AGRO
ALIMENTAIRE
Pr D. Parent-Massin
Membre correspondant Académie d’Agriculture de France
Université de Bretagne Occidentale
Principes d’évaluation du risque chimique en sécurité alimentaire
EVALUATION DU RISQUE
Toxicologie alimentaire
Définitions
Evaluation du risque
Nouvelles approches en évaluation du risque
Des défis ?
TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE
• Difficulté corrélation entre
augmentation incidence d’une
pathologie et exposition alimentaire à
une molécule (ou un aliment)
• La sécurité du consommateur doit
être assurée pour une consommation
tous les jours pendant toute la vie.
TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE
• Aucun effet indésirable n’est toléré
• Absence d’expérimentation humaine
• Pas de toxicovigilance
• Deux catégories de contaminants :
Contaminants naturels
Substances ou denrées soumises à
autorisation
• Substances et denrées soumises à autorisation : – Additifs alimentaires, Pesticides,
Médicaments vétérinaires, etc... – Demande d'autorisation de mise sur le
marché : dossier toxicologique très fourni
• Contaminants naturels – Mycotoxines, Phycotoxines, Métaux
lourds, etc... – Aucune demande d'autorisation : aucun
dossier toxicologique digne de son nom
11
6
10
7
9
8
2
12
O1
5
3
4
CH3
O
OH
H H
OH
H
H
OHCH314
1
OH
O
TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE
TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE
Le risque est la probabilité pour qu’un effet
indésirable sur la santé survienne à la suite
de l’absorption d’une denrée alimentaire
présentant un danger.
Wal and Pascal (2000)
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
Définitions
Evaluation du risque
Nouvelles approches en évaluation du risque
Des défis ?
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
1- Identification des dangers : effets
toxiques
2- Caractérisation des dangers : DJA
3- Évaluation de l ’exposition
4- Caractérisation du risque
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
1- Identification des dangers
2- Caractérisation des dangers : DJA
3- Évaluation de l ’exposition
4- Caractérisation du risque
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
Etudes requises :
• ADME
• Toxicité subchronique
• Toxicité chronique
• Génotoxicité* / Cancérogenèse
• Etudes sur la reproduction
• Etudes de tératogenèse
• But : déterminer les doses sans
effet toxique (DSE)
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
Dose Journalière Acceptable (DJA)
ou tolérable (DJT)
DJA est la quantité d’une substance qu’un individu peut ingérer tous les jours de sa vie sans courir de risque pour sa santé.
A(T)DI : Acceptable (Tolerable) Daily Intake
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
Substances soumises à autorisation :
DSE chez l’animal le plus sensible
Facteurs de sécurité : • FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique
DJA = DSE/ 10 x 10
(mg ou µg / kg pc / jour)
Ré-évaluation Patent Blue
EFSA 2013
Etude de toxicité chronique souris
Anémie, 1500 mg/kg pc/j
Dose Sans Effet : 500 mg/kg pc/j
Facteurs de sécurité : 10 x 10
DJA : 5 mg/kg pc/j
NB : DJA (SCF 1984) : 15 mg/kg pc/j
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
Contaminants naturels
• DJT : Dose Journalière Tolérable
• DHT : Dose hebdomadaire tolérable
• PDJT/PDHT : Dose Journalière (ou
hebdomadaire) Tolérable Provisoire
(résultats insuffisants).
