Particularité de la
recherche clinique en
cancérologie
Dr Dominique GENET
La recherche clinique en cancérologie
Pourquoi les essais thérapeutiques ? Mieux comprendre le cancers et leur histoire naturelle (mécanisme)
Eviter la subjectivité de l’évaluation
Prouver l’efficacité des traitements
Sur 10000 molécules :
20 parviendront au stade des essais cliniques
1 seule aura une AMM
15 ans pour le développement
Définition
Expérimentation médicale : mise en place de procédures
d’études sur un groupe de sujets avec utilisation de
témoins dans le but d’accroitre nos connaissances
En cancérologie
Pas d’essai sur le sujet sain
Absence possible de témoins
Nouveau traitement comparé au traitement de référence
But d’un traitement anticancéreux
Survie/Efficacité
Qualité de vie
Toxicité
Coût
Recherche clinique en
cancérologie
Evaluer les nouveaux traitements
En association avec d’autres traitements
Façon d’administrer les traitements
Nouvelles techniques
Indispensable
Progresser les traitements
La prise en charge des patients
Recherche interventionnelle
Participation de la personne (quelque soit l’intervention)
Recherche non interventionnelle
Observation, analyse des données existantes
Essais cliniques en cancérologie
Différentes phases
Essais cliniques en cancérologie
Phase préclinique:
expérimentation in vitro et animale
Tester la qualité du traitement
Efficacité et le mode d’action (pharmacologie)
Nocivité (toxicologie)
Essais phase I
Objectif principal : tolérance Dose tolérable maximale
Selon un schéma précis
Objectifs secondaires
« Meilleur » schéma d’utilisation pour la phase II
Type de toxicité pour ce schéma
Pharmacologie
Interactions possibles
Observation d’une éventuelle activité (4%)
Centres agréés spécifiquement
Phase I : particularités en cancérologie
Phase I :
Pas de sujets sains : épuisement des différentes thérapeutiques
Petits nombre de patients (10 à 40)
Tous type de cancers
Bon état général des patients, clinique et biologique
Phase II : particularités en cancérologie
Objectif : efficacité du traitement
Sélection d’une molécule pour la tester en phase III
Rejet des molécules inefficaces
Evaluer les niveaux d’efficacité
Recherche du schéma optimal
Poursuite de l’évaluation de la toxicité
Etudes pharmacologiques (dosages sanguins)
Essai avec bénéfice individuel direct
Phase II : particularités en cancérologie
Méthodologie Définition de schéma d’administration (à partir des données de la phase I)
Posologie
Modalités d’administration
Durée
Mono ou poly traitement
Définition de la maladie Localisation
Type de cellules
Définition des objectifs statistiques Niveau d’efficacité
Nombre de patients (peu élevé en général, 40-60)
Phase II : particularités en cancérologie
Critère de mesure :
« Réponse de la tumeur au traitement »
Critères précis (RECIST) et reproductibles
Phase III
Objectifs
- Confirmer l’efficacité d’une thérapeutique
- Comparaison avec un traitement de référence
- AMM
- « Survie » globale ou sans récidive
- Qualité de vie
♦ les essais « de différence » : montrer une efficacité supérieure à celle du traitement standard
♦ les essais d’équivalence : avantage en termes de toxicité ou de coût qualité
Phase III : particularités en cancérologie
Méthodologie Sélection des patients
Localisation et type de maladie identique
Même stade de maladie
Etat clinique identique
Critères biologiques très « normés »
Grand nombre de patients
Randomisation (tirage au sort)
Phase IV
Objectif : toxicité à long terme
Méthodologie
Après l’AMM
Détermination des effets tardifs/rares
Peut être rétrospective ou prospective
