Pharmacologie appliquée à l’anesthésie intraveineuse
F. SztarkPôle d’Anesthésie Réanimation
CHU de Bordeaux
Séminaire Pharmaco DESAR 7 mars 2013
Sztark DESAR 2013
Objectifs de l’anesthésie générale
Perte de conscience, amnésie complète
Analgésie, absence de réponse motrice ou végétative à la stimulation chirurgicale
Relâchement musculaire
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Les trois composantesde l’anesthésie générale
Effet hypnotique Analgésie Myorelaxation
Anesthésiques Morphiniques Curares
Interactionspharmacologiques
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Principe fondamental
Dose Concentration EffetPharmacocinétique Pharmacodynamie
PK PD
temps
Qua
ntité
dan
s le
san
g
Fenêtre thérapeutique
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Objectifs :
Maintenir une concentration constante
Modifier de façon rapide et prévisible cette concentration
Adaptation précise de la profondeur d’anesthésie au niveau de stimulation
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Administration des agents IV
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PHARMACOCINETIQUE
... ce que l'organisme fait d'un médicament...
... description mathématique du devenir du médicament dans l'organisme...
MODELE PHARMACOCINETIQUE
= EQUATION MATHEMATIQUE
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* utilisés pour décrire le comportement et le devenir d’un
médicament dans l’organisme
* permettre, par une modélisation mathématique, de calculer
plus simplement les différents paramètres pharmacocinétiques
(Vd, Cl, demi-vie…)
élaborés à partir de mesures répétées de la concentration
plasmatique d’un médicament au cours du temps
MODELES PHARMACOCINETIQUES
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* décroissance plasmatique en fonction du temps : mono-exponentielle
* transformation logarithmique : droite
Modèle à un compartiment : courbe
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MODELE MONOCOMPARTIMENTAL
V
ke
100
10
1
Concentration
Temps
Ct = Co e-ketCo
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PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES
Volume apparent de distribution
VD = dose administréeCo
Clairance Cl = VD x ke
Demi-vie d'élimination
t 1/2 = ln2 / ke = 0,693 / ke
= 0,693 VD / Cl
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APPLICATIONS A L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
Dose de charge : CP x VD
Vitesse de perfusion : CP x Cl
temps
Qua
ntité
dan
s le
sang
Perfusion continue
Ve = Vp
5 x T1/2
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
Css
Vp
ClCss =
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* décroissance plasmatique en fonction du temps : bi-exponentielle
* transformation logarithmique : 2 droites
Modèle à deux compartiments : courbe
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* on différencie 2 demi-vies :• t 1/2 = demi-vie de distribution ≈ 5 à 10 minutes en anesthésie• t 1/2 = demi-vie d’élimination ++ ≈ 2 à 3 heures en anesthésie
* volume de distribution : Vd = dose / ASC
Modèle à deux compartiments : paramètres
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MODELE BICOMPARTIMENTAL
V1
ke
V2
k12
k21
100
10
1
Concentration
Temps
Distribution
Elimination
Ct = Ae-t + Be-t
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Modèle pharmacocinétiquedes agents anesthésiques
Ct = Ai e-tn
i = 1
k10
k21
k12
k31
k13
V2
V3
V1
3 compartiments
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temps
Qua
ntité
dan
s le
san
gSangMuscle …
Distribution (rapide)
élimination
Modèle 3 compartiments
graisse
Distribution (lente)
Distribution (rapide)
Elimination
Distribution (lente)
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Modèle hydraulique
Dose de charge D =Vd.Css
tempsQ
uant
ité d
ans l
e sa
ng
+ Perfusion continue
SangExtravasculaire
Css
Perfusion
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SCHEMA B.E.T.
