Syndromes MyélodysplasiquesPrésentation et prise
en charge
DECEMBRE 2014
Pr DREYFUS F
HématopoïèseCellules souches
multipotentesProgéniteurs lymphoïdes
CFU-GEMM
Plaquettes éosinophileneutrophile
Monocytes
BFU-E
Globules rouges
CFU-E
SCFEpo
GM-SCF
IL-3
Mégacaryocyteréticulocyte
Macrophage
basophileB T
SANG
MOELLEOSSEUSE
Lymphocytes
Tpo
GATA-1
Atteinte initiale
Incidence des SMD /age
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90
age
Incidence de 3800 cas par an
Anémie chez des sujets âgés
– Plus de 80% des cas• Morbidité:
• Fatigue• Dyspnée• QOL diminuée• Hospitalisations plus fréquentes• Augmentation des accidents vasculaires
• Surmortalité: • HR 4.29 [3.55-5.12] (Culleton, Blood
2006): plus d’hospitalisations et de décès de toute cause
Anémie
Fréquence des maladies systémiques au cours des SMD
MDS ET SWEET
Vascularites et SMD
Erythema elevatum diutinum
Pyoderma gangrenosum
Polychondrite atrophiante et SMD
Étiologies
• 36% des SMD– Anti-mitotiques
– Toxiques
– Radiations ionisantes
– Hémopathies acquises
– Pathologies congénitales
56%
10%
11%
8%5%10% Pesticides/Herbicides/
Engrais
Poussières minérales
Métaux
Hydrocarbures
Solvants
Tabac
Aucune exposition64%
Exposition à des toxiques
36%
MYELOGRAMME BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
SIEGEManubrium sternal Crête iliaque postérieure
ANESTHESIE
Superficielle (peau) Profonde (peau, tissus sous cutanés, périoste +++)
TROCARTPetit et fin, Mallarmé Plus long et large
Frottis + coloration
Décalcification, coupes et colorations
Cytologie et Cytométrie en flux dans les SMD _ Valé rie BARDET & Orianne WAGNER-BALLON
Cytologie et cytogénétique
5q-isolé5q- Syndrome Caryotype Normal ou autre
anomalie
Pourcentage de blastes?
5-9%0-4%
RAEB-1
RAEB-1
RAEB-2
RAEB-2
Nombre de lignée atteinte ?
1 2-30RCMD
RS
RCMDRCMD-
RS
RA
RN
RT
ICUS
10-19%
WHO 2012 classification
Score 0 0.5 1 1.5
Blastesmédullaires
Nouvelle classification IPSS-R (n=6388 pts non traités)
variables 0 0.5 1 1.5 2 3 4
% blastes médullaires
< 2 >2% 10%
Hb≥ 10 8 et
L’IPSS-R : devenir au long terme
Survie globale Survie sans transformation en LAM
Greenberg et al, 2012
1 Très fav.
2Fav.
3 Int.
4Déf.
5Très déf.
