Download pdf - Pharmacotherapy of gout, osteoarthritis and rheumatoid arthritis

บริบาลเภสัชกรรมในโรคเกาต ขอเส่ือม และขออักเสบรูมาทอยด เภสัชบําบัด 3 (151531), 1 ก.ค.2552

1

หลักการใชยาในโรคเกาต ขอเสื่อม และขออักเสบรูมาทอยด (Pharmacotherapy of Gout, Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis)

ดร.ภก. ศราวุฒิ อูพุฒินันท ภ.บ., วท.ม.(เภสัชกรรมคลินิก), Ph.D. (Pharmaceutical biology) ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยนเรศวร

เปาหมายการเรียนรู เพ่ีอใหนิสิตสามารถมีความรู และความเขาใจพื้นฐาน และสามารถประเมิน ติดตาม และใหคําแนะนําที่เหมาะสมในการใชยาสําหรับผูปวยโรคเกาต ขอเสื่อม และขออักเสบรูมาทอยดได วัตถุประสงคเชิงพฤติกรรม เม่ือสิ้นสุดการบรรยาย และปฏิบัติการแลว นิสิตตองมีความสามารถดังตอไปน้ี 1. บรรยายลักษณะทางคลินิกของโรค และสามารถซักถาม และประเมินอาการของผูปวยเบื้องตนในโรค

เกาต(gout), ขอเสื่อม(Osteoarthritis, OA) และขออักเสบรูมาทอยด(Rheumatoid arthritis, RA) ได 2. อธิบายการดําเนินไปของโรค หลักการใชยาที่เหมาะสม และการติดตามการใชยาในผูปวยโรค gout,

OA และ RA ได 3. อธิบายวิธีการใชยาที่สําคัญ เชน NSAIDs, colchicine และ methotrexate และ ใหคําแนะนําและการ

ปฏิบัติตัวที่เหมาะสมในผูปวยโรคขอดังกลาวได

โรคเกาต และภาวะกรดยูริกในเลือดสูง (Gout and Hyperuricemia) ภาวะกรดยูริกในเลือดสูง (hyperuricemia) หมายถึงภาวะที่มีระดับกรดยูริกในเลือด (serum uric acid, SUA) สูงเกินปกติ โดยทั่วไปถือวามีคามากกวา 7.0 มก./ดล. สวนโรคเกาต(gout) หมายถึง กลุมโรคที่มีความผิดปกติที่เกิดจากการสะสมของผลึกยูเรตตามเนื้อเยื่อตาง ๆ ของรางกาย และมีการอักเสบเกิดขึ้น(1) ซ่ึงเปนคําที่ใชแสดงถึงกลุมของโรคซึ่งปกติเกี่ยวของกับภาวะ hyperuricemia นอกจากนั้นยังรวมถึง recurrent attacks ของขออักเสบเฉียบพลันซึ่งเกี่ยวของกับผลึก monosodium urate (MSU) ใน leukocytes ที่พบใน synovial fluid, การสะสมของผลึก monosodium urate ในเนื้อเยื่อ (tophi หรือปุมโทฟส), interstitial renal disease และ uric acid nephrolithiasis

ภาวะ hyperuricemia อาจจะเกิดจากอัตราการสังเคราะห purine precursors ของ uric acid เพ่ิมขึ้น หรือ การขจัด uric acid ทางไตที่ลดลง หรือทั้งสองอยาง Hyperuricemia เปนภาวะทางชีวเคมีซ่ึงมีระดับกรดยูริกในซีรั่มเพ่ิมขึ้นซึ่งผูปวยอาจจะไมมีอาการแสดงใดๆ ขณะที่โรคเกาตเปนการวินิจฉัยทางคลินิก มีคนจํานวนมากที่มีระดับของกรดยูริกสูงตลอดชีวิตโดยไมมีอาการอันไมพึงประสงคตามมาเลย ในทางสถิติแลว hyperuricemia ถูกกําหนดไววา


2

คือ คาความเขมขนของกรดยูริกในซีรั่มที่มากกวาสองคาเบี่ยงเบนมาตรฐาน (S.D.) เหนือคาเฉลี่ยประชากร แตเพ่ือหาความเสี่ยงสําหรับโรคเกาต จึงกําหนดวา hyperuricemia เปนความเขมขนเหนือจุดอ่ิมตัวของกรดยูริก(supersaturated concentration) โดยการนิยามดังกลาว ความเขมขนของกรดยูริกที่มากกวา 7.0 mg/dL (416 mmol/mL) ถือวาผิดปกติ และจะสัมพันธกับความเสี่ยงของโรคเกาตที่เพ่ิมขึ้น ซ่ึงคานี้สอดคลองกับคาที่วัดไดซ่ึงมากกวา 7.5 mg/dL ในผูปวยสวนใหญ ดังแสดงในรูปที่ 1 ซ่ึงแสดงถึงอุบัติการณของโรคเกาตที่เพ่ิมขึ้นเม่ือระดับกรดยูริกในซีรั่มเพ่ิมขึ้น โดยเฉพาะเมื่อ SUA มีคามากกวา 9.0 mg/dL (0.54 mmol/L) อุบัติการณของโรคเกาตจะเพ่ิมขึ้นอยางมากจากประมาณ 0.8% ตอป เปนประมาณ 4.5% ตอปเม่ือ SUA อยูในชวง 9.0-10.0 mg/dL(2)

รูปที่ 1 อุบัติการณตอปของขออักเสบเกาตจากระดับกรดยูริกในซีร่ัม (prior urate levels) ลักษณะของโรคเกาตจะมีการอักเสบของขออยางเฉียบพลันเปนครั้งคราว ซํ้าๆ กันหลายครั้งเน่ืองจากมีการสะสมของ monosodium urate ในขอและ cartilage การสราง uric acid calculi ในไต (nephrolithiasis) อาจจะเกิดขึ้นได(3) ระบาดวิทยา

จากการศึกษาในประชากรแสดงวา ความเขมขนของกรดยูริกในซีรั่ม (ซ่ึงทําใหเกิดความเสี่ยงสําหรับโรคเกาต) มีความสัมพันธกับ อายุ, serum creatinine, blood urea nitrogen, เพศชาย, ความดันโลหิต, นํ้าหนักตัว และการดื่มแอลกอฮอล

ระดับกรดยูริกในซีรั่มปกติจะโนมเอียงไปทางคาที่สูง โดยในผูชายเฉลี่ย 6.8 mg/dL (3.6-8.5 mg/dL) และในผูหญิงเฉลี่ย 6.0 mg/dL (2.3-6.6 mg/dL) โดยมีความเกี่ยวของกันระหวางความเขมขนของกรดยูริกในซีรั่ม และทั้งอุบัติการณและความชุกของโรคเกาต

อุบัติการณของโรคเกาตอยูในชวง 20-35 รายตอประชากร 100,000 คน โดยมีความชุกของโรคโดยรวมประมาณ 1.6-13.6 คนตอประชากร 1,000 คน สวนความชุกของโรคเกาตใน UK ประมาณ 2.6 รายตอประชากร 1,000 คน และประมาณ 10% ของผูปวยเปน secondary manifestation ซึ่ง diuretics เปนปจจัยที่เปนสาเหตุมากที่สุด


3

ความชุกของโรคเพิ่มขึ้นตามอายุโดยเฉพาะในผูชาย ผูชายเปนโรคเกาตไดมากกวาผูหญิงประมาณ 10 เทา อุบัติการณของโรคเกาตแตกตางกันไปในแตละกลุมประชากร และความชุกของโรคเปลี่ยนไปไดดวยปจจัยทางสิ่งแวดลอมและอาหารในประชากรเดียวกันในชวงระยะเวลาสั้นๆ ได

โรคเกาตเปนภาวะที่เกิดกับชายวัยกลางคนมากที่สุด ซ่ึงมีประมาณ 5% ของผูปวยเทานั้นที่เปนผูหญิง ผูปวยหญิงสวนใหญจะมีประวัติคนในครอบครัวเปนโรคนี้ ถึงแมวาจะยังไมพบตัวบงชี้ทางพันธุกรรมสําหรับโรคเกาต แตธรรมชาติของโรคเกาตในครอบครัวบงบอกอยางหนักแนนวามีความเกี่ยวของกันระหวางปจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดลอม

ความเสี่ยงของโรคเกาตเฉียบพลันที่เกิดขึ้นเนื่องจาก hyperuricemia ประมาณเทาๆ กันในทั้งสองเพศ แต hyperuricemia มักจะพบบอยมากกวาในผูชาย (3, 4)

สาเหตุการเกิดโรค และพยาธิกําเนิด

การเกิดโรคเกาตมีความสัมพันธกับระดับและระยะเวลานานของภาวะ hyperuricemia เปนสําคัญ ความเขมขนของกรดยูริกใน synovial fluid จะสัมพันธใกลชิดกับระดับในซีรั่ม กรดยูริกเปน end product ที่ไดจากการสลายของ purines ซ่ึงถือวาเปนของเสียของรางกาย

ภายใตภาวะปกติปริมาณของกรดยูริกสะสมในรางกายประมาณ 1,200 mg ในผูชาย และประมาณ 600 mg ในผูหญิง ปริมาณของกรดยูริกที่สะสมในรางกายจะเพิ่มขึ้นหลายเทาในผูปวยโรคเกาต การสะสมที่มากเกินไปนี้อาจจะเนื่องมาจากทั้งการสรางที่มากเกินไป หรือการขับออกที่ลดลง (3) ภาวะ hyperuricemia เกิดจาก urate overproduction (10%) และ underexcretion (90%) หรือมักจะเปนผลรวมจากสภาวะทั้งสองอยางรวมกัน (5) สาเหตุของระดับกรดยูริกในเลือดที่สูงมีดังน้ี (1) 1. ไมทราบสาเหตุ 2. ระดับกรดยูริกในเลือดสูงที่ทราบสาเหตุ

2.1 มีการสรางสารกรดยูริกเพิ่มขึ้น 2.1.1 มีการสรางสารพิวรีนเพ่ิมขึ้น

1. มีการเพิ่มขึ้นของเอนไซม phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2. การขาดเอนไซม hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase 3. การขาดเอนไซม glucose-6-phosphatase 4. การไดรับสารหรือยาบางชนิด เชน fructose, nicotinic acid, warfarin

2.1.2 มีการสลายตัวของกรดนิวคลีอิคมากขึ้น 1. โรคเลือด เชน myeloproliferative disease, polycytemia vera,

hemoglobinopathy, hemolytic anemia, pernicious anemia 2. โรคมะเร็ง เชน carcinoma, sarcoma, lymphoma, leukemia, multiple

myeloma 3. ภาวะขาดออกซิเจนในเลือด (hypoxemia) เชน ภาวะหายใจลมเหลว กลาม

เนื้อหัวใจตายเฉียบพลนั


4

4. สารหรือยาบางชนิด เชน fructose, ethanol, cytotoxic drugs 5. โรคอ่ืน ๆ ไดแก sarcoidosis, psoriasis

2.2 มีการขับกรดยูริกออกจากรางกายลดลง 1. ภาวะขาดนํ้า (dehydration) 2. ภาวะเลือดเปนกรด (acidosis) เชน lactic acidosis, ketoacidosis 3. โรคไต เชน ไตวาย ความดันโลหิตสูง Bartter’s syndrome, polycystic kidney, lead

nephropathy, pre-eclampsia 4. ความผิดปกติทางระบบตอมไรทอหรือเมแทบอลิซึม เชน hyperparathyroidism,

hypothyroidism, เบาหวาน และไขมันในเลือดสูง 5. สารหรือยา เชน ยาขับปสสาวะ, ยาแอสไพรินขนาดต่ํา, pyrazinamide, ethambutol,

nicotinic acid และสุรา 6. โรคอ่ืน ๆ เชน Dawn’s syndrome, Paget’s disease, cystinuria

Overproduction of uric acid (3) Purines ที่นําไปสราง uric acid ไดมาจาก 3 แหลง คือ dietary purine, การเปลี่ยนจาก tissue

nucleic acid เปน purine necleotides (salvage pathways) และการสังเคราะหแบบ de novo ของ purine bases โดย Purines จากทั้ง 3 แหลงจะผานกระบวนการเปลี่ยนแปลงหลักอันหนึ่งซึ่งจะนําไปสูการสรางทั้ง nucleic acid หรือ uric acid (ดูรูปที่ 2)

ภายใตสภาวะปกติ uric acid อาจจะสะสมมากเกินไปไดถาการสรางมากกวาการขับถาย โดยเฉลี่ยมนุษยสรางกรดยูริกวันละ 600-800 mg มีระบบเอนไซมหลายระบบที่ควบคุม purine metabolism ความผิดปกติในระบบเอนไซมเหลานี้สามารถทําใหเกิดการสรางกรดยูริกมากเกินไป