B : bolus, dose de charge
E : élimination
T : transfert, distribution
Schéma de Roberts pour atteindre et maintenirune concentration de 3 µg/ml propofol :
bolus : 1,5 mg/kgperfusion : 10 mg/kg/h 10min, 8 mg/kg/h 10min, puis 6 mg/kg/h
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8 mg/kg/h
AIVOC
6 mg/kg/h
Schéma de Roberts
propofol
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AIVOC : Bolus + Perfusion variable
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Modèles PK
Propofol Propofol Rémifentanil SufentanilMarsh Schnider Minto Gepts
Vc 0.228 L/kg 4.27 L f(âge, LBM) 14.3 Lk10 0.119 f(âge, LBM) f(âge, LBM) 0.0645k12 0.112 f(âge) f(âge, LBM) 0.1086k13 0.0419 0.196 f(âge, LBM) 0.0229k21 0.055 f(âge) f(âge, LBM) 0.0245k31 0.0033 0.0035 f(âge) 0.0013
k en min-1
Ex: Vc remifentanil = 5.1 – 0.0201 . (age-40) + 0.072 . (LBM-55)
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Marsh
Schnider
Bolus de propofol 2 mg/kg (H 40 ans, 70 kg)
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Relation PK/PD
Dose Concentration EffetPharmacocinétique Pharmacodynamie
PK PD
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Relation concentration/effet pour un agent
0
50
100
Probabilité %
Concentration
IntubationIncisionReprise RS
Ex: MAC
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Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (1)
Biophase, site d’actionou compartiment d’effet constante keo
Délai d’action des agents IV
Con
cent
ratio
n
Temps
(V1)
(Site d’action)x x
k10
Sited’action
k1e
V1
ke0
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Concentrationplasmatique
Effet mesuré
NOTION D’HYSTERESIS
Concentrationcérébrale
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The observed and predicted effect over time in one volunteer with a biphasic response. An activation (A) and depression (D) phase is apparent when the effect-site concentration is increasing. Reactivation of the electroencephalogram (RA) and final recovery from drug effect (R) occurs when the effect-site concentration is decreasing.
Propofol : modèle de Schnider
Anesthesiology 1999;90:1502-16
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Modèle PK/PD des agents anesthésiques
Sited’action
k1e keo
Ct = Ai e-tn
i = 1
k10
k21
k12
k31
k13
V2
V3
V1
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Bolus 2 mg/kg
Bolus 2 mg/kg6 mg/kg/h
Propofol
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Délai d’action des agents iv
Pic d’effet t1/2ke0(min) (min)
Fentanyl 3,6 4,7Sufentanil 5,6 3,0Alfentanil 1,4 0,9Rémifentanil 1,2 1,0
Propofol 2,2 2,4Thiopental 1,7 1,5Midazolam 2,8 4,0
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Délai d’obtention du pic d’action
Sufentanil : 5-6 min
Rémifentanil : 70-90 s
Propofol : 100-120 s
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2propofol (µg/ml) sufentanil (ng/ml)
Temps (min)
Chronologie d’administration du sufentanil
propofol C. plasm. propofol
C. effet
sufentanil C. plasm.
sufentanil C. effet
Pics d’action
3 min
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Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (2)
Demi-vie contextuelle
0 3 4 5 6 7 Temps (min)
C. plasmatique
Ceq /2 1/2 vie contextuelle
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Ceq
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Différentes demi-vies
1/2 vie contextuelle
1/2 vie d’élimination
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0
30
60
90
120
0 120 240 360 480 600Tem
ps d
e de
mi-d
écro
issa
nce
(min
)
Durée d’administration (min)
fentanyl
sufentanilrémifentanil
Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.
Demi-vie contextuelle
alfentanil
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0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 3 4 5 6 7 Temps (min)
propofol (µg/ml)
C. plasmatique
Temps de décroissance
Ceq /2 1/2 vie contextuelle
Ouverture de yeux
Temps de décroissance
Ceq
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Réveil après propofol-morphinique
Propo+ Alfen Fenta Sufenta Rémif
15 min 4,2/131 4,5/1,9 4,5/0,23 2,8/7,6réveil 12min 13 min 13min 7,5min60 min 4,5/114 4,48/1,6 4,14/0,2 2,7/7,7réveil 20min 21min 19min 9,4min300 min 4,4/118 5,3/1,3 4,2/0,2 2,6/8,2réveil 31min 41min 29min 11min
Simulation Vuyk Anesthesiology 1997
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Interactions entrehypnotiques et morphiniques (3)
• Interactions pharmacocinétiques (le plus souvent négligeables)
Ex : propofol et alfentanil (Mertens et al. Anesthesiology 2001)
– Inhibition du métabolisme hépatique de l’alfentanil par le propofol– Modification de la distribution de l’alfentanil par les effets
hémodynamiques du propofol
• Interactions pharmacodynamiques +++– Modification de l’effet d’un médicament en présence d’un autre
agent– Exemples en anesthésie
Halogénés / morphiniques, Propofol / morphiniquesPropofol/halogénés : cas de l’induction et du relais pour l’entretien
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Interactions pharmacodynamiques Notion d’isobologramme
Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant
un même effet (courbe iso-effet)
Effet additif
1 +1 = 2
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Interactions pharmacodynamiques Notion d’isobologramme
Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant
un même effet (courbe iso-effet)
Effet additifEffet supra-additifou synergique
Effet infra-additif
1 +1 > 2 1 +1 = 2
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Réduction de la MAC du sévoflurane par le fentanyl
• Réduction de 61 % de la MAC à 3 ng/ml de fentanyl
Katoh et al. Anesthesiology 1999.
