Paludisme pendant la grossesse
Epidémiologie
Paludisme et grossessePremières observations – Sri Lanka
• Wickramasuriya 1935
• Epidémie très étendue (500 000 personnes infectées)
• Taux de mortalité lié au paludisme doublé chez les femmes enceintes (13,1%) par rapport aux femmes non enceintes (6,5%)
• Chez les femmes infectées :
– 8,3% d’avortements
– 24,1% de mort-nés
– 54,5% de prématurés
Paludisme et grossessePremières observations – Afrique Noire
• Bruce-Chwatt (Nigeria) 1948 - 1950
• Série de 551 femmes enceintes
• 27,4% d’infections périphériques; 22,3% d’infections placentaires
• Aucun signe clinique de paludisme chez les mères infectées
• Un seul paludisme congénital asymptomatique
Caractéristiques de l’endémie palustre
• Transmission importante et constante d’une année à l’autre
• Acquisition précoce d’une immunité protectrice
• Localisation : essentiellement Afrique intertropicale
• Transmission faible, variable d’une année à l’autre
• Immunité non ou tardivement acquise
• Localisation : Asie du Sud-Est, Amérique du Sud
Paludisme stable Paludisme instable
Principales études réalisées depuis 1931
Paludisme stable Paludisme instable
Conséquences du paludisme pendant la grossesse
Paludisme stable
Paludisme instable
Mère Infection placentaire
+++ ++
Accès fébrile + +++
Anémie sévère ++ ++
Accès grave ou décès
- +
Nouveau-né Faible poids de naissance
+++ +++
Accès clinique - +
Avortement/mort-né
- ++
Conséquences plus marquées chez les primigestes en zone d’endémie stable
Anémie maternelle
• Définition:
– Anémie « modérée » : < 10 g Hb /dl
– Anémie sévère : < 7 g Hb /dl ( ou 8, selon auteurs)
• Fréquence :
– 1% à 10% d’anémie sévère en Afrique intertropicale (8 g/dl)
• Causes multifactorielles; liaison au paludisme difficile à évaluer
• Conséquences en santé publique :
– Contribuerait à 7% à 18% des faibles poids de naissance
– Et, pour certains auteurs, à 25% de la mortalité infantile?
Liaison anémie maternelle – infection palustre
Résultats d’essais de prévention du paludisme
Auteur, lieuPopulation d’étude (N)
Augmentation de
l’hématocrite (%)
Diminution de la proportion
d’anémies (OR)
1989Greenwood
Gambie
Primigestes
(117)
3.5
[0.7 ; 6.3]-
1992Cot
Cameroun
Primigestes
(172)
2.0
[0.4 ; 3.6]
0.59
[0.25 ; 1.36]
1999Shulman
Kenya
Primigestes
(1131)
-0.54
[0.40 ; 0.74]
Infection placentaire
• Définition:
– Présence d’hématies parasitées dans le placenta
– Détection sur apposition placentaire à l’accouchement
• Fréquence :
– Variable selon les zones : 10% à 34% selon intensité de la transmission (Afrique Noire)
• Transmission congénitale :
– Fréquence très variable (entre 0% et 30% des naissances en zone d’endémie)
– Asymptomatique en zone d’endémie stable
– Paludisme clinique en zone d’endémie instable
• Principale conséquence : diminution du poids de naissance
Relation infection placentaire – rang de gestation
Madagascar 1997-1998 (6 maternités; ~ 3500 accouchements)
0
5
10
15
20
25
30
1 2 3 4 >4
Endémie stable
Endémie instable
Prévalence placentaire (%)
Rang de gestation
Cot et al., TMIH 2003
Faible poids de naissance (FPN)
• Définition:
– Poids de naissance < 2500 g
– Associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité
• Fréquence :
– 10% à 15% des naissances en Afrique intertropicale
• Causes multifactorielles; 8% à 15% des FPN attribuables au paludisme
• Conséquences en santé publique :
– Responsable de 3% à 8% de la mortalité infantile?
