FARMAKOTERAPIFARMAKOTERAPI

FATHIYAH SAFITHRIFATHIYAH SAFITHRI

LABORATORIUM FARMAKOLOGI LABORATORIUM FARMAKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN-UMMFAKULTAS KEDOKTERAN-UMM

2009 2009

ESTROGENESTROGEN Estrogen endogen : estradiol (terbanyak), Estrogen endogen : estradiol (terbanyak),

estron, dan estriol.estron, dan estriol.

Potensi estradiol > estron>estriolPotensi estradiol > estron>estriol Tempat sintesa : ovarium (90%), hepar, Tempat sintesa : ovarium (90%), hepar,

korteks adrenal, lemak, plasenta, testiskorteks adrenal, lemak, plasenta, testis

BIOSINTESA ESTROGEN

Regulasi Sintesa EstrogenRegulasi Sintesa Estrogen

Efek Fisiologi EstrogenEfek Fisiologi Estrogen

Sistem ReproduksiSistem Reproduksi- - pertumbuhan & perkembangan seks primer :pertumbuhan & perkembangan seks primer : tuba falopii, uterus,serviks, dan vaginatuba falopii, uterus,serviks, dan vagina- sekret kelenjar serviks & vagina : lebih >, lebih - sekret kelenjar serviks & vagina : lebih >, lebih

cair, proliferasi kelenjar & pembuluh darah cair, proliferasi kelenjar & pembuluh darah endometrium endometrium

- Pertumbuhan & perkembangan seks sekunder- Pertumbuhan & perkembangan seks sekunder : :

mamae, penimbunan lemak, kulit halus, mamae, penimbunan lemak, kulit halus, pertumbuhan rambut, hiperpigmentasi areola pertumbuhan rambut, hiperpigmentasi areola dan genetaliadan genetalia

Efek Fisiologi EstrogenEfek Fisiologi Estrogen

Metabolisme : Metabolisme : Protein : anabolismeProtein : anabolismeLemak : HDL ↑, LDL ↓, TG ↑, kolesterol total ↓ Lemak : HDL ↑, LDL ↓, TG ↑, kolesterol total ↓ Tulang : menghambat proses resorbsi tulang Tulang : menghambat proses resorbsi tulang

mempengaruhi pertumbuhan tulang dan mempengaruhi pertumbuhan tulang dan penutupan epifise pd penutupan epifise pd ♂♂ & & ♀♀

endothel vaskuler : NO dan prostasiklin ↑ → endothel vaskuler : NO dan prostasiklin ↑ → vasodilatasivasodilatasi

Retensi air dan garam Retensi air dan garam (mel. Angiotensin II) → (mel. Angiotensin II) → edemaedemarasa kencang pd mamaerasa kencang pd mamae

hati , CNS: pe ↑ ringan COP, jantunghati , CNS: pe ↑ ringan COP, jantung

Siklus menstruasiSiklus menstruasi

1 2 1 2 3 3 4 4 5 6 5 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2812 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Reproductive hormonal & endometrial patterns

Mekanisme Kerja EstrogenMekanisme Kerja Estrogen

Farmakokinetik EstrogenFarmakokinetik Estrogen Absorbsi :

- Mudah diabsorbsi lewat sal. cerna, mukosa atau kulit → bisa peroral, parenteral, trans dermal, topikal.- Tidak larut dalam air- Absorbsi cepat, metabolisme cepat → masa kerja singkat

Distribusi : - sebagian besar terikat kuat dg protein (SHBG)- mengalami sirkulasi enterohepatik

Metabolisme : di hepar, estradiol → estron →estriol. Konjugasi dg asam sulfat atau glukoronat konjugat sebagian alami enterohepatic cycle.(bakt usus enz hidrolitik ubah konjugat menj hormon bebas lg diabsorbsi lg o/ usus sirkulasi). Konjugat yg tdk alami enterohepatic cyc diekskresi lwt faeces

Ekskresi : lewat ginjal dalam bentuk terkonjugasi dg asam sulfat atau glukoronat

Estrogen SintetikEstrogen Sintetik

Estrogen sintetik : Estrogen sintetik : diethylstilbestrol, diethylstilbestrol, ethynil estradiol, mestranolethynil estradiol, mestranol

metabolisme lebih lambatmetabolisme lebih lambat sehingga sehingga mempunyai masa kerja lebih panjang dan mempunyai masa kerja lebih panjang dan potensinya lebih besar daripada estrogen potensinya lebih besar daripada estrogen alami. alami.

