Dégénérescences Lobaires Frontotemporales :
Synthèse et exemples clinicopathologiques Pr Vincent Deramecourt
CMRR de Lille
1
Vincent Deramecourt
Centre Mémoire de Ressources et de Recherche Hopital R Salengro – CHRU 59037 Lille
volontairement ci-dessous mes intérêts éventuels (au cours des 2 dernières années)
► Activité donnant lieu à un versement au budget d’une institution Co-investigateur dans plusieurs essais industriels et institutionnels de molécules diagnostiques ou thérapeutiques innovantes dans le cadre de la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées : laboratoires Bayer, Piramal, Pfizer, Lilly, Biogen…
Je soussigné :
Adresse professionnelle :
Déclare pour la présente communication :
Déclaration d’intérêts
DLFT : difficultés nosologiques
25/05/2016 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt 3
Syndrome clinique
Anatomie
Lésions cérébrales
génétique
Maladie
d’Alzheimer
Amnésie, aphasie,
apraxie, agnosie…
Hippocampe,
néocortex
Dégénérescences
neurofibrillaires,
plaques amyloïdes Sporadique++,
FdR génétiques
(ApoE4…)
Alzheimer =
Maladie
25/05/2016 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 4
Syndrome clinique
Anatomie
Lésions cérébrales
génétique
DLFT
Hétérogène: langage, comportement, sémantique,
mixte…
Hétérogène : frontal,
temporal, pariétal,
droit, gauche…
Hétérogène +++: plus
de dix types différents!
Hétérogène+++,
en cours de
démembrement
DLFT = spectre
clinicopathologique
DLFT : difficultés nosologiques
DLFT : difficultés terminologiques
25/05/2016 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt 5
• Certains termes ont une connotation Clinique : démence sémantique, aphasie progressive primaire…
Neuropathologique : maladie de Pick, dégénérescence
corticobasale
Les deux : paralysie supranucléaire progressive
DLFT : Proposition de démarche diagnostique
25/05/2016 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt 6
1. Décrire le syndrome principal (avec la bonne terminologie) :
comportemental, aphasique, corticobasal…
2. Signes associés Habituels : motoneurone, mémoire, comportement…
Inhabituels : f. visuospatiales, manifestations psychotiques…
3. Corrélation topographique : IRM et TEP-FDG Habituelle : atrophie « focale » ou lobaire
Inhabituelle : absence de pattern, atrophie globale…
4. Traquer les antécédents familiaux 30 à 40% d’ATC familial de démence au premier degré
Anticiper et orienter les recherches en biologie moléculaire
5. Faire le « pari » des lésions sous jacentes : intérêt
thérapeutique à venir?
DLFT : éléments d’orientation
25/05/2016 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt 7
• Les formes sporadiques sont souvent les plus
caricaturales : Variant comportemental et maladie de Pick/DLFT-FUS
Démence sémantique typique et DLFT-TDP de type C
• Formes génétiques : les plus atypiques (ou inhabituelles) PGRN : asymétrie (clinique et en imagerie), Sd park, Sd amnésique,
biomarqueurs LCR parfois modifiés, évolution parfois rapide…
C9ORF72 : atteinte motoneurone +++, troubles postérieurs, troubles
psychotiques, absence de gradient en imagerie, modification des
biomarqueurs du LCR…
MAPT : atteinte temporale +++ (démence sémantique atypique, variant
comportemental temporal), lenteur d’évolution+++, biomarqueurs LCR
normaux
• Les DLFT du sujet âgé existent : formes temporales mimant la MA (syndrome amnésique marqué)
Pattern d’atrophie
Whitwell et al., 2011
Whitwell et al., 2012
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
• Patient de 64 ans lors de la première consultation.
• Ancien menuisier, droitier, veuf.
• Intox au CO en 1988, hypercholestérolémie, tabagisme sevré, vertiges mal
étiquetés.
• Histoire familiale riche.
• 1997 : difficulté de déglutition + plainte mnésique.
• Cs P Charpentier : apraxie de la déglutition. Nasofibroscopie normale.
Dystonie laryngée?
• 2000 : autonomie préservée. Désorientation temporelle. Manque du mot,
oublis inhabituels.
• MMS 25/30. EDF ¾ (désinhibition, irritabilité, apathie.)
• Dénomination dans la norme. Profil hippocampique aux test de GB.