การสราง uric acid ที่มากเกินไปอาจจะเนื่องมาจากการสลายตัวของ tissue nucleic acids ที่เพ่ิมขึ้นที่เกิดขึ้นใน myeloproliferative และ lymphoproliferative disorders โดย radiotherapy และ chemotherapy ในผูปวย leukemias และ lymphomas อาจจะนําไปสูภาวะ hyperuricemia และ uric acid nephropathy อาจจะเกิดขึ้นไดโดยมีความสัมพันธกับการสรางกรดยูริกที่เพ่ิมขึ้นอยางเฉียบพลันซึ่งพบวาเปนสาเหตุที่พบบอยที่สุดที่จะนําไปสูภาวะไตวายเฉียบพลันในผูปวย leukemia ดังนั้นการให allopurinol กอนการเริ่มใหยาเคมีบําบัด 3 วันและใหตอเนื่องตลอดระยะเวลาที่ใหเคมีบําบัดจะสามารถปองกันภาวะ hyperuricemia ได วิธีอ่ืนๆ ที่สามารถใชปองกัน urate nephropathy ได ไดแก การทําใหปสสาวะเปนดาง และการใหสารน้ํามากๆ (4)

อาหารที่มี purines ไมมีบทบาทที่สําคัญในการทําใหเกิดภาวะ hyperuricemia ถาไมมีความผิดปกติในการเปลี่ยนแปลงหรอืการขจัด purine

ความผิดปกติของเอนไซมที่สําคัญ 2 ตัวจะทําใหเกิดการสรางกรดยูริกมากเกินไป (ดูรูปที่ 2 ประกอบ) ความผิดปกติอันแรก คือ มีการทํางานของ phophoribosyl pyrophosphate (PRPP) synthetase เพ่ิมขึ้นซึ่งนําไปสูการเพิ่มขึ้นของระดับ PRPP โดย PRPP เปนตัวกําหนดที่สําคัญของการสังเคราะห purine และการสรางกรดยูริก ความผิดปกติอีกแบบหนึ่ง คือ การขาด hypoxanthine-gaunine phosphoribosyl transferase (HGPRTase)


5

HGPRTase รับผิดชอบในการเปลี่ยน guanylic acid เปน guanine และเปลี่ยน hypoxanthine เปน inosinic acid การเปลี่ยนเหลานี้ตองการ PRPP เปน cosubstrate และเปนปฏิกิริยาที่สําคัญซ่ึงเกี่ยวของกับการสังเคราะห nucleic acids การขาดเอนไซม HGPRTase นําไปสูการเปลี่ยนแปลงของ guanine และ hypoxanthine ไปเปน uric acid เพ่ิมขึ้น และ PRPP ที่มากขึ้นจะทําปฏิกิริยากับ glutamine ในขั้นตอนแรกของการสังเคราะห purine

รูปที่ 2 Purine metabolism(3)

การขาด HGPRTase โดยสิ้นเชิงทําใหเกิด childhood Lesch-Nyhan syndrome ซ่ึงจะมี choreoathetosis, spasticity, mental retardation, และการสรางกรดยูริกมากเกินไปอยางชัดเจน การขาดเอนไซมตัวนี้เพียงบางสวนอาจจะมีสวนในการเกิดภาวะ hyperuricemia ที่ชัดเจนในคนปกติได

สรุปไดวา การสราง uric acid มากเกินไปอาจจะเปนผลมาจากการ turnover ของ necleoproteins มากเกินไป (เชน ใน type I glycogen storage disease, neoplastic diseases และ myeloproliferative disorders), การรับประทานอาหารที่มี purines มากเกินไป หรือการสังเคราะห uric acid มากเกินไปเนื่องจาก enzyme mutation defects ซ่ึงพบนอยมาก (เชน Lesch-Nyhan syndrome) Underexcretion of uric acid(3)

กรดยูริกจะไมสะสมตราบเทาที่การสรางยังสมดุลกับการขับถายอยู โดยถูกขจัดได 2 ทาง คือ ประมาณ 2 ใน 3 ของกรดยูริกที่สรางขึ้นในแตละวันจะถูกขับถายออกมาในปสสาวะ สวนที่เหลือจะถูกกําจัดออกมาทางทางเดินอาหาร หลังจากนั้นจะถูกยอยโดยเอนไซมของแบคทีเรียในลําไส


6

อัตราการขับถายกรดยูริกที่ลดลงต่ํากวาอัตราการสรางจะนําไปสูภาวะ hyperuricemia และเพิ่มปริมาณ sodium urate ที่เก็บสะสมในรางกาย เกือบทั้งหมดของกรดยูริกในพลาสมาจะถูกกรองผาน glomerulus โดยอิสระ ความเขมขนของกรดยูริกในปสสาวะจะถูกกําหนดโดยกระบวนการขนสงที่ทอไตหลายกระบวนการ จากหลักฐานที่ไดการขับกรดยูริกออกทางไตประกอบดวย 4 กระบวนการ ไดแก glomerular filtration, tubular reabsorption, tubular secretion และ postsecretory reabsorption (5)

ประมาณ 90% ของกรดยูริกที่ผานการกรองจะถูกดูดซึมกลับที่ทอไตสวนตนโดย renal urate-anion exchanger URAT1 ซ่ึงอยูที่ apical brush border ของ proximal nephron ซ่ึงเพ่ิงคนพบเม่ือป ค.ศ. 2002 โดย URAT1 ดูดซึม urate กลับเขาในเซลลทอไตโดยการแลกเปลี่ยนกลับ anion ที่อยูภายในเซลล (ดูรูปที่ 3 ประกอบ) นอกจาก urate (เปน anion ตัวหนึ่ง) แลว URAT1 ยังมีความชอบเปนพิเศษตอ aromatic organic anions เชน nicotinate และ pyrazinoate (ซ่ึงเปน metabolite ของ pyrazinamide, PZA), lactate, β-hydroxybutyrate, acetoacetate และ inorganic anions เชน chloride และ nitrate ยาที่ขับกรดยูริก (uricosuric drugs) เชน probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazole และ losartan สามารถยับยั้ง URAT1 ไดที่ apical side ของเซลลทอไต เรียกวา “cis-inhibition of URAT1“ ในทางกลับกันสารที่มีฤทธิ์ตานการขับกรดยูริก (antiuricosuric substances) ตัวอยางเชน pyrazinoate, nicotinate และ lactate ทําหนาที่เหมือน anion ภายในเซลลทอไตที่ใชแลกเปลี่ยนกับ urate ที่อยูในทอไต จึงสามารถกระตุนการแลกเปลี่ยน anion และทําใหเกิด urate reabsorption ได เรียกวา “trans-stimulation of URAT1“ (5)

รูปที่ 3 กลไกการดูดซึม urate ในเซลลทอไตสวนตนของมนุษย. URAT1 = urate transporter-1; OAT = organic anion transporter; MRP4 = ATP-driven efflux pathway; OATV1=volatage-driven organic anion transporter-1; FEu = renal clearance of urate/glomerular filtration rate

กลไกตานการขับกรดยูริกที่ URAT1 น้ีใชอธิบายภาวะ hyperuricemia ที่พบวาเหนี่ยวนําโดยระดับ β-hydroxybutyrate และ acetoacetate ที่เพ่ิมขึ้นใน diabetic ketoacidosis, โดยระดับ lactic acid ที่เพ่ิมขึ้นในผูปวยพิษสุรา, หรือโดยระดับ nicotinate และ pyrazinoate ที่เพ่ิมขึ้นในการใชยา niacin และ


7

pyrazinamide การคั่งของ urate ยังพบวาเหนี่ยวนําโดยการลดลงของปริมาณน้ําภายนอกเซลล, ปริมาณ angiotensin II, insulin และ parathyroid hormone ที่มากเกินไป (5)

มีความเกี่ยวพันกันอยางใกลชิดระหวาง proximal tubular sodium reabsorption และ uric acid reabsorption และการสงเสริม sodium reabsorption (เชน ภาวะ dehydration) จะนําไปสูการเพิ่มขึ้นของ uric acid reabsorption ดวย กลไกที่เกิดขึ้น คือ การดูดซึมโซเดียมรวมกับ anion ผาน Na+ anion cotransporter ทําใหมีระดับ anion ภายในเซลลทอไตเพิ่มขึ้นจึงเกิด trans-stimulation ของ URAT1 เรียกวา secondary sodium dependency of urate reabsorption คือ การดูดซึม urate กลับขึ้นกับการดูดซึม sodium เขามาพรอมกับ anion กอน (5)

กลไกที่แทจริงของ tubular secretion ของกรดยูริกยังไมทราบซึ่งเกี่ยวของกับกระบวนการ active transport ดวย สวน Postsecretory reabsorption เกิดขึ้นในตําแหนงที่ถัดจากบริเวณที่มีการขับกรดยูริก ในภาวะ hyperuricemia ปริมาณกรดยูริกที่ถูกกรองจะมีปริมาณมากและการดูดซึมกรดยูริกกลับจะเพิ่มขึ้นเพ่ือหลีกเลี่ยงการมีกรดยูริกที่ละลายไดนอยในทางเดินปสสาวะ การขับกรดยูริกทางทอไตไมเปลี่ยนแปลงโดยระดับของกรดยูริกในซีรั่ม และเปนไปไดวาการขับกรดยูริกที่เสียไปจะทําใหเกิดภาวะ hyperuricemia

ปจจัยที่ลด uric acid clearance หรือเพ่ิมการสรางจะทําใหความเขมขนของกรดยูริกในซีรั่มสูงขึ้น บางสวนของปจจัยเหลานี้แสดงในตารางที่ 1 สวนสารที่เพ่ิมระดับกรดยูริกไดแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 1 Conditions associated with hyperuricemia

Primary gout Obesity Diabetic ketoacidosis Sarcoidosis Myeloproliferaive disorders Congestive heart

failure Lactic acidosis Renal dysfunction Lypmphoproliferative disorders Down syndrome Starvation Lead toxicity Chronic hemolytic anemia Hyperparathyroidism Toxemia of pregnancy Acute alcoholism Pernicious anemia Hypoparathyroidism Glycogen storage disease type 1

Acromegaly

Psoriasis Hypothyroidism


8

ตารางที่ 2 สารที่เพิ่มระดับยูเรตในรางกาย และกลไกการออกฤทธิ์ (5) Urate-increasing agents Implicated Mechanisms

Pyrazinamide, Nicotinate, Lactate, β-hydroxybutyrate, acetoacetate

Trans-stimulation of URAT1

Salicylate (low dose, 1-2g/day) (2), Ethambutol

↓renal urate excretion

Diuretics ↑renal tubular reabsorption associated with volume depletion, may stimulate URAT1

Cyclosporin ↑renal tubular reabsorption associated with ↓GFR, hypertension, interstitial nephropathy

Tacrolimus Similar to cyclosporin β-blockers Unknown (no change in renal urate excretion) Drug-induced gout or hyperuricemia (4)

ยาที่สามารถเหนี่ยวนําใหเกิดภาวะ hyperuricemia และ เกาตได แสดงในตารางที่ 2 นอกจากนี้ก็ยังมี cytotoxic drugs และ levodopa ที่เพ่ิมระดับยูเรตได จะเห็นวา hyperuricemia และ gout เกิดขึ้นไดจากการไดรับยาขับปสสาวะโดยเฉพาะกลุม thiazide ดังนั้นเม่ือใดที่เปนไปไดควรเลือกใชยาตัวอ่ืน (เชน vasodilator สําหรับความดันโลหิตสูง) แตถาเปนไปไมไดควรใช allopurinol รวมดวยเพื่อลดระดับกรดยูริก นอกจากนี้แอลกอฮอลก็ลดการขับกรดยูริกทางไต

มีการรายงานการเกิดภาวะ hyperuricemia และเกาต จากยา cyclosporin โดยเฉพาะในผูปวยชายหลังจากใหยาเฉลี่ย 24 เดือน ภาวะนี้ดูเหมือนจะไมสัมพันธกับความเขมขนของ cyclosporin ในซีรั่ม นอกจากนี้ก็มีรายงานในผูปวย 2 คนที่เกิดอาการเกาตเฉียบพลันซึ่งเกี่ยวของกับการใชยา omeprazole

หลักการทางพยาธิสรีรวิทยาเพื่อการประเมินภาวะ hyperuricemia ตองทราบวาผูปวยมีการสรางกรดยูริกมากเกินไป หรือมีการขับนอยลง ซ่ึงสามารถทราบไดโดยใหผูปวยรับประทานอาหารที่ไมมี purine เปนเวลา 3-5 วัน แลววัดปริมาณของกรดยูริกที่ขับออกมาทางปสสาวะใน 24 ชั่วโมง คนปกติจะสรางกรดยูริก 600-800 mg ตอวัน และขับออกมานอยกวา 600 mg ในปสสาวะ ดังนั้นถามีปริมาณในปสสาวะมากกวา 600 mg อาจจะถือวามีการสรางกรดยูริกสูง สวนผูที่มีการขับกรดยูริกออกมานอยกวา 600 mg ใน 24 ชั่วโมงอาจจะถือวาเปนผูที่การขับกรดยูริกออกมาไดนอย แตในทางปฏิบัติแลวเปนไปไดยากที่จะใหผูปวยรับประทานอาหารที่ไมมี purine เปนเวลาหลายวัน ดังนั้นโดยทั่วไปถือวาการขับกรดยูริกทางปสสาวะมากกวา 1,000 mg ใน 24 ชั่วโมงแสดงวามีการสรางมากเกินไป และถานอยกวา 1,000 mg เปนไปไดวาจะปกติ