– Soit 75 000 à 200 000 décès/an
Relation poids de naissance - rang de gestation Madagascar 1997-1998 (6 maternités; ~ 3500
accouchements)
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 >4
Endémie stable
Endémie instable
Prévalence de FPN (%)
Rang de gestation
Cot et al., TMIH 2003
Liaison poids de naissance – infection placentaire
Enquêtes observationnelles
Auteur, lieuInfections
placentaires
Infections placentaires primigestes
Diminution du poids de naiss. si infection
1956 Archibald, Nigeria
14,6% 20,2% 170 g
1968 Jelliffe, Ouganda 16,1% 21,6% 263 g
1983 McGregor, Gambie
26,8% 46,7% 173 g
1987 Cot, Burkina Faso
10,3% 16,8% 245 g
1991 Cot, Cameroun 30,4% 45,2% 148 g
Infection placentaire et susceptibilité au paludisme du nouveau-né
Cameroun 1997. Suivi de 160 nouveau-nés pendant 2 ans
Tanzanie 2005. Suivi de 398 nouveau-nés pendant 1 an
---- placentas infectés placentas non infectés
placentas infectés ---- placentas non infectés
Le Hesran et al., AJE 1997 Mutabingwa et al., PLoS Medicine 2005
0.25
0.50
0.75
1.00
0 6 12 18 24Months
Gabon 2002-4. Suivi de 527 nouveau-nés pendant 30 mois
---- placentas infectés placentas non infectés
Schwarz et al., Clin Infect Dis, 2008Schwarz et al., Clin Infect Dis, 2008
Paludisme associé à la grossesse
• Susceptibilité à l'infection – déterminée par le degré de prémunition acquis
auparavant
– dépend du degré de parité et de ses interactions avec le niveau de prémunition
– maximale chez la primipare
• Fréquence et sévérité des infections plus importantes pendant la grossesse qu'avant ou après celle-ci
Paludisme associé à la grossesse
Forte transmission• peu de signes cliniques• anémie maternelle sévère• petit poids de naissance• mortalité
néonatale/infantile
• primigravides
Faible transmission
• accès cliniques fréquents• anémie maternelle sévère• petit poids de naissance• mortalité
néonatale/infantile• avortement/
accouchement prématuré• toutes
Paludisme et VIH
* * 2005 2005 datadata
VIH et infection palustre pendant VIH et infection palustre pendant la grossesse (ter Kuile et al, 2004)la grossesse (ter Kuile et al, 2004)
VIH et infection palustre à VIH et infection palustre à l’accouchement (ter Kuile et al, l’accouchement (ter Kuile et al,
2004)2004)
VIH et paludisme placentaire (ter VIH et paludisme placentaire (ter Kuile et al, 2004)Kuile et al, 2004)
Physio-pathologie
Crocker, Placenta, 2004, 25:273
Pourquoi ?• Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont
immunologiquement “malaria-naïves”• Immuno-modulation généralisée au cours de la
grossesse• Immuno-modulation placentaire hormonale• Augmentation de la réticulocytose• Augmentation de l’attractivité aux moustiques
Changements immunitaires au cours de la grossesse
• inversion de l'orientation des réponses cytokiniques de type 2
– IFN-, IL2, TNF- et TGF , et IL10 en régions endémiques
• IFN- associé à infection placentaire
• changements plus intenses au niveau du placenta, impliquant les LT plus que les monocytes
Pourquoi ?• Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont
immunologiquement “malaria-naïves”• Immuno-modulation généralisée au cours de la grossesse• Immuno-modulation placentaire hormonale• Augmentation de la réticulocytose• Augmentation de l’attractivité aux moustiques
• Les parasites associés à la grossesse sont différents des autres
• Aucune de ces hypothèses n'explique:La plus grande susceptibilité des primigestesLa localisation des parasites dans le placenta
Cytoadhérence au syncytiotrophoblaste
1
10
100
1000
10000
anti
-IC