Intrusions++
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
• IRM : atrophie hippocampe gauche.
• Diagnostic de MA possible. Début Aricept.
• Débitmétrie : hypodébit majeur de l’hémisphère gauche.
• 2001 : mise sous tutelle pour les troubles du comportement. Jovial,
distractible.
• Palmomentonnier droit.
• MMS 20/30. Bien orienté. Aggravation en mémoire.
• 2002 (5ans d’évolution) : MMS = 7/30.
• Manque du mot important. Déno 13/20. paraphasies sémantiques et
phonémiques.
• Toujours frontal. Appétence pour l’alcool. Fonctions postérieures
préservées.
• IRM : atrophie frontotemporale G.
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
• Institutionnalisation en 2003. Très aphasique. Réponses
stéréotypées. Très apathique.
• 2005 : hospitalisation en Neuro C pour AEG. Mutique. Avait été mis
sous Tiapridal. Déshydratation. Fécalome. Mycose buccale.
• Amélioration après prise en charge somatique. Retour à l’état
antérieur.
• Contrôle IRM
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
• 2006 : amaigrissement progressif. Episodes subocclusifs.
Somnolent le jour. Marche sans aide.
• Juillet 2006 : découverte cancer colique métastatique.
• DC le 7 juillet.
• Diagnostic clinique retenu : Dégénérescence lobaire
frontotemporale avec aphasie progressive et dégénérescence
frontale.
• Prélèvement cérébral.
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
*
Cas clinique 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 1
Rovelet-Lecrux et al., 2008
Délétion hétérozygote du gène de la progranuline.
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Cas clinique 2
• Femme de 32 ans sans ATCD particulier. Mariée 2
enfants de 3 ans et 3 mois
• Grand mère paternelle diagnostiquée MA à 71 ans
(début vers 60-65 ans)
• Grand mère maternelle diagnostiquée Mpark
• Diétécienne, très active
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Aout 2007 (32 ans) au décours de la naissance de son 2ème enfant
en février « syndrome dépressif » atypique. Troubles du sommeil
(insomnie presque complète)
• Janvier 2008: trouble du comportement alimentaire, gloutonnerie
appétence pour le sucré, les chewing-gums. Prise de 18 kg en 3
mois. « je ne suis pas dépressive ». Impulsive
• Sept 2008 arrêt maladie. Le mari demande le divorce
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Mars 2009 consulte au CMP discours avec idées tristes
sans élément délirant ou dissociatif. Echolalie,
apragmatisme majeur, repli sur soi. Apparence soignée.
Sous NLP: faciès figé Laroxyl*, Effexor*, Abilify*, Seresta*, Nozinan*, Noctamide*
Trinordiol (CO), movicol (transit)
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Juillet 2009 hospitalisée en neurologie à St Quentin. Comportement frontal
syndrome frontal majeur, hyperphagie, urination, perte d’initiative
concernant l’hygiène, familiarité dans le langage, comportement
imprévisible
Scanner et IRM considérés comme normaux
Scinti : hypofixation frontale prédominant à droite
hypothyroïdie supplétée
Théralène, Zyprexa, Lysanxia, Prozac, Havlane
Vit chez ses parents
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Sept 2009
Conclusion: le bilan étant normal, le tableau dépressif est très atypique:
pas organique mais psychiatrique: conversion hystérique?
• Nov 2009: neuropsycho profil sous-cortico-frontal surtout dysexécutif.
• Dec 2009: prise en charge psychothérapeutique
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Janvier 2010 (35 ans). Hospi en neuro C. Vigilance normale mais ralentie. Hypertonie bilatérale extrapyramidale
prédominant à G hypokinésie G, sous utilisation motrice. Faciès figé (Zyprexa*) déficit facial G.
ROT vifs polycinétiques, zone réflexogène augmentée, Hoffman bilat, RCP indifférents
Grasping. Mange les kiwis et les oranges avec la peau. Echolalique, apraxie BLF
IRM artefactée, atrophie des noyaux caudés bilatérale, atrophie frontale et hippocamique très marquée
Recherche de toutes les causes rares, y compris MH, Wilson, Lyme, HIV et autres virus, MCJ, anomalies du métabolisme
LCR: A-b42 : 620 (> 500) Tau 292 (
IRM (Flair) Janvier 2010
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Mars 2010 (35 ans). CR orthophoniste Persistance d’une émotivité. Malgré ses difficultés, comprend la
situation, réclame ses enfants, pleure facilement à l’évocation de son
passé
Expression très réduite (apraxie BLF massive), amimie. Avec un
alphabet, capable de désigner les lettres de son prénom et répond aux
questions: support de communication? Compréhension orale correcte
mais fatigabilité importante.
