). Las mediciones de peso se

evaluaron cada 6 horas hasta el tercer dma de estancia. La columna de la derecha

en cada grupo representa el porcentaje de peso perdido comparado con el peso

inicial al momento del ingreso.

GRUPO A PORCENTAJE GRUPO B PORCENTAJE 0 horas 3.300 Kg. 100 % 3.180 Kg. 100 %

6 horas 3.201 Kg. 3 % 3.116 Kg. 2 %

12 horas 3.135 Kg. 5 % 3.084 Kg. 3 %

18 horas 3.102 Kg. 6 % 3.058 Kg. 4 %

24 horas 3.069 Kg. 7 % 3.058 Kg. 4 %

30 horas 2.970 Kg. 10 % 3.058 Kg. 4 %

36 horas 2.871 Kg. 13 % 3.021 Kg. 5 %

42 horas 2.772 Kg. 16 % 3.021 Kg. 5 %

48 horas 2.475 Kg. 25 % 3.021 Kg. 5 %

54 horas 2.310 Kg. 30 % 3.058 Kg. 4 %

60 horas 2.145 Kg. 35 % 3.084 Kg. 3 %

66 horas 1.980 Kg. 40 % 3.116 Kg. 2 %

72 horas 1.815 Kg. 45 % 3.116 Kg. 2 %

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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121

ANÁLISIS DE RESULTADOS.

De acuerdo a lo ilustrado en la tabla anterior, podemos observar que en el

grupo A, entre las primeras 36 y 48 horas se comienzan a manifestar las pérdidas

de peso mas significativas, que van de un 10 hasta un 25 %, lo cual se atribuye

principalmente al estado hipermetabólico en el cual el paciente se encuentra. Así

mismo, al tercer dma de hospitalización se observa que las pérdidas de peso

promedio se dan hasta 45 %, parámetro en el cual las posibilidades de sobrevida

se van reduciendo. Hay estudios en los cuales, se sigue monitoreando el peso

corporal en pacientes sometidos a ayuno después del tercer día de estancia

hospitalaria, y en los casos que sobreviven, se observa que retornan a una

actividad �normal� sin estar al menos al 50 % de peso cuando fueron

hospitalizados. Afortunadamente el �peso compensatorio� en cachorros les

permite recuperar el peso perdido aproximadamente 15 días después de ser

dados de alta.

Los pacientes del grupo B, en promedio presentan una pérdida de peso hasta

de un 5 % en el periodo critico de 36 a 48 horas, lo cual es bastante significativo

en términos de sobreviviencia, dado que los eventos fisiológicos relacionados con

el hipermetabolismo están ausentes y garantiza que el paciente presente una

mínima posibilidad de muerte durante la estancia hospitalaria.

Cabe mencionar que los pacientes sometidos a la terapia de micronutrición

enteral presentaron episodios ocasionales de vómito durante las primeras 24

horas, sin que esto modificara la dosificación de la micronutrición enteral ni

tampoco tuviese una relación significativa con la pérdida de peso.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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122

De acuerdo a múltiples investigaciones, y en las cuales los datos obtenidos de

este trabajo no difieren en forma significativa, los pacientes dados de alta se han

observado hasta por periodos posteriores de 1 mes, sin presentar en ningún caso,

pérdida progresiva de peso o retardo del crecimiento.

Características de las dietas a suplementar:

PERFILES NUTRICIONALES DE ALIMENTOS SELECCIONADOS PARA PROBLEMAS DE

CÁNCER:

PRODUCTOS PROT. GRASAS ELN AC.GRASOS ARGININA CANINOS 45.7 28.7 17.4 2.6 2.05

A/d Hill4s 38.1 25.0 29.2 1.83 2.12

N/d Hill4s 37.2 32.1 21.5 7.3 3.1

Euka mx cal p 40.1 29.0 22.7 0.9 Np

Euka mx cal g 44.2 29.6 19.1 0.93 Np

Euka mx cal pg 44.0 41.9 7.8 0. 79 Np

Purina CV 42.5 26.8 23.1 Np Np

FELINOS A/d Hill4s 45.7 28.7 17.4 2.6 2.05

P/d Hill4s 48.8 31.5 11.2 0.43 2.67

Euka mx cal g 44.2 29.6 19.1 0.93 Np

Euka mx cal pg 44.0 41.9 7.8 0.79 Np

Purina CV 42.5 26.8 23.1 Np Np

Scfd húmedo 48.0 32.2 12.1 np np

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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