AM
1
1
10
100
1000
10000
CSA
1
10
100
1000
10000
no a
ddit
ive
non enceint
NDND
femme enceinte
Maubert, Par Immunol, 2000, 22:191
Parasites placentaires
• Le placenta n’exprime pas les récepteurs usuels de cytoadhérence
• Les parasites placentaires adhèrent au CSA
• Les ligands sont les Antigènes Variables de Surface (VSA), dont le principal est PfEMP1, un antigène variant codé par un gène var
Antigènes Variables de Surface
• chaque parasite possède 40-60 gènes var
• une seule copie est active à la fois, et code pour un variant particulier de PfEMP-1
• PfEMP-1 est exprimé sur la membrane du globule rouge
• PfEMP-1 est antigénique et impliqué dans la cytoadhérance
……………
Immunité spécifique de souche• la rencontre avec une souche procure une
protection (complète) contre cette souche, mais aucune protection contre les autres
• le parasite infectant n'est pas reconnu au cours d'un accès clinique, mais est reconnu au décours
• une immunité protectrice est atteinte lorsque l'ensemble du répertoire est connu
Trou dans le répertoire var (adapté de Lars Hviid)
Barrière physiologique
Immunité acquise
Paludisme gestationnel
CSA
Les parasites placentaires
• Expriment une seule séquence PfEMP1
• Conservation antigénique du ligand
• Des anticorps anti-VSA inhibent l'adhésion au CSA
Les Ac anti-VSA sont sexe- et parité-dépendant
les anticorps anti-VSA inhibent la cytoadhérence
Fried, Nature 1998, 395: 851
l'inhibition de l'adhérence est:• sexe- et parité-dépendant• non géographiquement restreinte
le récepteur d'adhésion est antigéniquement similaire dans diverses populations parasitaires
adhésion au CSA: facteur de risque depetit poids de naissance
Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2004, 190:2001
BW < 2500 gBW > 2500 g
L'antigène variant PfEMP1
Miller, Nature 2002, 415:674
Les protéines PfEMP1Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane
Protein 1
• adhésine de surface du globule rouge parasité
• antigène de surface accessible aux anticorps
• environ 60 gènes par génome
• une masse de 200 à 350 kDa
• 6 classes de DBL (Duffy Binding like domain)
• 3 classes de CIDR (Cystein-rich InterDomain Region)
• Polymorphisme, nombre variable de domaines
PfEMP-1
Liaison avec les knobs/
Séquestration facilitéeCD36/Récepteur
Endothélial majeur
ICAM-1
TMATS
TMATS
TMATS
PfEMP3
PfEMP3
PfEMP3
KAHRP
KAHRP
KAHRP
PfEMP3
RIFIN
CLAG
CSA
Thrombomodulin
Hyaluronic acid
CD36
ICAM-1
Fc receptor
Heparan sulfate
PECAM-1
Parasitized erythrocyte
Host cell
SURFIN
?
CR1
UPP
Tuikue Ndam & Deloron, J Biomed Biotechn, 2007
Smith, Mol Biochem Parasitol 2000, 110:293
Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites adhérant au CSA
Salanti, Mol Microbiol, 2003, 49:179
Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites placentaires
Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331
Peripheral
PAM
parasites
Placental
PAM
parasites
1414
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4
Non PAM
parasites
NE
Var2CSA
Delt
a C
t
Expression de Var2CSA et adhésion au CSA sont liés
Var2CSA
Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331
VAR2CSA est impliqué dans le paludisme de la femme enceinte
Salanti, J Exp Med, 2004, 192:331
Questions• Comment peut-il y avoir infection placentaire sans
parasite dans le sang périphérique?• Pourquoi les parasites se localisent-ils dans les
espaces intervilleux?• Des anticorps anti-adhésion seront-ils efficaces?• VAR2CSA est-il la cible vaccinale?• Pourquoi une susceptibilité à P. vivax?• Combien de récepteurs placentaires?