สาเหตุอ่ืนๆ ของการเกิดอาการของโรคเกาต ไดแก physical stress ปจจัยดังกลาว เชน การสวมใสรองเทาที่คับ การเดินขึ้นเนิน การเดินนานๆ ซ่ึงมีรายงานวาเปนสาเหตุของการเกิดอาการโรค


9

เกาตเฉียบพลันที่หัวแมเทาได ประวัติของการไดรับบาดเจ็บที่ขออาจจะเกี่ยวของกับการเกิดอาการของโรคเกาตในเวลาตอมาไดดวย แนวทางในการสืบคนหาสาเหตุของภาวะกรดยูริกในเลือดสูง(1)

1. พิจารณาวาผูปวยมีภาวะกรดยูริกในเลือดสูงจริงหรือไม และภาวะกรดยูริกในเลือดสูงเปนชั่วคราวหรือสูงตลอดเวลา

คนหาสาเหตุที่ทําใหระดับกรดยูริกในเลือดสูงขึ้นไดชั่วคราว เชน ภาวะความดันโลหิตต่ํา ภาวะขาดน้ํา (dehydration) การดื่มสุรา ภาวะเลือดเปนกรด (metabolic acidosis) หรือการไดรับยาบางชนิด เชน แอสไพรินในขนาดตํ่า ยาขับปสสาวะ ยารักษาวัณโรค เชน ยา pyrazinamide และยา ethambutol เปนตน เน่ืองจากยาเหลานี้สามารถทําใหระดับกรดยูริกในเลือดสูงขึ้นไดชั่วคราว และเม่ือไดทําการแกไขความผิดปกติหรือหยุดยาดังกลาวขางตนจะทําใหระดับกรดยูริกในเลือดกลับมาสูคาปกติได

ในรายที่ไดทําการแกไขปญหาดังกลาวขางตนแลว ถาทําการตรวจวัดระดับกรดยูริกซ้ําในระยะเวลา 1-2 เดือนตอมายังพบวาผูปวยมีระดับกรดยูริกในเลือดสูงอยู บงชี้วาผูน้ันมีระดับกรดยูริกในเลือดสูงจริง

2. คนหาสาเหตุของภาวะกรดยูริกในเลือดสูง ในผูที่พบวาระดับกรดยูริกในเลือดสูงจริง ควรทําการคนหาสาเหตุที่ทําใหระดับกรดยูริกในเลือด

สูง ดังแสดงในตารางที่ 1 ซักประวัติและการตรวจรางกาย เพ่ือหาภาวะแทรกซอนที่อาจเกิดจากการมีกรดยูริกในรางกาย

สูงเกินปกติ เชน ขออักเสบ และปุมโทฟสตามผิวหนัง หรือประวัติหรือตรวจพบน่ิวในทางเดินปสสาวะ เปนตน การลดน้ําหนักตัวในรายที่อวนมากจะทําใหระดับยูริกในเลือดลดลงไดบาง

สงตรวจทางหองปฏิบัติการที่เหมาะสม ทั้งนี้ขึ้นอยูกับโรคหรือภาวะที่อาจเปนไปไดในตารางที่ 1 (จากการซักประวัติและตรวจรางกาย)

ในรายที่สงสัยวามีการขับกรดยูริกสูงผิดปกติ อาจตรวจโดยเก็บปสสาวะ 24 ช.ม. ในคนปกติที่รับประทานอาหารตามปกติจะมีการขับกรดยูริกออกทางปสสาวะนอยกวา 800 มก./24 ช.ม. การมีระดับกรดยูริกในเลือดสูงกวา 13.0 มก./ดล. ในเพศชาย และ 10.0 มก./ดล. ในเพศหญิง หรือการขับกรดยูริกออกทางปสสาวะมากกวาวันละ 1,100 มก. (เม่ือรับประทานอาหารตามปกติ) จะพบอุบัติการณของไตทํางานบกพรอง และนิ่วในทางเดินปสสาวะมากขึ้น ควรพิจารณาใหการรักษา

กระบวนการอักเสบในผูปวยโรคเกาต

ผลึกยูเรตสามารถเหนี่ยวนํา ขยาย และคงระดับการอักเสบที่รุนแรงไดเน่ืองจากมันสามารถกระตุนการสังเคราะหและการปลดปลอยสารสื่ออักเสบทั้งในกระบวนการอักเสบผานแอนติบอด้ีและผานเซลลลได ดังแสดงในรูปที่ 3 ผลึกยูเรตทําปฎิกิริยากับ phagocytes ผาน 2 กลไก คือ 1) การกระตุนเซลลผานวิธีปกติในรูปของอนุภาคที่ถูก opsonized หรือถูกกลืนกิน (phagocytosed) ทําใหเกิดการตอบสนองของ phagocyte โดยเกิด lysosomal fusion, respiratory burst และการปลดปลอยสารสื่ออักเสบ และ 2) ผลึกยูเรตมีคุณสมบัติในการทําปฏิกิริยาโดยตรงกับ lipid membranes และโปรตีนผานการรบกวนเยื่อหุมเซลล และการ cross-linking กับ glycoproteins ที่อยูบน phagocytes ซึ่งมีผลทําให


10

เกิดการกระตุนวิถีนําสัญญาณตางๆ ที่เปนกระบวนการที่สําคัญตอการแสดงออกของ interleukin (IL)-8 บน monocytic cells ซ่ึงมีบทบาทที่สําคัญในการรวมกลุมของ neutrophils (5)

รูปที่ 3 กลไกที่คาดวาเกิดข้ึนในการเหนี่ยวนํา คงไว และหยุดยั้งกระบวนการอักเสบเฉียบพลันที่

เหนี่ยวนําโดยผลึกยูเรต. (5) ApoB = apolipoprotein B; ApoE = apolipoprotein E; C1q, C3a,C3b, C5a, C5b-9 = complement membrane attack complex; IL = interleukin; LDL = low-density lipoprotein; LTB4 = leukotriene B4; MCP-1 = monocyte chemoattractant protein-1/CCL2; MIP-1 macrophage inflammatory protein-1/CCL3; MMP-3 = matrix metalloproteinase-3; NO = nitrous oxide; PAF = platelet-activating factor; PGE2 = prostaglandin E2; PLA2 = phospholipase A2; PPAR-α = peroxisome proliferator-activated receptor-α ligand; PPARγ = peroxisome proliferator-activated receptor-γ ligand; TGF-β = transcription growth factor-β; TNF-α = tumor necrosis factor-α; S100A8/A9 = myeloid-related protein; sTNFr = soluble tumor necrosis factor receptor.

กระบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นเริ่มจากการที่ผลึกยูเรตสามารถกระตุน complements และกระตุน

เซลลเยื่อบุไขขอ (synovial lining cells) และเซลลในกระบวนการอักเสบที่อยูบริเวณนั้นใหปลดปลอยสารสื่ออักเสบตางๆ ในชวงแรก monocytes และ mast cells จะเปนเซลลที่มีบทบาทในการเหนี่ยวนําใหเกิดการชุมนุมของ neutrophils ในเวลาตอมาได ซ่ึง neutrophils ถือวาเปนเซลลที่มีบทบาทสําคัญที่สุดสําหรับการอักเสบในขออักเสบเกาต สวนใหญของเซลล phagocytes คือ macrophages (Mφ) ซ่ึง Mφ ที่ยังทําหนาที่ไมเต็มที่ (less differentiated cells) เม่ือกลืนกินผลึกยูเรตแลวจะมีการสังเคราะห TNF-α หรือกระตุนเซลลบุภายในหลอดเลือด (endothelial cells) ได ในขณะที่ Mφ ที่ทําหนาที่ไดเต็มที่ (well-differentiated cells) จะไมสามารถกระตุนการสราง TNF-α หรือกระตุน endothelial cells ได Monocytes ก็สามารถเหนี่ยวนําใหเกิดการตอบสนองที่รุนแรงโดยการเหนี่ยวนําการหลั่ง TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 และ cyclooxygenase-2 (COX-2) ไดเชนดียวกัน ซ่ึงแสดงใหเห็นวา monocytes เปนเซลลที่มี


11

บทบาทสําคัญในกระตุนการอักเสบเฉียบพลันในโรคเกาต สําหรับ mast cells ก็สามารถปลดปลอยสารสื่ออักเสบ เชน histamine ในการตอบสนองตอ C3a, C5a และ IL-1 ได การขยายตัวของหลอดเลือด, การเพิ่ม vascular permeability และ ความปวด ก็เกิดขึ้นจากสาร kinins, complement cleavage peptides และ vasoactive prostaglandins อ่ืนๆ ดวย (5)

เหตุการณที่สําคัญในกระบวนการอักเสบเฉียบพลัน คือ การเขามาของ neutrophils จากในเลือดสูชองวางระหวางเยื่อบุไขขอ (Neutrophil influx) ซ่ึงเชื่อวาเหน่ียวนําโดย IL-1, TNF-α, และ chemokines หลายอยาง เชน IL-8 และ MCP-1 โดยการจับของ neutrophils กับ endothelial cells เกิดขึ้นผานการเกาะกลุม (clustering) ของ E-selectin บน endothelial cells ที่เหนี่ยวนําโดย cytokine เชน IL-1 และ TNF-α ยา Colchicine ออกฤทธิ์รบกวนกระบวนการจับกันของเซลลเหลานี้โดยการเปลี่ยนแปลงจํานวน และการกระจายตัวของ selectins ดังกลาว ทําใหยับยั้งการเคลื่อนที่ของ neutrophils สูชองวางภายในเยื่อบุไขขอ เม่ืออยูภายในชองวางระหวางเยื่อบุไขขอแลว neutrophils จะเคลื่อนตัวไปตามความเขมขนของสารดึงดูด เชน C5a, LTB4, PAF, IL-1 และ IL-8 โดย IL-8 และ growth-related gene chemokines จะเปนสารที่มีบทบาทเปนหลัก ซ่ึง IL-8 เพียงอยางเดียวมีบทบาทถึง 90% ในการออกฤทธิ์ของ monocytes ในการดึงดูด neutrophils เขามา (5)

เมื่อเกิดการอักเสบแลว ธรรมชาติของการอักเสบในขออักเสบเกาตจะมีการจํากัดการอักเสบไดเอง โดยกลไกพื้นฐานในการทุเลาการอักเสบ คือ การตายของ neutrophils เอง (apoptosis) และการกําจัดเซลลที่ตายอื่นๆ Differentiated macrophage จะเปนเซลลที่สําคัญในการหยุดกระบวนการอักเสบนี้และทําใหผูปวยอยูในภาวะไมมีอาการตอไป การกําจัดผลึกยูเรตโดย macrophage มีความเชื่อมโยงกับการยับยั้งการกระตุน leukocytes และ endothelial cells สวน TGF-β ที่มีอยูดาษดื่นในการอักเสบเฉียบพลันจะยับยั้งกระบวนการอักเสบที่เหน่ียวนําโดย IL-1 และปริมาณของ IL-10 ที่เพ่ิมขึ้นนาจะทําหนาที่เปนตัวยับยั้งการอักเสบในขออักเสบเกาตโดยธรรมชาติ นอกจากนี้ผลึกยูเรตยังเหนี่ยวนําการแสดงออกของ PPAR-γ ใน monocytes และสงเสริมการตายของ neutrophil และ macrophage (5)

การยับยั้งการกระตุนสารสื่ออักเสบโดยการสลายโปรตีน, การ desensitization ของ receptors สําหรับ chemokines, การปลดปลอย lipoxins, IL-1 receptor antagonist และสารตานการอักเสบอื่นๆ จะชวยเรงใหเกิดการหยุดการอักเสบเฉียบพลันลง Vascular permeability ที่เพ่ิมขึ้นจะทําใหสารโมเลกุลใหญ เชน Apo B และ E และโปรตีนในพลาสมาอื่นๆ เขาไปในชองวางภายในเยื่อบุไขขอไดซ่ึงจะสงเสริมกระบวนการหยุดการอักเสบเฉียบพลันไดดวย

สวนการอักเสบเรื้อรังเกิดขึ้นไดในผูปวยที่เปนโรคเกาตมานานหลายป สาร cytokines, chemokines, proteases และ oxidants ที่เกี่ยวของในการอักเสบเฉียบพลันก็สงเสริมการอักเสบเรื้อรังดวย ซ่ึงนําไปสูเยื่อบุไขขออักเสบเรื้อรัง (chronic synovitis), การสูญเสียกระดูกออน (cartilage loss) และการกรอนของกระดูก (bone erosion) ในระหวางที่ไมมีอาการนั้นการอักเสบของเยื่อบุไขขอในระดับต่ําอาจจะมีอยูรวมกับการกลืนกินผลึกยูเรตโดย leukocytes กอนผลึกขอตอ (tophi) บนพ้ืนผิวกระดูกออนอาจสงเสริมการสลายตัวของเซลลกระดูกออน (chondrolysis) แมวาจะมีการรักษาที่เพียงพอตอภาวะ hyperuricemia และการอักเสบเฉียบพลันแลวก็ตาม (ดูรูปที่ 4 ประกอบ)