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Réduction de la MAC-BAR du sévoflurane par le fentanyl
• Effet encore plus marqué
• Réduction de 83%de la MAC-BAR à 3 ng/ml de fentanyl
MAC-BAR (blockade of adrenergic response) : environ 1,5 à 2 MAC
Katoh et al. Anesthesiology 1999.
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Réduction de la MAC-awake du sévoflurane par le fentanyl
• Interaction de nature différente
• Décroissance initiale régulière et faible de la MAC-awake(- 24 % à 3 ng/ml de fentanyl)
• Pas d’effet plafond
Katoh et al. Anesthesiology 1999.
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Nature des interactions Halogénés/Morphiniques
• Fonctions de l’effet considéré
MorphiniquesHalogénés
Effet hypnotiqueType additif
Effet antinociceptifType synergique
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Fet s
évou
rane
MAC-BARMACMAC-awake
Morphinique
Anesthésie balancée halogéné/morphinique
Retard de réveilRisque de mémorisation Hyperalgésie
Interaction optimale ?
Effets hémodynamiques…
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En pratique : comment ajuster la balance hypnotique/morphinique ?
[morphinique]
[hyp
notiq
ue]
Excès d’hypnotique
Excès de morphinique
Anesthésie « balancée »
- Où se situer sur la courbe d’interaction ?- Comment adapter le niveau de l’anesthésie
en changeant de courbe d’interaction ?
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Gestion des interactions : exemple 1
Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fet
Sev
oflu
rane
(%)
0
1
2
3
4
1
a
b
c
2
3
4
Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fet
Sev
oflu
rane
(%)
0
1
2
3
4
1
a
b
c
2
3
4
1
a
b
c
2
3
4
Le patient en (1) reçoit 1% de sévoflurane et 3 ng/ml de rémifentanil. Si niveau d’anesthésie insuffisant, plusieurs choix possibles pour l’approfondir en augmentant :
- soit la concentration de rémifentanil à 5 ng/ml (2)
- soit la Fet de sévoflurane à 1,4% (3)
- soit à la fois la Fet à 1,2% et le rémifentanil à 4 ng/ml (4)
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Gestion des interactions : exemple 2
Le patient en (1) reçoit 1,4% de sévoflurane et 0,35 ng/ml de sufentanil. Si anesthésie trop profonde, allégement possible par exemple :
- en diminuant la concentration de sufentanil à 0,20 ng/ml (2)
- puis la Fet de sévoflurane à 1 % en fonction de la réponse obtenue (3)
Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fet
Sev
oflu
rane
(%)
0
1
2
3
4
1
a
b
c
2
3
Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fet
Sev
oflu
rane
(%)
0
1
2
3
4
1
a
b
c
2
3
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Médicament BM
édic
amen
t AIsobole pour 50 % de l’effet maximalDe même isobole pour 90% de l’effet …
Minto et al. Anesthesiology 2000.
Effe
t du
méd
icam
ent
Permet de prédire les probabilités de réponse pour toutes les combinaisons
Modèle tridimensionnelResponse-surface modeling
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Aujourd’hui, … gestion des interactions pharmacodynamiques
Développement d’outils d’aide à la décision : Navigator (GE) Smart Pilot View (Dräger)
Intégration des données PK/PD Transfert des données des agents administrés (inhalés et
intraveineux) Modèles pharmacocinétiques Modèles d’interactions pharmacodynamiques
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Sédation
Analgésie
Curarisation
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Smart Pilot View