Larut dalam lemak sehingga dapat Larut dalam lemak sehingga dapat disimpan dalam jaringan lemak dan disimpan dalam jaringan lemak dan secara secara lambat dilepaskan.lambat dilepaskan.

Penggunaan Penggunaan Terapi EstrogenTerapi Estrogen

Mengganti produksi estrogen yg kurangMengganti produksi estrogen yg kurang– hipogonadisme primerhipogonadisme primer ( terapi pengganti pada wanita yang ( terapi pengganti pada wanita yang

mengalami defisiensi estrogen. mengalami defisiensi estrogen. – Terapi hormonal pada Terapi hormonal pada post-menopausepost-menopause : osteoporosis, : osteoporosis,

gangguan vasomotor, mencegah penyakit kardiovaskuler, gangguan vasomotor, mencegah penyakit kardiovaskuler, vaginitisvaginitis

Menekan produksi estrogen endogen (kontraseptif)Menekan produksi estrogen endogen (kontraseptif)– sebagai sebagai kontrasepsi oralkontrasepsi oral (kombinasi bersama progesterone).(kombinasi bersama progesterone).– sebagai sebagai morning after pillmorning after pill (DES atau ethinyl estradiol)(DES atau ethinyl estradiol)

Mengatasi keadaan / penyakit yang dipengaruhi Mengatasi keadaan / penyakit yang dipengaruhi hormon estrogenhormon estrogen

– dismenorrhoedismenorrhoe yang berat (diberikan bersama dengan yang berat (diberikan bersama dengan progesterone)progesterone)

– karsinoma prostatkarsinoma prostat (DES) (DES)– endometriosis endometriosis ( estrogen & progesterone digunakan untuk ( estrogen & progesterone digunakan untuk

mensupresi ovulasi secara jangka panjang sehingga mensupresi ovulasi secara jangka panjang sehingga menghasilkan endometrium yang atropi.menghasilkan endometrium yang atropi.

EFEK SAMPING TERAPI EFEK SAMPING TERAPI ESTROGENESTROGEN

Abnormal menstrual bleedingAbnormal menstrual bleeding Retensi cairanRetensi cairan MualMual Peningkatan sintesa hormon-binding globulin oleh heparPeningkatan sintesa hormon-binding globulin oleh hepar Peningkatan kadarTGPeningkatan kadarTG Peningkatan blood clottingPeningkatan blood clotting Meningkt resiko Ca mamae & uterineMeningkt resiko Ca mamae & uterine

SERMs (Selective Estrogen

Receptor Modulators)

• Yaitu senyawa yang mempunyai memiliki aktivitas estrogenik pada jaringan tertentu.

• Tujuan : menghasilkan obat yang memberikan efek estrogenik pada jaringan tertentu

dimana efek tersebut menguntungkan, mis : tulang, otak, hepar (Raloksifen → parsial agonis pd tulang tp tdk menstimuli proliferasi endometrium → Tx. osteoporosis)

tidak berefek atau berefek antagonis pada jaringan seperti mamae dan endometrium → efek proliferatif hilang (Tamoksifen, Toremifene). Tamoksifen sitrat → efek antagonis thd transkripsi gen ttt pada jar. mamae → RE di sitoplasma↓ →hamb proliferasi sel yg dependent estrogen (Tx. Ca mamae)

