UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
CARRERA DE MEDICINA HUMANA
CURSO BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
Monografía
“Biología molecular del cáncer”
Docentes:
Casanova Luján Juan
Córdova Paz Soldán Ofelia
Díaz Ríos Miriam
Alumnos:
García Honores Laura
Gonzales Dávila Arthur
Guzmán Vilca Wilmer Cristóbal
Hernández Carranza María
Ciclo de estudios: I
TRUJILLO 2015
Índice
1. Introducción 1
2. Cuerpo de la monografía 2
2.1. Ciclo celular 2
2.1.1. Concepto 2
2.1.2. El estado de reposo o G0 6
2.1.3. Fases del ciclo celular 6
2.1.3.1. Interfase 7
2.1.3.2. Fase de división 6
2.2. La mitosis 6
2.2.1. Concepto 9
2.2.2. Fases de la mitosis 8
2.2.2.1. Profase 5
2.2.2.2. Prometafase 7
2.2.2.3. Metafase 7
2.2.2.4. Anafase 7
2.2.2.5. Telofase 7
2.2.3. Estructura y funcionamiento del aparato mitótico 7
2.2.4. Principales acontecimientos en cada fase de la mitosis 7
2.2.5. Importancia biológica de la mitosis 7
2.3. Proteínas que controlan el ciclo celular 7
2.3.1. Ciclinas 7
2.3.2. Kinasas dependientes de ciclinas (CDK) 7
2.3.3. Actividad de los complejos ciclina-kinasa 7
2.4. Regulación del ciclo celular por los complejos ciclina-CDK
y alteraciones en el cáncer 7
2.4.1. Estímulos de progresión 7
2.4.2. Estímulos de detención del ciclo celular 7
2.4.3. Gen supresor p53 7
2.4.4. Gen retinoblastoma (Rb) 7
2.5. Genes responsables del cáncer 7
2.5.1. Mutación de protoncogenes a oncogenes 7
2.5.2. Tipos de protoncogenes 7
2.5.3. Características de la expresión de los oncogenes 7
2.6. Puntos de control del ciclo celular 7
3. Conclusiones 7
4. Referencias bibliográficas 7
Monografía
“Biología molecular del cáncer”
1. Introducción
El cáncer es una enfermedad de alta prevalencia a nivel mundial con
graves implicancias a la sociedad. Es un proceso de crecimiento y
diseminación incontrolado de células que puede aparecer en cualquier parte
del cuerpo. Actualmente se conoce que el cáncer es una enfermedad
asociada al daño del ADN y afecta que afecta la proliferación celular. Es
importante entonces conocer el ciclo celular normal, sus fases y las proteínas
encargadas de su regulación. Conociendo el proceso normal del ciclo celular
podremos comprender los mecanismos moleculares de la aparición y
proliferación de células cancerígenas
Esta monografía tiene como objetivo describir el ciclo celular, sus
fases y los mecanismos de regulación normal y describir las alteraciones
genéticas que se producen en las células cancerígenas. Ha sido elaborada
como parte del desarrollo del curso de Biología Celular y Molecular de la
carrera de Medicina Humana de la Universidad Particular Antenor Orrego de
Trujillo
2. Cuerpo de la monografía
2.1. Ciclo celular
2.1.1. Concepto
El ciclo celular es una serie de fenómenos que se inicia en el instante
en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y
termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente,
origina dos nuevas células hijas.
La división celular es muy importante. Nosotros estamos hechos de
células que se dividieron para formar nuestro cuerpo. También podemos
ver la importancia de la división celular, cuando las células se dividen
para reponer células pérdidas o sustituir células muertas.
El ciclo celular se divide en dos fases principales: La interfase y la fase
de división. La interface es un intervalo en el que la célula crece y
efectúa diversas actividades metabólicas, así como debe duplicar su
ADN cromosómico, sintetizar histonas y otros proteínas asociadas al
ADN, producir una reserva adecuada de orgánulos y ensamblar las
estructuras necesarias para que lleven a cabo el proceso de mitosis (en
células somáticas) o meiosis (células sexuales) y citocinesis. En la fase
de división ocurre la mitosis, en la que los cromosomas duplicados se
separan en dos núcleos y finaliza con la citocinesis, en la cual toda la
célula se divide en dos células hijas. La duración de los ciclos celulares
varía desde 30 min (en células que carecen de G1 o G2) hasta varios
meses en los tejidos de crecimiento lento. El ciclo celular dura
aproximadamente el mismo tiempo en células del mismo tipo y su
duración difiere entre células de distinto tipo.