12

รูปที่ 4 กลไกที่คาดวารับผิดชอบตอการอักเสบเรื้อรังที่เหนี่ยวนําโดยผลึกยูเรต และการทําลาย

กระดูกออนและเนื้อกระดูก เซลลกระดูกออนกลืนกินผลึกยูเรตเล็กๆ และสรางเอนไซม metalloproteinases (MMP)

นอกจากนี้ปฏิกิริยาระหวางผลึกยูเรตและเยื่อหุมเซลลกระดูกออนสามารถเหนี่ยวนําใหเกิดการกระตุนเซลลกระดูกออน, การแสดงออกของยีน IL-1β และ inducible NO synthase, การปลดปลอย NO และการแสดงออกอยางมากของ MMP ซ่ึงนําไปสูการสลายของกระดูกออน ผลึกยังสามารถกดการทํางานของ alkaline phosphatase และ osteocin ที่เหนี่ยวนําโดย 1,25-dihydroxycholecalciferol ทําใหลดผลของการเสริมสรางกระดูกโดย osteoblasts (เซลลออนสรางกระดูก) ทําใหสนับสนุนการทําลายกระดูกรอบขอ (juxta-articular bone) (5)

ลักษณะอาการแสดงทางคลินิก (3, 4)

โรคเกาตเปนโรคที่แสดงออกมาโดย อาการขออักเสบเฉียบพลัน, nephrolithiasis (โรคนิ่วไต), gouty nephropathy, และการตกผลึกของ sodium urate (ปุมโทฟส) ใน cartilage, tendons, synovial membranes และที่อ่ืนๆ

โรคเกาตเฉียบพลันแตเดิมพิจารณาวาเปนที่ขอเดียวซึ่งนิ้วหัวแมเทาจะเปนมากที่สุด ประมาณ 80% ของผูปวยโรคเกาตมีอาการเริ่มตนที่หัวแมเทา (podagra) สวนใหญของผูปวยจะมี podagra ในบางเวลาระหวางที่เปนโรค ขออ่ืนๆ ที่เปนบอยไดแก ขอเล็กๆ ของนิ้วเทา หรือขอเทา, ขอน้ิวมือสวนปลาย (distal interphalangeal joints, DIPs), ขอศอก (elbows) และหัวเขา

อาการเริ่มตนของโรคอาจจะเปนหลายๆ ขอ และอาจจะมีการอักเสบในระดับต่ําในหลายๆ ขอ ผูปวยที่มีอาการขออักเสบจากโรคเกาตอยางเฉียบพลันจะมีอาการปวดรุนแรงรวมกับรูสึกรอน บวมแดง และเจ็บขอเม่ือกด เม่ือผูปวยตองถือของหนักจะบนวามีอาการเจ็บปวดและการพยุงตัวหรือนํ้าหนักจะยากมากขึ้นหรือทําไมได


13

ผูปวยอาจจะมี pyrexia รวมกับ leucocytosis (total white cell count มากกวา 11x109 /L) คาครึ่งชีวิตของเกล็ดเลือดในผูปวยโรคเกาตจะสั้นลงมาก และผูปวยที่สูงอายุอาจจะรูสึกสับสน

โรคเกาตเรื้อรังจะเกี่ยวของกับการมีปุมโทฟส และโรคไต ปุมโทฟสสามารถรักษาใหหายไปไดแตการทํางานของไตอาจจะไมเปลี่ยนแปลง

Premature atherosclerosis, โรคหัวใจและหลอดเลือด และ nephropathy เกี่ยวของกับโรคเกาต แตโรคเหลานี้เปนผลมาจาก hyperuricemia หรือไมยังไมชัดเจน ในผูปวยโรคเกาตที่ไมมีอาการ ความดันโลหิตสูงและโรคหลอดเลือดโคโรนารีเกิดขึ้นไดบอยมากกวาในกลุมควบคุม

มีหลายการศึกษาที่เสนอวา hyperuricemia อาจจะเปนปจจัยเสี่ยงอิสระสําหรับความดันโลหิตสูงและโรค atherosclerosis ขณะที่มีการเสนอวามีความเกี่ยวของระหวาง hyperuricemia และ hypertriglyceridemia ดวย ความอวนและการดื่มแอลกอฮอลมากเกินไปก็เปนปจจัยที่มีผลตอทั้ง hyperuricemia และ hypertriglyceridemia มากกวาที่จะเปนกลไกที่เปนสาเหตุโดยตรงของภาวะ hyperuricemia

Gouty nephropathy เปนรูปแบบหนึ่งของ chronic interstitial nephritis ซ่ึงเกิดขึ้นเปนธรรมดาในผูปวยที่มีภาวะ hyperuricemia มาเปนเวลาหลายปโดยเกี่ยวของกับการขับถายกรดยูริกที่มากเกินไป และความเปนกรดมากขึ้นของปสสาวะ ผลึกจะสะสมรอบๆ ทอไตและสงเสริมใหเกิดการตอบสนองทางการอักเสบ Renal medulla จะมีการ infiltration ของ mononuclear cells และเกิด fibrosis ได โดยจะแสดงลักษณะทางคลินิกเปนภาวะ proteinuria และ/หรือ renal impairment

การไดรับยาขับปสสาวะโดยเฉพาะ thiazide diuretic อาจจะสงเสริมใหเกิดอาการของโรคเกาตได ภาวะดังกลาวจะมีการเกิดปุมโทฟสซึ่งมักจะพัฒนาไปเปน Heberden’s nodesๆ จะเปน gelatinous cysts หรือ การเจริญของกระดูกออกมาทางดาน dorsal ของ distal interphalangeal joints อยางไรก็ตามพบวาเกิดอาการของโรคเกาตเฉียบพลันนอยมากและภาวะดังกลาวปกติจะตอบสนองตอการหยุดยาขับปสสาวะ ถาจําเปนตองใชยาขับปสสาวะ ยา allopurinol อาจจะนํามาใชลดระดับกรดยูริกได

โดยสรุปสิ่งที่สําคัญที่ตองบอกผูปวย คือ ลักษณะการดําเนินไปของโรคเกาตที่คาดวาจะเกิดขึ้นซึ่งมีอยู 4 ระยะดวยกัน ไดแก 1) ระยะที่ไมมีอาการแตมีระดับกรดยูริกในซีรั่มสูง (asymptomatic hyperuricemia) ระยะนี้แสดงถึงความผิดปกติทาง metabolism ที่เปนพ้ืนฐานนําไปสูโรคเกาต, 2) ระยะที่มีอาการขออักเสบเฉียบพลัน (acute gout flares or inflammation), 3) ระยะที่ไมมีอาการหลังจากมีอาการขออักเสบ (intercritical gout or period) ในระยะนี้ถาระดับกรดยูริกในซีรั่มยังคงสูงอยูโดยทั่วไปจะทําใหมีผลึกยูเรตอยูในขอ และจะนําไปสูระยะตอไปได, และ 4) ระยะที่เปนมาก (advanced gout or chronic gouty arthritis and tophi) ระยะนี้มีกอนผลึกยูเรตในขอซ่ึงแสดงถึงภาวะ hyperuricemia ที่เปนมานาน (6, 7) การกรอนของกระดูกในขอ และการเกิดพยาธิสภาพที่ไตอาจจะเกิดขึ้นไดในระยะนี้

การตรวจทางหองปฏิบัติการ(1, 4) 1. การตรวจทางหองปฏิบัติการทั่วไป ไดแก การตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจปสสาวะ หนาที่การทํางาน

ของตับ (อยางนอย AST, ALT) และไต (creatinine) 2. การตรวจทางหองปฏิบัติการเฉพาะ ไดแก


14

1). การเจาะตรวจนํ้าไขขอหรือปุมโทฟส พบผลึกรูปเข็ม (ผลึกจะแสดงลักษณะ birefringent with negative elongation เม่ือดูดวยกลองจุลทรรศนชนิด compensated polarized light)

2). ในรายที่สงสัยขออักเสบติดเชื้อรวม ควรทําการยอมสีกรัมและเพาะเชื้อ 3). ตรวจระดับกรดยูริกในเลือด 4). การตรวจปสสาวะ 24 ชั่วโมงเพื่อวัดปริมาณการขับกรดยูริกออกทางไต ควรทําเมื่อจะใชยา

เรงการขับกรดยูริกออกทางไต การวินิจฉัยโรคเกาตเฉียบพลันสามารถทําไดโดยการตรวจน้ําไขขอ (synovial fluid) ที่ไดจากขอ

ที่อักเสบเทานั้น ผลึก monosodium urate จะมีรูปรางเหมือนเข็มและ negatively birefringent เม่ือสองดูโดย polarizing microscope และ aspirated synovial fluid จะมี polymorphonuclear leucocytes จํานวนมากดวย ภาวะ hyperuricemia แตเพียงอยางเดียวไมไดเปนการวินิจฉัยวาเปนโรคเกาต เพราะวาผูปวยที่มีภาวะ hyperuricemia จํานวนมากไมไดมีอาการโรคเกาตเกิดขึ้นเลย และผูปวยบางคนที่มีโรคเกาตเฉียบพลันมีระดับ serum uric acid ปกติ

การเกิดอาการของโรคเกาตมีแนวโนมที่จะถูกเหนี่ยวนําหรือถูกกระตุนโดยการเปลี่ยนแปลงระดับของกรดยูริกและระดับกรดยูริกอาจจะตกลงมาสูระดับปกติในระหวางที่เกิดอาการของโรคเกาตก็ได ดังนั้นการวินิจฉัยโรคเกาตจะยืนยันโดยการตรวจทางกลองจุลทรรศนของ synovial fluid ที่ดูดออกมาจากขอที่อักเสบเทานั้น

การวินิจฉัยแยกโรคสําหรับขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาตตองแยกจากการติดเชื้อ โดยผูปวยที่เปนโรคเกาตปกติจะมีอาการบวมเฉียบพลัน กดเจ็บที่ขอ มีไข ความหนืดของพลาสมาเพิ่มขึ้น และมีภาวะ leukocytosis โดยไมมีประวัติของ arthritis มากอน สวนผูปวยที่เปน joint sepsis โดยทั่วไปจะมีอาการปวยมากกวาและมี systemic signs อ่ืนๆ ของการติดเชื้อ ดังเชน ไขขึ้นๆ ลงๆ และรูสึกไมสบายอยางมาก ขอที่ติดเชื้อมักเปนที่ขอใหญๆ ขอจะรอน กดเจ็บ และบวมรวมกับมี effusion และมีการเคลื่อนไหวที่จํากัดอยางชัดเจน

เกณฑการวินิจฉัย(1) (โดยสมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย พ.ศ.2544 ซึ่งอางอิงจาก ARA 1977) 1. การวินิจฉัยที่แนนอน ไดแก การตรวจพบผลึกยูเรตจากน้ําไขขอหรือปุมโทฟส (ควรทําการตรวจดวย

กลองจุลทรรศนชนิด compensated polarized light ถาสามารถทําได) 2. ในกรณีที่ไมสามารถตรวจพบผลึกยูเรต ใหอาศัยเกณฑการวินิจฉัยอยางนอย 6 ใน 12 ขอ ตอไปน้ี

1). ขออักเสบเฉียบพลันมากกวา 1 ครั้ง 2). อาการปวดขอถึงจุดสูงสุดภายใน 1 วัน 3). ขออักเสบเปนชนิดขอเดียว 4). ขออักเสบมีลักษณะบวมแดง 5). มีอาการปวดและบวมของขอโคนหัวแมเทา (metatarsophalangeal joint) 6). การอักเสบของขอโคนหัวแมเทาเปนขางเดียว (unilateral) หรือ Podagra 7). ขอกลางเทา (tarsal joint) อักเสบเปนขางเดียว (unilateral)


15

8). มีปุมใตผิวหนัง 9). ระดับกรดยูริกในเลือดสูง 10). พบลักษณะขอบวมชนิดไมสมมาตรทางภาพรังสี 11). พบลักษณะถุงน้ําใตเปลือกกระดูก (subcortical bone cyst) ทางภาพรังสี 12). ตรวจไมพบเชื้อโรคจากน้ําไขขอที่ไดในขณะที่มีขออักเสบ

สําหรับความสัมพันธระหวางสิ่งตรวจพบกับโรคเกาตน้ันจะเปนไปดังแสดงในรูปที่ 5 โดยอาการ

Podagra, definite tophus, possible tophus และ MSU crystals ระหวางมีอาการเฉียบพลันเปนอาการที่เขากันไดกับโรคเกาตมากที่สุด (8)

รูปที่ 5 Likelihood ration (LR) และ 95% confidence interval (CI) ของลักษณะตางๆ ที่ใชในการวินิจฉัยโรคเกาต (8). LR = sensitivity/(1-specificity) คา LR จะบงบอกถึงจํานวนครั้งที่ผูปวยที่นาจะเปนโรคเกาตจะมีผลการทดสอบเปนบวก คา LR > 1 บงชี้วาผลการทดสอบเกี่ยวของกับการเปนโรคเกาต สวนคา LR < 1 หมายถึง ผลการทดสอบเกี่ยวของกับการไมเปนโรคเกาต คา LR >10 หรือ < 0.1 แสดงถึงหลักฐานที่หนักแนนในการ rule in หรือ rule out โรคเกาตตามลําดับ. MSU, monosodium urate.

