NefroproteçãoNefroproteçãoe oe o
Sistema Renina-Angiotensina- Sistema Renina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona
Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná
Bloqueio do SRAA Bloqueio do SRAA ExperimentalExperimental
Vasodilatação renal, Vasodilatação renal, Irbesartan, DM 2 e obesidadeIrbesartan, DM 2 e obesidade
Menor expansão mesangial / escleroseMenor expansão mesangial / esclerose Losartan, ratos com DM 2Losartan, ratos com DM 2
Menor fibrose glomerular e intersticialMenor fibrose glomerular e intersticial Ramipril, candesartan, ratosRamipril, candesartan, ratos Perindopril, DM 1 e 2Perindopril, DM 1 e 2 Enalapril, DM 1 com MAUEnalapril, DM 1 com MAU
Bloqueio do SRAABloqueio do SRAAEnsaios clínicosEnsaios clínicos
DM 2DM 2 MICRO-HOPEMICRO-HOPE
Ramipril Ramipril RENAALRENAAL
LosartanaLosartana IRMA2IRMA2
IrbesartanaIrbesartana LIFELIFE
LosartanaLosartana IDNTIDNT
IrbesartanaIrbesartana DETAILDETAIL
Telmisartana vs. EnalaprilTelmisartana vs. Enalapril
HAHA IMPROVEIMPROVE
Ramipril+ Irbesartana vs RamiprilRamipril+ Irbesartana vs Ramipril VALERIAVALERIA
Lisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs ValsartanaLisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs Valsartana
Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA
Ravid M et al,1993
anos
Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA
Ravid M et al,1993
anos anos
Perc
entu
al d
o cl
eara
nce
inic
ial
Ramipril é renoprotetor Ramipril é renoprotetor Diabete Melito tipo 2Diabete Melito tipo 2 HHeart eart OOutcomes utcomes PPrevention revention EEvaluationvaluation
N = 3577, DM 2, placeboN = 3577, DM 2, placebo
Nefropatia < 24% vs placeboNefropatia < 24% vs placebo
MAUMAU ramipril 6,5% vs 19% placebo ramipril 6,5% vs 19% placebo
HHearteart O Outcomesutcomes P Preventionrevention E Evaluationvaluation ::Ramipril Protege Rim e Vasos em DMRamipril Protege Rim e Vasos em DM
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Nefropatia IAM AVC Morte CV
%
N=3.577
Lancet 2000;355:253-259
BRA reduz risco de MAUBRA reduz risco de MAU LLosartan osartan IIntervention ntervention FForor E Endpoint Reduction in Hypertensionndpoint Reduction in Hypertension
N = 1195, DM 2N = 1195, DM 2 Losartan 7 % novos casosLosartan 7 % novos casos Atenolol 13 %Atenolol 13 % Menos AVC e Mortes IRCMenos AVC e Mortes IRC
BEBErgamo rgamo NENEpephrologic pephrologic DiDiabetes abetes CComplication omplication TTrialrial HA, DM 2, normoalbuminúriaHA, DM 2, normoalbuminúria Trandolapril 6% progrediuTrandolapril 6% progrediu Verapamil 11% Verapamil 11% Placebo 10%Placebo 10%
Lindholm LH et al, 2002
Ruggenenti P et al, 2004
RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan
Proteinuria Basal Prediz Eventos RenaisProteinuria Basal Prediz Eventos Renais
de Zeeuw et al, 2004
RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan
Resposta ao BRA depende da Proteinúria BasalResposta ao BRA depende da Proteinúria Basal
de Zeeuw et al, 2004
PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-I-InterventionnterventionTTrialrial
Intervenção Reduz RiscoIntervenção Reduz Risco N = 864, MAU N = 864, MAU (15-300mg/d)(15-300mg/d), 3,8 anos, 3,8 anos
Fosinopril 20 mgFosinopril 20 mg Pravastatina 40 mg Pravastatina 40 mg
Hospitalização e mortalidade CV Hospitalização e mortalidade CV FosinoprilFosinopril 40% < 40% < Pravastatina 13% <Pravastatina 13% <
Risco de desfechos CVRisco de desfechos CV Dependente de AlbuminúriaDependente de Albuminúria
Asselbergs FW et al, 2004
PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-IT -IT >Reduz Risco CV c/ >AlbU>Reduz Risco CV c/ >AlbU
Asselbergs FW et al, 2004
29 % <60 % <
BRA retarda perda da BRA retarda perda da Filtração GlomerularFiltração Glomerular
DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd Enalaprnd EnalaprILILQueda FG IECA igual BRAQueda FG IECA igual BRA
Barnett AH et al, 2004
DETAIL: IECA vs BRADETAIL: IECA vs BRAFiltração Glomerular igualFiltração Glomerular igual
Barnett AH et al, 2004
Basal-Ano 1
Ano 1-Ano 2
Ano 2-Ano 3
Ano 3-Ano 4
Ano 4-Ano 5
Desafios para Desafios para nefroproteção?nefroproteção?a)a) Dobrar a DoseDobrar a Doseb)b) CombinaçãoCombinaçãoc)c) Começar mais cedoComeçar mais cedo
IRIRbesartan besartan MMicroicroAAlbuminurialbuminuria-2 -2 Dose de BRA faz Dose de BRA faz diferençadiferença
N = 590 DM 2 com MAU, 2 anosN = 590 DM 2 com MAU, 2 anos Irbesartan 150 mg/diaIrbesartan 150 mg/dia
MAU < 34%MAU < 34% 9,7 % progrediu para proteinúria9,7 % progrediu para proteinúria
Irbesartan 300 mg/diaIrbesartan 300 mg/dia MAU MAU < 60%< 60% 5,2 %5,2 % progrediu para proteinúria progrediu para proteinúria
Parving HH et al, 2001
Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?