Traitement et prévention
Recommandations OMS pour contrôler le paludisme pendant la grossesse
1.Traitement préventif intermittent (TPI)
2.Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII)
3.Prise en charge du paludisme
à l’occasion des visites prénatales (éducation sanitaire)
1.Traitement préventif intermittent (TPI)
• Prévenir et contrôler efficacement le paludisme pendant la grossesse
• Hypothèse : toute femme enceinte dans une zone endémique à forte transmission palustre est infectée par le paludisme
• Recommande que chaque femme enceinte reçoive au moins 2 doses de traitement d'un antipaludéen efficace
• La sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est actuellement considérée comme le médicament le plus efficace pour le TPI
Le TPI avec la sulfadoxine-pyriméthamine (SP)
• Chaque comprimé de SP contient : – 500 mg de sulfadoxine,
– 25 mg de pyriméthamine
• Une dose unique = 3 comprimés pris en même temps, de préférence sous l'observation directe du soignant (DOT)
• Fansidar® est la marque la plus commune
Falcidin ®, Laridox ®, Maladox ®, Orodar ®
La SP est plus efficace que la chloroquine car augmentation de la chloroquinorésistance
Effet du traitement préventif intermittent avec la SP (Kenya 1998)
Prise en charge des cas
Traitement à la SP à deux
doses
Traitement à la SP
mensuel p
N=472 N=432 N=431
Hb moyenne 9,9 10,2 10,4 < 0,05
Parasitémie maternelle
27% 9% 7% 0,004
Parasitémie placentaire
27% 12% 9% < 0,001
FPN 14% 8% 8% 0,01
Source : Steketee 2001.
Conception Naissance20 3010
Semaines de gestation16
Vitesse de la croissance fœtale
Vitesse de la croissance fœtale
Source : OMS 2002.
Derniermois
Conception Naissance
20 3010
Semaines de gestation16
Vitesse de la croissance fœtale
Vitesse de la croissance fœtale
Apparition des mouvements
actifs du fœtus
Source : OMS 2002.
Derniermois
Conception Naissance20 3010
Semaines de gestation16
Justification de la programmation des doses de SP
Apparition des mouvements
actifs du fœtus
Source : OMS 2002.
Derniermois
Traitement
Vitesse de la croissance fœtale
Traitement
Problèmes clés concernant la programmation des doses
• Eviter la SP les 16 premières semaines de grossesse correspondant à la période de développement initial du fœtus
• Préférable d’éliminer les parasites du placenta pendant la période de croissance fœtale maximale
• Le TPI permet à la mère de lutter contre l'anémie en éliminant la parasitémie périphérique
Étapes pour fournir le TPI avec la SP
• Déterminer si les mouvements actifs du fœtus sont apparus
• Demander s'il y a eu des antécédents d'éruptions cutanées graves (srtt si co-infection HIV)
• Demander si la femme a utilisé de la SP au cours du mois précédent
• Donner 3 comprimés de SP
• Traitement par observation directe = DOT objectiver la prise du trt
Etapes pour fournir le TPI avec la SP
• Enregistrer la SP dans la fiche prénatale et le dossier clinique
• Dire à la patiente de revenir pour sa prochaine visite programmée ou plus tôt si elle se sent mal
• Demander si elle a eu des effets secondaires avec la dose précédente
• La 2nde dose doit être dispensée à au moins 4 semaines d’intervalle
Prévention du paludisme chez les femmes VIH+
2 stratégies de prévention
possibles (OMS 2004-2006)
cotrimoxazole TPIp-SP (CMX)
Prévention de la femme VIH+ / TPIp (1)
• OMS 2004 : au moins 3 doses de SP
– 3 doses pour avoir le même effet protecteur que 2 doses chez les femmes VIH- (Parise et al. 1998)
• Bénéfice de 3 doses et plus ?
