NEOGLUCOGENEZA

Neoglucogeneza este un proces prin care are loc sinteza de glucoză din

substraturi neglucidice. Acest proces metabolic are loc în condiţii de inaniţie

prelungită (stări post-prandiale prelungite). Asigură un aport de glucoză ţesuturilor

glicodependente (creier, celule roşii etc) şi ţesuturi care necesită un aport susţinut

de glucoză (ţesutul muscular în exerciţiu etc).

Acest proces este specific celulelor hepatice dar poate avea loc şi în celulele

renale sau intestinale.

Pe baza neoglucogenezei hepatice se reface glicemia. Gluconeogeneza

renală asigură necesităţile proprii în glucoză şi numai în cazuri de perioade post-

prandiale prelungite intervine în menţinerea glicemiei.

Principalele substraturi ale gluconeogenezei sunt:

Acidul lactic rezultat din glicoliza anaerobă (reprezintă 40-50% din

totalitatea substraturilor gluconeogenezei). Este convertit în acid piruvic sub

acţiunea lactat-dehidrogenazei.

Alanina este principalul aminoacid glucoformator (reprezintă 30-40% din

totalitatea substraturilor gluconeogenezei). Din cei 20 de aminoacizi

standard numai lizina şi leucina nu permit sinteza glucozei. Este convertită

în acid piruvic sub acţiunea alanin-amino-transferazei (ALAT)

Glicerolul rezultat din degradarea gliceridelor din adipocite. Este convertit în

dihidroxi-aceton-fosfat.

Propionil-CoA rezultată din β-oxidarea acizilor graşi cu număr impar de

atomi de carbon (substrat minor)

Gluconeogeneza poate fi considerată o cale metabolică care decurge invers

decât glicoliza. Astfel neoglucogeneza constă în transformarea a 2 moli de piruvat

într-un mol de glucoză printr-o succesiune de 12 reacţii. Dintre acestea 8 reacţii

sunt catalizate de aceeleaşi enzime care catalizează reacţiile glicolizei iar 4 reacţii

sunt ireversibile, fiind catalizate de enzime specifice neoglucogenezei.

1

Gluconeogeneza poate fi subîmpărţită în 3 etape care au loc în mitocondrie,

citoplasmă şi reticulul endoplasmatic.

1. Etapa mitocondrială

Piruvatul format în citoplasmă este transportat în mitocondrii unde este

convertit în oxalacetat sub acţiunea piruvat-carboxilazei (prezentă numai în

mitocondrii), dependentă de prezenţa ATP, de biotină şi de CO2.

oxalacetatul este transferat în citosol prin intermediul navetei malat-

oxalacetat

2. Etapa citoplasmatică

oxalacetatul este decarboxilat la fosfoenol-piruvat sub acţiunea fosfoenol-

piruvat-carboxilazei

transformatrea fosfoenol-piruvatului în fructozo-1,6-difosfat urmează

aceeaşi succesiune de reacţii ca la glicoliză dar în sens invers

enzimele care catalizează aceste reacţii sunt enolaza, fosfoglicerat-mutaza,

fosfoglicerat-kinaza, gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza, triozo-fosfat-

izomeraza şi aldolaza

fructozo-1,6-difosfatul este hidrolizat la fructozo-6-fosfat sub acţiunea

fructozo-1,6-difosfatazei

fructozo-6-fosfat este izomerizat la glucozo-6-fosfat sub acţiunea glucozo-6-

fosfat-izomeraza.

3. Etapa desfăşurată în reticulul endoplasmatic

conversia glucozo-6-fosfat în glucoză sub acţiunea glucozo-6-fosfataza.

În figura următoare sunt prezentate reacţiile metabolice ale gluconeogenezei

şi glicolizei.

Reacţia generală:

2 piruvat + 4 ATP + 2GTP + 2 NADH + H+ →

1 glucoza + 4ADP + 2GDP + 6 Pi + 2 NAD+

2

Reglarea gluconeogenezei

Este dependentă de raportul insulină/glucagon fiind strict corelată cu

reglarea glicolizei. Activarea glicolizei are loc simultan cu inactivarea

gluconeogenezei.

Enzimele asupra cărora acţionează agenţii reglatori ai gluconeogenezei sunt:

piruvat-carboxilaza care este activată de creşterea concentraţiei de Acetil-

CoA

fosfoenol-piruvat-carboxilaza care este activată de glucagon, adrenalină,

glucocorticoizi şi inhibată de insulină

3

fructozo-1,6-difosfataza este activată în perioadele interalimentare, este

inactivată de fructozo-2,6-difosfat şi AMP

glucozo-6-fosfataza este sintetizată preferenţial în perioadele interalimentare

Reglarea coordonată a glicolizei şi gluconeogenezei

Reglarea acestor două căi metabolice se realizează în funcţie de necesităţile

energetice celulare. Principalul semnal al nivelului energetic este raportul

ATP/AMP sau ATP/ADP.