2.1.2. Estado de reposo o G0
En este estado las células no realizan división celular. Esta etapa
depende del tipo de célula y estas se clasifican en:
Células permanentes, aquellas que han perdido la capacidad de
dividirse, células nerviosas maduras y están en fase G0
permanente
Células estables o quiescentes, aquellas que normalmente no se
dividen, pero que pueden ser inducidas a replicar su ADN y
dividirse cuando reciben el estímulo adecuado: células hepáticas,
linfocitos. Están de manera temporal en fase G0. Por ejemplo los
fibroblatos de la piel se mantienen detenidos en G0, hasta que
se les estimula a dividirse para reparar el daño causado a la
herida 1,- 4. Las plaquetas liberan un factor de crecimiento que
permite la proliferación de las células.
Células lábiles son aquellas que siempre se están reproduciendo
como las células epiteliales. Fase G0 corta. En presencia de los
factores de crecimiento aprobados, las células atraviesan el
punto de restricción y entran en la fase S. Una vez que la célula
ha rebasado el punto de restricción, queda determinada a
proseguir a través de la fase S y del resto del ciclo celular. Por
otro lado, si los factores de crecimiento adecuados no están
disponibles en G1, la progresión a través del ciclo celular se para.
La célula entra en un estado de reposo denominado G0.
2.1.3. Fases del ciclo celular: Interfase y fase M
2.1.3.1. Interfase
La mayoría de las células pasa parte extensa de su vida en
interface, durante la cual duplican su tamaño y el contenido
cromosómico. Comprende la fase G1, S y G2.
Fase G1: es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y
el inicio de la fase S. En esta fase ocurre la síntesis de proteínas,
en especial proteínas que serán usadas en la etapa S, donde
ocurrirá la replicación. Ocurre la síntesis de proteínas como las
proteínas SSB, que mantienen las cadenas de ADN separadas,
las helicasas que desenrollan las cadenas de ADN, se sintetizan
ARN y se comienza la duplicación de algunos orgánulos como
los centriolos, mitocondrias, peroxisomas.
Fase S o sintético: es la segunda fase del ciclo, en la que se
produce la replicación del ADN dando como la duplicación del
ADN.
Fase G2: es el tiempo que transcurre entre el final de la síntesis
de ADN y el comienzo de la mitosis. En esta fase la célula la
célula contiene el doble de la cantidad de ADN y ocurren los
preparativo finales para la división celular, los orgánulos
celulares se terminan de duplicar, la célula sigue creciendo, se
sintetiza proteínas necesarias en fase M, como las tubulinas que
formaran el huso mitótico.
2.1.3.2. Fase M
Comprende la mitosis y la citocinesis. En la mitosis ocurre
condensación de la cromatina en los cromosomas, formación
del huso mitótico, la separación cromosómica y su distribución
equitativa en las células hijas. En la citocinesis se da la
separación del citoplasma formando dos células hijas. Después
de la citocinesis las células hijas entran nuevamente en el
periodo G1.
2.1.3.3. Duración del ciclo celular
Para una célula de proliferación rápida humana típica, con una
duración total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura 11 horas,
la fase S unas 8 horas, G2 cerca de 4 horas y M una hora,
aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares pueden
dividirse más rápidamente o puede durar más tiempo.
2.2. La mitosis.
2.2.1. Concepto:
La mitosis es el proceso de división celular en el que previa
duplicación del material genético se da origen a dos células hijas
idénticas y con igual número de cromosomas5.
2.2.2. Fases de la mitosis:
La mitosis comprende 5 fases divididas desde el aspecto morfológico
que adoptan los cromosomas durante la división celular. Estas fases
duran en su totalidad aproximadamente entre 30 y 60 minutos,
dependiendo de cada tipo de célula. A continuación describiremos
cada fase 4,6.
2.2.2.1. Profase
Tras haber finalizado la etapa G2 de la interfase, la célula entra
en la primera de las 5 etapas de la mitosis, la profase. Esta etapa
inicia con la condensación de la cromatina en el núcleo celular.
Para que esto suceda, la cromatina debe pasar de un estado de
relajación a un estado muy compactado, denominado
heterocromatina, que es transcripcionalmente inactiva. A medida
que esto ocurre, se pueden observar a los cromosomas como
entidades únicas, y cada uno consta de dos cromátidas
hermanas unidas por una constricción primaria llamada
cinetocoro. A esta constricción se le ha acoplado
La condensación de la cromatina trae como consecuencia la
desintegración del nucléolo, debido a que este estaba constituido
de ADN.
Conjuntamente con los cambios ocurridos en el núcleo, en el
citoplasma ocurre el empaquetamiento del retículo endoplásmico
y el aparato de Golgi en vesículas. El organelo que cobra mayor
importancia en la profase es el centrosoma, formado por dos
centriolos dispersos en un material proteico llamado material
pericentriolar. Cada centrosoma viaja hacia polos opuestos de
la célula al haberse comenzado la profase; a medica que ambos
se mueven, actúan como un centro de nucleación para el
ensamblaje de microtúbulos. En otras palabras, la región que
aparece entre los dos centrosomas empieza a rellenarse con
tubulina en crecimiento que forma una estructura llamada
aparato mitótico. La tubulina que lo compone proviene del
citoesqueleto, debido a que este ha sido despolimerizado y sus
subunidades de tubulina se incorporan al huso mitótico en
crecimiento.
