Metabolismo del
calcio e del fosfato
Metabolismo del calcio
• Il calcio è il minerale più rappresentato
nell’organismo umano (1000-1200 g)
• Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e
nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto
forma di cristalli di idrossiapatite
• Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi
interstiziali, intracellulari e circolanti
• componente del tessuto osseo
• necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi
• importante nei processi di coagulazione del sangue
• necessario per il mantenimento della normale permeabilità al sodio delle cellule nervose
• coinvolto nel processo di neurotrasmissione
• coinvolto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari
• segnale intracellulare per alcuni ormoni
Funzioni fisiologiche del calcio
• Considerato il ruolo biologico di primo piano di questo minerale, non sorprende che il metabolismo del calcio sia soggetto ad un controllo piuttosto complesso, finemente regolato da sostanze ormonali e non
• Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di mantenere costanti le concentrazioni ematiche di calcio
• Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni dell’1%)
Funzioni fisiologiche del calcio
Funzioni fisiologiche del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto
• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)
Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali
Funzioni fisiologiche del calcio
• CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA 98%
- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile
- un pool stabile, scambiabile molto più lentamente
• CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA) 1%
- ionizzato (circa 50%) ATTIVO
- legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO
• CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%
Ripartizione del calcio (circa 1200 g) nell’organismo
Ripartizione del calcio organico
Ripartizione del calcio sierico
• Ca2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva
• Calcio legato alle proteine: soprattutto all’albumina
• Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato, bicarbonato, fosfato
• Diminuzione del pH favorisce la forma ionizzata
• Aumento del pH causa incremento della forma legata a proteine
Ripartizione del calcio sierico
Ripartizione del calcio sierico
Omeostasi del calcio
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO
Neonati 400-600 mg
Bambini 800-1200 mg
Adolescenza 1000-1300 mg
Gravidanza 1500 mg
Allattamento 2000 mg
Pre-menopausa 800-1000 mg
Post-menopausa/senilità 1500 mg
Adulto Bilancio calcio in equilibrio
Bambino Bilancio calcio positivo
Anziano Bilancio calcio negativo
CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO
FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)
LATTE
120 mg/100 g
PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g)
ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g)
FRUTTA SECCA
(mandorle 234 mg/100 g
nocciole 250 mg/100 g)
Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti principali di calcio dietetico (caseina)
- PER DIFFUSIONE SEMPLICE Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il
torrente circolatorio Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione
- PER DIFFUSIONE FACILITATA Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della
Calcium Binding protein Il meccanismo è vitamina D dipendente
Assorbimento del calcio
Assorbimento del Calcio
• La maggior parte del calcio introdotto nell’organismo è sotto forma di sali (calcio-fosfato, ossalato)
• Il calcio viene assorbito principalmente nell’intestino tenue prossimale
• Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito
• pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata e ne favorisce l’assorbimento mentre pH alcalino lo riduce)
• Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili)
• Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano l’assorbimento del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto
• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)
Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali
Omeostasi del calcio
Regolazione dell’omeostasi del Calcio e del Fosfato
• Organi bersaglio
- Osso
formazione/riassorbimento
- Rene
filtrazione/riassorbimento
- Intestino
assorbimento/secrezione
• Principali Ormoni
-Paratormone (PTH)
-Vitamina D
-Calcitonina
Omeostasi del Calcio
L’omeostasi del calcio dipende da:
• PTH (paratormone): ipercalcemizzante – Vit.D dipendente
– Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del calcio con incremento della sintesi di PTH
• Vitamina D: ipercalcemizzante
• Calcitonina: ipocalcemizzante
Il Ricambio giornaliero del CALCIO
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Metabolismo del fosfato
Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di cui: Forme di fosfato nel sangue
Concentraz. Plasmatica 2.5 – 4.8 mg/dl o 0.81 - 1.45 mM HPO4
2- (80%) oppure H2PO4- (20%)
La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)
• svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare
• è un importante costituente di varie macromolecole quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e fosfoproteine
• E’ un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)
Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato
Metabolismo del fosfato
• Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con quello del calcio
• Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e fosfato è 2/1
• L’elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio
• L’assorbimento avviene prevalentemente nella parte prossimale dell’intestino tenue
• E’ favorito dalla vitamina D
• E’ influenzato da e influenza l’assorbimento di calcio
• L’escrezione avviene per via fecale ed urinaria
• I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del quale viene perso con le urine. L’escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale (PTH)
• Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce
• La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti animali è superiore a quella dei vegetali
Metabolismo del fosfato
Metabolismo del fosfato
Metabolismo del fosfato
Le ossa come riserva di minerali
• Nell’organismo vi sono circa 1200 g di calcio e la maggior parte (99%) è presente nelle ossa a costituire la matrice ossea
• Nel plasma la concetrazione del calcio è di 10 mg/100 ml, di cui circa il 50% in forma di ione calcio libero
• Lo ione calcio libero è l’unica forma di calcio coinvolta nella sua regolazione attraverso i meccanismi di assorbimento, escrezione e mobilizzazione ossea
Omeostasi scheletrica
Ormoni del metabolismo minerale
Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l’ormone paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore
Il paratormone facilita l’assorbimento intestinale di calcio, il suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.