Reglarea coordonată a enzimelor glucokinaza şi glucozo-6-fosfataza.

În perioadele post prandiale acţionează insulina care induce sinteza

glucokinazei şi reprimă sinteza glucozo-6-fosfatazei.

În perioadele interalimentare acţionează glucagonul care activează glucozo-

6-fosfataza şi inhibă glucokinaza.

Reglarea coordonată a fosfofructo-kinazei I (PFK I) şi fructozo-1,6-

difosfatazei

În perioadele post-prandiale acţionează insulina care induce sinteza de

fosfofructo-kinază I şi reprimă sinteza de fructozo-1,6-difosfataza.

Fructozo-2,6-difosfatul (efector alosteric) activează PFK I şi inhibă fructo-

1,6-difosfataza.

Metabolismul fructozo-2,6- difosfatului este controlat de 2 enzime numite

fosfofructo-kinaza II (PFK II) şi fructozo-2,6-difosfataza:

- Sinteza fructozo-2,6-disfosfatului prin fosforilarea fructozo-6-fosfatului

cu consumul unui mol de ATP sub acţiunea PFK II

- Degradarea fructozo-2,6-difosfatului prin hidroliza sa la fructozo-6-

fosfat sub acţiunea fructozo-2,6-difosfatazei

Cele 2 activităţi enzimatice sunt controlate de fructozo-6-fosfat şi de o

protein kinază care funcţionează ca un reglator al PFK II. PFK II este dezactivată

prin fosforilare iar fructozo-2,6-difosfataza este dezactivată prin defosforilare.

Reglarea coordonată a piruvat-kinazei şi a piruvat-carboxilazei şi fosfo-

enol-piruvat-carboxikinazei

Insulina activează piruvat-kinaza

4

Glucagonul induce sinteza piruvat-carboxilazei şi a fosfo-enol-piruvat-

carboxikinazei.

Creşterea concentraţiei de ATP, NADH + H+ şi actil-CoA în urma β-

oxidării acizilor graşi determină activarea piruvat-carboxilazei.

Glucagonul înhibă piruvat-kinaza prin fosforilare.

5

Metabolismul lactatului. Ciclul acidului lactic sau ciclul Cori

Cuprinde 2 căi metabolice

Generarea lactatului în urma glicolizei anaerobe prin conversia

piruvatului în lactat în ţesuturile lipsite de mitocondrii (eritrocite), în

ţesuturile slab vascularizate (retina, medulara renală, mucoasa intestinală)

sau în muşchiul scheletic în timpul eforturilor intense.

Catabolismul lactatului prin neoglucogeneza hepatică

6

METABOLISMUL FRUCTOZEI

Fructoza furnizează 15-20% din necesarul energetic zilnic. Pătrunde în

celulă cu ajutorul transportorilor GLUT 2 şi GLUT 5.

Fructoza nefiind stocată sub formă de glicogen, este rapid utilizată la

producerea de ATP prin ciclul Krebs sau transformată în acizi graşi când este un

aport în exces.

Catabolismul fructozei este integrat în calea glicolizei după transformarea ei

în trioze fosforilate.

Din punct de vedere energetic, metabolismul fructozei se desfăşoară cu

randament mai ridicat, deoarece degradarea ei este mai rapidă decât a glucozei.

7

Activitatea fructokinazei (enzima primei reacţii) este superioară faţă de activitatea

glucokinazei.

Catabolismul fructozei are loc independent de factorii nutriţionali sau

endocrini.

METABOLISMUL GALACTOZEI

Galactoza este o aldohexoză care poate fi utilizată pentru producerea de

energie sau transformată în UDP-glucoză şi stocată sub formă de glicogen.

Pătrunderea în celulă are loc prin intermediul transportorilor GLUT 1,

GLUT 2 şi cotransportorul Na – glucoză.

Metabolismul galactozei se încadrează în metabolismul glucozei după

parcurgerea următoarelor reacţii:

Fosforilarea galactozei la galactozo-1-fosfat sub acţiunea galactokinazei

Reacţia dintre galactozo-1-fosfat şi UDP-glucoză, catalizată de galactozo-1-

fosfat-uridil-transferaza, conduce la glucozo-1-fosfat şi UDP-galactoză

Glucozo-1-fosfat întră în fluxul metabolic al glicolizei după transformarea sa

în glucozo-6-fosfat

UGP-galactoza este izomerizată în UDP-glucoza, sub acţiunea UDP-

galactozo-4-epimerazei. UDP-glucoza stă la baza sintezei glicogenului.

