Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru
Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne
ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki
ambulanti
Avtorica: Anita Ferjuc
Maribor, 2013
Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru
Progresija kronične ledvične bolezni do končne ledvične
odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
Avtorica: Anita Ferjuc
Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in
pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom doc. dr. Roberta
Ekarta, dr. med., ter somentorja doc. dr. Bevc Sebastjana, dr. med.
Maribor, 2013
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
2
1. IZVLEČEK
Namen. Kronična ledvična bolezen (KLB) je pogosta, na napredovanje do končne
ledvične odpovedi vplivajo različni dejavniki. Namen naše raziskave je bil proučiti
vpliv bolnikove glomerulne filtracije (GF) ob prvi nefrološki obravnavi, osnovne
ledvične bolezni in proteinurije na čas napredovanja KLB do pričetka nadomestnega
zdravljenja z dializo.
Hipoteza. Domnevali smo, da je hitrost napredovanja KLB povezana z osnovno
ledvično boleznijo in bolnikovo GF ob njegovi prvi napotitvi v nefrološko obravnavo.
Metode. Retrospektivna raziskava je zajela 91 bolnikov (57 moških, 34 žensk;
povprečna starost je bila 57,7 ± 13.2 leti), prvič obravnavanih v nefrološki ambulanti
> 30 dni pred pričetkom kronične dialize. Vstopno GF smo izračunali s pomočjo MDRD
formule, proteinurijo smo ovrednotili semikvantitativno (od 0 do 4+).
Rezultati. V statistični analizi smo uporabili test hi-kvadrat in enosmerno analizo
variance (ANOVA test) za več skupin. Za oceno vpliva faktorjev na napredovanje KLB
med skupinami smo uporabili post-hoc test. Vrednost p < 0,05 smo upoštevali kot
statistično značilno. Diabetično nefropatijo (DN) je imelo 35 bolnikov (38.5%),
hipertenzivno nefropatijo (HN) 21 (23,1%), policistično bolezen ledvic (PBL) 21
(23,1%) in IgA glomerulonefritis (IgAGN) 14 bolnikov (15,4%). Povprečna vrednost GF
ob prvi nefrološki obravnavi je bila pri bolnikih z DN 20,1, s HN 23,4, s PBL 35,5 in pri
bolnikih z IgAGN 36,4 ml/min/1.73m2. Povprečni čas spremljanja od prve nefrološke
obravnave do pričetka dializnega zdravljenja je bil pri bolnikih z DN 28,4 mesecev, s
HN 41, s PBL 80,8 in z IgAGN 70,1 mesecev. Primerjava vseh štirih skupin bolnikov je
pokazala statistično značilno počasnejše napredovanje KLB med bolniki s PBL in
IgAGN (p < 0,001). Ob upoštevanju vstopne GF, proteinurije, kajenja in zdravljenja z
zaviralci renin-angiotenzin-aldosteronske osi kot sočasnih spremenljivk, so imeli
bolniki s PBL in z IgAGN v primerjavi z ostalimi skupinami statistično značilen daljši
čas spremljanja od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja (p <
0,026).
Zaključki. Bolniki s KLB zaradi PBL in IgAGN imajo v primerjavi z bolniki, ki imajo KLB
zaradi DN in HN, statistično značilno počasnejše napredovanje KLB do pričetka
nadomestnega zdravljenja z dializo.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
3
2. ABSTRACT
Purpose. Chronic kidney disease (CKD) is common and several factors affect its
progression to the end stage renal disease (ESRD). The main goal of our study was to
assess the influence of underlying kidney disease and some other important factors
during the time of CKD progression to ESRD.
Hypothesis. Our hypothesis was that CKD progression depends upon the underlying
cause of the kidney disease and estimated glomerular filtration rate (eGFR) at the
time of first referral to nephrologist.
Methods. In retrospective study 91 patients (57 men, 34 women; average age
57.7±13.2 years) were included. Patients were monitored at least 1 month before the
first renal replacement treatment (RRT). eGFR at first referral to nephrologist was
determined by MDRD equation. Proteinuria was assessed semiquantitatively with
dipsticks.
Results. Statistical analysis was performed with 2-test and one-way ANOVA for
multiple groups. Assessment of factors which impact the progression of CKD was
performed with Post-hoc test. Value of P < 0.05 was considered statistically
significant. 35 patients (38.5%) had diabetic nephropathy (DN), 21 (23.1%)
hypertensive nephrosclerosis (HN), 21 (23.1%) adult polycystic kidney disease (APKD)
and 14 (15.4%) Immunoglobulin A glomerulonephritis (IgAN). Average eGFR at first
referral was for DN patients 20.1, for HN 23.4, for APKD 35.5, and for IgAN patients
36.4 ml/min/1,73m2. Average time between 1st nephrological visit and 1st RRT was
28.4 months for DN patients, 41 for HN, 80.8 for APKD, and 70.1 for IgAN patients.
Comparison of all four groups of CKD patients had shown, that in patients with APKD
and IgAN impairment of kidney function to ESRD had progressed statistically
significant slower (p<0.001). When eGFR at referral, proteinuria, smoking, and renin-
angiontensin-aldosteron blockade treatment had added into model, also patients
with APKD and IgAN had had statistically significant longer period between 1st
nephrological visit and 1st RRT (P<0.026).
Conclusion: In comparison to patients with DN and HN, patients with APKD and IgAN
have statistically significant slower progression rate of CKD to renal replacement
therapy.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
4
Ključne besede: Kronična ledvična bolezen,končna ledvična odpoved,glomerulna
filtracija;
Key words: Chronic Kidney Disease, End-Stage Renal Disease,Glomerular Filtration
Rate;
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
5
3. KAZALO
1. IZVLEČEK .................................................................................. 2
2. ABSTRACT ................................................................................. 3
3. KAZALO .................................................................................... 5
4. KAZALO TABEL ............................................................................ 6
5. KAZALO SLIK .............................................................................. 6
6. UVOD ....................................................................................... 7
6.1. Etiopatogeneza KLB ................................................................................................... 7
6.2. Patofiziologija KLB ..................................................................................................... 7
6.3. Potek bolezni ............................................................................................................. 9
6.4. Zapleti KLB ............................................................................................................... 12
6.5. Diagnostika .............................................................................................................. 12
6.5.1. Laboratorij ....................................................................................................... 13
6.6. Napovedni modeli napredovanja KLB ..................................................................... 14
6.7. Razdelitev KLB ......................................................................................................... 14
6.8. Zdravljenje ............................................................................................................... 14
6.8.1. Zdravljenje zapletov ......................................................................................... 15
6.9. Napotitev na sekundarni nivo ................................................................................. 17
6.10. Prognoza .............................................................................................................. 18
6.11. Pregled osnovnih ledvičnih bolezni, obravnavanih v raziskovalni nalogi ............ 18
6.11.1. Diabetična nefropatija ..................................................................................... 18
6.11.2. Hipertenzivna nefropatija ................................................................................ 18
6.11.3. IgA glomerulonefritis ....................................................................................... 19
6.11.4. Policistična bolezen ledvic ............................................................................... 19
7. NAMEN .................................................................................... 21
8. MATERIAL IN METODE ................................................................... 21
8.1. Statistična analiza .................................................................................................... 22
9. REZULTATI ................................................................................ 22
10. RAZPRAVA .............................................................................. 28
11. ZAKLJUČKI ............................................................................. 32
12. LITERATURA ........................................................................... 33
13. ZAHVALA ............................................................................... 37
14. ENOTE IN OKRAJŠAVE ................................................................ 38
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
6
4. KAZALO TABEL
Tabela 1: Dejavniki, ki vplivajo na razvoj KLB (6). ......................................... 10
Tabela 2: Izhodiščne klinične in biokemične značilnosti skupin bolnikov s KLB glede na
osnovno ledvično bolezen. . .................................................................. 23
5. KAZALO SLIK
Slika 1: Povezava dejavnikov tveganja napredovanja KLB in patofiziološki mehanizmi
razvoja končne odpovedi ledvic (KLO). ....................................................... 9
Slika 2: Zastopanost posameznih osnovnih ledvičnih bolezni ............................. 24
Slika 3: Stopnja GF ob prvi nefrološki obravnavi: deleži bolnikov glede na stopnjo GF
..................................................................................................... 24
Slika 4: Semikvantitativno ocenjena proteinurija pri različnih osnovnih ledvičnih
boleznih. ......................................................................................... 25
Slika 5: Dejavnika, ki vplivata na napredovanje KLB: kajenje in terapija z inhibitorji
RAAS. .............................................................................................. 26
Slika 6: Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi ............................. 27
Slika 7: Povprečen čas od prve nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega
zdravljenja glede na osnovno ledvično bolezen (v mesecih) ............................. 27
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
7
6. UVOD
Kronična ledvična bolezen (KLB) je funkcijska ali strukturna okvara ledvic z normalno
ali zmanjšano glomerulno filtracijo (GF), ki traja več kot tri mesece in se kaže s
pokazatelji ledvične okvare v krvi ali seču ali z dokazanimi morfološkimi
spremembami pri slikovnih preiskavah ali s patohistološkimi spremembami vzorca
ledvičnega tkiva, pridobljenega z ledvično biopsijo (1). KLB je torej splošen izraz za
številna heterogena stanja, ki postopoma okvarjajo ledvično funkcijo in imajo
različno klinično sliko (2).
Ocena prevalence in incidence KLB je težavna, saj so bolniki v zgodnejših fazah
bolezni asimptomatski. V svetu so z epidemiološkimi raziskavami v grobem ocenili, da
ima KLB približno 7 do 13% populacije, torej približno vsak deseti (1).
Prevalenca KLB v ZDA med leti 1999 in 2006 je znašala 11,5 % (42 % stopnji 1 in 2, 58
% stopnji 3 in 4), pri starejših od 70 let pa kar 45 % (3). Prevalenca KLB narašča in je
povezana z naravnim procesom staranja, žilnimi obolenji, demografsko sestavo
prebivalstva, etničnimi razlikami ter neprepoznavanjem zgodnjih stadijev in
dejavnikov tveganja za KLB.