แนวทางการประเมินทางคลินิกของผูปวยโรคเกาต (1) ประวัติ 1. ไดประวัติของขออักเสบชนิดเฉียบพลัน เปน ๆ หาย ๆ เม่ือขออักเสบหายจะหายเปนปกติ มักเปนการ

อักเสบชนิดขอเดียวหรือชนิด 2-3 ขอ ขอที่อักเสบมักเปนกับขอสวนลางของรางกาย เชน ขอโคนนิ้วหัวแมเทา ขอเทา และขอเขา เปนตน

39-42% มีคา serum uric acid ปกติในระหวางท่ีมีอาการ

ลักษณะที่ไวและจําเพาะตอการวินิจฉัยโรคเกาต


16

2. โรคเกาทพบไดบอยในเพศชายมากกวาเพศหญิง ในเพศชายพบบอยชวงอายุมากกวา 35 ปขึ้นไป และในเพศหญิงมักพบในวัยหมดประจําเดือน

3. ควรซักประวัติปจจัยที่กระตุนการอักเสบ เชน การดื่มสุรา การผาตัด ภายหลังการเจ็บปวยทางอายุกรรม การไดรับยาบางชนิด

4. ควรซักประวัติโรครวมที่พบบอย เชน โรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง ภาวะอวน 5. ประวัติภาวะแทรกซอนจากกรดยูริกในเลือดสูง เชน ประวัติน่ิวในทางเดินปสสาวะ ตรวจรางกาย 1. ตรวจพบลักษณะขออักเสบรุนแรง 2. พบปุมใตผิวหนังที่สงสัยปุมโทฟส ตําแหนงที่พบไดบอย เชน ตาตุม ขอศอก บริเวณหลังมือและเทา การรักษาโรคเกาต เปาหมายในการรักษาโรคเกาต คือ ระงับอาการปวดขอเฉียบพลัน (บรรเทาปวดและลดการอักเสบของขอ), ปองกันการกลับมาเปนซ้ํา และปองกันภาวะแทรกซอนที่เกี่ยวของกับการสะสมของผลึกยูริกในเนื้อเยื่อตางๆ อยางเรื้อรัง (3)

คําแนะนําจาก The European League Against Rheumatism (EULAR) สําหรับการรักษาโรคเกาต ค.ศ. 2006 ที่ไดจากการประมวลหลักฐานจากการศึกษาลาสุด มีดังตอไปน้ี (9)

1) Isolated hyperuricemia (no symptom) ในผูปวยที่มีระดับกรดยูริกในซีรั่ม (SUA) สูงเพียงอยางเดียวโดยไมมีอาการ ยังไมมีหลักฐาน

เพียงพอที่จะสนับสนุนการรักษาโดยการใหยาที่ลด SUA (urate lowering threrapy, ULT) 2) Acute gout ในภาวะที่มีขออักเสบเฉียบพลัน ใหยาตานการอักเสบโดยอาจประคบเย็นดวยหรือไมก็ไดเพ่ือ

บรรเทาอาการปวดใหเร็วที่สุด 3) Intercritical period หรือ chronic tophaceous gout ใหทําการวางแผนการรักษาระยะยาวเพื่อลดระดับกรดยูริกในเนื้อเยื่อ ซ่ึงจะทําใหผลึกยูเรตละ

ลาย และเพื่อปองกันการสรางผลึกยูเรตเพิ่มขึ้นอีก การรักษาเปนแบบหายขาดได (cure treatment) คําแนะนําที่ใหผูปวย และแผนการรักษาใหปรับไปตามผูปวยแตละราย ขึ้นกับ 1) ปจจัยเสี่ยง

จําเพาะ (specific risk factors) ไดแก ความรุนแรงของภาวะ hyperuricemia และ อาการทางคลินิก, ภาพถายรังสีของขอกระดูก; 2) ระยะของโรค (clinical phase) ไดแก acute/recurrent gout, intercritical gout, และ chronic tophaceous gout; และ 3) ปจจัยเสี่ยงทั่วไป (general risk factors) ไดแก อายุ, เพศ, ภาวะการเจ็บปวยที่มีรวมดวย (comorbidity) เชน หลีกเลี่ยงยาขับกรดยูริกในผูปวยที่เปนโรคนิ่วไต (nephrolithiasis) และปรับขนาดยาในผูปวยที่มีโรคไตและผูปวยสูงอายุ, ความอวน, การดื่มเบียรและสุรา, การไดรับยาที่เพ่ิมกรดยูริกในซีรั่ม, อันตรกิริยาระหวางยา,และลักษณะทางประชากรศาสตรอ่ืนๆ (9) การรักษาทั่วไป (Non-pharmacotherapy)

การใชยารวมกับวิธีการไมใชยามีประสิทธิภาพดีกวาการใชวิธีการรักษาเพียงแบบเดียว การรักษาทั่วไป ไดแก งดการดื่มเบียรและสุรา, ในรายที่อวนควรลดน้ําหนักตัว, ออกกําลังกายเปนประจํา,


17

หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารสัตวที่มีสารพิวรีนสูง เชน เครื่องในสัตว (ในผูที่ไตปกติและไมมีโทฟสไมมีความจําเปน ตองเครงครัดในการควบคุมอาหารที่มีสารพิวรีนสูงมากนัก) และรักษาโรครวมอ่ืน ๆ (1, 9) นอกจากนี้การสรางความเขาใจแกผูปวยถึงภาวะโรคและการรักษารวมทั้งการปฏิบัติตัวสามารถเพิ่มความรวมมือในการใชยาของผูปวยได (9)

ในการศึกษาแบบไมมีกลุมควบคุมอันหนึ่งพบวาการลดน้ําหนักในผูปวยที่อวนสามารถลดระดับกรดยูริกในซีรั่มลงไดจาก 9.58 mg/dL เปน 7.9 mg/dL (9) โรคเกาตเกี่ยวของกับการดื่มแอลกอฮอลมากดวย ผูปวยบางกลุม (โดยปกติเปนผูหญิงสูงอายุ) ที่ไดรับยาขับปสสาวะก็ตองนึกถึงดวย (4)

นอกจากนี้แตละองคประกอบของ metabolic syndrome (กลุมของปจจัยเสี่ยงตอโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยผูปวยตองมีลักษณะ 3 อยางใน 5 อยางตอไปนี้ คือ hypertriglyceridemia, low HDL-cholesterol, ความดันโลหิตสูง, อวนลงพุง[central obesity], และ fasting glucose สูง) อาจจะเพิ่มความเสี่ยงตอภาวะ hyperuricemia และโรคเกาตไดจึงตองลดปจจัยเสี่ยงเหลานี้ดวย (2) การรักษาเฉพาะ ก. ระยะที่มีขออักเสบ (Acute attacks)

ภาวะขออักเสบเฉียบพลันเกาตเปนภาวะที่หายเองได (self-limiting) ซ่ึงโดยทั่วไปจะเปนนาน 7-10 วัน ผูปวยที่ปวดไมมากอาการอาจจะหายไดภายในไมกี่ชั่วโมง ผูปวยสวนใหญจะมีอาการดีขึ้นภายใน 48 ชั่วโมงหลังมีอาการ โดยอาการปวดและบวมที่ขอจะบรรเทาลงอยางมากภายใน 5-7 วันนับจากเริ่มมีอาการปวด และหลังจากเริ่มมีอาการนาน 7 วัน อาการแดง รอน และบวมจะหายไปในผูปวยสวนใหญ อยางไรก็ตามอาการหายปวดโดยสิ้นเชิงเกิดขึ้นในผูปวยเพียง 33% เทานั้น จากการศึกษาพบวาการรักษาจะชวยบรรเทาปวด และเรงใหหายเร็วขึ้น (10-12)

NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drug) ชนิดรับประทาน และ/หรือ Colchicine จัดเปนยาอันดับแรกสําหรับอาการขออักเสบเฉียบพลัน การใช NSAID จะสะดวกกวา และเปนที่ยอมรับกันดี ถาไมมีขอหามใชสําหรับ NSAID สําหรับ NSAID และ colchicine น้ันถือวามีประสิทธิภาพเทียบเทากันแตยังไมมีการศึกษาที่ทําการเปรียบเทียบกันโดยตรง นอกจากนี้ยังไมมีหลักฐานที่แสดงวา NSAID ตัวใดมีประสิทธิภาพดีกวากัน (9)

ดังนั้นยาที่ใชเปนหลักในการรักษาโรคเกาต ไดแก non-salicylate non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) สวน aspirin และอนุพันธของมัน (เชน choline salicylate) ควรหลีกเลี่ยงเพราะวายาเหลานั้นจะแขงกับกรดยูริกในการถูกขับออกจากรางกายทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงระดับกรดยูริกได NSAIDs จะบรรเทาอาการปวดและการอักเสบ และสามารถหยุดยั้งอาการไดถาเริ่มใหตั้งแตชวงแรกที่เริ่มมีอาการ ยาที่ใชรองลงมา คือ colchicine ระยะเวลาในการใหยา NSAIDs หรือ colchicine ควรนานประมาณ 3-7 วันหรือจนกวาอาการทุเลา (1)

ขั้นตอนในการรักษาอาการปวดเฉียบพลันของโรคเกาตสรุปไดดังแสดงในแผนภูมิในรูปที่ 6


18

ใช ไม ใช ไม 1 > 1 รูปที่ 6 แผนภูมิในการรักษาภาวะขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาต (3)

หลักฐานที่แสดงถึงประสิทธิภาพของยา colchicine หรือ NSAID แสดงดังในตารางที่ 3 ตารางที่ 3 การศึกษาที่แสดงถึงประสิทธิภาพของ colchicine หรือ NSAID ใน acute gout (9)

Study Outcome Period of study ES# NNT$ Colchicine vs.

Placebo ≥ 50% pain relief 48 hr

(1mg, 0.5 mg q 2 h) -

3 [2-11]

Tenoxicam vs. Placebo ≥ 50% pain relief 4 day -

3 [1-14]

Colchicine+Prednisone+Ice vs.

Colchicine+Prednisone Pain VAS ↓ 7 days

1.15 [0.15-2.12]

-

* = visual analog scale; # = effect size or standard mean difference (ความแตกตางเฉล่ียระหวางกลุมรักษากับกลุมควบคุมหารดวยคา SD ของความแตกตางนั้น, คาเทากับ 0.2 ถือวามีความแตกตางนอย, 0.5 ปานกลาง และ >0.8 มีความแตกตางมาก, คา ES ทําใหสามารถเปรียบเทียบผลของการรักษาระหวางการศึกษาไดวามาก หรือนอยกวากันแคไหน); $ = number needed to treat [95%CI]

ยาที่ลดระดับกรดยูริกในซีรั่ม (allopurinol หรือ uricosuric agents เชน probenecid และ sulphinpyrazone) ไมควรใชในชวงที่มีอาการเฉียบพลัน โดยทั่วไปผูปวยจะมีภาวะ hyperuricemia เปน

อาการขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาต

หามใช NSAID

ให NSAID

ให Colchicine

ตอบสนองไมเพียงพอ

ตอบสนองไมเพียงพอ

จํานวนขอที่เปน

ให corticosteroid แบบฉีด หรือรับประทาน ฉีด corticosteroid เขาขอ

มีอาการปวดมานานไมถึง 48 ชั่วโมง


19

เวลาหลายๆ ป และไมมีความจําเปนที่จะตองรักษาภาวะ hyperuricemia โดยทันที นอกจากนี้ยาที่ลดระดับของกรดยูริกในซีรั่มอาจจะทําใหเกิดการปลดปลอยกรดยูริกที่เก็บเอาไวออกมาไดในขณะที่ระดับในซีรั่มต่ําลง การเคลื่อนที่ของกรดยูริกนี้อาจจะทําใหอาการเฉียบพลันที่เปนอยูนานออกไปหรือเหนี่ยวนําใหเกิดการอักเสบของขอจากโรคเกาตขึ้นมาอีกครั้ง อยางไรก็ตามถาผูปวยมีอาการคงที่หรือควบคุมไดแลวโดยใหยา allopurinol ตั้งแตเริ่มมีอาการเฉียบพลันก็ควรใหยา allopurinol ตอไป (3) A. NSAIDs NSAIDs ที่นิยมให เชน(1)

NSAIDs ขนาดยาคงที่ (มก./วัน) ขนาดยานํา Indomethacin 75-150 เริ่มตนให 75 mg ตามดวย 50 mg ทุก 6 ชม.เปน

เวลา 2 วัน และลดเหลือ 50 mg ทุก 8 ชั่วโมง อีก 1 หรือ 2 วัน หรือลดเหลือ 25 mg ทุก 6 หรือ 8 ชั่วโมงจนกวาอาการจะหายสนิท(3) หรือ เริ่มตน 75-150 mg แบงใหวันละ 3 ครั้ง แลวควรลดขนาดยาลงหลังจากใหไปแลว 5 วัน ในขณะที่ระงับอาการไดแลว