IRMA-2
Andersen S et al, 2003
Dose Alta
Losartanretirado
meses
Dose Baixa
Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?
IRMA-2
Andersen S et al, 2003
Dose Alta?
Losartanretirado
meses
Dose Baixa?
DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd nd
EnalaprEnalaprIL IL Dobrar Dose de BRA?Dobrar Dose de BRA?
CCandesartan andesartan AAnd nd LLisinipril isinipril MMicroalbuminuriaicroalbuminuria
IECA e BRA melhorIECA e BRA melhor N = 199, DM 2, HA, MAUN = 199, DM 2, HA, MAU Candesartan 16 mg/dCandesartan 16 mg/d Lisinopril 20 mg/dLisinopril 20 mg/d Albuminina/creatinina Albuminina/creatinina
C < 24%C < 24% L < 39%L < 39% C + L < 50%C + L < 50%
Morgensen CE et al, 2000
C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor
N = 366 Renais não-DM e AUN = 366 Renais não-DM e AU Proteinuria Proteinuria < 75,6%< 75,6%
Losartan, 100mg Losartan, 100mg < 42%< 42% Trandolapril, 3mg Trandolapril, 3mg < 44%< 44%
Risco IRC Risco IRC < 60 %< 60 % Losartan Losartan HR = 0,40HR = 0,40 Trandolapril Trandolapril HR = 0,38HR = 0,38
Independente da PA casual ou MAPAIndependente da PA casual ou MAPA
Nakao et al, 2003 e 2004Nakao et al, 2003 e 2004
C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor
11% Combo11% Combo
23% Isolado23% Isolado2x Cr ou IRC 52x Cr ou IRC 5
42-44 % Isolado42-44 % Isolado
76 % Combo76 % Combo
Queda da ProteinuriaQueda da Proteinuria
AA V O I D: V O I D: Alisquireno aditivo a Losartana
N = 599, DM 2 + HA + NefropatiaN = 599, DM 2 + HA + Nefropatia Losartana 100 mg 12 -14 semanasLosartana 100 mg 12 -14 semanas Alisquireno 150-300 mg ou PlaceboAlisquireno 150-300 mg ou Placebo
Redução de Albuminúria, 24 semanasRedução de Albuminúria, 24 semanas
PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NSPAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS
20% menos Alb20% menos AlbU U LOS+ALK vs. LOS+PlLOS+ALK vs. LOS+Pl
Parving HH et al, 2008
ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointTRisco Renal com BRA + IECA
N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56mVascular, 56m
Telmisartan 80 mg/d (8.576)Telmisartan 80 mg/d (8.576) Ramipril 10 mg/d (8.542)Ramipril 10 mg/d (8.542) Combinado (8.502)Combinado (8.502) Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICCDesfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC
TT: 16,7%: 16,7% R R : 16,5% : 16,5% TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal
Yusuf S et al, 2008
Tempo de aTempo de ação do BRA ção do BRA determina resposta Angio Idetermina resposta Angio I
0
10
20
30
40
50
60
70
80
100 200 100x2 100+25 80 160 80x2 80+25Losartan Losartan Lisinopril+ Telmsartan Telmsartan Lisinopril
*
**
*
Forclaz A et al, 2003
% Inibi% Inibição da Resposta Angiotensina Ição da Resposta Angiotensina I
Recomendações para Recomendações para NefroproteçãoNefroproteção
Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PAIniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA Elevar doses IECA / BRAElevar doses IECA / BRA Tratar DislipidemiaTratar Dislipidemia Adicionar outro antiproteinúricoAdicionar outro antiproteinúrico
BRA, IECA, Inib.ReninaBRA, IECA, Inib.Renina Observar K+Observar K+
K<5,5 mEq/lK<5,5 mEq/l ou ou K>5,5 mEq/lK>5,5 mEq/l
Acompanhar CreatininaAcompanhar Creatinina Baixo risco renal Baixo risco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb )(ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb ) Alto risco vascular e DRC avançadaAlto risco vascular e DRC avançada
Aguardar para Combinar? Aguardar para Combinar?
VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKDVA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD, ,
Para Ler:Para Ler: Renal protection by inhibition of RAAS.
J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10:1-8
Dual blockade of RAS for cardiorenal protection: an update. Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345
Target-organ protection w/ combination RAS blockade Clin Cardiol 2009; 32:4-12