2.2.2.2. Prometafase
Se considera que la célula ha pasado a prometafase si su
envoltura nuclear se ha fragmentado debido a la fosforilación de
las láminas que la componen, además, los cromosomas quedan
en aparente desorden en el citosol 7.
Por otra parte, los centrosomas completan su viaje hacia los
polos, y las fibras del huso mitótico invaden el espacio donde
estaba el núcleo. Algunas de las fibras se unen por las puntas a
los cinetocoros de los cromosomas; estas fibras se denominan
cinetocóricas. Otras se extienden más allá del plano donde se
encuentran los cromosomas, y se entrecruzan con sus similares
provenientes del polo opuesto, estas se llaman fibras polares. El
tercer tipo son las fibras del áster, quienes son mucho más
cortas y sus puntas irradian hacia todas las diracciones.
Los cromosomas han sido enlazadas por las fibras cinetocóricas
al huso mitótico, produciéndose una fuerza en ambos polos que
trae como consecuencia que se desplazen de forma gradual al
centro de la célula.
2.2.2.3. Metafase
La transición de la profase a la metafase la marca la alineación
de los cromosomas en la placa metafásica, que es el plano que
equidista de ambos polos de la célula. Durante esta etapa, los
cromosomas han llegado a su máximo grado de condensación y
la célula entra en una pausa de 20 minutos. En este lapso se
verifica la unión de los cromosomas al huso mitótico y que las
dos placas cinetocóricas queden orientadas hacia los polos
opuestos.
En esta fase, los cromosomas se encuentran en aparente
reposo. Sin embargo, esta aparente quietud se produce a que las
dos cromátidas del cromosoma ya están siendo arrastradas
hacia sus polos correspondientes y ambas fuerzas son de la
misma magnitud. Su separación no se produce debido a que una
proteína llamada cohesina, se encarga de unir a las cromátidas
en toda su longitud.
2.2.2.4. Anafase
La anafase es la fase con menor duración de toda la mitosis y se
produce durante unos pocos minutos. Existen dos etapas que la
comprenden, la anafase A y la anafase B.
Durante la anafase A, actúa una enzima denominada separasa.
Esta enzima degrada la cohesina que unía a las cromátidas
hermanas; esto produce que estas se separen y viajen hacia los
polos mientras que los microtúbulos cinetocóricos se hacen más
cortos por la pérdida de tubulina en ellos.
La anafase B se caracteriza por la separación de los polos y la
forma ovalada de la célula que se produce. La tubulina que se
perdió en los microtúbulos cinetocóricos es ahora agregada a los
microtúbulos polares, lo que produce que estos se alarguen.
La anafase A y la anafase B pueden ocurrir al mismo tiempo o la
anafase B puede ser antepuesta por la anafase A.
Todos los procesos ocurridos durante la anafase son mediados
por motoras, quienes incentivan la pérdida de tubulina en los
microtúbulos ligados al cinetocoro, y la ganancia de tubulina en
el caso de microtúbulos polares.
2.2.2.5. Telofase
La última fase de la mitosis se llama telofase, y se caracteriza
porque las cromátidas hijas ya han llegado a sus polos
respectivos. Los procesos ocurridos durante esta fase son
inversos a los ocurridos durante la profase.
Las cromátidas hijas se empiezan a descondensar,
volviéndose transcripcionalmente activas. Al mismo tiempo, la
envoltura nuclear reaparece en ambos grupos de cromosomas
hijos y los engloba, y así finaliza el proceso mitótico.
Citocinesis
La citocinesis es el proceso por el cual se divide el citoplasma;
se denomina segmentación en células animales. Este no
siempre se encuentra ligado a la mitosis, lo que produce células
multinucleadas; un ejemplo son los miocitos.
Durante este proceso, se forma una especie de surco en la
superficie de la célula denominado surco de segmentación.
La segmentación es realizada con la ayuda de la formación de
un anillo contráctil compuesto por actina. Estos monómeros de
actina provienen de la despolimerización del citoesqueleto. A
medida que la segmentación se produce, el anillo se tensa
debido a la interacción de los microfilamentos de actina y la
proteína miosina. Este anillo actúa con respecto a su
polimerización y despolimerización de actina, quienes dirigen
su contracción. Este se va profundizando hasta que entran en
contacto las superficies opuestas y la célula se divide en dos.
2.2.3. Estructura y funcionamiento del aparato mitótico 4:
Es necesario describir la estructura y el funcionamiento del aparato
mitótico debido a que esta estructura es la que dirige la disposición
que van a tener los cromosomas durante el transcurso de la mitosis.