Obligation des médecins de déclarer les effets
secondaires inattendus (pharmacovigilance)
Critères de toxicité CTC-NCI
Phases I, II et III
Gastro-intestinale
Neurologie
Hématologie
Infection et
neutropénie fébrile
Rénale
Toxicité générale
Auditive/Visuelle
Cardiovasculaire
Douleurs
Dermatologie/Cutanée
Oculaire
Pulmonaire
Hépatique
Génito-urinaire
Critères de toxicité CTC-NCI
Hématologie
Toxicité grade 0 grade 1 grade 2 grade 3 grade 4
Hémoglobine
(g/dl) 0 < LIN – 10.0 8.0 - < 10.0 6.5 - < 8.0 < 6.5
Neutrophiles/
Granulocytes
(109/l)
0 ≥ 1.5 - < 2.0 ≥ 1.0 - < 1.5 ≥ 0.5 - < 1.0 < 0.5
Créatinine LN > LSN – 1.5 X LSN > 1.5 – 3 X LSN > 3.0 – 6.0 LSN > 6 X LSN
Plaquettes
(109/l) 0 < LIN - ≥ 75.0 ≥ 50.0 - < 75.0 ≥ 10.0 - < 50.0 < 10.0
Qualité de vie Toutes les phases essais thérapeutiques…
Premier Test : Karnofsky; Cancer 1948
Primordial dans le choix et l’évaluation des traitements
Concept complexe, subjectif et multidimensionnel, pas
de définition unanime
Définie par l’OMS comme un état de bien-être physique,
psychologique et sociale
Domaines principaux de la qualité de vie
Bien-être physique :
autonomie, capacité
physique
Inconfort somatique :
symptômes liés aux
traitements ou à la
maladie
Etat psychologique :
émotion, anxiété,
dépression
Problèmes
relationnels,
sociaux et
familiaux
« Coping » : image du
corps, image de soi
Vie spirituelle
QDV
Echelle de Karnofsky : Activité et autonomie physique
10 : activité intense sans difficultés
9 : activité normale avec gêne fonctionnelle modérée
8 : activité réduite
7 : activité normale sans aide mais effort physique impossible
6 : activité physique restreinte aux besoins personnels
5 : activité minime avec aide occasionnelle
4 : aide permanente
3 : alitement fréquent, incapacité sévère nécessitant hospitalisation
2 : grabataire, hospitalisation et traitement symptomatique
1 : moribond
0 : décès
Indice de performance de l’OMS : autonomie et état physique
0 : capable d’une activité identique à celle précédant la
maladie sans aucune restriction
1 : activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail
2 : ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité moins de 50 % de son temps.
3 : capable seulement de quelques soins. Alité ou en chaise plus de 50 % du temps.
4 : incapable de prendre soin de lui-même. Alité ou en chaise en permanence.
5 : décès
Tests spécifiques de mesure de la qualité de vie
FLIC : Functionnal Living Index Cancer Schipper et al ; J Clin Oncol 1984
LASA : Linear Analogue Self-Assessment Priestman et al; Lancet 1976
QDV-Q Schraub et al; New York : Raven Press 1987
PVQS : Profil de la qualité de vie subjective
Gerin et al; Therapie 1991
QLQ-C30 de l’EORTC Neil et al; Cancer 1991
TWIST : Time Without Symptoms of Disease and Toxicity
Gelber et al; Biometrics 1989
QLQ-C30 de l’EORTC Neil et al; Cancer 1991
Au cours de la semaine passée :
- 28 questions
- réponse : pas du tout, un peu, assez, beaucoup, de 1 à 4
Evaluation de l’état physique globale :
de 1 = très mauvais à 7 = excellent
Evaluation de la qualité de vie globale
de 1 = très mauvais à 7 = excellent
Score de 0 à 100
Le plus grand score indique la meilleure qualité de vie
Qualité de vie EORTC QLQ C30
Evaluation de la qualité de vie dans les essais de
phase III (2)
LV5FU2 vs FOLFOX4
Pas de différence entre les
2 bras pour score EORTC
Durée jusqu’à
détérioration
significativement prolongée
avec FOLFOX4
LV5FU2 FOLFOX4
Prise de poids >5 % 39,5 % 42,9 %
↑ indice de
performance 54,6 % 59,7 %
De Gramont et al; J
Clin Oncol 2000
Cadre « légal » des essais cliniques
Aspects ethiques
Loi du 9 Aout 2009 qui reprend la loi Huriet-