Diclofenac 75-150 เริ่มตน 100 mg แลวตามดวยขนาด 50 mg วันละ 3 ครั้ง เปนเวลา 48 ชั่วโมง จากนั้นลดลงเหลือ 50 mg วันละ 2 ครั้งเปนเวลา 8 วัน

Naproxen 500-1000 เริ่มตน 750 mg ตามดวยขนาด 250 mg วันละ 3 ครั้ง หรือ เริ่มตน 750 mg ตามดวย 500 mg ในอีก 8 ชม. และ 250 mg ทุก 8 ชั่วโมง (3)

Piroxicam 20 เริ่มตน 40 mg ตอวัน แลวตามดวยขนาด 20 mg ตอวัน

Ibuprofen 1,200-2,400 อ่ืนๆ ที่มีประสิทธิภาพ เชน ketoprofen 50 mg qid, tolmetin 400 mg tid-qid, meclofenamate 100 mg tid-qid, sulindac 200 mg bid สําหรับ COX-2 inhibitors ยังไมไดรับการประเมินมากนัก โดยพบวายา etoricoxib มีประสิทธิภาพในการรักษาเกาตเฉียบพลัน และยา celecoxib และ valdecoxib ก็สามารถใชได แตอยางไรก็ดียากลุมนี้มีราคาแพงมากกวา (3) ยา indomethacin มีประสิทธิภาพเทียบเทา colchicine ในการรักษาอาการปวดขอเฉียบพลันจากโรคเกาต แตมีอาการขางเคียงตอระบบทางเดินอาหารนอยกวา colchicine มาก ยา NSAIDs ทั้งหลายเกี่ยวของกับการเกิดแผลเปอยและเลือดออกในทางเดินอาหาร แตเม่ือใหในระยะสั้นอาการขางเคียงเหลานี้ไมนาจะเกิดขึ้น ยา NSAIDs ตัวอ่ืน เชน naproxen, fenoprofen, ibuprofen และ


20

piroxicam ก็มีประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการอักเสบสําหรับภาวะปวดขอเฉียบพลันเชนกัน ไมมีหลักฐานวา NSAID ตัวใดดีกวากันสําหรับอาการขออักเสบเฉียบพลันจากเกาต (3) สําหรับ aspirin น้ันในขนาดที่สูง (>3 g/day) จะลดระดับกรดยูริกในซีรั่ม (SUA) แตในขนาดที่ต่ํากวา (1-2 g/day) จะทําใหเกิดการสะสมกรดยูริกในรางกาย ดังนั้นจึงเปนยาที่เปลี่ยนแปลงระดับกรดยูริกในรางกาย และไมควรใชในเกาตเฉียบพลัน (2) หลักการใชยา NSAIDs สําหรับโรคเกาต 1. NSAIDs ควรใหในขนาดที่สูง (loading dose) ใน 1-2 วันแรก (3, 10) หรือจนกระทั่งระงับความปวด

ได 2. ควรจะใหยาในขนาดที่ต่ําลงตอไปจนกวาอาการจะทุเลา หรือใหยานาน 3-7 วัน (1) 3. ไมควรใชยา aspirin เนื่องจากยาทําใหมีการเปลี่ยนแปลงระดับกรดยูริก (1) 4. ปกติ NSAIDs จะใชเวลา 24-48 ชั่วโมงจึงจะออกฤทธิ์ (11) แมวาโดยปกติการบรรเทาอาการของโรค

เกาตที่สมบูรณจะเกิดขึ้นหลังจากใหยาไปแลว 5 วัน 5. สามารถใชยา colchicine ในขนาดต่ํา (0.6-1.2 mg/day) รวมกับการใช NSAID ในขนาดต่ําได (1) 6. NSAID ในขนาดต่ําสามารถใหเพ่ือปองกันอาการปวดขออักเสบเฉียบพลันจากเกาตไดในผูปวยที่เพ่ิง

เริ่มตนไดรับยาลดกรดยูริก (antihyperuricemic or hypouricemic therapy) (12) 7. ผูปวยที่ทราบวาเปนโรคเกาตควรจะนํายา NSAIDs ติดตัวไปดวยเสมอเพื่อรักษาอาการเฉียบพลันที่

เกิดขึ้นหลังจากมีอาการครั้งแรก ขอหามใช NSAIDs ควรหลีกเลี่ยงการใช NSAIDs ในผูปวยที่มีภาวะตอไปน้ี: renal impairment, active peptic ulcer disease, congestive heart failure, known hypersensitivty to NSAID, anticoagulant therapy (12) ขอควรระวังในการใช NSAIDs สําหรับโรคเกาต (1) 1. การให NSAIDs ควรระวังในผูปวยสูงอายุ (มากกวา 60 ป) มีประวัติหรือมีแผลในกระเพาะอาหาร มี

การทํางานของไตบกพรอง (NSAIDs ชนิดฉีดจะมีผลตอการทํางานของไตมากกวา NSAIDs ชนิดรับประทาน)

2. ถาใชยา indomethacin ใหระวังการเกิดอาการอันไมพึงประสงคเฉพาะของ indomethacin ซ่ึงไดแก อาการปวดศีรษะ และมึนงง (dizziness) และการเปลี่ยนแปลงทางจิตใจ (สับสน) ถึงแมวาอาการเหลานี้จะหายไปเมื่อลดขนาดยาลง ในกรณีที่ผูปวยไมสามารถรับประทานยาได อาจพิจารณาการใหยาตานอักเสบชนิดไมใช

สเตียรอยดชนิดฉีด (1) B. Colchicine

ยา colchicine ที่ใหโดยการรับประทานจะมีประสิทธิภาพไดจะตองใหเร็วที่สุดเทาที่เปนไปไดหลังจากเริ่มเกิดอาการ เพ่ือลด neutrophil migration สูเนื้อเยื่อบุไขขอ หากใหยาชาจะไมสามารถยับยั้งการชุมนุมของ neutrophil ในโพรงเยื่อบุไขขอไดทําใหประสิทธิภาพในการยับยั้งการอักเสบลดลง


21

หลักฐานที่แสดงถึงประสิทธิภาพของยา colchicine สําหรับขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาตมีคอนขางนอย การศึกษาที่ใชอางอิงเปนหลัก คือ การศึกษาของ Ahern MU และคณะ ในปค.ศ. 1987 ซ่ึงเปนการศึกษาขนาดเล็กแบบ open placebo controlled ในผูปวยที่มีอาการเกาตเฉียบพลันจํานวน 43 ราย เปนระยะเวลาสั้นแค 48 ชั่วโมง โดยใหขนาดยานํา 1 mg แลวตามดวย 0.5 mg ทุกๆ 2 ชั่วโมงจนกวาผูปวยจะเกิดอาการขางเคียงจากยาอันไดแก คลื่นไส อาเจียน หรือทองเสีย (9) แบบแผนการใหยาในการศึกษาดังกลาวไดกลายเปนคําแนะนําการใหยา colchicine ในหนังสืออางอิงทางการแพทยสวนใหญ คือ ใหขนาดยาเริ่มตน 0.5-1.2 mg ตามดวยขนาด 0.5 mg ทุกๆ 2 ชั่วโมง สามารถใหยาจนกระทั่งมีขนาดยาสะสมเทากับ 8 mg หรือจนกวาผูปวยมีอาการขางเคียงในระบบทางเดินอาหาร หรือทองเสีย (คําแนะนําใน British National Formulary ตางไปเล็กนอย คือ เริ่มตน 1 mg ตามดวย 0.5 mg ทุกๆ 2-3 ชั่วโมงจนกวาจะบรรเทาปวด หรือมีอาการอาเจียน หรือทองเสีย หรือจนกวาขนาดยาสะสมที่ใหไปเทากับ 6 mg และไมควรใหซํ้าภายใน 3 วัน) (3, 13, 15)

อยางไรก็ตามจากประสบการณการใชยา colchicine โดยแพทยทั่วโลกพบวาการใหยาในลักษณะดังกลาวมักกอใหเกิดอาการขางเคียงแกผูปวย ดังนั้นจึงไดมีแนวโนมในการใหยา colchicine ในขนาดต่ําสําหรับขออักเสบเฉียบพลันเกาตแทน (แมวาใน standard text book ยังคงแนะนําแบบแผนการใหยาแบบเดิมอยู) ซ่ึงหลักฐานโดยตรงที่สนับสนุนแบบแผนการใหยาในขนาดต่ํานั้นยังไมมี แตมีรายงานกรณีศึกษาโดย Morris และคณะ ในปค.ศ. 2003 ถึงการใหยา colchicine ในขนาดต่ําในผูปวยขออักเสบเฉียบพลันเกาต ดังนี้ คือ ผูปวยรายแรกไดรับยา colchicine 1 mg ตามดวย 0.5 mg ทุก 3 ชั่วโมง แตผูปวยมีอาการทองเสียจึงไดหยุดยาไป หลังจากนั้น 3 วัน ผูปวยยังคงปวดอยู ผูรักษาจึงใหยา colchicine แบบเดิมแตผูปวยทองเสียอยางรุนแรงอีกครั้ง ผูปวยไดรับการใหสารน้ํา และยา meloxicam หลังจากนั้น 2-3 วัน ผูปวยไดรับยา colchicine 0.5 mg วันละ 1 ครั้ง ผูปวยทนตอยาไดดีและมีอาการปวดลดลง ในรายที่ 2 ผูปวยมีโรคไตเรื้อรัง โรคหัวใจขาดเลือด ภาวะหัวใจลมเหลว และ atrial fibrillation รวมดวย ผูปวยไดรับยา colchicine 1 mg ตามดวย 0.5 mg ทุก 8 ชั่วโมง (ขนาดยาลดลงเนื่องจากผูปวยเปนโรคไตและโรคหัวใจ) ผูปวยมีอาการคลื่นไสและอาเจียนภายใน 2 วันหลังไดรับยา จึงไดรับการหยุดยานาน 24 ชั่วโมง จากนั้นผูปวยไดรับยา colchicine ในขนาด 0.5 mg วันละ 2 ครั้ง ซ่ึงชวยบรรเทาอาการปวดโดยไมมีอาการอาเจียนอีกตอไป และสําหรับรายที่ 3 ผูปวยเปน recurrent acute gout และยา NSAID ไมมีประสิทธิภาพและทําใหอาหารไมยอยอยางรุนแรง ผูปวยไดรับ colchicine 1 mg ตามดวย 0.5 mg ทุก 3 ชั่วโมง ผูปวยมีอาการทองเสีย และรูสึกปวย และอาการขออักเสบก็คงยังดําเนินตอไป ดังนั้นผูปวยจึงไดรับการลดขนาดยา colchicine ลงเหลือ 0.5 mg วันละ 2-3 ครั้ง ซ่ึงมีประสิทธิภาพในการรักษาโดยปราศจากอาการอันไมพึงประสงค ดังนั้นผูรายงานกรณีศึกษานี้จึงเสนอวาควรใหยา colchicine ในขนาด 0.5 mg วันละ 3 ครั้ง หรือถี่นอยกวานี้ ในผูปวยขออักเสบเฉียบพลันเกาตโดยเฉพาะในผูปวยที่มีการทํางานของไตลดลง (13)

แบบแผนการใหยา colchicine ในขนาดต่ําสําหรับขออักเสบเฉียบพลันเกาตน้ีมีการสนับสนุนใหใชในวารสาร ABC of Rheumatology ฉบับป ค.ศ.1995 ปจจุบัน MEDSAFE (New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority) ไดใหคําแนะนําการใชยา colchicine ไวดังนี้ คือ ใหเริ่มตนดวยขนาด 1 mg แลวตามดวย 0.5 mg ทุก 6 ชั่วโมงจนกวาอาการปวดจะบรรเทาลง ใหยาได


22

สูงสุดไมเกิน 2.5 mg ภายใน 24 ชั่วโมงแรก ขนาดยารวมทั้งหมดไมใหเกิน 6 mg ในระยะเวลา 4 วัน ถามีอาการขางเคียงตอทางเดินอาหารเกิดขึ้นใหหยุดยาทันที (14) แบบแผนการใหยาในขนาดต่ํานี้สอดคลองกับคําแนะนําการใหยา colchicine โดยสมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย ซ่ึงแนะนําวาใหยา colchicine 0.6 mg (ในไทยยา เม็ด colchine มีขนาด 0.6 mg ตอเม็ด) ใหทุก 4-6 ช.ม. ในวันแรก และลดลงเหลือวันละ 2 เม็ดในวันตอมา ใหนาน 3-7 วัน หรือใชยา colchicine ขนาดต่ํา (0.6-1.2 มก./วัน) รวมกับการใชยาตานอักเสบชนิดไมใชสเตียรอยดในขนาดต่ํา (1) (ถาใหยา 0.6 mg ทุก 6 ชั่วโมงในวันแรก จะสอดคลองกับคําแนะนําโดย MEDSAFE มากกวา) เนื่องจากขนาดยาที่ใหผลในการรักษากับขนาดยาที่ทําใหเกิดพิษมีคาใกลเคียงกันมากดังนั้นการปรับขนาดยาเพื่อใหไดผลในการรักษาโดยไมเกิดอาการอันไมพึงประสงคจึงเปนสิ่งที่ยากทีเดียว การตายเกิดขึ้นไดแมในผูปวยที่ไดรับขนาดยาเพียงเล็กนอย คือ 5 mg