Tras haber sido despolimerizados los microtúbulos del citoesqueleto,
la tubulina producida viaja hacia la región entre ambos centrosomas
que se van separando. Cada uno de los centrosomas es un centro
de organizador de microtúbulos, y se encargan de ensamblar la
tubulina y formar el huso mitótico durante la profase.
La tubulina que forma el huso mitótico se encuentra orientada hacia
la misma dirección, lo que produce que los microtúbulos tengan una
polaridad inherente. Esto quiere decir que cada extremo va a ser
químicamente distinto. Existe un extremo más (+), donde se gana
tubulina con mayor rapidez, orientada cerca al cromosoma. El
extremo menos (-) se encuentra en el centrosoma y aquí se produce
la pérdida de tubulina.
Durante la prometafase, se produce la unión entre el cinetocoro de
los cromosomas, y las fibras del huso mitótico. Estos son los
microtúbulos del cinetocoro y su unión con los cromosomas produce
que se relantize la velocidad de despolimerización en su extremo
más, aunque aún es posible la polimerización y despolimerización en
este extremo.
Mientras tanto, los microtúbulos polares establecen contacto con los
que provienen del centrosoma del polo opuesto. Cuando sus
extremos más se empiezan a solapar, se unen a través de proteínas
motoras, y estas producen que se estabilizen.
Los cromosomas migran hacia la zona central del huso mitótico
debido a movimientos oscilatorios producidos por los microtúbulos
cinetocóricos quienes producen fuerzas de atracción hacia sus polos
respectivos. Además, también se produce una fuerza de repulsión si
los cromosomas se acercan hacia uno de los polos. En su conjunto,
estas fuerzas conducen a los cromosomas a la placa metafásica,
donde su localización es más estable y se alinean aleatoriamente en
ella. Por ello, durante la metafase, los cromosomas se encuentran en
la zona central debido a que las fuerzas ejercidas sobre ellos se
encuentran en equilibrio.
En la anafase existen un conjunto de proteínas motoras que se
encuentran implicadas en diversos sucesos. Cada una de sus
funciones está ligada a cada tipo de microtúbulo.
En los microtúbulos cinetocóricos, se encuentran dos proteínas
motoras. Una de ellas se encuentra en el extremo más, ligada al
cinetocoro del cromosoma, e induce a la pérdida de tubulina en este
extremo. Al mismo tiempo, la otra proteína se encuentra ligada al
extremo menos e induce igualmente la despolimerización del
microtúbulo, por lo que enrolla a los cromosomas unidos a ellos.
La segunda función de las proteínas motoras se encuentra ligada a
los microtúbulos polares. Estas hacen que los microtúbulos
provenientes de los polos opuestos se deslizen uno sobre el otro, lo
que conlleva a la separación de los polos.
Por último, la tercera función de las proteínas motoras está
relacionada con los microtúbulos del áster. Estas se encargan de
jalar los extremos más de estos microtúbulos al córtex celular, la capa
de microfilametos que se encuentra debajo de la membrana
plasmática. En su conjunto, las proteínas motoras contribuyen al
movimiento de los cromosomas hacia los polos y la pérdida y
ganancia de tubulina en los diferentes tipos de microtúbulos.
Posteriormente, durante la telofase, el huso mitótico de
despolimeriza y sus subunidades sirven para formar el citoesqueleto
de las nuevas células hijas.
2.2.4. Importancia biológica de la mitosis.
La mitosis es un proceso de mucha importancia biológica debido a
que permite el paso de la información genética de una estirpe celular
a otra, debido a que se encarga de distribuir el material genético a
las dos nuevas células hijas.
Este proceso hace posible el crecimiento del organismo,
regeneración de tejidos y cicatrización de heridas debido a que, al
ser un proceso que da origen a células nuevas, permite que se
reemplace a las células que van muriendo.
2.3. Proteínas que controlan el ciclo celular
El sistema de control del ciclo celular se realiza mediante la activación y la
desactivación cíclica de proteínas y complejos proteicos clave que inician o
regulan la replicación del DNA, la mitosis y la citocinesis. La fosforilación
seguida de desfosforilación es uno de los métodos más comunes por el que
las células estimulan o inhiben la actividad de una proteína, y el sistema de
control del ciclo celular utiliza este mecanismo de manera reiterada. Las
reacciones de fosforilación que controlan el ciclo celular son realizadas por
un conjunto específico de proteincinasas, mientras que la desfosforilación
depende de un grupo de proteinfosfatasas.