IPSS-R 0-2 > 2-5 > 5-7 > 7-9 > 9-18
SG (ans) 9.0 5.5 2.9 1.7 0.7
LAM, 25% NR 10.7 3.8 1.4 0.7
0 50 100 150 200 250
Mois
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 50 100 150 200 250
Mois
Très défavorableDéfavorableIntermédiaireFavorableTrès Favorable(n = 6 388)
Très défavorableDéfavorableIntermédiaireFavorableTrès Favorable(n = 6 388)
IPSS-R – Autres variables
Total cas Survie Evolution LAM
Age 100% +++ -
PS/ECOG 36% ++ -
Ferritine 43% + -
Fibrose 19% - -
LDH 59% + -
B2M 15% (++) -
D’après Greenberg. Blood 2012
Transfusions
• Problème de santé publique:– SMD: 3% des CG transfusés– SMD: 24% des hospitalisations pour transfusion (registre de Côte
d’or)• Coût mensuel moyen: 800 Euros• Qualité de vie:
– effet transitoire sur la fatigue (Hb
Hémochromatose
• Survient dans 30% des patients porteurs de SMD
• Apparaît après 20 CG ce qui correspond a une ferritine de 1000mg
• Entraîne des complications cardiaques en 4 ans
• Une prévention permet d’améliorer la survie
Impact de la Transfusion sur la survie
• Infections 18%
• Transformations en LAM 15%
• Hémorragies 13%
• Cardiovasculaires 17%
Cazzola M. and Malcovati L.,
NEJM, 2005
p
EPO α ou EPO β, hautes dosesEPO (N) Réponse Facteurs prédictifs
de réponseCommentaires
Spiriti(2005)
40000UX2/W at w8
133
68% Non transfusion dep.(74% vs 58%)
Taux d’Hb
Délai d’intro EPO influence le taux de réponseQOL améliorée
Mantovani (2000)
E 5000U /dG 35-150ug/d
33 61% (80%) Réponse évaluée à 12 et 36 sem
Clavio(2004)
E 40000UX2/w 11 55% Analyses neurophysiologiquesAmélioration Fact-An
TERPOS 400U/kgx3/w 67% Non randomisé, moins de 100 pts par catégories
DarbepoetineAuteur dose/ semaine réponse Facteurs
pronostiques
Stasi (2005)N=53
150 µg 45% EPO
Meilleure réponse chez les non transfusés
01020304050607080
IWG2000
IWG2006
51
37
7666
% r
épon
se
Réponse selon le statut transfusionnel
transfusés
nontransfusés
(S. Park, S.Grabar et C.Kelaidi, Blood 2008)
Réponse selon besoins transfusionnels
présents :10 %absents : 44 %
Hellström et al, Br J Haematol, 1995, 89 : 67-71
Amélioration de la survie globale
p
Le syndrome 5q-
• Femme
• De 60 ans
• Souvent hyperplaquettose
• Aspect des megas très particulier
• Absence de blastes
• Anomalie caryotypique délétion 5q31-33
Réponse Erythroide des SMD avec del 5q sous REVEMIDE
68%8%76%
68%8%76%
Réponse Eryhtrhoide, n (%) Independence transfusionelleMineure (> 50% ↓)TI + mineur
4.71–49
Delai de réponse (semaine)Mediane Range
168
Total
Patients, n
Caracteristique
List AF, et al. Updated data presented at ASH Annual Meeting, 2006 [Abstract 251].
Echec de Epo
• Transfusion dans 50% des cas
• Essais therapeutiques
• Revlimide
• Vidaza
• ACE
• Probléme de cout
Haut risque
• Médiane de survie de 12 mois
• Greffe
• Chimiothérapie
• démétylants
Surcharge en fer au cours des Syndromes Myélodysplasiques
Rôle de la chélation
La surcharge en Fer a une Toxicité
pouvant être létale chez l’homme
Iron and cancer: more ore to be mined Suzy V. Torti and Frank M. TortiNature 2013
Daily losses~ 1 mg
Daily losses~ 1 mg
Urine, faeces, nails, hair, skin
Liver, other cells in the body
Ineffectiveerythropoiesis
Erythroblasts
Increased intestinal iron
uptake
Accumulation de Fer au cours des SMD est du Non utilisation du Fer Augmentation de absorption du fer par le tube digestif
DuodenumNormal daily iron
uptake ~ 1 mgNormal daily iron
uptake ~ 1 mg
Transferrin
Plasma
Increased GDF15 in the serum
Suppressedhepcidin expression
in the liver
Macrophages(0.5–1.5 g)
Blood losses(e.g. menstrual)
Haemoglobin(1.7–2.4 g)
Winder A, et al. Blood. 2006;108:[abstract 2620]. Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13:1096-101.