Production écrite possible avec dysgraphie en minuscule mais bonne
intelligibilité en majuscule. Déno écrite correcte mais approximations
sémantiques (écuelle/passoire)
Termine les fins de phrases
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Mars 2010 (35 ans). CR orthophoniste Mémoire épisodique en partie préservée. Désigne des images en
mémoire différée. Restitue 5/5 mots lus en mémoire immédiate et 3/5
en différé. Reconnaît tous les mots. Persévération et fatigabilité.
Evoque le nom de son chanteur préféré contemporain, de son parfum.
Orienté sur l mois et l’année erreur de 2 jours sur la date
Difficultés de mastication, fausses routes occasionnelle.
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Juin 2010 (35 ans). CR orthophoniste A acquis des codes: bien que mutique fait le geste avec sa main droite
pour dire: oui non bonjour, merci, j’ai faim, j’ai soif et le prénom de ses 2
enfants
Continue à jouer au Rubick’s cube. Tape à l’ordinateur sans faute,
évoque des noms que ses parents ne trouvent pas rapidement dans le
cadre de jeux
Troubles praxiques: ne parvient plus à monter en voiture
Instabilité motrice (ouvre les portes, se balance, est tombée dans
l’escalier)
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Juin 2010 (35 ans). Ne manifeste pas d’émotion particulière à la vue de ses enfants, mais
dès qu’on évoque leur nom: mimique de pleurs. Passe du rire aux
larmes. S’est liée avec l’aide soignante, lui sourit
Arrêt de la trazodone car plus somnolente
Hypertonie extrapyramidale prédominant à G + signes pyramidaux
G>D, amyotrophie main plate G. pas de myoclonie ni pertes de
connaissance, pas de nuits agitées
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• été 2010 (35 ans). Totalement dépendante, il faut lui donner à manger. Utilise parfois sa
main droite pour porter des choses à la bouche, en met trop, tendance
aux fausses routes. A perdu 14kg, son appétit a diminué
Aime marcher.
Exprime son besoin d’uriner en montrant son pantalon
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
IRM Mai 2010
Cas clinique 2
• Sept 2010 (35 ans). Hospitalisée pour céphalées, calmées par le paracétamol. Regarde la
TV joue encore un peu au Rubick’s cube. S’exprime encore avec les
codes gestuels
Toujours promenades à pied avec l’auxilliaire de vie. + Kiné. A perdu à
nouveau 16 kg (se précipite moins sur la nourriture)
Accueil temporaire (parents fatigués)
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
• Nov 2010 Bilan somatique en HJ- Fauteuil roulant. Mange mixé. Episodes fébriles
(otite, angine, diarrhée)
Hémiparésie gauche sévère, amyotrophie et rétraction des doigts de la
main G réductible. Syndrome tétrapyramidal, BBK, Hoffman bilat
Stase stercorale à l’ASP
Œdème du genou droit, pas de signes de phlébite mais D-Dimères
augmentés. Devait faire un écho-doppler
Fausses routes à la salive. Collyre Atropine. Avis équipe mobile
nutrition.
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Décès le 14 décembre 2010
• A 35 ans, après 3 ans d’évolution
• Dans un contexte d’embolie pulmonaire massive.
• Prélèvement cérébral
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Cas clinique 2
25/05/2016 35 DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Protéine Tau (Ac AD2)
Protéine TDP-43
Hipp – FUS Hipp - Neurofilaments
Hipp - Neurofilaments
Cas clinique 3
I
II
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5
1946 1949
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Début des troubles en 1982 à l’âge de 60 ans
• Modification de la parole : voix nasonnée
• Discrètes dysarthrie et dysprosodie. Pas d’amyotrophie, pas de fasciculation linguale.
• Evolution très lente vers un tableau operculaire plus complet : premiers troubles de déglutition 10 ans après les premiers signes. « Tableau d’atteinte du premier motoneurone, mais d’argument pour une maladie de Charcot » (Pr Warot)
• Puis anarthrie, apraxie bucco-linguo-faciale complète, mise en place d’une gastrostomie d’alimentation.