2.3.1. Ciclinas:
Las ciclinas son proteínas encargadas controlar el ciclo celular mediante
la activación de las cinasas dependientes de ciclinas. Su concentración
varía en forma cíclica durante el ciclo celular y activan diversos procesos
del ciclo celular, como el ingreso a la fase S o en la fase M. El aumento
y la declinación de los niveles de ciclina desempeñan un papel
importante en la regulación de la actividad de la Cdk durante el ciclo
celular. Las concentraciones de ciclina aumentan gradualmente toda la
interfase, pero la actividad de los complejos ciclina-Cdk asociados
tiende a aumentar en el momento adecuado del ciclo celular.
2.3.2. Kinasas dependientes de ciclinas (CDK):
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK) constituyen la parte central
del sistema de control del ciclo celular y se encuentran presentes
durante todo su transcurso. Sin embargo, estas proteínas sólo son
activadas en momentos oportunos del ciclo, después de lo cual vuelven
a ser desactivadas con rapidez. Por lo tanto, la actividad de estas
cinasas aumenta y disminuye en forma cíclica. Por ejemplo, algunas de
estas proteincinasas se activan al final de la fase G1 y son responsables
de promover el pasaje a la fase S, otra cinasa se activa inmediatamente
antes de la fase M y es responsable de impulsar a la célula a la mitosis.
2.3.3. Actividad de los complejos ciclina-kinasa:
La activación y la desactivación de esas cinasas en los momentos
apropiados dependen, en parte, de otro grupo de proteínas del sistema
de control, las ciclinas, que no ejercen actividad enzimática por sí
mismas, sino que deben unirse a las cinasas del ciclo celular para que
estas adquieran actividad enzimática. Por lo tanto, las cinasas del
sistema de control del ciclo celular se conocen como proteincinasas
dependientes de ciclinas, o Cdk.
2.4. Regulación del ciclo celular por los complejos ciclina-CDK y
alteraciones en el cáncer 8
El ciclo celular se regula por una competencia y un balance entre reguladores
negativos y positivos de la proliferación, que determina cuando una célula
prolifera, se diferencia o muere. El ciclo celular se regula de manera positiva
para producir la proliferación celular, y de manera negativa para inhibirla.
Entre las principales moléculas que regulan positivamente el ciclo celular se
encuentran las proteínas cinasas dependientes de ciclinas (CDK), las ciclinas
y los proto-oncogenes; y negativamente participan las proteínas supresoras
de tumores y las proteínas inhibidoras de las CDK, entre otras. Una falla en
la regulación del mecanismo de control del ciclo celular, como la activación
o desactivación, la disminución o el aumento en la expresión o la mutación
de las proteínas que controlan el ciclo celular, ocasiona una proliferación
celular excesiva y como consecuencia, la aparición de un proceso maligno o
cáncer.
2.4.1. Estímulos de progresión 8
Los estímulos de progresión más importantes son las ciclinas, que
constituyen la subunidad regulatoria de otras proteínas relacionadas
conocidas como proteínas cinasas dependientes de ciclinas (CDK).
Los complejos ciclina CDK son los reguladores del cambio de una fase
a otra en el ciclo celular. Cuando las células salen del estado
quiescente y entran a la fase G1, se induce la expresión de las ciclinas
del tipo D y E. Al inicio de la síntesis del ADN en la fase S, se sintetiza
la ciclina A seguida por la síntesis de la B, que ocurre durante el
intervalo entre la fase S y la fase G2, degradándose ambas al final de
la mitosis. A parte de los genes de las ciclinas, hay otro grupo de genes
conocidos como de respuesta temprana, que son importantes en las
en las fases tempranas del ciclo celular, y son activados por los
factores de crecimiento. Los ARN mensajeros tempranos incluyen c-
fos, c-jun y c-myc, los cuales aparecen pocos minutos después de la
estimulación mitogénica. Se ha demostrado que la inducción del
ARNm del gene c-myc es necesaria y suficiente para la transición de
la fase G1 a S.
2.5. Estímulos de detención del ciclo celular 9
Las proteínas supresoras de tumores como la proveniente del gene
del retinoblastoma Rb y la familia de las proteínas p53, actúan en la
fase G1 regulándola de manera importante.
2.5.1. Gen supresor p53
Este gen supresor se encuentra en la banda 13 del brazo corto del
cromosoma 17, codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del
p53 en estado normal es la de regulación del ciclo celular ante un daño
del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma".
Cuando el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es capaz
de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique
el DNA e iniciar su reparación. La proteína p53 va a inducir la síntesis
de proteínas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el
ciclo celular. Si se repara la lesión el ciclo continúa, pero si no se
repara se induce la apoptosis de la célula mediante la expresión de
genes como bax. La alteración de la proteína p53 produce
inestabilidad genómica, siendo las células incapaces de evitar la
proliferación o activar la apoptosis, cuando está comprometida la
integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las
mutaciones para completar la carcinogénesis.