ANTIESTROGENANTIESTROGEN

Senyawa yang bersifat Senyawa yang bersifat antagonis murniantagonis murni terhadap hampir semua jaringanterhadap hampir semua jaringan

Mekanisme kerja : Mekanisme kerja : kompetitif antagonis thd kompetitif antagonis thd reseptor estrogen (RE)reseptor estrogen (RE)

Mis : Mis : klomifen, ICI 182,780klomifen, ICI 182,780 Klomifen Klomifen → hambat feedback (-) pd pituitari→ FSH, → hambat feedback (-) pd pituitari→ FSH,

LH ↑ → ovulasi (Tx. Infertilitas)LH ↑ → ovulasi (Tx. Infertilitas) ICI 182,780 → mengikat RE ICI 182,780 → mengikat RE αα dan dan ββ, menekan , menekan

transaktivasi, me ↑ degradasi RE transaktivasi, me ↑ degradasi RE αα tapi melindungi tapi melindungi RE RE ββ dari degradasi → hamb proliferasi Ca mamae dari degradasi → hamb proliferasi Ca mamae yang resisten thd tamoksifenyang resisten thd tamoksifen..

PROGESTINPROGESTIN

Sintesa sekresiSintesa sekresi di : ovarium (korpus luteum, fase di : ovarium (korpus luteum, fase luteal, stimulasi oleh LH), korteks adrenal, testis, luteal, stimulasi oleh LH), korteks adrenal, testis, plasentaplasenta

Efek Fisiologi :Efek Fisiologi : Fase sekresi endometrium, sekret kelenjar endoserviks lbh Fase sekresi endometrium, sekret kelenjar endoserviks lbh

pekat & jml berkurang pekat & jml berkurang → penetrasi sperma ke cervix lbh → penetrasi sperma ke cervix lbh sulit. sulit.

Hamil (progestin Hamil (progestin ↑): hambat kontraksi uterus, implantasi, ↑): hambat kontraksi uterus, implantasi, cegah reaksi penolakan thd fetus, mempertahankan cegah reaksi penolakan thd fetus, mempertahankan kehamilan, proliferasi kelenj asinikehamilan, proliferasi kelenj asini

Menyebabkan withdrawl bleeding ketika kdr P tiba-tiba turunMenyebabkan withdrawl bleeding ketika kdr P tiba-tiba turun Efek termogenik (suhu tubuh naik 10 FEfek termogenik (suhu tubuh naik 10 F

FarmakokinetikFarmakokinetik : mirip estrogen : mirip estrogen

PROGESTIN SINTETIKPROGESTIN SINTETIK

a.a. Derivat progesteronDerivat progesteron : : medroxyprogesteron acetatemedroxyprogesteron acetate (parenteral)(parenteral)

b.b. Derivat testosteronDerivat testosteron : : norethindrone, norgestrel, norethindrone, norgestrel, ethynodiol diacetate, levonogestrel ethynodiol diacetate, levonogestrel (peroral)(peroral)

Progestin terbaru ( Progestin terbaru ( efek androgenik minimalefek androgenik minimal) : ) : desogestrel, norgestimate, gestodenedesogestrel, norgestimate, gestodene

Efek androgenik progestin : me Efek androgenik progestin : me ↓ HDL, me ↑ LDL, ↓ HDL, me ↑ LDL, toleransi glukosa.toleransi glukosa.

Desogestrel (inaktif), metabolitnya aktifDesogestrel (inaktif), metabolitnya aktif

Penggunaan ProgestinPenggunaan Progestin

KontrasepsiKontrasepsi. Umumnya digunakan dalam bentuk . Umumnya digunakan dalam bentuk kombinasi dengan estrogen. Progestin bekerja kombinasi dengan estrogen. Progestin bekerja sebagai kontrasepsi dengan cara menurunkan sebagai kontrasepsi dengan cara menurunkan kemungkinan terjadinya konsepsi dan implantasi kemungkinan terjadinya konsepsi dan implantasi melalui efeknya pada mucus cervical, uterus dan melalui efeknya pada mucus cervical, uterus dan endometrium serta motilitas uterus. Pada dosis >>> endometrium serta motilitas uterus. Pada dosis >>> (mis. (mis. depot medroxyprogesteronedepot medroxyprogesterone) progesterone juga ) progesterone juga menghambat pelepasan GnRH sehingga kontrasepsi menghambat pelepasan GnRH sehingga kontrasepsi menjadi lebih efektif. menjadi lebih efektif.