6.1. Etiopatogeneza KLB
Vzroki KLB se pogosto razlikujejo glede na geografsko območje. V razvitem svetu sta
najpogostejša razloga za KLB arterijska hipertenzija in sladkorna bolezen, še posebej
pri starostnikih (2). Drugi številni vzroki KLB so: glomerulonefritisi zaradi različnih
vzrokov (infekcije, zdravila, alergeni, avtoimunska reakcija na glomerulno bazalno
membrano), intraglomerulna hipertenzija in glomerulna hipertrofija, zmanjšana
prekrvljenost (ateroskleroza), toksična poškodba, trombotična mikroangiopatija,
amiloidoza, Fabryjeva bolezen, genetski defekti, povečana plazemska koncentracija
proteinov (npr. multipli mielom) (1).
6.2. Patofiziologija KLB
Okvara večjega števila nefronov ima za posledico spremenjeno hemodinamiko ledvic.
Glavni dogodek je kompenzatorno povečanje intraglomerulnega tlaka v aktivnih
nefronih. Nastala glomerulna hipertenzija je potrebna za vzdrževanje primerne
stopnje GF tudi ob okrnjeni ledvični funkciji. Glomerulna hipertenzija ima na
endotelne celice negativen vpliv. Prepustnost glomerulne kapilarne membrane se
poveča, kar se kaže kot proteinurija, poškodovani endotel pa izgubi antikoagulantne,
protivnetne in antiproliferacijske lastnosti. Sprostijo se prokoagulantni dejavniki
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
8
(trombocite aktivirajoči dejavnik, tromboksan), provnetni in mitogeni citokini
(interlevkini, TNF-alfa), rastni faktorji (iz trombocitov izvirajoči rastni faktor) ter
kemokini. Močno izraženi adhezini na endotelnih celicah privabijo monocite,
makrofage, trombocite, granulocite. Vnetne celice vstopijo v mezangijski prostor,
kjer s sekrecijo citokinov in drugih dejavnikov aktivirajo mezangijske celice. V končni
fazi pomnožitev mezangijskega matriksa in proliferacija mezangijskih celic pripeljeta
do glomerulne skleroze (1, 3, 4).
Med zmanjševanjem ledvične funkcije se hemodinamske spremembe odrazijo tudi na
tubulnih celicah. Proteinurija vpliva na povečanje izločanja rastnih dejavnikov,
aktivacijo fibroblastov in inhibicijo dveh kolagenolitičnih poti, ki ju sicer omogočajo
tkivne proteinaze in aktivacija plazmina. Navedeni dejavniki pripeljejo do
intersticijskega kopičenja kolagena I in III, čemur sledi nastanek tubulointersticijske
fibroze (1, 3, 4).
Zaradi hialinoze arteriol se pojavi tudi žilna skleroza (1).
Okvara nefronov vodi v sekundarno arterijsko hipertenzijo. Pri glomerulonefritisu
pride do povečane upornosti v aferentni in eferentni arterioli. Tako se kljub visokemu
filtracijskemu tlaku zmanjša ledvični plazemski pretok. Preko posledične aktivacije
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) se poviša sistemski krvni tlak. Sčasoma
se GF zmanjša, zato pride do zadrževanja natrija in vode ter dodatnega vpliva na
poslabšanje arterijske hipertenzije. Poškodba glomerulne bazalne membrane vodi v
proteinurijo. Zaradi preseženega transportnega maksimuma reabsorpcije v
proksimalnem tubulu pride do izgube beljakovin z urinom, kar doprinese k
zmanjšanju onkotskega tlaka plazme, s tem pa k nastanku perifernih edemov. V
končnih stopnjah ledvične okvare je prizadeta tudi sekretorna funkcija ledvic. Zaradi
zmanjšanega izločanja eritropoetina nastane anemija (5).
Osnovna patofiziološka dogajanja prikazuje Slika 1.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
9
Slika 1: Povezava dejavnikov tveganja napredovanja KLB in patofiziološki mehanizmi razvoja končne odpovedi ledvic (KLO). ATII, angiotenzin II; FSGS, fokalna in segmentna glomeruloskleroza; glom. c, glomerulne celice; KT, krvni tlak; KVS, kardiovaskularni sistem; PGC, intraglomerulni kapilarni tlak; SB, sladkorna bolezen; TIF, tubulointersticijska fibroza (6).
6.3. Potek bolezni
KLB v začetku poteka asimptomatsko. Kasneje se pojavijo zapleti, bolezen pa
napreduje do višjih stopenj KLB in do končne ledvične odpovedi (KLO). Napredovanje
KLB je večinoma linearno, možen pa je tudi potek z zagoni in vmesnimi izboljšanji.
Na hitrost napredovanja pomembno vpliva osnovna ledvična bolezen, npr. KLB zaradi
glomerulonefritisa napreduje hitreje kot KLB zaradi tubulointersticijskih bolezni ali
hipertenzivne nefroskleroze (1).
Velja, da KLB prične napredovati v višje stopnje takrat, ko izguba oziroma okvara
nefronov preseže kritično mejo. Ko ledvična funkcija preseže ta prag, se vzpostavi
začarani krog nadaljnje okvare preostalih še aktivnih nefronov (6).
Dejavniki, ki vplivajo na razvoj in hitrost napredovanja KLB, so pestri, in na nekatere
lahko vplivamo, na druge pa ne. V osnovi jih lahko razdelimo na začetne, sprožilne
dejavnike, ki pripomorejo k nastanku ledvične okvare in poslabševalne dejavnike, ki
vodijo v napredovanje upada ledvične funkcije. Dejavnike prikazuje Tabela 1 (6, 7).
Začetni, sprožilni dejavniki Poslabševalni dejavniki
- Višja starost
- Moški spol
- Afriško-ameriška rasa
- Zmanjšano število nefronov
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
10
- Pozitivna družinska anamneza
- Etnična pripadnost (nebelci)
- Sladkorna bolezen
- Metabolni sindrom
- Debelost
- Arterijska hipertenzija
- Visok vnos beljakovin s hrano
- Anemija
- Hipoalbuminemija
- Nefrotoksini
- Primarne ledvične bolezni
- Motnje urinarnega trakta
- Kardiovaskularna obolenja
- Proteinurija
- Sistolični krvni tlak > 130 mmHg
- Visok vnos beljakovin
- Debelost
- Anemija
- Dislipidemija
- Kajenje
- Nefrotoksini
- Kardiovaskularna obolenja
Tabela 1: Dejavniki, ki vplivajo na razvoj KLB (6).
Iz tabele razberemo, da so številni dejavniki prisotni na obeh straneh tehtnice,
pomembni so torej tako za razvoj, kot za napredovanje ledvičnega obolenja.
S starostjo se zmanjša število funkcionalnih nefronov zaradi spontane
glomeruloskleroze, intersticijske fibroze in žilne skleroze. Normalni upad GF po 45.
letu je 1 ml/min/leto. Številne raziskave so potrdile večjo incidenco proteinurije in
KLB pri starejši populaciji (1, 6, 8).
Pri moških KLB napreduje pogosteje. Moški so namreč bolj dovzetni za s starostjo
povezano glomerulosklerozo kot ženske, kar je posledica vpliva androgenih
hormonov. Mnoge raziskave so dokazale povezavo med moškim spolom in slabšim
izidom ledvične bolezni. Pri moških so našli večjo stopnjo proteinurije, povišano
tveganje za razvoj KLO, večji upad ledvične funkcije pri moških hipertonikih kot pri
ženskah, ter krajše obdobje med začetno obravnavo in potrebo po nadomestnem
zdravljenju (6).
Afro-Američani imajo višjo incidenco KLB, kar lahko delno pripišemo socio-
ekonomskim pogojem, okoljskim dejavnikom, življenjskemu stilu ter drugim
faktorjem (sladkorna bolezen, večja dovzetnost za na sol občutljivo arterijsko
hipertenzijo). Črnska rasa je neodvisni dejavnik tveganja za hitrejši upad ledvične
funkcije. Druge rase z večjim tveganjem so: azijska, latino-američani, nativni
američani in avstralski aborigini (6).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
11
K napredovanju KLB pripomorejo tudi nekateri genetski dejavniki: gen PKD1 pri
avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPBL), Alportova bolezen,
Fabrijeva bolezen, določeni antigeni HLA, genski polimorfizem genov RAAS, genotip
ACE. Arterijska hipertenzija in proteinurija sta pomembna dejavnika napredovanja
KLB, prav tako pa so pomembni metabolni faktorji, kot so glikemija, lipidi,
hiperurikemija in prekomerna telesna teža oziroma debelost. Neodvisni dejavniki
napredovanja KLB so črnska rasa, nizke vrednosti serumskega HDL, nizke vrednosti
serumskega transferina, kajenje in uživanje alkohola (1, 6, 8, 9).
Raziskave so pokazale, da nekatera stanja z glomerulno hiperfiltracijo okvarjajo
ledvično funkcijo, kar je posledica zmanjšanega števila nefronov in kronične
hiperglikemije (zvišan intraglomerulni tlak). Nizka porodna teža je povezana s
prirojenim manjšim številom nefronom, prav tako pa je predispozicijski faktor
nastanka sladkorne bolezni in arterijske hipertenzije ter je tako napovedni dejavnik
slabše ledvične funkcije. Na manjše število nefronov vplivajo tudi primarne ledvične
in multisistemske bolezni, ki okvarjajo nefrone ter izpostavljenost nefrotoksinom.
Debelost in metabolni sindrom sta stanji, ki povzročata glomerulno hiperfiltracijo in
hipertenzijo. K negativnemu vplivu na ledvice pripomorejo tudi številni hormoni ter
proinflamatorni citokini, ki jih izločajo adipociti. Visokoproteinska dieta poviša
tveganje za mikroalbuminurijo pri sladkornih bolnikih in hipertonikih. Več raziskav je
potrdilo upad stopnje GF ob nizkoproteinski dieti, kar nakazuje na renoprotektivni
učinek manjšega proteinskega vnosa (6).
Anemija je s KLB povezana vzročno in posledično. Hipoalbuminemija je neodvisni
napovedni faktor proteinurije. Tudi dislipidemije poslabšujejo ledvično funkcijo,
hipolipemična terapija pa ima pozitiven učinek na počasnejši upad GF (6).