Las mutaciones del gen p53 se encuentran en aproximadamente la
mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente
mutaciones por sustitución, en las que se cambia un aminoácido. El
p53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el
50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de
mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con
diseminación y metástasis. La pérdida de función de P53 también
puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivación
de la proteína como en el carcinoma de cervix. En este último, los virus
HPV 16 y 18 producen la proteína E6, que promueve la proteolisis de
la proteína p53 con pérdida de la función de la misma.
Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a
consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en
el que los individuos de una familia pueden padecer diversos
sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas
suprarrenocorticales. Tiene una herencia autosómica dominante. En
este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo que
sólo requiere una mutación somática en el alelo restante para que
aparezca un tumor.
2.5.2. Gen retinoblastoma (Rb)
El gen retinoblastoma (Rb) codifica una proteína que altera la actividad
de los factores de transcripción. Al interactuar con los factores de
transcripción, la proteína Rb es capaz de control la expresión genética
indirectamente. El gen Rb se encuentra mutado en varios tipos de
cánceres. Uno de los más estudiados es el retinoblastoma, un tipo de
cáncer del ojo del cual el gen obtuvo su nombre y que afecta a niños
pequeños. Los retinoblastomas se han clasificado como formas
esporádicas puede afectar a cualquiera y depende en los cambios
genéticos adquiridos durante la vida del individuo afectado y la forma
familiar cuyos individuos afectados heredan una copia defectiva del
gen de uno de sus padres. Todas las células en estos individuos
contienen una copia defectiva y una normal del gen. Otros tipos de
cáncer asociados con mutación en Rb incluyen los carcinomas del
pulmón, seno y la vejiga urinaria.
2.6. Genes responsables del cáncer
2.6.1. Mutación de protoncogenes a oncogenes 4
La aparición de células cancerígenas tiene su origen en factores
ambientales y en alteraciones en ciertos genes denominados
protoncogenes o a defectos en los genes supresores de tumores.
Los genes que participan en la carcinogénesis constituyen un
subconjunto específico del genoma cuyos productos proteicos están
implicados en la progresión a través del ciclo celular, la reparación de
daños en el DNA, la adherencia entre células vecinas y la capacidad
de migración. Estos genes se dividen en dos grandes categorías:
genes supresores de tumores y protoncogenes. Para que se produzca
un tumor debe haber, al menos, dos mutaciones: una en un gen
supresor de tumor y otra en el protoncogen que da lugar a un oncogén.
Estas mutaciones pueden originarse por sustancias químicas o por
radiaciones y, algunos son causados por agentes infecciosos. Otros
simplemente representan mutaciones espontáneas, errores de
replicación del DNA, o en algunos casos mutaciones heredadas. Pero
a pesar de estas diferencias es su origen, el resultado final es siempre
la mutación de genes implicados en control de la proliferación célula;
es decir, se produce la mutación de un protoncogen a oncogen.
Las mutaciones que convierten a los protoncogenes en oncogenes se
crean a través de varios mecanismos distintos:
Mutaciones puntuales: son los mecanismos más sencillos para
convertir a un protoncogén en un oncogén, ocurre la sustitución
de un único nucleótido en el DNA que causa Ia sustitución de
un único aminoácido en la proteína codificada por el
protoncogén normal.
Amplificación génica: utiliza la amplificación de los genes para
aumentar el número de copias de un protoncogén.
Translocación cromosómica: en este tipo una porción de un
cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma.
Reordenaciones locales del DNA: ocurren reordenaciones
locales en donde las secuencias de bases de los
protoncogenes se alteran por delecciones, inserciones e
inversiones.
Mutagénesis insercional: son producidos por retrovirus que no
poseen sus propios oncogenes y causan cáncer integrando sus
genes en un cromosoma huésped, en una región en donde se
localice un protoncogén huésped.
2.6.2. Tipos de protoncogenes
Los protoncogenes son genes involucrados en el crecimiento y la
división de la célula. Si función es codificar factores de transcripción,
moléculas de transducción de señales y reguladores del ciclo celular.
Las células cuando ingresan a la fase G0 reprimen la expresión de la
mayor parte de los productos de los protoncogenes. En la siguiente
tabla 10 presentamos algunos tipos de protoconcogenes así como su
función y el tipo de cáncer asociado a su trasformación.