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
Contaminants naturels
• DSE : Idem DJA • 0 DSE : plus petite dose avec effet
(LOAEL) • Facteurs de sécurité :
• FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique • FS3 = 2 à 10
DJT : LOAEL / 10 x10 x 2 à 10 (mg ou µg / kg pc / jour)
Etudes Effets toxiques DSE (mg/kg pc/j)
Souris 16 mois Oedèmes pulmonaires
Adénomes
hépatocellulaires
Hypoplasie pré-estomac
0,23
0,23
0,23 (LOAEL)
Rat 28 jours Hypoplasie pré-estomac 0,5
Souris 15 jours Atrophie thymus
Lympho T&B
0,75 (LOAEL)
Porc 21 jours GB, Lympho, AC
Taille thymus et
rate
0,03 (LOAEL)
Souris 2
générations
Toxicité embryonnaire 0,45
Rat dose unique Neurotoxicité 0,4
Singe 15 jours GB
0,1 (LOAEL)
Caracterisation du Danger Toxine T-2
Caracterisation du Danger Toxine T2
SCF 2001
• O DSE ; LOAEL = 30 µg/kg pc/j
• FS = 10 x 10 x 5
• DJT = 0,06 µg/kg pc/j
EFSA 2012
• O DSE ; BMDL = 100 µg/kg pc/j
• FS = 10 x 10 x
• DJT = 0,1 µg/kg pc/j
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du danger
OMS/FAO : JECFA/JMPR
(www.inchem.org)
• Europe : SCF (UE) /EFSA
(www.efsa.eu)
• France : Afssa /ANSES (www.anses.fr)
• USA : FDA, EPA (www.fda.gov)
Agences de sécurité sanitaire ….
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
1- Identification des dangers
2- Caractérisation des dangers : DJA
3- Évaluation de l ’exposition
4- Caractérisation du risque
Dietary
exposure =
Consumption Food chemical
concentration Exposition = S
Consommation Concentration
Poids Corporel
*
Risk Assessment in Food Safety
« L’évaluation quantitative des expositions chimiques
liées à l’alimentation : données et modèles »
Jean-Luc VOLATIER
Exposition : mg ou µg / kg pc / jour
Poids
corporel Exposition
/ 65 = 0,020
/ 65
= 0,003
/ 65
= 0,022
/ 65
= 0,021
/ 65
= 0,003
Total = 0,070
Teneur dans
l’aliment
(g/jour) (µg/g) (kg) (µg/kg/jour)
(µg/kg bw/jour) Diapositive de J C Leblanc
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
1- Identification des dangers
2- Caractérisation des dangers : DJA
3- Évaluation de l ’exposition
4- Caractérisation du risque
EVALUATION DU RISQUE
Caractérisation du risque
1-
Exposition < DJA/DJT :
pas de risque pour le consommateur
2-
Exposition > DJA/DJT
Risque pour le consommateur
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
Définitions
Evaluation du risque
Nouvelles approches en évaluation du risque
Des défis ?
• Dossier toxicologique insuffisant
• Impossible de fixer
• DJA
• DJT
• Comment caractériser le risque sans
avoir caractériser le danger ?
Nouvelles approches
Nouvelles approches
• TTC : seuil de préoccupation toxicologique
• Margin of Safety
• Margin of Exposure *
• Weight of Evidence : poids de la preuve
• Read Accross
• Mode of Action
Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique
•Classe I : Substances avec structure simple et pour lesquelles des voies de métabolisation existe Toxicité faible
•Classe II : Substances ayant une structure moins inoffensive que celles de la classe I, mais moins à risque que les substances de classe III Toxicité intermédiaire
•Classe III : Substances dont la structure chimique présente un risque toxicologique (groupements fonctionnel réactifs) Toxicité importante
Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique
Bobby Kroes (2001)
Exposition
µg/personne/
Jour
Exposition
µg/kg de pc/ jour
Possible carcinogènes :
alerte génotoxique
< 0,15 < 0,0025
Non carcinogènes
Alerte neurotoxique (organophosphates)
Cramer Classe III
Cramer Classe II
Cramer Classe I
< 18
< 90
< 540
< 1800
< 0,3
< 1,5
< 9
< 30
Margin of Safety MOS