Ormone paratiroideo
Ormone paratiroideo
Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi
controllati da ormoni
• Vit.D inibisce la trascrizione
del gene del PTH
• Effetto del Ca++ sulla
trascrizione genica, stabilità e
traduzione dell’mRNA.
La sintesi del PTH è controllata
essenzialmente dalle concentrazioni
di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca
PTH)
Vitamina D
La vitamina D è prodotta sia nella pelle attraverso l’esposizione alle radiazioni UV di un precursore (7-deidrocolesterolo), che ingerita nella dieta (pesce, fegato, latte)
E’ trasportata da una specifica proteina al fegato dove viene concentrata e convertita da un enzima del mitocondrio nella forma di vitamina D 25-(OH)D2
VITAMINA D
ORMONE STEROIDEO
Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)
DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI
Ergocalciferolo (vitamina D2)
Deriva dalle piante e dai lieviti
Colecalciferolo (vitamina D3)
Deriva dal 7-deidrocolesterolo
Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo
Puo’ essere sintetizzata a livello cutaneo
Produzione della Vitamina D dalla radiazione ultraviolette-B (UVB)
• Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7-deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3 (pelle)
• La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D))
• Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH)2D3) nel rene
Regolazione della concentrazione extracellulare del calcio
Una diminuzione del calcio extracellulare aumenta la secrezione di PTH. Il PTH, a sua volta, stimola la produzione di vitamina D fisiologicamente attiva nel rene. La vitamina D è la promotrice più significativa del rilasciamento di calcio da tratto gastrointestinale, ossa e rene
Regolazione della concentrazione extracellulare del fosfato
La regolazione a feedback del fosfato (PO4) extracellulare coinvolge in primo luogo l’inibizione della produzione di vitamina D renale tubulare quando il PO4 aumenta. Il diminuito riassorbimento di PO4 dal tratto gastrointestinale e dalle ossa sarà una conseguenza della diminuzione dei livelli di vitamina D
VITAMINA D
-Aumenta l’assorbimento di Ca2+ intestinale (aumenta la trascrizione di geni coinvolti nell’uptake di calcio nell’enterocita. es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente)
-Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti)
-Diminusce l’escrezione di Ca a livello renale
-Reprime l’espressione del gene del PTH e della calcitonina
CALCITONINA
- Peptide 32aa. L’attività biologica richiede l’intera sequenza aa. Precursore glicosilato di p.m 15000.
-mRNA brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore - Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell’osso -nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali - La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale -I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione delle donne all’osteoporosi.
• La CT ha una azione veloce ma molto breve nel tempo
• La sua funzione è ridurre prontamante la calcemia quando avvengono piccoli aumenti di concentrazioni di Ca++ sierico
CALCITONINA
MARCATORI BIOCHIMICI DEL TURNOVER OSSEO
Cenni Epidemiologici
Biologia dell’osso
• Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio elettrolitico
• L’osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa rappresentano la principale sede di deposito di calcio.