• Pas de déclin cognitif d’après le médecin traitant
• Développe une paraparésie spastique en rapport avec un méningiome dorsal (non opéré): devient grabataire.
• Décès en 2007, à 85 ans, dénutrition et complications de decubitus
I
II
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5 Patiente I, 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Journaliste, attaché de communication, homme politique local
• ATCD : diabète type 2, céphalées chroniques, hypothyroïdie.
• 50 ans : oublis de rendez-vous, troubles attentionnels, cherche le
nom des gens.
• Ne consulte que 10 ans plus tard (Neuro libéral): diagnostic de MCI
amnésique (pas de détails)
• IRM : discrète atrophie bitemporale, SPECT normal
I
II
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Patient II, 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Vu au CMRR Bailleul à l’âge de 61 ans (F Lebert)
• Plainte mnésique ancienne, peu évolutive
• Troubles d’identification des visages+++
• MMS 30/30
• Actuellement âgé de 64 ans : ne reconnaît plus ses voisins, déno
11/12 (BEC96), fluences verbales normales (Set test Isaac)
• Quelques modifications comportementales : négligence physique
I
II
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5
Patient II, 1
Variant temporal droit de DLFT
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
I
II
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5 Patient II, 1 (IRM 2009)
Histoires cliniques
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Directeur de travaux dans le bâtiment
• ATCD : HTA, SAS appareillé, dépression en 2000 (harcèlement
professionnel)
• A consulté un neurologue (CHG) en 1999 : oubli de rendez-vous,
oublis du nom de gens, difficultés à reconnaître les personnes. MMS
29/30. Difficulté de dénomination (pas de détails). Diagnostic de
MCI.
• Revu par même neurologue en 2002 : hypothèse d’aphasie
progressive primaire.
• Licenciement en 2003
I
II
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5 Patient II, 2
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Vu au CMRR de Bailleul en 2006 (F Lebert)
• Prosopagnosie au premier plan. Plainte sur les mots (consulte le
dictionnaire), les noms des gens, troubles sémantiques.
• Modifications comportementales : anxiété anticipatrice,
collectionnisme, achats inconsidérés en ligne, troubles du
comportement alimentaire : incapable d’évaluer le degré d’alcool
des boissons, ne distingue plus le bon du mauvais vin. Crédulité
(croit les promesses des prospectus…), à cheval sur les horaires.
I
II
1 2
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5 Patient II, 2
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• Mi 2006 : majoration des troubles sémantiques, abandonne les mots
fléchés. Hyperémotif, irritable++
• Trouble de reconnaissance des visages, même proches.
• Attiré par le sucré, le saumon fumé, les alcools forts. Achète les
articles à bas prix, idées fixes, dirigiste, désinhibition verbale,
insensibilité à la douleur.
• Mis sous Seroplex : peu d’effet.
I
II
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5 Patient II, 2
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Histoires cliniques
• 2007 : totalement prosopagnosique, fait des sudokus
• Essai lévotonine : amélioration conduites alimentaires. Respecte
mieux son régime. Plus calme. Pas d’indifférence, pas de
négligence physique mais abuse du parfum.
• Fait une syncope lors de funérailles de sa mère.
I
II
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5 Patient II, 2
Variant temporal de DLFT
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
I
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5 Patient II, 2
Histoires cliniques
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Neuropathologie
Patient I, 1
I
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5
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Neuropathologie
Patient I, 1
I
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1 2
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5
BA10 BA4
CA2/CA1 Dentate G
Neuropathologie
I
II
1 2
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5 Patient I, 1
Dentate G
BA4 BA20
Dentate G
AD2 AD2
AD2 12E8
Biochimie
I
II
1 2
1 2 3 4
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5 Patient I, 1
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Biologie moléculaire
I
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5
Pro332Ser Tau protein
Electrophorégramme montrant la mutation c.1945C>T sur l’exon 12 aboutissant à la substitution Pro332Ser sur la séquence de la protéine Tau. La même mutation a été retrouvée chez les 3 patients.
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt
Séquences consensus PGGG
Tau protein
PGGG PGGG PGGG PGGG
G272V G273A
G303V P301L P301S P301T
Pas de mutation publiée
G335V G335S
P332S
DLFT : Synthèse et cas clinicopathologiques. V Deramecourt