Mengontrol Mengontrol perdarahan disfungsionalperdarahan disfungsional dari uterus dari uterus (DUB). (DUB).

Terapi Terapi endometriosisendometriosis (ectopic endometrial tissue) & (ectopic endometrial tissue) & dysmenorrheadysmenorrhea

Mengatur haidMengatur haid Supresi laktasi pada post partum Supresi laktasi pada post partum

EFEK SAMPING EFEK SAMPING PROGESTINPROGESTIN

BB BB Gangg toleransi glukosa(efek diabetogenik) Gangg toleransi glukosa(efek diabetogenik) me me kebut kebut

OAD/insulinOAD/insulin HDLHDL, LDL , LDL resiko IMA resiko IMA UdemUdemHT, sakit kepalaHT, sakit kepala Mual, muntahMual, muntah Eksaserbasi acneEksaserbasi acne me me fakt koagulasi VII, VIII, IX, X& XII, me fakt koagulasi VII, VIII, IX, X& XII, me fakt fakt

antikoagulasi prot C, prot S & antitrombin III antikoagulasi prot C, prot S & antitrombin III pembekuan pembekuan drh >>> drh >>> resiko trombemboli resiko trombemboli

KONTRASEPSI KONTRASEPSI HORMONALHORMONAL

ORALORAL

a. Kombinasi (camp E & P dg rasio dosis tetap=monophasic) : a. Kombinasi (camp E & P dg rasio dosis tetap=monophasic) : microgynon, microgynon,

b. Sekuensial (rasio E & P mirip keadaan normal)b. Sekuensial (rasio E & P mirip keadaan normal) biphasic ; hari 5-15 , 16-25biphasic ; hari 5-15 , 16-25 triphasic : hari ke 5-12 → E & P rendahtriphasic : hari ke 5-12 → E & P rendah

hari ke 13-18 hari ke 13-18 → E tinggi, P sedikit meningkat→ E tinggi, P sedikit meningkat hari ke 19-25 hari ke 19-25 → E & P tinggi→ E & P tinggi

c. Mini pill (hanya P): utk c. Mini pill (hanya P): utk yang KI thd Estrogen, yang KI thd Estrogen, mis. ibu menyusui mis. ibu menyusui (excluton)(excluton)

d. Post-coital / Kontrasepsi Daruratd. Post-coital / Kontrasepsi Darurat

KONTRASEPSI KONTRASEPSI HORMONALHORMONAL

PARENTERALPARENTERALa. Kombinasi E & Pa. Kombinasi E & P : IM, 1bulan/x . : IM, 1bulan/x . mis: mis: cyclofemcyclofem (25 mg depotmedroxyprogesterone acetate dan (25 mg depotmedroxyprogesterone acetate dan

5 mg estradiol cypionate), 5 mg estradiol cypionate), mesigynamesigyna ( 50 mg norethindrone enanthate dan ( 50 mg norethindrone enanthate dan 5 mg estradiol valerate) 5 mg estradiol valerate)

b. P sajab. P saja : IM, 3 bulan / x : IM, 3 bulan / x mis : mis : Depo ProveraDepo Provera (depot-medroxyprogesterone acetat ) (depot-medroxyprogesterone acetat )

IMPLANTIMPLANTcontoh : contoh : Norplant Norplant (levonogestrel), 5(levonogestrel), 5thth/x/x