V zadnjem času je vse večje pozornosti deležna obojestranska vzročno - posledična
povezava med KLB in srčnožilnimi obolenji. Obolenja obeh sistemov so medsebojno
povezana preko zmanjšane perfuzije ledvic, srčnega popuščanja in ateroskleroze
ledvičnih arterij. Dejavniki tveganja, ki vplivajo na razvoj bolezni obeh sistemov, so
enaki: debelost, metabolni sindrom, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen,
dislipidemija, kajenje (6, 9).
KLO pomeni končno stopnjo KLB in je definirana kot izjemno zmanjšana ledvična
funkcija ali potreba po nadomestnem zdravljenju z dializo ali transplantacijo. Na
napredovanje do KLO vplivajo različni dejavniki, ki so različni glede na rasno in
etnično pripadnost. Najpogostejši vzrok KLO pri vseh rasnih skupinah je diabetična
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
12
nefropatija. Klinična slika KLO je posledica skupka simptomov in znakov uremije, ki
so anoreksija, slabost, bruhanje, perikarditis, periferna nevropatija, seksualna
disfunkcija, disfunkcija trombocitov, utrujenost, encefalopatija, polinevropatija in
mononevropatija. Z napredovanjem KLB progresivno narašča tveganje za srčnožilne
dogodke in hospitalizacijo (3, 4, 10).
6.4. Zapleti KLB
Potek, možni zapleti in prognoza KLB so odvisni od osnovnega ledvičnega obolenja.
KLB je neodvisni dejavnik tveganja za srčnožilne bolezni, povečano je tveganje za
nastanek malignomov (4).
Anemija kot zaplet KLB je normocitna, normokromna in je v največji meri posledica
oslabelega ledvičnega delovanja ter s tem zmanjšane sinteze eritropoetina. Sinteza
eritropoetina je premo sorazmerna stopnji ledvične bolezni in se pojavi pri GF 60
ml/min/1,73m2. Drugi vzroki pojavljanja anemije so še krajša življenjska doba
eritrocitov (70 – 90 dni), hemoliza, pomanjkanje vitaminov in mineralov (Fe, folna
kislina, vitamin B12), mineralna kostna bolezen (MKB), kronično vnetje, uremija.
Zaradi kopičenja uremičnih toksinov, anemije in povečanega nastanka dušikovega
oksida v žilah pride do motene trombocitne funkcije. Bolniki so nagnjeni h
krvavitvam. Zaradi motenj imunskega sistema se poveča nagnjenost k okužbam ter
nastanku neoplazem. Sekundarni hiperparatiroidizem je posledica zadrževanja
fosfata zaradi kronične ledvične okvare ter zmanjšane koncentracije 1,25-
dihidroksikalcitriola in posledične hipokalciemije. Razvije se osteitis fibroza, ki je
najpogostejša kostna bolezen pri bolnikih, zdravljenih z nadomestno terapijo s
hemodializo. Lahko se pojavi adinamična kostna bolezen. Pogosto se pojavi dializna
amiloidoza, ki je prisotna pri 80% bolnikov, ki so zdravljeni s hemodializo več kot 12
let. Ateroskleroza, uremija in nadomestno zdravljenje z dializo so dejavniki tveganja,
ki vplivajo na razvoj bolezni srčnožilnega sistema pri bolnikih s KLB. Endotelna
disfunkcija vodi do vnetja, arterije postanejo kalcinirane, levi prekat srca
hipertrofira. Pri bolnikih je pogosto prisotno srčno popuščanje, s čemer se poslabšuje
tudi delovanje ledvic in krog je sklenjen. Miokardni infarkt je vzrok smrti pri četrtini
bolnikov s KLO. Prizadetost srčnožilnega sistema se kaže s srčnimi aritmijami,
ishemično boleznijo srca, dispnejo, perikarditisom, uremično kardiomiopatijo in
kardiorenalnim sindromom (1, 3, 4, 11).
6.5. Diagnostika
Strukturna okvara ledvic se kaže z naslednjimi kliničnimi pokazatelji:
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
13
- Albuminurija: nastane zaradi endotelne disfunkcije, ki se kaže v večji
prepustnosti glomerulne membrane za makromolekule. Najboljši pokazatelj je
razmerje albumin/kreatinin v urinu. Normalna referenčna vrednost je pod 3
mg/mmol ne glede na starost, spol ali raso. Posamezniki z enakim ali višjim
razmerjem albumin/kreatinin v urinu imajo značilno višje tveganje za
srčnožilne bolezni, KLO, akutno ledvično bolezen in napredovanje KLO tudi ob
normalni GF.
- Patološki sediment urina (poleg proteinurije tudi hematurija, levkociturija,
bakteriurija)
- Patološki izvidi slikovnih preiskav (policistična ledvična bolezen, hidronefroza,
zmanjšana velikost ledvic in hiperehogen parenhim) in biopsije ledvic
(glomerularna, vaskularna ali tubulointersticijska bolezen) (3).
6.5.1. Laboratorij
Zmanjšana GF je eden bistvenih pokazateljev ledvične funkcije in pri zdravi osebi
znaša več kot 90 ml/min/1,73 m2. Vrednost se razlikuje glede na starost, spol, vnos
proteinov in raso. GF merimo direktno z merjenjem očistka inulina ali iotalamata ali
indirektno z merjenjem koncentracije serumskega kreatinina, kar nam poda le
približno oceno GF (oGF). Najpogosteje sta za oGF v uporabi enačba MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease) in CKD-EPI (Chronic Kidney Epidemiology
Collaboration). Enačba MDRD upošteva serumsko vrednost kreatinina, spol in starost
posameznika ter raso. Posamezniki z nizko oGF imajo statistično značilno višje
tveganje za srčnožilne bolezni, akutno ledvično bolezen in napredovanje KLB do KLO
tudi ob normalnem razmerju albumin/kreatinin v urinu (12).
V določenih stanjih je oGF manj povedni faktor ledvične funkcije (vegetarijanstvo,
prehranski dodatki kreatinina, nekatera zdravila, manjša mišična masa zaradi
amputacije, malnutricije ali propadanja mišic), sploh če je izmerjena le enkrat, zato
je potrebno pomisliti tudi na nekatere druge pokazatelje, kot so cistatin C, merjenje
očistka, eksogeni označevalci filtracijske sposobnosti ledvic. Na koncentracijo
kreatinina v serumu vplivajo količina mišične mase, starost in etnična pripadnost.
(11, 13, 14).
Alternativni in sodoben označevalec GF je cistatin C, ki je manj odvisen od količine
mišic in rase ter boljši napovednik srčnožilnih dogodkov in umrljivosti. Pri uporabi
oGF je najbolj specifična uporaba obeh označevalcev, serumskega kreatinina in
cistatina C (3,13, 15).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
14
Raziskave kažejo na morebitno uporabnost nekaterih novejših biomarkerjev za
vrednotenje KLB (predvsem zaradi prizadetosti srčnožilnega sistema) ter
napredovanje bolezni pri bolnikih, zdravljenih s hemodializo. Potencialno uporabni
biomarkerji bi lahko bili možganski natriuretični peptid, srčni troponini, vnetni
parametri, adhezijske molekule in asimetrični dimetilarginin (11).
6.6. Napovedni modeli napredovanja KLB
V klinični praksi lahko do neke mere predvidimo napredovanje KLB do KLO z rednim
sledenjem parametrov, kot so starost, spol, oGF, sistolični in diastolični krvni tlak,
hemoglobin, fosfat, paratiroidni hormon, proteinurija, uporaba zdravil, ki vplivajo na
RAAS ipd. Različni avtorji opozarjajo na smiselno vključitev določenih parametrov v
enotni napovedni model napredovanja KLB, vendar optimalen model zaenkrat še ne
obstaja (6, 16, 17, 18).
6.7. Razdelitev KLB
Po najnovejših »Kidney Disease: Improving Global Outcomes« (KDIGO) priporočilih se
pri razvrščanju KLB upoštevajo vzrok, stopnja GF in albuminurija. Stopnje GF se
razvrščajo od G1 do G5 (2).
G1 − GF >90 mL/min/1.73 m2
G2 − GF 60 do 89 mL/min/1.73 m2
G3a − GF 45 do 59 mL/min/1.73 m2
G3b – GF 30 do 44 mL/min/1.73 m2
G4 − GF 15 do 29 mL/min/1.73 m2
G5 − GF <15 mL/min/1.73 m2 ali nadomestno zdravljenje z dializo (3).
Stopnja upada ledvične funkcije, ki jo opredelimo z GF, je med posamezniki različna,
prav tako pa so raziskave dokazale, da so nekatere oblike KLB podvržene hitrejšemu
napredovanju bolezni kot druge (6). V okviru opravljene raziskave MDRD je bila
ADPBL neodvisen napovedni dejavnik za slabšo stopnjo GF (19). V kohortni raziskavi
bolnikov s KLB stopnje 4. in 5. je bila diabetična nefropatija (DN) povezana s krajšim
časom napredovanja KLB do nadomestnega zdravljenja z dializo (20).
6.8. Zdravljenje
Ključni pri obravnavi bolnika s KLB so zdravljenje reverzibilnih vzrokov ledvične
insuficience (hipovolemija, hipotenzija, okužba, uživanje zdravil, ki znižujejo GF,
obstrukcija urinarnega trakta), preprečitev ali upočasnitev napredovanja bolezni,
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
15
zdravljenje zapletov ter ustrezna priprava na pričetek nadomestnega zdravljenja
bodisi s peritonealno dializo, hemodializo ali transplantacijo ledvic (1).
Med pomembnejše ukrepe za preprečevanje oz. upočasnitev napredovanja KLB sodi
zdravljenje arterijske hipertenzije, ki je prisotna pri približno treh četrtinah bolnikov
v G2 fazi bolezni. Ciljna vrednost krvnega tlaka znaša 130/80 mHg pri proteinuriji,
večji od 0,5 g/dan in 140/90 mmHg pri proteinuriji, manjši od 0,5 g/dan.