ประมาณ 75-95% ของผูปวยตอบสนองตอยาเปนที่นาพอใจเมื่อใหยาหลังจากเริ่มมีอาการปวดมาแลว 24-48 ชั่วโมง ถาเริ่มใหยา colchicine ชากวา 48 ชั่วโมงภายหลังจากที่มีอาการปวดขอ การตอบสนองตอยาจะลดลงอยางมาก (3) การตอบสนองตอยา colchicine ปกติจะเร่ิมตนหลังจากไดรับยา 6 ชั่วโมง อาการปวดบรรเทาลงหลังไดรับยา 12 ชั่วโมง และอาการปวดและอาการบวมแดงหายไปใน 75% ของผูปวยหลังไดรับยานาน 48-72 ชั่วโมง ไมควรใหยา colchicine ซํ้าภายใน 7 วันหลังใหยาไปแลวเพ่ือปองกันการเกิดอาการพิษตอไขกระดูก (3)

อาการอันไมพึงประสงคของ colchicine ไดแก คลื่นไสและอาเจียนอยางรุนแรง, ทองเสีย และปวดทอง ถาเกิดอาการเหลานี้ขึ้นควรหยุดยา อาการเหลานี้เกิดขึ้นใน 50-80% ของผูปวยซึ่งไดรับยาในขนาดรักษาชนิดรับประทาน dehydration อาจจะเปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญของการรักษา อาการขางเคียงอ่ืนๆ ไดแก seizure disorders, respiratory depression, hepatic and muscle necrosis, renal damage, fever, granulocytopenia, aplastic anemia, disseminated intravascular coagulation (DIC) และ alopecia สวนใหญของอาการอันไมพึงประสงคที่รายแรงเกิดขึ้นในผูปวยที่มีการทํางานของตับ หรือไตเสียไป

Colchicine ในขนาดต่ําไมควรใหในผูที่มี creatinine clearance นอยกวา 50 mL/min ขณะที่ IV colchicine เกี่ยวของกับความเปนพิษที่รุนแรง อยางไรก็ตามมีการศึกษาทบทวนประสบการณการใช IV colchicine อันหนึ่งระบุวาความเปนพิษเกิดเนื่องมาจากการใชยาอยางไมเหมาะสมและปกติจะเกี่ยวของกับความผิดพลาดในการใหขนาดยา (ไมเกิน 4 mg สําหรับอาการปวดแตละครั้ง)(10)

การกระจายตัวของยา colchicine ในรางกายเกิดขึ้นอยางรวดเร็ว และหลังจากใหยาแบบ single dose เพียง 10% เทานั้นที่ถูกขับถายออกภายใน 24 ชั่วโมงแรก และ colchicine ยังคงสามารถตรวจพบไดใน polymorphonuclear leukocytes หลังจากใหยาไปแลว 10 วัน ซ่ึงหมายความวา คาครึ่งชีวิตของยาประมาณ 30 ชั่วโมง Metabolism และ excretion ของ colchicine จะเสียไปในผูปวยโรคไตและโรคตับ

การที่จะเลือกวาจะใช NSAIDs หรือ colchicine อาจจะขึ้นกับลักษณะอื่นๆ ของผูปวย ผูปวยที่มีความดันโลหิตสูง หรือกําลังไดรับยาขับปสสาวะสําหรับโรคหัวใจลมเหลว ผูปวยที่มีอาการพิษทาง


23

ทางเดินอาหาร, bleeding diathesis (มีแนวโนมวาจะเกิด bleeding) หรือ มีการทํางานของไตเสียไปควรจะใชยา colchicine

ในขณะที่รอฤทธิ์แกปวดของ NSAIDs หรือ colchicine สามารถให narcotic analgesic เชน morphine 10 mg 1-2 ครั้ง ได

สําหรับแบบแผนการใหยา colchicine ในขนาดต่ําในระยะยาวสําหรับ recurrent acute gout จะไดกลาวถึงตอไป เภสัชกรควรจะทราบถึงแบบแผนการใหยาที่ตางกัน และวัตถุประสงคที่แตกตางกัน

ตอไปน้ีเปนคําแนะนําการใชยา colchicine อยางปลอดภัยสําหรับขออักเสบเฉียบพลันเกาต (สําหรับเภสัชกรรานยา สําหรับเภสัชกรโรงพยาบาลใหยึดตามคําแนะนําของสมาคมรูมาติสซั่ม) คําแนะนําการใชยา colchicine (0.6 mg/tablet) สําหรับผูปวยโรคขออักเสบเฉียบพลันเกาต 1) รับประทานยาภายใน 48 ชั่วโมงหลังจากเกิดอาการปวดขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาต 2) รับประทานยา 1 เม็ด หลังจากนั้นถายังไมหายปวดขอ ใหทานซ้ําไดทุก 6 ชั่วโมงในวันแรก จนกวา

อาการปวดจะทุเลาลง หรือเกิดอาการทองเสีย คลื่นไส อาเจียน หรือปวดทอง 3) ถาอาการปวดขอยังไมทุเลาลงใน 1 วันหลังรับประทานยา ใหลดขนาดยาลงเหลือครั้งละ 1 เม็ด วัน

ละ 2 ครั้ง เชา และเย็น (หรือทุก 12 ชั่วโมง) รับประทานยาติดตอกันจนกวาอาการปวดจะทุเลาลง แตรวมแลวใชยาติดตอกันไมเกิน 5 วัน (ขนาดยาสะสมเทากับ 7.2 mg)

4) ไมควรรับประทานยาเกิน 10-12 เม็ด (6 - 7.2 mg) ตออาการปวดขออักเสบแตละครั้ง 5) ถามีอาการคลื่นไส, อาเจียน, ทองเสีย, ไมสบายในทอง, ผื่นขึ้นที่ผิวหนัง, ไข, เจ็บคอ และเลือดออก

โดยไมทราบสาเหตุ ถาพบอาการดังกลาวใหหยุดยาและไปพบแพทยทันที 6) หลังจากรับประทานยา และหายปวดขอแลว หามรับประทานยาซ้ําภายใน 7 วัน (เพ่ือปองกันการเกิด

พิษจากยา) ขอ 7 เพ่ิมเติมสําหรับผูปวยที่รับประทานยาลดกรดยูริกในซีรั่มรวมดวย

7) ถารับประทานยาลดกรดยูริกอยูกอนแลว ใหรับประทานยานั้นตอไป ไมจําเปนตองหยุดยาในระหวางรับประทานยานี้

C. Steroids Systemic steroids พิจารณาใหเม่ือมีขอหามในการใหยาตานอักเสบที่ไมใชสเตียรอยด เชน เลือดออกในทางเดินอาหาร หรือไตวาย มีขออักเสบหลายขอ มีอาการขออักเสบรุนแรงถึงแมจะเปนไมกี่ขอ ถามีการอักเสบเพียงขอเดียวอาจพิจารณาใหยาคอรติโคสเตียรอยดฉีดเขาชองขอ (intraarticular corticosteroid) (1, 9)

ผูปวยที่มีการตอบสนองตอ NSAIDs ไมเพียงพออาจจะไดรับประโยชนจากการให intra-articular steroids และ systemic steroids สามารถใชรักษาอาการเกาตเฉียบพลันไดดวย ดังนั้น Steroids จะถูกเก็บสํารองไวใชกับผูปวยที่ไมตอบสนองตอยา หรือมีขอหามใชยา NSAIDs และ colchicine เปนหลัก

ในการพิจารณาใหยาคอรติโคสเตียรอยด ควรมั่นใจวาไมมีการติดเชื้อในรางกาย ในการใชยาคอรติโคสเตียรอยด ควรพิจารณาใหยา colchicine ขนาดต่ํา (0.6 มก./วัน) รวมดวย

เพ่ือปองกันการกําเริบซ้ํา


24

การฉีดยาคอรติโคสเตียรอยดเขาชองขอ ควรแนใจวาไมมีการติดเชื้อในชองขอ ในกรณีที่ไมแนใจควรเพาะเชื้อจากน้ําไขขอกอนการฉีดยาเขาชองขอเสมอ

ขนาดยาที่แนะนําโดยทั่วไปของ corticosteroids คือ 20-30 mg ตอวันของ prednisolone ชนิดรับประทาน หรือเทียบเทากัน (สมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทยแนะนําขนาดยาคอรติโคสเตียรอยดโดยการรับประทานหรือฉีด ใหเทียบเทากับขนาดยา prednisolone 15-20 mg/day (1) ดูในตารางที่ 4 ประกอบสําหรับขนาดยาสมมูลของยาคอรติโคสเตียรอยดตางๆ) ระยะเวลาที่ใชในการรักษาที่แนะนํา คือ 1-3 สัปดาห และควรรีบลดขนาดยาลงโดยเร็วเม่ืออาการดีขึ้น ตัวอยางเชน ใหในขนาด 30-60 mg เปนเวลา 3-5 วัน ในผูปวยที่มีขออักเสบหลายขอ คอยๆ ลดขนาดยาลงครั้งละ 5 mg ในชวง 10-14 วัน แลวหยุดยา เพ่ือปองกันการกลับมาเปนซ้ําในชวงที่ถอนยา steroid ยา steroids ปกติจะใชเวลา 12 ชั่วโมงจึงจะออกฤทธิ์ นอกจากนี้สามารถเลือกใช adrenocorticotropic hormone (ACTH) gel ให 40-80 USP units ทาง IM ทุก 6-8 ชั่วโมง นาน 2-3 วัน แลวคอยๆ ลดขนาดยาลง และหยุดยา หรือ ฉีด triamcinonlone hexacetonide เขาขอในขนาด 20-40 mg เม่ือมีขอที่อักเสบเพียง 1 หรือ 2 ขอ (3)

หลักฐานจากการศึกษาแบบไมมีกลุมควบคุมอันหนึ่งแสดงถึงประสิทธิภาพของการฉีด triamcinolone acetonide ในขนาด 10 mg 1 ครั้ง ใหผูปวยขออักเสบเฉียบพลันเกาต 19 ราย พบวาสามารถบรรเทาปวดไดภาย 48 ชั่วโมง โดยคาเฉลี่ย VAS pain score ลดลงจาก 88 เหลือ 0 ที่เวลา 48 ชั่วโมงหลังใหยา (9) ตารางที่ 4 ขนาดยาสมมูล และฤทธิ์ของ corticosteroids (15)

Drug Anti-inflammatory

Potency Equivalent Dosage

(mg) Mineralocorticoid

Activity Hydrocortisone 1.0 20.00 2+ Cortisone 0.8 25.00 2+ Prednisone 4.0 5.00 1+ Prednisolone 4.0 5.00 1+ Triamcinolone 5.0 4.00 0 Dexamethasone 20-30 0.75 0 การดูดเอาน้ําไขขอออก (intra-articular aspiration) เพ่ือลดอาการปวดอยางฉับพลันสําหรับ intra-articular hypertension ที่ปวด รวมทั้งเพ่ือการวินิจฉัยก็มีการปฏิบัติกันโดยทั่วไปถาผูปวยไมไดมีขออักเสบหลายขอ อยางไรก็ตามไมมีหลักฐานการศึกษาแบบมีกลุมควบคุมสนับสนุนการใช (9) ข. การรักษาแบบปองกัน (Prophylactic therapy) หลังจากเกิดอาการขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาตครั้งแรก หรือเปนกอนนิ่วที่ไตครั้งแรก จําเปนที่จะตองตัดสินใจวาจะตองใหการปองกันหรือไม โดยถาอาการที่เกิดขึ้นครั้งแรกเปนไมมาก และตอบสนองตอการรักษาทันที, ระดับกรดยูริกในซีรั่มสูงขึ้นเพียงเล็กนอย และการขับกรดยูริกทางปสสาวะในชวง 24 ชั่วโมงไมมากกวา 1,000 มก. (ไดรับอาหารปกติ) แลว การใหยาปองกันก็ไมจําเปน (3)


25

ระยะเวลาที่ผูปวยจะมีอาการขออักเสบเฉียบพลันเกาตอีกครั้งแตกตางกันมากตั้งแตไมกี่วัน จนถึงหลายๆ ป ผูปวยบางคนอาจจะไมมีอาการเกิดขึ้นอีกเลย แตผูปวยมากกวา 60% จะมีอาการขออักเสบเฉียบพลันครั้งที่ 2 ภายใน 1-2 ป บางคนอาจจะไมมีอาการเกิดขึ้นอีกในชวงเวลา 5-10 ป ดังนั้นจึงควรคอยใหเกิดอาการขึ้นมาใหมในผูปวยที่มีลักษณะเชนนี้ ไมมีอะไรที่ตองเสียไปในการรอใหเกิดอาการขออักเสบขึ้นมาใหม เพราะวาโดยปกติเกาตเฉียบพลันสามารถรักษาใหหายไดภายในเวลาไมกี่วันเม่ือเกิดขึ้น (3, 10) ในทางตรงขาม ถาผูปวยมีอาการขออักเสบรุนแรง, มีขออักเสบหลายขอ, มีปุมโทฟส, มีการกรอนของขอกระดูกในภาพถายรังสี, มีกอนนิ่วที่ไต, มีระดับกรดยูริกในซีรั่มสูง (≥ 9.0 mg/dL) หรือมีการขับกรดยูริกทางปสสาวะมากกวา 800 มก. ในเวลา 24 ชั่วโมง ก็ควรใหการรักษาแบบปองกันทันทีเม่ือหายจากอาการขออักเสบเฉียบพลันแลว นอกจากนี้ถึงแมผูปวยมีระดับกรดยูริกในซีรั่มปกติ หรือสูงเพียงเล็กนอยแตถามีอาการบอย (มากกวา 2-3 ครั้งตอป หรือเรียกวา recurrent attacks) การใหยาปองกันก็เปนสิ่งที่เหมาะสม (1, 3, 9, 13) Prophylactic control of symptomatic hyperuricemia (การปองกันการกลับเปนซํ้า (1))