– Confirmé sur infection placentaire (Filler et al. 2006)
– Non confirmé sur PPN, anémie et infection placentaire. Bénéfice suggéré chez les primigestes (Hamer et al. 2007)
• Administration « mensuelle » de la SP : suggérée pour des raisons de simplicité
Prévention de la femme VIH+ / TPIp (2)
• Discussion des recommandations de l’OMS
– Association avec d’autres moyens de prévention (MI)
– Tolérance
• Pas plus d’effets indésirables sous SP mensuelle (mais peu d’études et effectifs faibles)
• Risque de réaction cutanée sévère sous SP augmenté chez les sujets VIH+
– Applicabilité
Prévention de la femme VIH+ / CMX (1)
• En cas de prophylaxie par CMX– TPIp-SP non recommandé : risque accru de
réactions cutanées sévères (OMS 2006)
• Indication du CMX– Stade OMS 3 ou 4, CD4<200/mm3 (<350,
500/mm3, ou toutes les femmes) – Prise quotidienne, pendant toute la grossesse
• CMX comme prophylaxie anti-palustre– Efficacité démontrée chez enfants et adultes VIH+
(Thera et al. 2005)
Prévention de la femme VIH+ / CMX (2)
• Mais
– Efficacité du CMX chez la femme enceinte vis-à-vis du paludisme et de ses conséquences ?
– Tératogénicité ?
– Impact délétère sur issue de la grossesse (Forna et al. 2006) ?
– Possible majoration de l’anémie maternelle
– Sélection des parasites résistants au CMX et à la SP
• Pas de baisse d’efficacité de SP chez sujets sous CMX (Thera et al. 2005)
En cas de co-infection VIH-paludisme
• Si prophylaxie CMX non recommandée
– TPIp-SP recommandé– Nombre de doses ? A déterminer en terme
d’efficacité, tolérance et applicabilité
• Si prophylaxie CMX recommandée
– TPIp-SP non recommandé– CMX donné à visée anti-palustre– Quelle efficacité et quelle tolérance chez la
femme enceinte ?
2. Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII)
• Réduisent la transmission en empêchant physiquement les moustiques de se poser sur les personnes qui dorment
• Repoussent les moustiques venant en contact avec la moustiquaire et les tuent
• Tuent d'autres insectes (cafards, poux, tiques…)
• Devraient être fournies aux femmes enceintes le plus tôt possible au cours de la grossesse jusqu’en post-partum
MII : Impact sur la croissance fœtale et la durée de la gestation
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
G<3 G>4 G<3 G>4 G<3 G>4
contrôle
moustiquaires
% Prématuré RCIU1 Prématuré ou RCIU
Source : ter Kuile et al 1999.
Grossesse
Po
urc
en
tag
e
1RCIU: Retard de croissance intra-utérin
3. Prise en charge des cas : Efficacité des médicaments
• Le médicament de choix dépend du profil géographique, de la pharmacorésistance et des disponibilités locales :
– La quinine est le médicament de choix (1er trimestre, forme grave+++, résistance SP)
– La SP est souvent le choix suivant (éviter si possible au 1er trimestre)
– Dérivés de l’artémisinine ou amodiaquine
Traitement des patients symptomatiques
• Paludisme non compliqué
– Fournir le médicament de premier choix approuvé pour l'utilisation pendant la grossesse
– Traiter la fièvre avec des analgésiques
– Diagnostiquer et traiter l'anémie
– Fournir des liquides
• Paludisme compliqué
– Peser la patiente
– Administrer la quinine si poss en IV
– Traiter la fièvre (analgésiques, épongeage à l'eau tiède)
– Réhydrater selon les besoins
– Dépister l’anémie grave, l’hypoglycémie, l’insuffisance rénale grave et traiter selon le cas
– Orienter pour prise en charge du paludisme grave
Médicaments CI pendant la grossesse
• Tétracycline– Cause des anomalies au niveau du développement
musculaire et de la croissance osseuse, le développement dentaire, le cristallin/la cornée
• Doxycycline– Le risque de coloration des dents de lait – Passage dans le lait maternel
• Primaquine– Dépistage du déficit en glucose 6 phosphatase-
déhydrogénase (G6PD) indispensable
• Halofantrine– Pas d'études concluantes chez les femmes enceintes