Najprimernejša antihipertonična terapija sestoji iz blokatorjev RAAS, t.j. ACEi ali
ARB, saj preko zmanjševanja proteinurije delujejo renoprotektivno. Manjša
proteinurija pomeni tudi počasnejše hipertrofične procese. Na zmanjšanje stopnje
napredovanja KLB lahko vplivamo s hipoproteinsko dieto. Priporoča se vnos proteinov
1 g/kg idealne telesne teže/dan pri očistku kreatinina > 60 ml/min in 0,8 g/kg
idealne telesne teže/dan pri očistku kreatinina < 60 ml/min. Manjši vnos proteinov bi
povzročil podhranjenost in povečal tveganje za obolevnost bolnika s KLB ter večjo
smrtnost (1, 21).
6.8.1. Zdravljenje zapletov
Anemija je posledica pomanjkanja eritropoetina, zato jo zdravimo z eritropoezo
stimulirajočimi agensi (ESA). Nadomeščanje pričnemo pri vrednosti hemoglobina 100
g/l ali manj. Uporabljamo lahko epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa in
metoksipolietilenglikol epoetin beta. Pred pričetkom terapije z ESA zapolnimo zaloge
železa z intravensko aplikacijo železovih preparatov. Željena koncentracija
hemoglobina v krvi je med 90 in 115 g/l, kar dosežemo s postopnim zviševanjem
hemoglobina 10 do 20 g/l/mesec. Simptomatska terapija anemije pomaga k
izboljšanju kakovosti bolnikovega življenja, zmanjšata se tudi obolevnost in
umrljivost. Ugodni učinki zajemajo izboljšanje kognitivnih funkcij in zmanjšanje
hipertrofije levega prekata. Nastanek MKB in hiperplazije obščitničnih žlez
zmanjšamo z vnosom aktivnih pripravkov vitamina D ter kalcimimetikov. Dializno
amiloidozo zdravimo simptomatsko in operativno, če je prišlo do sindroma
karpalnega kanala. Prizadetost srčnožilnega sistema zdravimo po ustaljenih režimih
zdravljenja, ki veljajo za bolnike brez KLB (1, 21).
Danes obstajajo tri temeljne oblike nadomestnega zdravljenja: hemodializa (HD),
peritonealna dializa (PD) in presaditev ledvice (TX).
Najpogostejši način nadomestnega zdravljenja, ki je v razvitem svetu široko dostopno
vsem skupinam ledvičnih bolnikov, ki nadomestno zdravljenje potrebujejo, je
zdravljenje s HD. Večina bolnikov se dializira v dializnih centrih trikrat na teden, po
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
16
štiri do pet ur. Med HD postopkom se iz krvi filtirajo molekule in odvečna voda.
Večina postopka HD poteka po principu difuzije (gonilna sila je koncentracijski
gradient, uspešno se odstranjujejo predvsem majhne molekule), delno pa tudi s
konvekcijo (gonilna sila je tlak na membrano, z ultrafiltracijo se odstranjujejo
manjše in večje molekule ter voda). Poznamo več vrst HD: bikarbonatna HD,
kontinuirane HD in hemofiltracijske metode. Pred pričetkom HD je potrebno
zagotoviti ustrezen žilni pristop. HD katetri omogočajo takojšen in časovno omejen
dostop. Najboljši in tudi trajni žilni dostop predstavlja nativna arteriovenska fistula
(AVF). Najpogosteje gre za povezavo med v. cephalico in a. radialis, ki jo na
distalnem delu podlahti konstruira žilni kirurg. Nativna AVF mora biti konstruirana
pravočasno, saj je pred pričetkom HD potrebnega nekaj časa, da fistula dozori. Žilni
pristop je lahko tudi umetna žilna proteza iz politetrafluoroetilena. Slednjega
pristopa se poslužujemo, če bolnik nima primernih ven za konstrukcijo nativne AVF.
Nekaj manj kot 10% bolnikov se zdravi s PD. Proces poteka z difuzijo, ultrafiltracijo
in absorpcijo. PD lahko poteka kot kontinuirana ambulantna PD, kjer bolnik sam
izvaja menjave dializata tri do štirikrat na dan, ali kot kontinuirana ciklična PD, kjer
se menjave dializata izvajajo preko noči samodejno s pomočjo aparata. PD je v
primerjavi s HD za bolnika zahtevnejša metoda, vendar mu omogoča večjo svobodo.
Bolnik ni vezan na redno obiskovanje dializnega centra, vendar mora biti sposoben
izvajanja pravilnega in sterilnega postopka PD. Trajanje uspešnosti metode je odvisno
od delovanja peritonealne membrane, saj z leti njeno delovanje slabi, njeno funkcijo
pa dodatno poslabšajo še ponavljajoči se peritonitisi in drugi zapleti (okužba
peritonealnega katetra, zatekanje dializata ob katetru, hidrotoraks, abdominalne
hernije, hematoperitonej). Kontraindikacije za PD so predhodne večje abdominalne
operacije zaradi brazgotin, neoskrbljene abdominalne hernije ter nezmožnost
zagotovitve ustreznih menjav dializne raztopine (1).
Najuspešnejše zdravljenje KLB in KLO prestavlja TX, ki močno izboljša kvaliteto
bolnikovega življenja ter zagotavlja dolgotrajnejše preživetje. Pomembna je
temeljita preoperativna priprava ter izbira ustreznega darovalca. Prejemnik in
darovalec morata biti skladna v krvni skupini ABO, v serumu prejemnika ledvice pa ne
sme biti protiteles proti darovalčevim HLA, kar dokažemo z navzkrižnim preizkusom.
Glavna indikacija za TX je KLO ali KLB z GF 20 ml/min pri bolnikih, ki nimajo
absolutnih zadržkov za poseg in si presaditve želijo. Kontraindikacije za TX so
neozdravljena maligna bolezen, aktivna okužba, bolezensko stanje, pri katerem ne
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
17
pričakujemo preživetja, daljšega od dveh let, aktivna psihoza, odvisnost od alkohola
ter drog in nesodelovanje bolnika (1).
Indikacije za pričetek nadomestnega zdravljenja KLO so: uremični perikarditis,
plevritis, progresivna uremična encefalopatija ali nevropatija, klinično pomembna
krvavitev zaradi uremije, hipervolemija-rezistentna na terapijo z diuretiki, z zdravili
neobvladljiva hipertenzija, perzistentne metabolične motnje (hiperkaliemija,
metabolna acidoza, hiperkalciemija, hipokalciemija, hiperfosfatemija), persistenstna
slabost in bruhanje ter znaki malnutricije. Izbira načina nadomestne terapije je
odvisna od dostopnosti, starosti in spola, socialnih razmer ter pridruženih obolenj. TX
ledvice je terapije izbora pri KLO, saj izboljša kvaliteto življenja in zniža umrljivost
ter obolevnost v primerjavi z nadomestnim zdravljenjem z dializo (4).
6.9. Napotitev na sekundarni nivo
Problem bolnikov z KLB je pravočasna napotitev k specialistu nefrologu. V številnih
priporočilih se pojavlja kot indikacija napotitve GF manj kot 30 ml/min/1,73 m2. K
nefrologu morajo biti napoteni tudi vsi bolniki z neznanim vzrokom KLB, mlajši od 18
let, stopnjo albumin/kreatinin v urinu več kot 300 mg/g, hitrim upadom GF brez
očitnega vzroka (več kot 30% poslabšanje v manj kot 4 mesecih), primarno
hematurijo, težko obvadljivimi zapleti ali neželenimi učinki zdravil, serumskim
kalijem večjim kot 5,5 mmol/l in neobvladljivo arterijsko hipertenzijo. Ob pravočasni
napotitvi bolnika obravnavamo ustrezneje, pretehtamo terapevtske možnosti,
pričnemo z ustreznimi predializnimi postopki (npr. konstrukcija AVF), ter s tem
skrajšamo število in dolžino morebitnih hospitalizacij, zmanjšamo stroške, izboljšamo
prognozo ter znižamo obolevnost. Pravočasna napotitev bolnikov pomeni boljšo
glikemično kontrolo, normotenzijo, ustreznejši lipidni profil, bolniki so zdravljeni z
ACEi ali ARB in redkeje uporabljajo nesteroidne antirevmatike. Pozna napotitev
pomeni predhodno neobravnavanje bolnika z ledvičnimi zapleti (huda uremija,
acidoza, anemija, hipokalciemija, hipoalbuminemija, hiperfosfatemija) in obravnavo
pri nefrologu, ki je lahko le nekaj mesecev pred pričetkom nadomestnega zdravljenja
z dializo. Pozna napotitev je povezana z več zapleti ter slabšo prognozo bolezni.
Bolniki so bolj podvrženi infekcijam, malnutriciji, razvoju in poslabšanju arterijske
hipertenzije ter raznim metabolnim motnjam, manj je uspešnih transplantacij in
manj odločitev za PD kot način nadomestnega zdravljenja (10, 21, 22, 23, 24).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
18
6.10. Prognoza
Prognoza KLB je odvisna od stopnje bolezni ter pridruženih zapletov. Prisotnost
srčnožilnega obolenja je neodvisni dejavnik večje umrljivosti pri bolnikih s KLB.
Bolniki s KLO imajo 10 – 20 krat večjo umrljivost na račun srčnožilnih obolenj kot
zdrava populacija (11).
Sodobna boljša obravnava bolnikov s KLO z metodami nadomestnega zdravljenja je
izboljšala prognozo KLO (10). Kljub napredku medicine v zadnjih letih sta KLB in KLO
povezani z znatno obolevnostjo in smrtnostjo ter nižjo kvaliteto življenja (12).
6.11. Pregled osnovnih ledvičnih bolezni, obravnavanih v raziskovalni nalogi
V raziskovalni nalogi smo bolnike razdelili v štiri skupine glede na osnovno ledvično
bolezen, ki je bila vzrok KLB:
- diabetična nefropatija (DN),
- hipertenzivna nefropatija (HN),
- IgA glomerulonefritis (IgAGN),
- policistična bolezen ledvic (PBL).
6.11.1. Diabetična nefropatija
Sladkorna bolezen je vodilni etiološki faktor KLB, DN pa postaja daleč najpogostejši
vzrok KLO v svetu. Slaba urejenost glikemije je predisponirajoči faktor nastanka
nefropatije, do katere pride zaradi spremembe glomerulne hemodinamike,
pospešene glikacije končnih produktov, nastanka reaktivnih kisikovih spojin in
sproščanja profibrotičnih faktorjev. Glavni zapleti DN so srčnožilna obolenja,
cerebrovaskularne bolezni, očesne bolezni, nevrološki zapleti ter bolezni
gastrointestinalnega trakta (6, 11).