PROTOONCOGÉN FUNCIÓN NORMAL CÁNCER ASOCIADO
K-ras Molécula de transducción de señales Colorectal, vejiga
CDK2,4 Regulan las fases del ciclo celular Vejiga, mama
Ciclinas Se unen a CDK y regulan el ciclo
celular
Pulmón, esófago
c-erbB Receptor transmembrana de factores
de crecimiento
Glioblastomas, cervical,
mama
RARα Factor de transcrición dependiente de
hormonas
Leucemia promielocítoca
aguda
c-raf Transducción de señales Estómago
c-kit Transducción de señales Sarcomas
c-fos Factor de transcripción Osteosarcomas
c-myc Factor de transcripción Linfomas, pulmón,
leucemias
2.6.3. Características de la expresión de los oncogenes 11.
Los oncogenes actúan de forma dominante; es decir, basta la
mutación en un cromosoma del par de homólogos para que el oncogén
actúe. Se han identificado un centenar de oncogenes, muchos
incluidos en el genoma de virus RNA. Numerosos agentes físicos,
químicos y biológicos pueden transformar los genes convirtiendo una
célula normal en neoplásica. A estos agentes se les denomina
mutágenos. Determinados compuestos, como los alquilantes o la
acridina, alteran directamente la secuencia de nucleótidos del DNA;
otros agentes químicos se vuelven cancerígenos sólo después de su
activación dentro del organismo, donde las distintas oxidasas celulares
los convierten en sustancias carcinogénicas.
A nivel celular, la característica más importante de una célula
cancerosa, sea que se encuentre en el cuerpo o en una caja de cultivo,
es la pérdida de control del crecimiento. La capacidad para crecer y
dividirse no es muy distinta a la de las células normales. Las células
cancerosas no solo ignoran las señales que inhiben el crecimiento,
sino que prosiguen su crecimiento en ausencia de las señales
estimulantes del crecimiento que requieren las células normales.
Las células normales que crecen en cultivo tienen una capacidad
limitada para la división celular; después de cierto número de
divisiones mitóticas presentan un proceso de envejecimiento que las
vuelve inadecuadas para continuar el crecimiento y la división. Por otro
lado, las células cancerosas parecen inmortales porque se dividen en
forma indefinida. Esta diferencia en el potencial de crecimiento se
atribuye a menudo a la presencia de telomerasa en las células
cancerosas, enzima ausente de las células normales.
Las alteraciones más llamativas en el núcleo después de la
transformación suceden dentro de los cromosomas. Las células
normales mantienen su complemento cromosómico diploide mientras
crecen y se dividen, in vivo e in vitro. En cambio, las células malignas
tienen muchas veces complementos cromosómicos muy anormales,
lo que se conoce como aneuploidía.
2.7. Puntos de control del ciclo celular.
Las bases moleculares de la regulación del ciclo celular por medio de los
distintos puntos de control que se pueden dar (son: G1,S y G2) no solo tienen
importancia para entender las diferentes proteínas que se requieren si no
para lograr reconocer los puntos de control que en el caso de células
cancerosas fueron capaces de escapar del mecanismo de control normal
del ciclo celular. Tiene como finalidad que las fases que se encuentran
inmersas en el proceso del ciclo celular se realicen en tiempos y estándares
adecuados, que finalice para poder iniciar la siguiente etapa y responder a
señales externas.
Si las células progresan a la próxima fase del ciclo celular antes de que la
anterior se complete de manera adecuada, puede producirse un daño
genético catastrófico. Algunas de las variaciones más frecuentes
encontradas en el ciclo celular, conciernen al tiempo de generación. En los
organismos pluricelulares, los tiempos de generación varían enormemente
en función del tipo celular y de la función que desempeñen el organismo
.Algunas células se dividen rápida y continuamente a lo largo de la vida de
un organismo, como un medio de reemplazar a las células que están siendo
destruidas o pérdidas de manera continua. Obviamente sería problemático
para una célula pasar de una fase del ciclo a la siguiente, sin haber
completado adecuadamente la fase previa. Los puntos de control son los
siguientes 4,7 :
La presencia de DNA no replicado impide la entrada en la mitosis:
superados los controles de fase G1 y S, comienza la fase M. El
mecanismo que desencadena la mitosis es similar al que inicia la fase
S, aunque con distintos protagonistas, pues en la mitosis interviene
la Cdc2 y la ciclina M. La segunda comienza a sintetizarse a partir de
la fase G2 ,antes que desaparezca la ciclina G1.Cuando la ciclina
alcanza un determinado umbral de concentración, se une a la Cdc 2 y
amabas moléculas componen el complejo denominado MPF. Las
células que no replican todos sus cromosomas no entran en mitosis.
El mecanismo del punto de control de DNA no replicado involucra el
reconocimiento del DNA no replicado y la inhibición de la activación
del MPF. El punto de control controla el estado de la replicación del
mismo, para asegurar que su síntesis se completa, antes de permitir
que la célula salga de G2 y comience la mitosis. Se ha demostrado la
existencia de este mecanismo de control mediante el tratamiento de
células con inhibidores que impiden que finalice la replicación del
DNA. En estas condiciones la etapa de la desfosforilación final
implicada en la activación de la Cdk-ciclina mitóticas lo que por medio
de una serie de eventos provocados por proteínas relacionadas con
la replicación el DNA.