Mekanisme kerja kontrasepsiMekanisme kerja kontrasepsi oral kombinasioral kombinasi:: EstrogenEstrogen : hambat release FSH, LH (cegah ovulasi), menebalkan : hambat release FSH, LH (cegah ovulasi), menebalkan

mukosa cerviks (cegah penetrasi sperma), perub. endometrium mukosa cerviks (cegah penetrasi sperma), perub. endometrium (cegah implantasi), perub motilitas tuba, up-regulasi R/progesteron, (cegah implantasi), perub motilitas tuba, up-regulasi R/progesteron, counteract efek androgenik progestin sintetik counteract efek androgenik progestin sintetik

Progestin Progestin : supresi GnRH (cegah ovulasi), menebalkan mukus : supresi GnRH (cegah ovulasi), menebalkan mukus cervikscerviks

Keuntungan penggunaan kontrasepsi oralKeuntungan penggunaan kontrasepsi oral : :- siklus mens teratur, dismenorrhea ↓, endometriosis - siklus mens teratur, dismenorrhea ↓, endometriosis ↓↓- me - me ↓insiden Ca ovarium, Ca endometrium, fibroadenoma ↓insiden Ca ovarium, Ca endometrium, fibroadenoma mamae, fibrocystic disease, kiste fungsional, kehamilan ektopikmamae, fibrocystic disease, kiste fungsional, kehamilan ektopik- me ↑densitas tulang- me ↑densitas tulang

KerugianKerugian : : me me ↑↑ insiden Ca mamae, me ↑resiko peny kardiovask, insiden Ca mamae, me ↑resiko peny kardiovask, mengganggu toleransi glukosamengganggu toleransi glukosa

Interaksi dengan Obat LainInteraksi dengan Obat Lain

Obat yang bisa menurunkan effikasiObat yang bisa menurunkan effikasi kontrasepsi :kontrasepsi : Induksi metab :dilantin (fenitoin), primidone, karbamazepin, Induksi metab :dilantin (fenitoin), primidone, karbamazepin, barbiturate, rifampisin,fenilbutazon, griseofulvin ,terbinafinbarbiturate, rifampisin,fenilbutazon, griseofulvin ,terbinafinMembunuh bakt usus: penisilin, tetra, kloramp, sulfonamid Membunuh bakt usus: penisilin, tetra, kloramp, sulfonamid Obat yg effikasinya dipengaruhi kontrasepsiObat yg effikasinya dipengaruhi kontrasepsi oral :oral : asetaminofen(asetaminofen(), antikoagulan(), antikoagulan(), hipoglikemia oral (), hipoglikemia oral (), metil ), metil dopa , guanetidin, steroid(dopa , guanetidin, steroid())Obat yang mengalami potensiasiObat yang mengalami potensiasi jika diberikan jika diberikan bersama kontrasepsi oral :bersama kontrasepsi oral : antidepressant, antidepressant, benzodiazepine, beta bloker, kortikosteroid, teofilin, vitamin Cbenzodiazepine, beta bloker, kortikosteroid, teofilin, vitamin C

KontraindikasiKontraindikasi Kontrasepsi Kontrasepsi OralOral

KI KI : hamil, < 6 minggu post partum, riwayat iskemia : hamil, < 6 minggu post partum, riwayat iskemia jantung / stroke, riwayat gangguan pembekuan darah, jantung / stroke, riwayat gangguan pembekuan darah, perokok berat, usia > 35 tahun, hipertensi (180/110), DM perokok berat, usia > 35 tahun, hipertensi (180/110), DM (lebih dari 20 tahun), migren, penderita Ca mamae, (lebih dari 20 tahun), migren, penderita Ca mamae, tumor hepar. tumor hepar.

Hati-hatiHati-hati penggunaannya pada : riwayat perdarahan penggunaannya pada : riwayat perdarahan pervaginam, hipertensi (160/100 dan < 180/110), pernah pervaginam, hipertensi (160/100 dan < 180/110), pernah menderita Ca mamae, sedang terapi epilepsy (fenitoin) menderita Ca mamae, sedang terapi epilepsy (fenitoin) atau TBC (rifampicin). atau TBC (rifampicin).