6.11.2. Hipertenzivna nefropatija
Arterijska hipertenzija ima dvosmerno povezavo z ledvično okvaro – pojavi se kot
posledica le-te, prav tako pa je pomemben faktor napredovanja ledvične bolezni vse
do KLO. Mnogo raziskav je dokazalo tesno povezavo med minimalno povišanim krvnim
tlakom (pod arbitrarno mejo, ki ustreza za diagnozo arterijske hipertenzije) in KLB.
Stopnja arterijske hipertenzije, ki je neodvisni napovedni dejavnik upadanja ledvične
funkcije, je sorazmerna upadu oGF (6).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
19
6.11.3. IgA glomerulonefritis
IgAGN je najpogostejša primarna glomerulna bolezen. Zanjo je značilno odlaganje
difuznih depozitov IgA v mezangiju, zato spada med imunskokompleksne
glomerulonefritise. Ocenjena prevalenca IgAGN v Sloveniji znaša 2 do 4,8%
populacije. Pogosteje se pojavlja pri moških (m : ž = 2 – 6 : 1), značilno v drugem in
tretjem desetletju življenja, sicer pa se lahko pojavi kadarkoli (1, 18, 25).
Patofiziološko ozadje IgAGN ni popolnoma pojasnjeno, vendar domnevajo, da gre za
povečano količino aberantno glikoziliranega IgA1 (ena izmed dveh podskupin IgA), ki
spodbudi nastanek protiteles IgG, s katerimi se IgA1 veže v imunske komplekse in
odlaga v mezangiju. Mezangijske celice se prično množiti, zaradi izločanja citokinov
se prične razraščati zunajcelični matriks. IgAGN se pogosto pojavi v povezavi z
okužbo dihal ali gastrointestinalnega trakta (možen je tudi infekcijski vzrok bolezni).
Pojavi se lahko tudi v sklopu sekundarnih glomerulonefritisov, kroničnih jetrnih
boleznih, pri bolnikih, okuženih s HIV-om ter pri nekaterih drugih boleznih (1).
Klinična slika je pestra in neznačilna, saj se IgAGN lahko kaže z vsemi oblikami
kliničnih sindromov glomerulnih bolezni. Potek je lahko zelo variabilen – od
popolnoma asimptomatskega do akutne ledvične odpovedi in KLO. Bolezen poteka v
zagonih, popolna ozdravitev ni mogoča. Pri polovici bolnikov v klinični sliki izstopa
makrohematurija, ki po nekaj dnevih spontano izzveni. Strdki v seču so odsotni,
možne pa so dizurične težave. Po obdobju makrohematurije je asimptomatsko
obdobje s sliko povsem normalnega urina ali mikrohematurijo. Bolniki navajajo
splošno utrujenost, oslabelost, povišano telesno temperaturo, bolečine v mišicah.
IgAGN se pri dobri tretjini lahko manifestira kot izključno mikrohematurija brez ali s
proteinurijo pri asimptomatskem bolniku, pri preostalih pa kot kronični
glomerulonefritis, nefrotski sindrom ali akutna ledvična odpoved. Pri do 40% bolnikov
bolezen z leti vodi v KLO, kar predstavlja potrebo po nadomestnem zdravljenju z
dializo. IgAGN se lahko ponovi tudi na presadku (pri 60%) (1, 25).
6.11.4. Policistična bolezen ledvic
Policistične bolezni ledvic so najpogostejše genetske cistične bolezni. Delimo jih na
pogostejšo avtosomno dominantno (ADPBL) in mnogo redkejšo, avtosomno recesivno
obliko. V svojem poteku lahko vodi v zgodnjo KLO (med 40. in 60. letom) in je četrti
vzrok KLO pri odraslih. Za ADPBL je značilen pojav ledvičnih in izvenledvičnih
manifestacij. Multiple ciste se pojavljajo v ledvicah, trebušni slinavki in arahnoidei.
Značilno je povišana koncentracija hormona vazopresina, zaradi katerega se tvori
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
20
večja količina cAMP, kar preko pospešene celične proliferacije in sekrecije tekočine
privede do nastanka in rasti cističnih formacij. Ostale manifestacije so: arterijska
hipertenzija, hematurija, poliurija, ledvični kamni, okužbe sečil, intrakranialne
anevrizme, prolaps mitralne zaklopke, hernije abdominalne stene, divertikli kolona.
Avtosomno recesivna PBL se pojavi takoj po rojstvu in vodi do hipoplastične
prizadetosti pljuč ter zgodnje ledvične odpovedi. Preživeli so večinoma odvisni od
dializne terapije še pred dopolnjenim 20. letom. Značilna je tudi okvara jeter, ki se
kaže kot kongenitalna jetrna fibroza, portalna hipertenzija in varice požiralnika.
Jetra so povečana, cistična, žolčni vodi pa dilatirani (1, 26).
PBL je bolezen z dolgotrajnim potekom. Prične se v otroštvu. Uvodni asimptomatski
fazi sledi postopno usihanje ledvične funkcije, zmanjša se koncentracijska sposobnost
ledvic, značilne so ledvene in abdominalne bolečine, občasna hematurija, arterijska
hipertenzija, okužba sečil in ledvični kamni. Lahko se konča kot KLO s potrebo po
nadomestnem zdravljenju (1, 26).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
21
7. NAMEN
Namen naše raziskave je bila retrospektivna analiza dejavnikov, ki bi lahko imeli vpliv
na potek napredovanja KLB do pričetka dializnega zdravljenja. V Sloveniji po nam
dostopnih virih ni podatkov o tem, kako dolgo so bolniki s KLB vodeni v nefrološki
ambulanti, preden pričnejo z nadomestnim dializnim zdravljenjem. Osredotočili smo
se tudi na pomen osnovne ledvične bolezni v povezavi z napredovanjem KLB do KLO.
Naša delovna hipoteza je bila, da imajo bolniki z različno osnovno ledvično boleznijo
različen čas spremljanja v nefrološki ambulanti in da na ta čas vplivajo predvsem
stopnja GF ob začetku spremljanja, stopnja proteinurije ter prisotnost kajenja.
8. MATERIAL IN METODE
V retrospektivno raziskavo so bili vključeni bolniki, ki so bili prvič obravnavani v
nefrološki ambulanti ali na Oddelku za nefrologijo Klinike za interno medicino
Univerzitetnega kliničega centra (UKC) Maribor več kot 30 dni pred pričetkom
nadomestnega zdravljenja z dializo. Podatke smo zbirali s pomočjo bolnikovih
medicinskih kartotek in medicinskega informacijskega sistema »MEDIS« v UKC Maribor.
Pri vsakem obravnavanem bolniku smo zabeležili demografske in klinične podatke,
osnovno ledvično obolenje in laboratorijske vrednosti ob prvem pregledu pri nefrologu.
Prav tako nas je pri bolnikih zanimala anamneza glede arterijske hipertenzije,
prisotnost in stopnja proteinurije, kadilski status, redna farmakološka terapija ter
vrednost arterijskega krvnega tlaka. V raziskavi smo analizirali le bolnike z DN, HN,
PBL in IgAGN. Posameznike ali skupine bolnikov z ostalimi osnovnimi ledvičnimi
obolenji smo zaradi majhnosti vzorca izključili. DN in HN sta bili diagnosticirani na
podlagi diagnostičnih kriterijev s pomočjo medicinske dokumentacije, PLB je bila
potrjena na osnovi ultrazvočnih kriterijev, diagnoza IgAGN pa je bila potrjena s
histološkim izvidom po ledvični biopsiji.
GF smo izračunali po MDRD formuli, ki je določena kot: GF = 186.3 x serumski
kreatinin-1.154 x starost bolnika-0.203 x 1.212 (če je bolnik temnopolt) x 0.742 (če je
bolnik ženskega spola).
Proteinurija je bila opredeljena semikvantitativno s pomočjo testnih lističev. Rezultate
smo vrednotili od 0 do 4+. Pri razvrščanju bolnikov v posamezno skupino smo
upoštevali osnovno ledvično obolenje in GF.
Raziskava je bila odobrena s strani Komisije Republike Slovenije za medicinsko etiko,
št. sklepa: 41/12/12.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
22
8.1. Statistična analiza
Vse numerične spremenljivke so izražene kot srednja vrednost ± standardna
deviacija. V statistični analizi smo uporabili test hi-kvadrat in enosmerno analizo
variance (ANOVA test) za več skupin. Za oceno vpliva faktorjev na napredovanje KLB
med skupinami smo uporabili »Post-hoc« test. V celotni statistični analizi smo kot
statistično značilno upoštevali vrednost p <0.05. Statistična analiza je bila izvedena s
programom »Statistical Package for Social Sciences for Windows version 20.0« (SPSS
Inc, Chicago, IL, USA).
9. REZULTATI
V raziskavo je bilo vključenih 91 odraslih bolnikov s KLB, ki so bili med aprilom 1996
in julijem 2011 prvič obravnavani v nefrološki ambulanti ali na Oddelku za nefrologijo
Klinike za interno medicino UKC Maribor.
Osnovni demografski, klinični in laboratorijski podatki so zbrani v Tabeli 2.
Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 57,8 ± 13,2 let (razpon 27–79). Med
moškimi in ženskami ni bilo bistvene razlike v povprečni starosti (p = 0,75). V večjem
deležu je bil zastopan moški spol (62,6%).
Bolniki so bili razdeljeni glede na osnovno ledvično bolezen v štiri skupine.