Substance non génotoxique
Données toxicologiques partielles mais de qualité
Exposition est faible
Comparaison :
Dose Sans Effet la plus basse
à l’exposition
Si MOS > 100 Pas de risque pour le consommateur
Substance génotoxique
Données toxicologiques :
Etude de cancérogenèse
BMDL 10 ou BMDL 5 (mg ou µg/kg pc/j)
Données d’exposition (mg ou µg/kg pc/j)
MOE : 10 000
Margin of Exposure MOE
Margin of Exposure MOE
Weight of Evidence WoE
Substance non génotoxique
Données toxicologiques : 0 effet indésirable
Partielles mais de qualité
MOS < 100
Données chez l’homme : 0 effet indésirable
Pas de risque pour le consommateur
Exemple : Ré- évaluation de la Riboflavine (Vitamine B2) en tant que colorant alimentaire
Read Across
Molécule M1 : substance chimique cible
Données toxicologiques : inexistantes
Données chez l’homme : aucune
Molécule M2 : substance chimique source
Structurellement proche
Données toxicologiques disponibles
Utiliser les données toxicologiques de la molécule M2 pour
Caractériser le danger de la molécule M1
Caractériser le risque
Read Across
Limites du Read-Across (G Kass, Efsa)
Implique des choix subjectifs pour • La catégorisation • Les indicateurs de similitude • Les critères de sélection des analogues
Nécessite une expertise en chimie et en toxicologie Reproductibilité ?
Outils informatiques d’assistance au regroupement et au read-across (Toxmatch, OCDE QSAR)
Mode of Action
Utiliser le mode d’action toxique pour affiner
l’évaluation du risque
Exemple : édulcorant
- Hydrolysé estomac en Phe et Asp
-Étude de foetotoxique lapin :
- même effet Phe et édulcorant
- Phe responsable des effets
Mode of Action (MOA)
Utiliser le mode d’action toxique pour affiner l’évaluation du risque
Données chez l’homme
- Phe : Patient phénylcétonurique concentration plasmatique maximale tolérable : 360 mM
- Alimentation :
Concentration plasmatique Phe 120 mM
- Crédit : 240 mM équivalent de 103 mg/kg pc/j
- DJA : 40 mg/kg pc/j
EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire
Définitions
Evaluation du risque
Nouvelles approches en évaluation du risque
Des défis ?
Des Défis en 2014 ?
Effets faibles doses /Courbes dose effet non monotoniques
Effets cocktails
Perturbateurs endocriniens
OGM « Plantes génétiquement modifiées (PGM) et produits dérivés : a-t-on démontré un risque sanitaire ? » Joël GUILLEMAIN
Toxicologie de "Grand Papa"/toxicologie moléculaire
Toxicologie " Grand Papa " versus
toxicologie moléculaire
Mécanismes d’action/ toxicologie in vitro : concentration exprimées en M ou µg/ml
Toxicologie in vivo : doses exprimées en mg/kg pc/j
Extrapoler à l’homme des concentrations non toxiques ?
Evaluer le risque
Gestionnaire du risque : doses acceptables dans les aliments
RECOMMANDATIONS
Contaminants Naturels
Evaluation de 2 mycotoxines émergentes
– Aucune étude in vivo : aigüe, subaigüe, subchronique, chronique, cancérogénicité
– Génotoxicité : tests in vitro de mauvaise qualité, doute
– Très (trop) nombreuses études in vitro sur des types cellulaires variés
DJT, MOS, MOE inutilisables en l’absence d’études in vivo
TTC : exposition > 0,15 µg/ personne
Read accross : très difficile voir impossible
RECOMMANDATIONS
Financements études sur les contaminants naturels
Mycotoxines, Phycotoxines, etc
– Etudes in vivo
– Subchronique (90 jours), génotoxicité
– BPL, conformes aux lignes directrices OCDE
– Réalisées dans des CRO accrédités en toxicologie alimentaire (COFRAC)
– Supervisées par des évaluateurs du risque (académiques)
Evaluation du risque, donc des mesures de gestion du risque pour protéger le consommateur