El ensamblaje inadecuado del huso mitótico impide la iniciación de la
anafase: la ruta de control que impide que comiencen los movimientos
de los cromosomas en anafase antes de que estén unidos todos al
huso mitótico, se denomina punto de control del huso. Está basado en
que los cromosomas cuyos cinetocoros no estén unidos a los
microtúbulos del huso producen una señal de espera que inhibe al
complejo promotor de anafase. Mientras el complejo promotor de la
anafase esté inhibido, no se destruye las cohesinas, que mantienen
unidas las cromátidas hermanas. La señal de espera responsable de
inhibir el complejo promotor de anafase es transmitida por proteínas
que forman parte de la familia de Mad y Bub. El punto de control del
ensamblaje del huso impide la entrada en anafase aun cuando un solo
cinetocoro de una cromátida no esté asociado en forma adecuada con
los microtúbulos del huso. Las mutantes defectuosas en este punto de
control del ensamblaje del huso entran en anafase antes que se
complete el ensamblaje del huso y la unión de los cinetocoros; por
consiguiente, sus cromosomas se separan de forma inadecuada, y
producen células hijas anormales que mueren.
La detención del ciclo celular en células con DNA dañado: la pausa
impuesta por la fase G2 proporciona un lapso a la célula para verificar
si las moléculas de ADN han completado su replicación y si
corresponde, si fueron reparadas. Este punto de control bloquea la
progresión del través del ciclo celular hasta que el daño se repara. El
daño del DNA puede ser resultado de la acción de agentes químicos
y de la irradiación con luz ultravioleta (UV) o rayos y. En este caso,
existen múltiples puntos de control del DNA dañado que revisan la
existencia de alteraciones y que detienen el ciclo celular en las fases
G 1 tardía, o G2 tardía, gracias a la inhibición de complejos Cdk-ciclina
diferentes. Puntos de control en la regulación del ciclo celular G1 y S
impide que se copien bases dañadas, que perpetuarían las
mutaciones en el genoma. La replicación de DNA dañado también
promueve reestructuraciones de los cromosomas y contribuye al inicio
del cáncer. La detención en G2 permite que los daños del DNA de
doble cadena se reparen antes de la mitosis. Si un detalle de la cadena
no se repara, la porción distal rota del cromosoma dañado no se
separa en forma adecuada porque no se unen físicamente a un
centrómero.
3. Conclusiones
3.1. El ciclo celular es una serie ordenada de procesos que permiten la
división celular y consta de las fases: G1, S, G2 y fase M.
3.2. La mitosis es un proceso de división celular que origina dos células
hijas con igual cantidad de ADN. Comprende las fases: profase,
prometafase, metafase, anafase y telofase.
3.3. El ciclo celular tiene estímulos de progresión (ciclinas, quinasas
dependientes de ciclinas y ARN mensajeros tempranos como c-fos, c-
jun y c-myc) y tiene estímulos de detención (gen p53 y gen
retonoblastoma)
3.4. Las células cancerígenas de originan por mutaciones de
protoncogenes a oncogenes.
3.5. Existen tres puntos de control celular: presencia de DNA no replicado
que impide la entrada de la célula en mitosis, ensamblaje inadecuado
del huso mitótico que impide la iniciación de la anafase y la detención
del ciclo celular de células con DNA dañado.
4. Referencias Bibliográficas
1. Cooper, G. y Robert, H. La célula. 5 ed. Madrid: Marbán Libro SL.; 2010.
2. Karp, G. Biología celular y molecular. 5 ed. Mexico DC: McGraw-Hill; 2008.
3. Paniagua, R. Biología Celular. 3 ed. Madrid: España: McGraw-Hill; 2007.
4. Becker Wayne, Kleinsmith Lewis y Hardin Jeff. El mundo de la célula. 6 ed.
Madrid: Pearson; 2007.
5. Real Academia Española. Diccionario de la lengua española, 23 ed. Madrid:
España, 2014.
6. De Roberts E, Hib y Poncio. Fundamentos de biología celular y molecular.
15 ed. Buenos Aires: El Ateneo; 2003.
7. Lodish, H., Berk, A., Lawrence Zipurski, S., Matsudaira, P., Baltimore, D. y
Darnell, J. E. Biología Celular y Molecular. 5 ed. Buenos Aires: Editorial
Médica Panamericana; 2005.
8. Alberts, B., Bray., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. y Walter, P.
Introducción a la Biología Celular. 3 ed. Barcelona: Editorial Omega; 2010.
9. López Marure Rebeca. La regulación del ciclo celular y el cáncer. Revista
Especializada en Ciencias de la Salud 2003; 6(1):40-44
10. Protoncogén. En Wikipedia. Recuperado el 21 de junio del 2015 de:
https://es.wikipedia.org/wiki/Protooncogen.
11. Kaarp G. Biología Celular y Molecular. Conceptos y Experimentos. Capítulo
16: Cáncer. 6ª ed. México: Editorial Mc Graw-Hill, 2011.