Diabetično nefropatijo (DN) je imelo 35 bolnikov (38,5%), hipertenzivno nefropatijo
(HN) 21 (23,1%), policistično bolezen ledvic (PBL) 21 (23,1%) in IgA glomerulonefritis
(IgAGN) 14 bolnikov (15,4%). Zastopanost posameznih skupin je prikazana na sliki 2.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
23
Spremenljivke Vsi bolniki (N = 91)
Diabetična nefropatija (N = 35)
Hipertenzivna nefropatija (N = 21) PBL (N = 21) IgAGN (N = 14) P-vrednost
Starost ob vključitvi (leta)
57.7 ± 13.2 62.8 ± 11.7 63.05 ± 10.4 52.7 ± 11.8 45 ± 12 0.0001
Moški spol 57 (62.6%) 25 (71.4%) 9 (42.9%) 13 (61.9%) 10 (71.4%) 0.166
Hipertenzija (>140/90 mmHg)
75(82.4%) 29 (82.9%) 19 (90.5%) 14 (66.7%) 13 (92.9%) 0.316
Sistolični/diastolični krvni tlak (mmHg)
164/94.5 (± 25/15)
168/92 (± 27/16)
168/93 (± 22/15) 153/95 (± 26/17) 165/103 (± 20/12) 0.117/0.167
Srednji arterijski tlak (mmHg)
117.6 ± 17 117.3 ± 17.7 117.9 ± 14.6 114.2 ± 18.7 123.2 ± 12.3 0.48
Pulzni tlak (mmHg) 69.1 ± 20.6 75.5 ± 20.9 74.9 ± 20.2 57.4 ± 16.3 62.1 ± 18.2 0.003
Holesterol (mmol/L)
5.04 ± 1.5 4.84 ± 1.42 5.35 ± 1.49 4.46 ± 1.32 5.98 ± 1.4 0.013
Serumska koncentracija kreatinina (µmol/L)
301.9 ± 181.5 349.6 ± 180.5 311.7 ± 172.6 254 ± 182.2 240.1 ± 178.1 0.133
Zadnja oGF pred pričetkom nadomestnega zdravljenja (mL/min/1.73 m2)
6.4 ± 2.37 6.7 ± 2.36 6.1 ± 2.8 6.4 ± 2.1 5.6 ± 2.1 0.488
ACEi 62 (68.1%) 22 (62.9%) 16 (76.2%) 14 (66.7%) 10 (71.4%) 0.77
ARB 16 (17.6%) 15 (42.9%) 1 (4.8%) 0 (0%) 0 (0%) 0.0001
Tabela 2: Izhodiščne klinične in biokemične značilnosti skupin bolnikov s KLB glede na osnovno ledvično bolezen. ACEi, zaviralci angiotenzin konvertaze; ARB, blokatorji angiotenzinskih receptorjev; IgAGN, IgA glomerulonefritis; oGF, ocenjena glomerulna filtracija; PBL, policistična bolezen ledvic; RAAS, renin-angiotenzin-aldosteronski system. Krepko natisnjene p-vrednosti so statistično značilne.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
24
Slika 2: Zastopanost posameznih osnovnih ledvičnih bolezni. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefritis, PBL=policistična bolezen ledvic.
Bolnike smo glede na GF razporedili v stopnje KLB G2 do G5, z zastopanostjo
posameznih stopenj 5,5% stopnja G2, 16,5% stopnja G3a, 13,2% stopnja G3b, 33%
stopnja G4 in 31,9% stopnja G5 (Slika 3).
Slika 3: Stopnja GF ob prvi nefrološki obravnavi: deleži bolnikov glede na stopnjo GF.
Velika večina bolnikov (98,9%) je imela ob prvi nefrološki obravnavi arterijsko
hipertenzijo s povprečno vrednostjo sistoličnega tlaka 164 25 mmHg in
diastoličnega tlaka 95 15 mmHg. Antihipertenzivno terapijo z RAAS, t.j. inhibitorje
38,50%
23,10%
23,10%
15,40%
DN
HN
PBL
IgAGN
5,50%
16,50%
13,20%
33%
31,90%
G2
G3a
G3b
G4
G5
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
25
angiotenzinske konvertaze (ACEi) ali blokatorje angiotenzinskih receptorjev (ARB,) je
prejemalo 76,2% vključenih bolnikov. Zdravila ACEi je prejemalo 68,1%, ARB pa
17,6%. Pri večini bolnikov (81,3%) smo ugotovili patološko stopnjo proteinurije.
Približno polovica bolnikov (52,8%) je imela proteinurijo semikvantitativo stopnje 2+
(20,9%) ali 3+ (31,9%). Stopnja proteinurije je variirala glede na osnovno ledvično
bolezen (Slika 4). Dobra polovica bolnikov ni nikoli kadila (61,5%), preostali (38,5%)
pa so bili sedanji ali bivši kadilci. Prevalenca kajenja je bila večja v skupinah
bolnikov s HN (52,4%) in IgAGN (64,3%), najnižja pa pri bolnikih z DN (22,9%). Kadilski
status in zdravljenje z zdravili iz skupine RAAS kot dejavnika vpliva na napredovanje
KLB, so prikazani na sliki 5.
Slika 4: Semikvantitativno ocenjena proteinurija pri različnih osnovnih ledvičnih boleznih. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija, IgAGN=IgA glomerulonefritis, PBL=policistična bolezen ledvic.
0% 20% 40% 60% 80% 100%
DN
HN
IgAGN
PBL
0
Sled
1+
2+
3+
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
26
Slika 5: Dejavnika, ki vplivata na napredovanje KLB: kajenje in terapija z inhibitorji RAAS. RAAS=renin-angiotenzin-aldosteronski sistem.
Mediana vrednost sledenja med prvim obiskom v nefrološki ambulanti ali na Oddelku
za nefrologijo in pričetkom nadomestnega zdravljenja je bila 49,8 mesecev (razpon
od 1 do 187,8 mesecev).
Večina bolnikov (94,5%) je pričela nadomestno zdravljenje KLO s hemodializo,
preostali pa s peritonealno dializo (5,5%).
Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi je bila pri bolnikih z DN 20,1, s
HN 23,4, s PBL 35,5 in pri bolnikih z IgAGN 36,4 ml/min/1.73 m2 (slika 6). Povprečni
čas spremljanja od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja je
bil pri bolnikih z DN 28,4 mesecev, s HN 41, s PBL 80,8 in z IgAGN 70,1 mesecev, kar
je prikazano na sliki 7.
76,9%
38,5%
23,1%
61,5%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
RAAS inhibitorji
Kajenje
Da
Ne
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
27
Slika 6: Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefritis; PBL=policistična bolezen ledvic.
Slika 7: Povprečen čas od prve nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja glede na osnovno ledvično bolezen (v mesecih). DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefriti;, PBL=policistična bolezen ledvic.
Z enosmerno analizo variance in post hoc analizo smo ugotovili, da je bilo
napredovanje KLB pri bolnikih z DN statistično značilno hitrejše v primerjavi z
bolniki s PBL (p < 0,0001) in bolniki z IgAGN (p < 0,001). Prav tako je bilo
napredovanje KLB pri bolnikih s HN statistično značilno hitrejše v primerjavi z bolniki
s PBL (p < 0,001) in bolniki z IgAGN (p < 0,03). Med bolniki z DN in bolniki s HN ni bilo
20,1
23,4
35,5
36,4
0 5 10 15 20 25 30 35 40
DN
HN
PBL
IgAGN
Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi[ml/min/1.73 m2]
Osn
ovn
a le
dvi
čna
bo
leze
n
28,4
41
70,1
80,8
0 20 40 60 80 100
DN
HN
IgAGN
PBL
Čas od 1. nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja [meseci]
Osn
ovn
a le
dvi
čna
bo
leze
n
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
28
statistično značilnih razlik v napredovanju KLB (p < 0,23), prav tako ni bilo statistično
značilne razlike v napredovanju KLB pri bolnikih s PBL in bolnikih z IgAGN (p = 0,42).
Ob upoštevanju vstopne GF ob prvi nefrološki obravnavi, proteinurije, kajenja in
zdravljenja z zaviralci RAAS kot sočasnih spremenljivk, so imeli bolniki s PBL in
bolniki z IgAGN v primerjavi z bolniki z DN statistično značilen daljši čas spremljanja
od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja (p = 0,006 za bolnike
s PBL in p = 0,03 za bolnike z IgAGN). Bolniki s HN so imeli statistično značilen krajši
čas spremljanja od bolnikov s PBL (p = 0,03). Med bolniki z DN in bolniki s HN ni bilo
statistično pomembnih razlik (p = 0,33).
10. RAZPRAVA
Retrospektivna raziskava, v kateri smo primerjali napredovanje KLB kot posledico
različnih osnovnih bolezni, je pokazala najpočasnejše napredovanje KLB do KLO pri
bolnikih s PBL in bolnikih z IgAGN. Napredovanje KLB pri bolnikih z DN in bolnikih s
HN je bilo hitrejše. Skoraj dve tretjini bolnikov, zajetih v našo raziskavo, je bilo prvič
napotenih v nefrološko ambulanto ali sprejetih v prvo nefrološko obravnavo na
Oddelku za nefrologijo na stopnji G4 in G5 KLB s povprečno oGF 26,92
ml/min/1,73m2.
82,4% obravnavanih bolnikov je imelo krvni tlak višji od 140/90 mmHg. Proteinurijo 1
do 3+, ovrednoteno semikvantitativno, smo ugotovili pri več kot dveh tretjinah
bolnikov. Splošno znano je, da ukrepi, ki znižajo intraglomerulno hipertenzijo ter
proteinurijo, upočasnijo napredovanje KLB. Zdravila, ki zavirajo RAAS, to so ACEi in
ARB, inhibirajo z angiotenzinom II povzročeno vazokonstriktorno komponento na
eferentni arterioli. S številnimi raziskavami so dokazali, da so ACEi in ARB učinkoviti
pri zmanjšanju hitrosti napredovanja KLB pri bolnikih tako z diabetično nefropatijo
kot nediabetičnimi okvarami ledvic (27, 28). V našo raziskavo je bilo zajetih 76.9%
bolnikov, ki so omenjena zdravila prejemali že ob prvem obisku nefrologa. Povprečna
doba sledenja do prvega nadomestnega zdravljenja KLO pri vseh skupinah bolnikov je
bila 4 leta. Predvidevamo lahko, da bi bilo obdobje od prve nefrološke obravnave do
pričetka nadomestnega zdravljenja krajše, če bolniki ne bi prejemali terapije z ACEi
in/ali ARB. Mnoge raziskave so uspele potrditi učinkovitost ACEi in ARB na zmanjšanje
upada oGF (21, 29, 30, 31). Vloga ACEi je nekoliko kontroverzna pri bolnikih s PBL.