KONTRASEPSI DARURATKONTRASEPSI DARURAT

IUD / AKDR (IUD / AKDR (T Cu380A, Multiload, T Cu380A, Multiload, Nova-TNova-T). ). dipasang 3-5 hr pascasanggamadipasang 3-5 hr pascasanggama..

Pil Kombinasi (Pil Kombinasi (Diberikan dlm 3 hr Diberikan dlm 3 hr

pascasanggama).pascasanggama). microgynon 50, ovral, neogynon, nordiol, microgynon 50, ovral, neogynon, nordiol,

eugynoneugynon. . Microgynon 30, nordett, mikrodiolMicrogynon 30, nordett, mikrodiol..

Progestin : Progestin : PostinorPostinor Estrogen : Estrogen : Lynoral, Premarin, ProgynovaLynoral, Premarin, Progynova

Obat Penunda MenstruasiObat Penunda Menstruasi

Komposisi : Progestin onlyKomposisi : Progestin only Contoh : Contoh : norethisterone (Primolut N®), lynesterol norethisterone (Primolut N®), lynesterol

(Endometril®)(Endometril®), , Luthenyl®Luthenyl®

Pemakaian : Pemakaian : dimulai 7-10 hari sebelum hr I menstruasi yg dimulai 7-10 hari sebelum hr I menstruasi yg akan dtg , diminum 2-3x1 tab dan dihentikan 3 hari sebelum akan dtg , diminum 2-3x1 tab dan dihentikan 3 hari sebelum waktu yang diinginkan utk haid. 2-3 hr stlh obat dihentikan waktu yang diinginkan utk haid. 2-3 hr stlh obat dihentikan → → withdrawl bleeding withdrawl bleeding

Efek samping : perdarahan terus menerus, spottingEfek samping : perdarahan terus menerus, spotting KI : hamil, gangguan faal heparKI : hamil, gangguan faal hepar

Obat yang Obat yang Mempengaruhi Mempengaruhi Motilitas UterusMotilitas Uterus

Obat yang MeObat yang Me Motilitas Motilitas UterusUterus

Digunakan u/Digunakan u/a. induksi persalinan a. induksi persalinan

- Oksitosin - Oksitosin - Agonis Muskarinik, Agonis - Agonis Muskarinik, Agonis -1 adrenergik (minor excitatory)-1 adrenergik (minor excitatory)

b. kontrol perdarahan post-partum b. kontrol perdarahan post-partum - Oksitosin- Oksitosin- 5-HT (ergot alkaloid :ergonovine, methylergonovine) - 5-HT (ergot alkaloid :ergonovine, methylergonovine)

vasokonstriksi, supresi laktasivasokonstriksi, supresi laktasi- PGF - PGF 22 (carboprost)(carboprost)- PGE- PGE22 (dinoprostone) (dinoprostone)

c. aborsic. aborsi- RU 486 (mifeprostone) : progesteron antagonis- RU 486 (mifeprostone) : progesteron antagonis- PGE- PGE22 atau PGF atau PGF 22

Obat yg MeObat yg Me Motilitas Motilitas UterusUterus

Mencegah persalinan prematurMencegah persalinan prematur Supresi kontraksi uterus u/ m’perlambat Supresi kontraksi uterus u/ m’perlambat

persalinan (mepersalinan (meresiko fetal distress slm resiko fetal distress slm p’jlnan ke RS, persiapan operasi)p’jlnan ke RS, persiapan operasi)

Agonis Agonis 2 adrenergik (terbutalin, 2 adrenergik (terbutalin, ritodrine) ritodrine) ES : takikardi, COP ES : takikardi, COP , , hiperglikemihiperglikemi

Calcium Channel Blocker (nifedipin)Calcium Channel Blocker (nifedipin)