Transfusions sanguines : risque de surcharge en fer 1
•1 poche de sang transfusée = 250 mg de fer. 1
•L’organisme n’a pas de moyen pour éliminer le fer en excès2
Accumulation du fer libre dans le sang 1
1. Infanti L. Surcharge en fer secondaire aux transfusions. Forum Med Suisse 2009;9:417-20.2. Beaumont C. Métabolisme du fer : physiologie et pathologie. Encyclopédie Médico-Chirurgicale Hématologie 2000; 13-000-P-20.
La surcharge en fer est essentiellement en rapport avec la transfusion
420
675 738816
355 332
1121
2723
463
688
1370
2749
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Non transfusé Transfusé
low High
Low
High
Surcharge martiale : Appréciation
• Notification des volumes transfusés
• Ponction biopsie hépatique
• Mesure Ferritine , sidéremie, CSS
• Scanner hépatique
• Susceptibilité magnétique
• RMN hépatique
Mesurer la surcharge en Fer en allo greffe
Clin Cancer Res. 2012 Dec 1;18(23):6460-8. MRI-based liver iron content predicts for nonrelaps e mortality in MDS and AML patients undergoing allogeneic stem cell transplantation.Wermke M1, Schmidt A, Middeke JM, Sockel K, von Bonin M, Schönefeldt C, Mair S, Plodeck V, Laniado M, Weiss G, Schetelig J, Ehninger G, Theurl I, Bornhäuser M, Platzbecker U.
Nb de culots
Ferritine
Saturation de la Transferrine
Scanner
IRM
Biopsie
Clinical Consequences of Acquired Transfusional Iron Overload in AdultsAndrew I. Schafer, M.D., Robert G. Cheron, M.D., Robert Dluhy, M.D., Barry Cooper, M.D., Ray
E. Gleason, Ph.D., J. S. Soeldner, M.D., and H. Franklin Bunn, M.D.N ENGL J MED 1981; 304:319-324
• 15 Patients porteurs de SMD de faible risques• Transfusés de 60 a 220 culots • Tous présentent des signes de surcharges a 4 ans• Foie :10 ont une PBH surcharge en fer: 7 a 26 fois a
normal Fibrose portale
• Cœur : 8 Insuffisance cardiaque gauchePlus de 150 culots Coronaropathie associée
• Diabète 15/15 intolérance au glucose • Endocrine ACTH basse dans 10/12 cas
Gonadotrophine basse 5/15 cas
Survie globale en fonction du nombre de transfusions…
Survival time (months)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Survival time (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Cum
ulat
ive
surv
ival
0 U pRBC/4 weeks1 U pRBC/4 weeks2 U pRBC/4 weeks3 U pRBC/4 weeks4 U pRBC/4 weeks
Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90.
0 U pRBC/4 weeks1 U pRBC/4 weeks2 U pRBC/4 weeks3 U pRBC/4 weeks4 U pRBC/4 weeks
Cum
ulat
ive
surv
ival
pRBC = packed red blood cells.
Overall survival(HR = 1.36; p < 0.001)
Leukaemia-free survival(HR = 1.40; p < 0.001)
1800 20 40 60 80 100 120 140 1600.0
Registre (EUMDS) – De Swart
• Survie globale : 89%– Impact de la dépendance
transfusionnelle
– 5% vs. 21% (p
Abs 633 – CO – N GATTERMANN et al..