Pri bolnikih je sicer aktivnost RAAS povišana, zato z ACEi dosežemo dober
antihipertenziven učinek, vendar renoprotektivna vloga ni jasno dokazana (26). Heaf
in Mortensen (32) sta ugotovila, da napredovanje PBL ni toliko odvisno od glomerulne
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
29
hiperfiltracije kot pri ostalih primarnih vzrokih KLB in je potek bolezni glede na oGF
konstanten, zato tudi terapija z ACEi nima velikega renoprotektivnega učinka. V naši
raziskavi sta ACEi prejemali dve tretjini bolnikov s PBL (povprečje v vseh skupinah
glede na osnovno ledvično bolezen skupaj je le minimalno višje), vendar je bilo
napredovanje KLB pri njih veliko počasnejše kot pri drugih bolnikih. Počasno
napredovanje bolezni pri bolnikih s PBL lahko v večji meri pripišemo tudi naravi
bolezni same in ne toliko renoprotektivnemu učinku ACEi. V nasprotnem primeru bi
lahko pričakovali, da bo KLB pri vseh posameznih skupinah bolnikov s KLB potekala
počasneje.
V predhodno objavljenih raziskavah so se avtorji ukvarjali z izhodom in prognozo v
povezavi s KLB, KLO in nadomestnim zdravljenjem (33, 34, 35, 36, 37, 38), vendar v
teh raziskavah bolniki niso bili ločeni v podskupine glede na osnovno ledvično
bolezen, ki pa je pomemben napovedni dejavnik napredovanja in izhoda bolezni. Le
redki avtorji so v obzir vzeli vpliv osnovne ledvične bolezni na napredovanje KLB (6,
20). V naši raziskavi so bili bolniki ločeni v 4 najbolj pogoste skupine glede na
osnovno ledvično bolezen in med skupinami so se pokazale statistično značilne
razlike.
Napotitev bolnikov k nefrologu 12 mesecev ali manj pred pričetkom nadomestnega
zdravljenja je bila povezana s slabšimi izidi zdravljenja v določenih skupinah
bolnikov: pri Afroameričanih, pri sladkornih bolnikih in hipertonikih (38). Herget-
Rosenthal in sodelavci so ugotovili, da je pozna napotitev povezana z večjo
pojavnostjo zapletov in hitrejšim napredovanjem KLB ne glede na ostale dejavnike
ter da se vpliv demografskih in kliničnih pokazateljev le delno odraža v prognozi KLB
pri pozno napotenih bolnikih (21). V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki s
KLB zaradi IgAGN in bolniki s KLB zaradi PBL pomembno počasnejše napredovanje KLB
do KLO. Rezultat naše raziskave lahko delno pripišemo dejstvu, da so bili bolniki v
skupinah s počasnejšim napredovanjem KLB mlajši (povprečna starost 49,6 ± 12 let)
in so bili napoteni na obravnavo k nefrologu prej (stopnja G3b KLB) kot bolniki z DN
in HN (povprečna starost 62,9 ± 11 let; povprečna napotitev v stopnji G4 KLB).
Naravni potek KLB opazujemo s progresivnim upadom oGF. Stopnja upadanja oGF je
približno konstantna ves čas bolezni, vendar se močno razlikuje med pozamezniki
(med 0 in 12,6 ml/min/1,73 m2/leto) (39). Zhang in sodelavci v kanadski in Heaf in
Mortensen v danski raziskavi so ugotovili, da je hitrost napredovanja KLB večja na
višji stopnji bolezni in ni konstantna (28, 32).
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
30
V naši raziskavi je bila povprečna oGF ob začetku nadomestnega zdravljenja 6,4
ml/min/1,73m2, kar je v sladu s priporočili KDIGO o začetku nadomestnega
zdravljenja (razpon GF od pričetku nadomestne terapije naj bo med 5 in 10
ml/min/1,73m2) (2). Povprečna vrednost oGF ob prvi obravnavi naših bolnikov v
ambulanti ali na oddelku je bila 26,9 ml/min/1,73m2, kar je primerljivo z rezultati
kanadske raziskave Curtisa in sodelavcev (40). Analiza podatkov naših bolnikov je
pokazala, da je približno dve tretjini bolnikov (64,9%), ki so kasneje potrebovali
nadomestno zdravljenje, bilo prvič napotenih v nefrološko obravnavo pozno, to je v
stopnjah G4 in G5 KLB. Idealna napotitev bolnikov s KLB je napotitev v stopnji G3
KLB. V svetu je bolnikov, ki so bili napoteni k specialistu v nefrološko obravnavo
pozno (to je manj kot 12 mesecev pred pričetkom nadomestnega zdravljenja), manj,
kot se je pokazalo v naši raziskavi, in sicer med 20 in 50% (23, 24). Veljalo bi
ovrednotiti primernost napotitev v slovenskem prostoru, saj rezultati naše raziskave
nakazujejo, da smo pri nas v napotitvah manj učinkoviti ter bolnike prepozno
napotimo v specialistično obravnavo. Bistveno bi bilo uporabljati orodja, s katerimi bi
odkrili bolnike v zgodnejših stadijih KLB. Potencialno možnost bi lahko predstavljala
zgodnejša laboratorijska presejanja bolnikov z arterijsko hipertenzijo, sladkorno
boleznijo ter družinsko obremenitvijvo s PBL. Čas primerne napotitve je v večini
odložen zaradi relativno asimptomatskega poteka bolezni v zgodnejših stopnjah KLB
(41). V naši raziskavi smo ugotovili zgodnejši čas prve napotitve v nefrološko
obravnavo med bolniki s PBL in bolniki z IgAGN (povprečno v stopnji G3B KLB) ter
pozno napotitev bolnikov z DN ter bolnikov s HN (povprečno v stopnji G4 KLB), vendar
nam je razlog za to ostal neznan. Možna razlaga bi lahko bila v samem poteku
osnovnih ledvičnih bolezni. Bolniki s PBL imajo večinoma pozitivno družinsko
anamnezo, zato lahko ledvično bolezen pri njih predvidimo in jih pravočasno
spremljamo, še preden pride do hujše ledvične prizadetosti. Pri polovici bolnikov z
IgAGN se bolezen pojavi nenadoma s hudo klinično sliko, v kateri izstopa
makrohematurija, prisotni so tudi sistemski znaki. Zaradi akutno nastale klinične
slike bolniki poiščejo zdravniško pomoč in tako se bolezen odkrije pravočasno. Bolniki
s HN in DN na drugi strani so dolgotrajni kronični bolniki, pri katerih do sprememb v
klinični sliki ne pride akutno, temveč se simptomi in znaki pojavijo postopoma in zato
neopazno. KLB je zato dolgo časa neizrazita in kompenzirana, bolnik pa je sam dolgo
časa ne zazna, zaradi česar pride k zdravniku kasneje.
Termin »zgodnje napotitve« v nefrološko oskrbo nima enotnega pomena. V našo
raziskavo smo zajeli le bolnike, ki so vstopili v program nadomestnega zdravljenja
KLO vsaj en mesec po prvi nefrološki obravnavi bodisi v ambulanti bodisi na oddelku.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
31
Čas napotitve v veliki meri vpliva na izbiro ustreznega nadomestnega zdravljenja (23,
24). V naši raziskavi je bila daleč najpogostejša metoda prvega izbora nadomestnega
zdravljenja HD (ne PD), kar je zadnja leta značilna praksa v našem prostoru. V svetu
se za nadomestno zdravljenje s PD v povprečju odloča trikrat več bolnikov kot pri nas
(približno 15%).
Dejavniki kot so spol, starost, osnovna ledvična bolezen, oGF, sladkorna bolezen,
arterijska hipertenzija, anemija, proteinurija, kajenje ter zdravljenje z ACEi in ARB,
vplivajo na napredovanje KLB (6, 9, 13, 16, 17, 20, 26, 32). V naši raziskavi smo pri
analizi upoštevali vse zgoraj omenjene parametre. Skupine bolnikov v naši raziskavi
so se med seboj statistično značilno razlikovale po naslednjih parametrih: starost ob
prvi napotitvi v nefrološko obravnavo, pulzni tlak, holesterol, kajenje, proteinurija,
oGF ob vključitvi v nefrološko obravnavo, zdravljenje z ARB in seveda čas spremljanja
pred pričetkom nadomestnega zdravljenja. Vse štiri skupine pa se niso statistično
razlikovale po naslednjih parametrih: spol, prisotnost arterijske hipertenzije >140/90
mmHg ob prvi obravnavi, srednji arterijski tlak, zdravljenje z ACEi, serumski
kreatinin ob vključitvi in oGF ob pričetku nadomestnega zdravljenja.
Pri zasnovanju raziskave smo naleteli na določene omejitve. Skupine bolnikov,
razvrščene glede na osnovno ledvično bolezen, so bile sorazmerno majhne. Določena
omejitev naše raziskave je tudi dejstvo, da nismo analizirali vseh morebitnih
sprememb krvnega tlaka in proteinurije, ki so nastopile v času napredovanja od prve
nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
32
11. ZAKLJUČKI
KLB je pogosta bolezen današnjega sveta, na napredovanje katere vpliva veliko
dejavnikov, ki pripomorejo tako k nastanku kot napredovanju te bolezni. Trenutno
enotnega modela, s katerim bi lahko napovedali potek KLB ter verjetnost in hitrost
napredovanja do KLO, ni. Avtorji številnih raziskav proučujejo možne faktorje
napredovanja, med katerimi so najpogosteje analizirani določanje serumskega
kreatinina in oGF, proteinurija, urejenost krvnega tlaka, starost in spol.
V naši retrospektivni raziskavi smo proučevali vpliv in pomen bolnikove GF ob prvi
nefrološki obravnavi, vpliv napotitve v nefrološko obravnavo (predvsem čas napotitve
oz. stopnja KLB ob napotitvi), vpliv osnovne ledvične bolezni ter vpliv proteinurije ob
napotitvi na čas napredovanja KLB do pričetka nadomestnega zdravljenja z dializo.
Bolnike smo glede na osnovno ledvično bolezen razdelili v štiri skupine: DN, HN,
IgAGN in PBL.
Domnevali smo, da je hitrost napredovanja KLB povezana z vzrokom osnovne ledvične
bolezni ter s časom prve napotitve bolnika v nefrološko obravnavo.