Cenni Istologici
• Cellule (<5%):
Osteoprogenitrici: popolazione di elementi indifferenziati, si trasformano in osteoblasti
Osteoblasti: responsabili della sintesi della matrice organica. Gli osteoblasti sommersi dal tessuto osseo che essi stessi hanno formato sono gli osteociti
Osteoclasti: responsabili del riassorbimento osseo
• Componente organica (>35%): matrice proteica
Collagene di tipo I
Osteocalcina
Osteonectina
• Componente inorganica (>60%):
idrossiapatite
Marcatori biochimici di rimodellamento osseo
MARCATORI DI FORMAZIONE MARCATORI DI RIASSORBIMENTO
Marcatori di attività degli osteoblasti Marcatori di attività degli osteoclasti
Marcatori di sintesi del collagene Marcatori di osteoclastogenesi
Marcatori biochimici di formazione (1)
OSTEOCALCINA
Origine: osso, dentina
Campione: siero
Specificità: molto elevata per la formazione ossea
• È sintetizzata dagli osteoblasti
• Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo, metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia, osteoporosi
• Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell’ipotiroidismo nell’ipoparatiroidismo
• Utile per monitorare l’efficacia delle terapie antiriassorbitive
• I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurna
Marcatori biochimici di formazione (2)
FOSFATASI ALCALINA OSSEA (bALP)
Origine: osso Campione: siero Specificità: Molto elevata
• Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo.
• L’emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo
probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna
• Aumenta: nell’infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di
Paget. l’iperparatiroidismo, l’osteomalacia, rachitismo, tumori ossei
primitivi e secondari
• Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie
croniche, l’insufficienza renale cronica
Marcatori biochimici di formazione (2)
Marcatori biochimici di formazione (3) PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP)
Origine: Osso, tessuti molli, pelle
Campione: Siero
Specificità: moderata, possono essere indicativi di più tessuti connettivali
Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato
Nonostante il PINP correli con l’osteocalcina sierica e con la fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile nell’evidenziare anormalità nel turnover osseo.
Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell’efficacia dei trattamenti farmacologici nell’osteoporosi
C-PROTEASI
N-PROTEASI
Marcatori biochimici di riassorbimento (1)
TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX)
Origine: osso e altri tessuti contenenti
collagene di tipo I
Campione: urine, siero
NTX marcatore in grado di rilevare in
modo sensibile e precoce i cambiamenti
nel riassorbimento osseo
La semplificazione del dosaggio dell’NTX ha
permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica :
terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget
Utilizzo potenziale: pazienti con tumori
1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol. 2004 Mar;
15(3):455-9
2. Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb
1; 20(3):850-6
3. Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun
15; 88:2919-26
CTX possibili impieghi:
uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea
follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa
Aumentano: crescita nell’adolescenza,
seconda metà del ciclo mestruale,
menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget
Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008
Marcatori biochimici di riassorbimento (2)
CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD)
Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con
diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD.
Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l’iperparatiroidismo primario, l’osteodistrofia renale, l’osteomalacia, l’ipertiroidismo, l’ipercalcemia da immobilizzazione e l’osteoporosi. L’entità dell’aumento nell’escrezione può essere un indice della gravità della malattia.
Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitiva
Origine: PYD cartilagine, osso, vasi
DPD osso, dentina
Campione: siero, urine
Marcatori biochimici di riassorbimento (3)
FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP)
Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi
Campione: plasma, siero
Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA
L’isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti
Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo
La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l’attività osteoclastica, la sua instabilità in
campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato
l’utilizzo clinico di questo marcatore.
Marcatori biochimici di riassorbimento (4)
IDROSSIPROLINA (IP)
MARCATORE OBSOLETO
Per molti anni la misura dell’idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard
per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole
la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia
ossea.
Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un
aumento del turnover osseo.
Origine:osso, cartilagini, connettivo,
sangue, collageno dalla dieta
Campione:urine
Specificità: bassa
GALATTOSIL-IDROSSILISINA
Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine,
non è influenzata dalla dieta.
È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.