Efficacité du Deferasirox à 1 an pour traiter la surcharge en fer post-transfusionnelle des SMD de faible risque (2)
0
-200
-400
-600
-800
-1000
0 3 6 9
Var
iatio
n m
édia
ne d
u ta
ux d
e fe
rriti
ne p
ar
rapp
ort à
l’in
duct
ion
(ng/
ml)
12
21.8
Temps (mois)
< 20 mg/kg/j (n=196)> 20- 30 mg/kg/j(n=9)Tous patients (n=341)
22.4
22.7
24.818.914.4
18.3
18.5
19.5
17.1
35.5
31.3
33.2 34.0
14.515.1
Résultats : Evolution de la ferritine pendant l’année de traite ment
La chélation par Exjade diminue la
surcharge en fer:
- Foie
-Cœur
Amélioration des transaminases ALAT en 1 an. Bonne corrélation avec la diminution de la Ferritine
Cardiac MRI T2* : clinical impact MDS
• Cardiac MRI T2* is specific of iron overload and not influenced by confounding factors
n MRI Tech
Cardiac iron overload (N, %)
PRBC Message
Jensen PDBlood2003 14 SIR 11/14 (78%) Frequent in case of >110PRBC and LIC>300µmol/gdw
Chacko Brit J Haematol2007
11 T2* 1/11 (9%) 63PRBC Not clinically relevant
Konen AM J Hematol2007 10 T2* 0/10 (0%) 90PRBC Not clinically relevant
Di Tucci Haematologica2008
27 T2* 3/27(11%) >290ml/kg Correlation PRBC and T2*
Roy N Brit J Haematol2011
43 T2* (17%)
13/ 43 chelated
64 PRBC no Correlation PRBC and T2*; AUC Ferritin correlation
Pascal Labs t Patras Poster 088
71 T2* 8/71 (11%) 69 Few patients but clinically relevant - Correlation PRBC and T2*
Cardiac iron overload assessed by T2* magnetic resonance imaging and cardiac function in regularly transfused myelodysplastic syndrome patients.
L Pascal1, O Beyne-Rauzy2-9, S Brechignac3-9, S Marechaux1, D Vassilieff 4-9, O Ernst 5, C Berthon6-9, E Gyan7-9, MP Gourin8-9, F Dreyfus 4-9, P Fenaux3-9, C Rose 1-9 BJH 2012
Total
Yes No
Yes 3 8
No 1 45
Total 4 53 57
Myocardial Iron Overload (Cardiac T2* ≤20ms)
Severe cardiac dysfunction (LVEF ≤35%)
Fisher's test p=0,002
BA
T2
*v
alu
e(
ms)
10
20
40
30
50
Il existe une corrélation entre
-Le nombre de culots globulaire et la baisse du T2*
-Corrélation entre T2* et FEVGLe Fer joue comme cofacteur de Morbidité
Amélioration cardiaque• A MAGNETIC RESONANCE IMAGING ASSESSMENT OF CARDIAC AND LIVER
IRON LOAD IN PATIENTS WITH HEMOGLOBINOPATHIES, MYELODYSPLASTIC SYNDROMES OR OTHER ANEMIAS TREATED WITH DEFERASIROX (MILE -
CICL670AAU01) Abstract 3181 ASH2012
6 SMD étudiés par IRM
Augmentation de la FEVG de 6% dans la catégorie de T2* entre 10 et 20ms
La chélation augmente la survie chez des
patients porteurs de Myélodysplasie
Methods - study design
• Outpatient setting• MDS referred for RBC
transfusion• 18 GFM centers
• Hematological data• Transfusion requirement• Chelation therapy• Iron overload (ferritin)
• Survival • Chelation therapy• Transfusion requirement• Iron overload• Causes of deaths
Inclusion Criteria
Prospective Survival Analysis
May15-June15 2005 May 15 2007
IPSS= low
Median : not reached versus 69 months (p< 0.002)
Results: Survival – according IPSSS
urvi
val D
istr
ibut
ion
Fun
ctio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250
Chelation therapy
No Chelation therapyS
urvi
val D
istr
ibut
ion
Fun
ctio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 20 40 60 80 100 120 140
Chelation therapy
No Chelation therapy
IPSS= int 1
Median :Median : 115 versus 50 months (p< 0.003)
Résultats Identique pour sexe , âge
Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy – A matchedpair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry
Judith Neukirchen∗, Frank Fox, Andrea Kündgen, Kathrin Nachtkamp, Corinna Strupp, Rainer Haas,Ulrich Germing, Norbert Gattermann
95 patients transfusés entre 1975 et 2008
Survie selon évolution Ferritine
Pas de baisse de la ferritine
Baisse de la ferritine
Etudes publiées sur chélation et survieAuteurs Survie Chélation/Non
chélationTransformation
Rose C BJH 2010 + -GAtterman N Leuk Res2011 + -Vudors LM Leuk Res2012 + -Neuwrtova R Leuk Res2013 + -Mastrullo L
Onc Letter2013 + -LyonsRMLeuk Res 2014* + -Turas S Eur J Haem2014 + -Ravouet M
Leuk Res 2014 + -
* Etude prospective
• EXJADE stimule hématopoïèse au cours
des SMD
Etude EPIC:Patients ne recevant que Exjade:247 Patients
Gatterman hematologica 2012
Hematologic responses with Deferasirox therapy in transfusion-dependent
myelodysplastic syndromes patients
-900
-800
-700
-600
-500
-400
-300
-200
-100
00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Responders (N=53)
Non-responders (N=194)
Abs
olut
e ch
ange
in m
edia
n se
rum
ferr
itin
from
bas
elin
e (n
g/m
L)
Time (weeks)
Median time to erythroid response 109 days (15.6 weeks)
Responders, n 50 51 50 48 46 44 47 40 42 39 40 40 40
Non-responders, n 173 160 138 135 130 126 111 106 103 101 97 92 92
Evolution de la Ferritine chez les répondeurs et non répondeurs
Amélioration hématologique sous Exjade
JCO 2012
rouge neutrophile Plaquette
Nb évaluable 173 52 77
HI 26 (15%) 8 (15%) 17 (22%)
Pas de corrélation avec baisse de la Ferritine Pas de corrélation avec LIP
169 jours en TTR
Deferasirox Reduces Serum Ferritin and Labile PlasmaIron in RBC Transfusion–Dependent Patients WithMyelodysplastic SyndromeAlan F. List, Maria R. Baer, David P. Steensma, Azra
Deferasirox Chelation Therapy in Transfusion Dependent MDS PatientsFinal Report From the Gimema MDS0306 Prospective Trial
Angelucci,
Études confirmant la valeur pronostic de la ferritine
Study n MDS/AML Serum Ferritin LIC (IRM)
Armand et al. 2007 247 + Survival
TRM
Platzbecker et al. 2008 172 + survival / mortality↑
Mahindra et al. 2009 222 + survival↓, mortality↑
Alessandrino et al. 2010 357 + survival↓, mortality↑
Lim et al. 2010 99 + survival↓
Wermke et al. 2012 88 + - mortality ↑
Armand et al. 2012 48 + survival↓, mortality↑ -
Tachibana et al 2012 261 + Survival↓
Trottier et al. 2013 88 + survival↓, mortality↑ -
Tachibana et al 2013 110 + surval↓, mortality↑
Allogreffe et surcharge en Fer
Bone Marrow Transplantation (2008)
Pretransplant serum ferritin is associated with bloodstream infections within 100 days of allogeneic stem cell transplantation for myeloid malignancies
Takayoshi Tachibana, International Journal of HematologyMarch 2011,
Serum ferritin as risk factor for sinusoidal obstruction syndrome of the liver inpatients undergoing hematopoietic stem cell transplantationSimone Cunha Maradei,Blood 2009
Efebera YA, Thandi RS, Saliba RM, Popat U, De Lima M, Alousi A, Hosing C, Rondon G, Champlin R, Giralt S. The Impact of Pre-Stem Cell Transplant Ferritin Level on Late Transplant Complications: An Analysis to Determine the Potential Role of Iron Overload on Late Transplant Outcomes. Internet J Hematol. 2009;7(1).
Comment identifier le candidat à la chélation ?
Recommandations du GFM
• Merci
• Des Questions ?