Sérusclat de 1988
Définition très précise des conditions éthiques
Préserver le droit et l’intérêt des patients
Le promoteur doit soumettre le projet
au CPP (cominté de protection de la personne)
À l’ANSM (agence de sécurité du médicament)
CPP 40 CPP en France
CPP
ANSM
Evalue la sécurité et la qualité des produits
Objectif : la sécurité des personnes
Peut s’opposer à l’essai
Information du patient Point capital
Acte volontaire de la part du patient
Consentement éclairé (CE) est OBLIGATOIRE
Le refus de signer le CE ne change rien dans
La relation avec le médecin
La prise en charge
La qualité des soins
Retrait du CE
N’importe quand
Sur simple demande du patient
Sans justification
Intérêt du patient Améliorer les traitements pour l’avenir
Accéder plus rapidement aux nouveaux traitements
« Chaine de la solidarité » : le patient bénéficie des résultats des essais
passés..
Pas de rémunération (prévu par la législation)
« Risques pour le patient » : dans le CE et la notice d’information,
présentation des bénéfices attendus et des risques inhérents à tout
traitement
Les données médicales des essais
Conservées et exploitées de manière ANONYMES
Base de données confidentielle : rôle de la CNIL (commission nationale
informatique et libertés) et demande d’autorisation obligatoire.
Le refus du patient est toujours possible pour l’exploitation de ces
données
Les échantillons biologiques
Prise de sang, biopsie, prélèvement….
Peuvent être conservés de manière anonyme (centres accrédités)
Droit d’opposition du patient sur l’utilisation de ces échantillons
Pas de test génétiques sans consentement éclairé
Le point de vue du patient
Les questions
Randomisation
Choix du traitement
En fonction du protocole et non des préférences du patient
Attribution aléatoire (tirage au sort par un ordinateur)
Parfois ni le patient ni l’investigateur ne connaissent le traitement administré
Y’a t-il une perte de chance si je n’ai pas le traitement expérimental?
Placebo
Traitement sans efficacité ayant la même apparence que le traitement testé
Le plus souvent, pas de placebo en cancérologie
Ou bien administré avec le traitement de référence
Y’a t-il une perte de chance si je n’ai pas le traitement expérimental?
Point de vue du patient : en pratique
Essai toujours proposé par le médecin qui vous suit ou son équipe
Dans un centre « investigateur » de l’essai (parmi les centres
Français ou mondiaux)
Equipe de professionnels
Médecins
ARC
Infirmières
Information claire pour faire votre choix (du traitement à
l’essai et de l’alternative conventionnelle)
Objectif : préserver l’intérêt du patient
Point de vue du patient : en pratique
A l’issu de toutes les explications :
Notice d’information du protocole Détail de tout le protocole proposé
Consentement éclairé
Pas d’autre moyen de participer à un essai
Libre choix du patient : aucune obligation
Et si je refuse?
Point de vue du patient : questions..
Comment avoir connaissance des essais en France?
Registre des essais cliniques (Site de l’INCa)
Y’a t-il un âge limite?
Prévu dans l’essai
Information du médecin traitant?
Investigateur est tenu de l’informer
Essai clinique = cancer plus grave?
Y’aura t-il des frais supplémentaires à régler?
Essai et projet de parentalité?
Point de vue du patient : questions..
Pendant l’essai
Suivi médical renforcé
Vérifier que le traitement se déroule comme attendu
Un essai peut il être interrompu?
Sur décision médicale Le traitement ne convient pas
Le protocole est stoppé
Sur votre propre décision : retrait du consentement
Après l’essai
Période de suivi prévue
Information des résultats des essais