UDP-galactoza în combinaţie cu glucoza formează lactoza şi UDP în glanda

mamară.

UDP-galactoza stă la baza sintezei galactoz-aminei, constituent important al

glicoproteinelor, glicolipidelor şi al proteoglicanilor.

8

METABOLISMUL MANOZEI

Manoza, provenită din alimente, este fosforilată sub acţiunea

hexokinazei, formând manozo-6-fosfat. O altă sursă de manoză este izomerizarea

fructozo-6-fosfatului la manozo-6-fosfat, sub acţiunea fosfo-manozo-izomerazei.

Această reacţie este reversibilă. Manozo-6-fosfatul este convertit în manozo-1-

fosfat, care reacţionează cu GTP formând GDP-manoza care are rol important în

biosinteza glicoproteinelor.

CALEA PENTOZO-FOSFAT

Este una dintre cele mai importante căi metabolice ale organismului

deoarece permite sinteza ribozei-5-fosfat şi reducerea NADP+ la NADPH + H+ .

Ribozo-5-fosfatul stă la baza sintezei acizilor nucleici şi al coenzimelor

FAD şi NAD.

Ribozo-5-fosfatul poate fi convertit în intermediari ai glicolizei.

Transformarea glucozo-6-fosfatului în ribozo-5-fosfat şi reconversia acestuia în

intermediari ai glicolizei constituie şuntul hexozo-monofosfat. Această deviere de

la fluxul normal al glicolizei are ca scop producerea de NADPH.

NADPH + H+ este o coenzimă necesară pentru sinteza acizilor graşi, a

colesterolului şi a hormonilor steroizi la nivelul ficatului, al glandelor suprarenale

şi al glandei mamare în perioadele de lactaţie. În ficat, NADPH intervine şi în

9

reacţiile de detoxifiere catalizate de citocromul P450 iar în eritrocite această

coenzimă asigură regenerarea glutationului redus care este implicat în mecanisme

de apărare faţă de efectele toxice ale radicalilor liberi.

Reprezintă un proces alternativ de catabolizare a glucozei.

Toate reacţiile se desfăşoară în citosol.

Calea pentozo-fosfat poate fi împărţită în 2 faze: faza oxidativă, faza

non-oxidativă = faza de interconversie a monozaharidelor fosforilate.

Faza 1 (etapa oxidativă) conduce la sinteza de NADPH prin următoarele

reacţii:

Oxidarea glucozo-6-fosfat la 6-fosfo-glucono-lactonă sub acţiunea glucozo-

6-fosfat-dehidrogenaza. Se formează primul mol de NADPH

Gluconolactonaza hidrolizează 6-fosfo-gluconolactona rezultând 6-fosfo-

gluconatul

Acesta este convertit în ribulozo-5-fosfat sub acţiunea fosfo-gluconat-

dehidrogenazei. Se formează al doilea mol de NADPH.

Faza 2 (etapa de interconversie a monozaharidelor)

Ribulozo-5-fosfat sub acţiunea ribozo-5-fosfat-izomerazei se transformă în

ribozo-5-fosfat

Ribulozo-5-fosfat sub acţiunea ribulozo-5-fosfat epimerazei se transformă în

xilulozo-5-fosfat

Transcetolaza transferă un fragment cetol (2 atomi de carbon) provenit din

xilulozo-5-fosfat pe ribozo-5-fosfat rezultînd sedoheptulozo-7-fosfat şi

gliceraldehid-3-fosfat

10

Transaldolaza transferă un fragment aldol (3 atomi de carbon) provenit din

sedoheptulozo-7-fosfat pe gliceraldehid-3-fosfat rezultând fructozo-6-fosfat

şi eritrozo-4-fosfat

Transcetolaza transferă un fragment cetol (2 atomi de carbon) de pe

xilulozo-5-fosfat pe eritrozo-4-fosfat rezultând fructozo-6-fosfat şi

gliceraldehid-3-fosfat

11

12

Reglarea căii pentozo-fosfat

Enzima cheie a acestei căi metabolice este glucozo-6-fosfat-

dehidrogenaza care este inhibată de creşterea concentraţiei de NADPH şi activată

de scăderea concentraţiei de NADPH.

Creşterea raportului insulină/glucagon determină activarea căii pentozo-

fosfat prin inducţia enzimatică a glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza. Sinteza hepatică

de acizi graşi, stimulată în perioadele post-prandiale de creşterea absorbţiei

intestinale de glucoză, asigură reoxidarea NADPH.

13