Naši rezultati so potrdili našo delovno hipotezo, da imajo bolniki z različno osnovno
ledvično boleznijo različen čas spremljanja v nefrološki ambulanti. Bolniki z DN in
bolniki s HN so imeli krajši čas spremljanja v nefrološki ambulanti kot ostali dve
skupini bolnikov. KLB je torej pri teh dveh skupinah bolnikov statistično značilno
hitreje napredovala do KLO kot pri ostalih dveh skupinah bolnikov. Prav tako smo
potrdili našo delovno hipotezo, da je stopnja GF ob začetku spremljanja v nefrološki
obravnavi pomembna za napredovanje KLB do KLO. Bolniki z DN in bolniki s HN so bili
v primerjavi z bolniki z IgAGN in bolniki s PBL v prvo nefrološko obravnavo napoteni
kasneje, z nižjo GF in na stopnji G4 KLB. Bolniki z DN in bolniki s HN so tudi prej
pričeli z nadomestnim zdravljenjem KLO kot pa bolniki z PBL in bolniki z IgAGN.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
33
12. LITERATURA
1. Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M, et al. Interna medicina.
Ljubljana: Littera Picta: Slovensko medicinsko društvo; 2011.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO
2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of
Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150.
3. Levey AS, Inker LA. Definition and staging of chronic kidney disease. 2012.
Dosegljivo na: www.UpToDate.com
4. Post TW, Rose BD. Overview of the management of chronic kidney disease in
adults. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com
5. Silbernagl S, Lang F. Color atlas of pathophysiology. 2nd ed. Stuttgart, New
York: Thieme; 2010.
6. Taal MW, Brenner BM. Predicting initiation and progression of chronic kidney
disease: Developing renal risk scores. Kidney Int. 2006; 70: 1694-705.
7. Levin A, Djurdjev O, Beaulieu M, Er L. Variability and risk factors for kidney
disease progression and death following attainment of stage 4 CKD in a
referred cohort. Am J Kidney Dis 2008; 52: 661-71.
8. Forman JP, Rose BD. Secondary factors and progression of chronic kidney
disease. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com
9. Nagasawa Y, Yamamoto R, Rakugi H, ICigarette smoking and chronic kidney
diseases. Hypertension Research 2012; 35: 261-5.
10. Kausz AT, Pereira BJG. Late referral to nephrologists of patients with chronic
kidney disease. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com
11. 5. slovenski nefrološki kongres z mednarodno udeležbo, Bled, Slovenija, 17.-
20. oktober 2012, MARN-PERNAT, Andreja (ur.). Končni program, vabljena
predavanja in knjiga izvlečkov = Final program, invited lectures and book of
abstracts. Ljubljana: SZD - Slovensko nefrološko društvo: = Slovenian Society
of Nephrology, 2012.
12. Obrador GT, Pereira BJG. Epidemiology of chronic kidney disease. 2012.
Dosegljivo na: www.UpToDate.com
13. Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, Cushman M, McClellan W, Zakai NA, et al.
Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine
albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage
renal disease and mortality. JAMA 2011; 305: 1545-52.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
34
14. DeVille J, Smith DH, Johnson ES, Yang X, Petrik AF, Weiss JR, et al. Predicting
chronic kidney disease outcomes: are two estimated glomerular filtration
rates better than one? Popul Health Manag 2012; 15: 113-8.
15. De Jong PE, Gansevoort RT. Is cystatin C the answer to detecting progression
in CKD? J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1-13.
16. Kurth T, Glynn RJ. Predicting outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2008; 52:
635-7.
17. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, Tighiouart H, Djurdjev O, Naimark D, et al. A
predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure.
JAMA 2011; 305: 1553-59.
18. Lv J, Zhang H, Zhou Y, Li G, Wanzhong Z, Wang H. Natural history of
immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: A long-
term follow up of 204 cases in China. Nephrology 2008; 13: 242-6.
19. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, et al.
Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in
Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 51: 1908–19.
20. Evans M, Fryzek JP, Elinder CG, Cohen SS, McLaughlin JK, Nyren O, et al. The
natural history of chronic renal failure: results from an unselected,
population-based, inception cohort in Sweden. Am J Kidney Dis 2005; 46: 863–
70.
21. Herget-Rosenthal S, Quellmann T, Linden C, Hollenbeck M, Jankowski V,
Kribben A. How does late nephrological co-management impact chronic
kidney disease? – An observational study. Int J Pract 2010; 64: 1784-92.
22. Chen SC, Chang JM, Chou MC, Lin MY, Chen JH, Sun JH, et al. Slowing renal
function decline in chronic kidney disease patients after nephrology referral.
Nephrology 2008; 13: 730-6.
23. Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial
Transplant 2000; 15: 8-13.
24. Udayaraj UP, Haynes R, Winearls C. Late presentation of patients with end-
stage renal disease for renal replacement therapy – is it always avoidable?
Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3646-51.
25. Coppo R, D'Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies. J
Nephrol 2005; 18: 503-12.
26. Ozkok A, Akpinar TS, Tufan F, Kanitez NA, Uysal M, Guzel M, et al. Clinical
characteristics and predictors of progression of chronic kidney disease in
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
35
autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center experience.
Clin Exp Nephrol 2012; 17:345-51.
27. Fauci AS e tal. Harrison` s Principles of Internal Medicine.The McGraw-Hill
Companies, New York: 2008: 1761-1771.
28. Zhang AH, Tam P, LeBlanc D, Zhong H, Chan CT, Bargman JM, et al. Natural
history of CKD stage 4 and 5 patients following referral to renal management
clinic. Int Urol Nephrol 2009; 41: 977-82.
29. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, et al.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal
disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Int Med 2001; 135: 73–87.
30. Strippoli GF, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC. Angiotensin
converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for
preventing the progression of diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst
Rev 2006; 4: CD006257.
31. Siebenhofer A, Plank J, Horvath K, Berghold A, Sutton AJ, Sommer R, et al.
Angiotensin receptor blockers as anti-hypertensive treatment for patients
with diabetes mellitus: meta-analysis of controlled double-blind randomized
trials. Diabet Med 2004; 21: 18–25.
32. Heaf JG, Mortensen LS. Uraemia progression in chronic kidney disease stages 3
– 5 is not constant. Nephron Clin Pract 2011; 118: 367-74.
33. Black C, Sharma P, Scotland G, McCullough K, McGurn D, Robertson L, et al.
Early referral strategies for management of people with markers of renal
disease: a systematic review of the evidence of clinical effectiveness, cost-
effectiveness and economic analysis. Health Technol Assess 2010; 14: 1-184.
34. Orlando LA, Owen WF, Matchar DB. Relationship between nephrologist care
and progression of chronic kidney disease. N C Med J 2007; 68: 9–16.
35. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briancon S. Impact of nephrology referral on
early and midterm outcomes in ESRD: EPidemiologie de l’Insuffisance REnale
chronique terminale en Lorraine (EPIREL): results of a 2-year, prospective,
community-based study. Am J Kidney Dis 2003; 42: 474–85.
36. Martínez-Ramírez HR, Jalomo-Martinez B, Cortes-Sanabria L, Rojas-Campos E,
Barragan G, Afaro G, et al. Renal function preservation in type 2 diabetes
mellitus patients with early nephropathy: a comparative prospective cohort
study between primary health care doctors and a nephrologist. Am J Kidney
Dis 2006; 47: 78–87.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
36
37. Jungers P, Massy ZA, Nguyen-Khoa T, Choukroun G, Robino C, Fakhouri F, et
al. Longer duration of predialysis nephrological care is associated with
improved long-term survival of dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001;
16: 2357–64.
38. Kinchen KS, Sadler J, Fink N, Brookmeyer R, Klag MJ, Levey AS, et al. The
timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Int
Med 2002; 137: 479.
39. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease (2002)
Evaluation classification and stratification kidney disease outcomes quality
initiative. Am J Kid Dis 39 (Suppl 2): S7–S246.
40. Curtis BM, Barrett BJ, Djurdjev O, Singer J, Levin A. Evaluation and treatment
of CKD patients before and at their first nephrologist encounter in Canada.
Am J Kidney Dis. 2007; 50: 733-42.
41. Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive Clinical Nephrology. Mosby
Elsevier, Philadelphia: 2007: 831-838.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
37
13. ZAHVALA
Pričujoča raziskovalna naloga je vse prej kot nekaj naključno zbranih podatkov, ovitih
v žlahtne platnice. Je rezultat, ko se z veseljem, motivacijo in produktivnostjo
poveže nekaj ljudi, in ustvari košček novega znanja. V procesu nastajanja
raziskovalne naloge so mi vseskozi stali ob strani mentor doc. dr. Robert Ekart, dr.
med., ki mi je v mnogih srečanjih potrpežljivo odgovarjal na vprašanja ter me vodil
vse od povojev raziskovalne naloge do končnega izdelka, in somentorja doc. dr.
Sebastjan Bevc, dr. med. in red. prof. dr. Radovan Hojs, dr. med. Brez vašega znanja,
napotkov in spretnosti na področju statistike ne bi šlo.
Posebno zahvalo namenjam kolegicama in prijateljicama Barbari Furman in Špeli
Gerjevič, ki sta mi z dobro voljo priskočili na pomoč in delili z mano svoj čas ob
dolgotrajnem zbiranju podatkov ter snovanju naloge, ko je bila ta le oddaljena želja.
Hvala vsem - brez vas in vašega dela bi bila raziskovalna naloga le zbir praznih listov
brez vsebine. Pustili ste neizbrisen pečat.
Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti
38
14. ENOTE IN OKRAJŠAVE
ADPBL - avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic
AVF – arteriovenska fistula
cAMP – ciklični adenozin monofosfat
CKD-EPI - Chronic Kidney Epidemiology Collaboration
ESA - eritropoezo stimulirajoči agensi
Fe- železo
GF – glomerulna filtracija
HD - hemodializa
oGF –ocenjena glomerulna filtracija
KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes
KLB – kronična ledvična bolezen
KLO – končna ledvična odpoved
MDRD - Modification of Diet in Renal Disease
MKB – mineralna kostna bolezen
RAAS – renin-angiotenzin-aldosteronski sistem
TNF-alfa – tumor nekrotizirajoči faktor alfa
UKC – Univerzitetni klinični center