สามารถปองกันไดดวยการให colchicine ทุกวันในขนาดต่ํา หรือใหยาลดกรดยูริก การใหยา colchicine (1, 3) 1. ใชในผูปวยที่ไมมีปุมโทฟส และมีระดับกรดยูริกในซีรั่มปกติ หรือสูงเพียงเล็กนอย 2. ในรายที่มีขออักเสบบอย เชน ขออักเสบทุก 1-2 เดือน ควรพิจารณาใหยา colchicine 0.3-1.2 มก./วัน

รับประทานทุกวัน (รวมกับยาลดกรดยูริก) ขนาดยา colchicine อาจปรับไดตามการทํางานของไต ดังในตารางที่ 7

3. ในผูปวยที่มีการอักเสบกําเริบไมบอย เชน ทุก 3-4 เดือนขึ้นไป (≤ 4 ครั้งตอป) อาจพิจารณาใหยา colchicine รับประทานชวงที่มีอาการกําเริบ โดยเริ่มรับประทานยาเมื่อเริ่มมีอาการปวดขอ ดังที่กลาวแลว

4. การพิจารณาหยุดยา colchicine 4.1 ถาผูปวยไมมีปุมโทฟส ใหพิจารณาหยุดยา colchicine เม่ือผูปวยไมมีขออักเสบกําเริบ

ภายหลังไดรับยาลดกรดยูริกและควบคุมระดับกรดยูริกไดตามเกณฑที่ตองการ เปนระยะเวลา 6-12 เดือน

4.2 ถาผูปวยมีปุมโทฟส ใหยาไปจนควบคุมระดับกรดยูริกไดตามเกณฑที่ตองการ และปุมโทฟสหายไปเปนระยะเวลา 6-12 เดือน

การใหยาลดกรดยูริก (Uricosuric agents or xanthine oxidase inhibitors)(1)

จุดประสงคของการใหยาลดกรดยูริกเพื่อละลายผลึกยูเรตที่สะสมตามเนื้อเยื่อตาง ๆ ของรางกายออกไป และปองกันการสรางขึ้นมาอีก (9) ผูปวยที่ไดรับยาลดกรดยูริกจะไดประโยชนเต็มที่เม่ือรับประทานยาติดตอกันอยางสมํ่าเสมอเปนระยะเวลาอยางนอย 4-5 ป

ควรพิจารณาใหยาลดกรดยูริก เม่ือ 1. มีขออักเสบกําเริบมากกวา 3 ครั้ง/ป โดยที่ผูปวยไดรับยา colchicine รับประทานเพื่อ


26

ปองกันการเปนกลับซ้ําแลวทุกวัน (การใหยาลดกรดยูริกจะชวยประหยัดคาใชจาย [cost-saving คือ มีประสิทธิภาพมากกวา และเสียคาใชจายนอยกวาเมื่อเทียบกับการไมใหยา] เม่ือผูปวยมีอาการปวดขอตั้งแต 3 ครั้งตอปขึ้นไป (9))

2. มีปุมโทฟส 3. มีน่ิวในทางเดินปสสาวะ 4. ระดับกรดยูริกในเลือดเทากับหรือมากกวา 9.0 mg/dL 5. มีการขับกรดยูริกออกทางไตเทากับหรือมากกวา 800 mg ตอวัน การใหยาลดกรดยูริกควรเริ่มยาภายหลังที่ขออักเสบหายสนิทแลวเทาน้ัน (ควรใหหลังจากมี

อาการปวดขอเฉียบพลันมาแลวนาน 3-4 สัปดาห หรือไมมีอาการนานกวา 2 สัปดาหขึ้นไป (12, 16)) ในรายที่เคยไดยาลดกรดยูริกอยูและมีการอักเสบของขอขึ้นมา ใหรักษาการอักเสบของขอโดยใช NSAIDs หรือ colchicine ไมควรปรับขนาดยาลดกรดยูริกที่ผูปวยไดรับขณะที่มีขออักเสบ เม่ือขออักเสบหายดีแลวจึงพิจารณาปรับขนาดยาลดกรดยูริกตอไป

การเริ่มใหยาลดกรดยูริกควรเริ่มใหยาในขนาดต่ํากอน แลวคอย ๆ ปรับขนาดยาทุก 2-4 สัปดาห พรอมกับตรวจระดับกรดยูริกในเลือด ปรับขนาดยาจนไดระดับกรดยูริกในเลือดต่ํากวา 5.5 mg/dL ตามคําแนะนําของสมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย (คําแนะนําของ EULAR ค.ศ. 2006 และในตําราตางประเทศใหตั้งเปาหมายไว ≤ 6.0 mg/dL (3, 9)) ในผูปวยที่มีกอนโทฟสมากๆและคาดวามีผลึกยูเรตจํานวนมากอาจตั้งเปาหมายของ SUA ใหต่ําลงอีกเพื่อเรงความเร็วในการลดขนาดของกอนโทฟส (9) ผูปวยควรไดรับยา colchicine ในขนาด 0.6 mg วันละ 2 ครั้ง และ/หรือ NSAID ในขนาดต่ํารวมดวยในชวง 6-12 เดือนแรกของการใหยาลดกรดยูริกเพื่อลดความเสี่ยงของการเกิดอาการปวดเฉียบพลันซึ่งอาจจะเกิดขึ้นไดในชวงเริ่มตนของการใหยาลดกรดยูริก และควรใหตอไปอีกเปนระยะเวลาอยางนอยที่สุด 1 เดือนหลังจากที่ผูปวยมีระดับกรดยูริกในซีรั่มกลับมาเปนปกติแลว (3, 9, 10)

ระยะเวลาของการใหยาควรใหผูปวยรับประทานยาอยางตอเนื่อง โดยพิจารณาใหยาไปจนผูปวยไมมีอาการอักเสบของขอ หรือใหจนปุมโทฟสหายไปหมดเปนระยะเวลาอยางนอย 4-5 ป ในรายที่หยุดยาลดกรดยูริกอาจมีการอักเสบกําเริบของขอกลับเปนซ้ําได

ในรายที่มีประวัติน่ิวในทางเดินปสสาวะหรือมีการขับกรดยูริกออกทางปสสาวะมากกวา 800 มก./วัน ตองพิจารณาใหยาลดกรดยูริกชนิดยายับยั้งการสรางกรดยูริกไปตลอด แนวทางการใชยาเรงการขับกรดยูริก (Uricosuric agents) (1)

1. อายุนอยกวา 60 ป 2. หนาที่การทํางานของไตปกติ (การใชยา probenecid ควรมีคา creatinine clearance [CLCr]

มากกวา 80 mL/min การใชยา benzpromarone ควรมีคา CLCr มากกวา 30 mL/min) (9) 3. มีการขับกรดยูริกออกทางไตนอยกวา 800 มก./วัน (9) 4. ไมมีประวัติหรือตรวจพบน่ิวในทางเดินปสสาวะ (no urolithiasis) (9)


27

ยาเรงการขับกรดยูริก (Uricosuric agents) ยากลุมน้ีลดการดูดซึมกรดยูริกกลับที่ทอไต สวนใหญของผูปวยที่มีภาวะ hyperuricemia แบบมี

อาการจะขับถายกรดยูริกไดนอยลง และผูปวยเหลานี้สามารถรักษาไดดวย uricosuric agents อันไดแก probenecid (500 mg -1 g วันละ 2 ครั้ง) และ sulphinpyrazone (100 mg วันละ 3-4 ครั้ง) ซ่ึงยาทั้งสองตัวยังเปนตัวเลือกที่ใชแทน alllopurinol ไดในผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติ สําหรับ benzbromarone สามารถใชไดในผูปวย mild to moderate renal insufiiciency แตอาจมีความเสี่ยงเล็กนอยตอ hepatoxicity (มีรายงานการเกิด hepatic failure หรือ toxicity ในผูปวยหลายราย) (9)

ยาเหลานี้ควรหลีกเลี่ยงในผูปวยที่มี urate nephropathy และผูปวยที่มีการสรางกรดยูริกสูง ยาจะไมมีประสิทธิภาพในผูปวยที่มีการทํางานของไตเลว (creatinine clearance นอยกวา 20-30 mL/min)

ยา probenecid ถูกดูดซึมโดยการรับประทานไดดี มีคาครึ่งชีวิต 6-12 ชั่วโมง การใหยา probenecid เริ่มดวยขนาด 250 mg วันละ 2 ครั้งเปนเวลา 2 สัปดาห แลวเพ่ิมเปน

500 mg วันละ 2 ครั้ง เปนเวลา 2 สัปดาห หลังจากนั้นสามารถเพิ่มไดครั้งละ 500 mg ทุกๆ 1-2 สัปดาหจนกวาจะไดผลที่พอใจ หรือสามารถเพิ่มไดสูงสุดถึง 2 g ตอวันไดถาตองการ ขนาดยาเริ่มตนที่ต่ําของ uricosuric agents จะชวยปองกันการเหนี่ยวนําอาการเกาตเฉียบพลัน และลดความเสี่ยงของการสราง กอนนิ่วในไต (1, 3)

ควรแนะนําผูปวยใหด่ืมนํ้ามากๆ เพ่ือลดความเสี่ยงของการสรางกอนนิ่วใหต่ําที่สุด ประมาณ 5-10% ของผูปวยที่ไดรับ probenecid ในระยะยาวจะมีอาการ nausea, heartburn,

flatulence หรือ constipation นอกจากนี้ mild pruritic rash, drug fever และ renal disturbances (เชน เปนกอนนิ่ว) สามารถเกิดขึ้นได

ระดับ probenecid ในซีรั่มสามารถเพิ่มไดโดยการใหยา indomethacin รวมดวย และ aspirin ยับยั้งฤทธิ์ขับกรดยูริกของยา probenecid และ sulphinpyrazone ปฏิกิริยาระหวางยาอื่นแสดงดังในตารางที่ 5 และ pharmacokinetic profile ของยาที่ใชรักษาโรคเกาต แสดงในตารางที่ 6


28

ตารางที่ 5 Common drug interactions associated with therapy for gout and hyperuricemia Interacting drug Affected drug Effect

Allopurinol Allopurinol Allopurinol

Azathioprine Mercaptopurine Anticoagulants

Increased levels of azathioprine Increased levels of mercaptopurine

Enhanced anticoagulant effect Aspirin (low dose, 1-2 g/day) Uricosurics Decreased hypouricaemic effect

Probenecid Probenecid Probenecid Probenecid Probenecid Probenecid Probenecid Probenecid

Indomethacin Ketoprofen Naproxen

Methotrexate Zidovudine

Cephalosporins Dapsone Aspirin

Increased indomethacin levels Increased ketoprofen levels Increased naproxen levels

Increased methorexate levels Increased zidovudine levels

Increased cephalosporin levels Increased dapsone levels Increased aspirin levels

Sulphinpyrazone Anticoagulants Increased anticoagulant effect แนวทางการใชยายับยั้งการสรางกรดยูริก (Xanthine oxidase [XO] inhibitor or Allopurinol)(1)

1. มีปุมโทฟส 2. มีการขับกรดยูริกออกทางปสสาวะมากกวา 800 มก./วัน 3. มีประวัติหรือตรวจพบน่ิวในทางเดินปสสาวะ 4. ใชยาเรงการขับกรดยูริกออกทางไตไมไดผล Allopurinol (4) Allopurinol เปนยาที่ควรเลือกใชในผูปวยที่มีประวัติน่ิวในทางเดินปสสาวะ หรือมีการทํางานของ

ไตลดลง ในขณะที่ใชยาควบคุมอาการ ยาอาจจะชวยปกปองการทํางานของไตดวย โดยเฉพาะในผูปวยที่มีประวัติครอบครัวเปนโรคนี้ ยานี้เปนยาที่เหมาะสมกับการลดระดับกรดยูริกในระยะยาว (9)

การใชยาในระยะยาวไมควรใหในผูปวย hyperuricemia ที่ไมมีอาการ ซ่ึงจะไมชวยปกปองการทํางานของไต ในผูปวยที่มีอายุต่ํากวา 30 ป ซ่ึงไมไดรับยาขับปสสาวะ ควรจะขอคําแนะนําจากผูเชี่ยวชาญเพื่อตัดความผิดปกติทางกระบวนการเผาผลาญออกไปกอนที่จะเร่ิมใหยา allopurinol

ผูปวยที่เปน chronic tophaceous gout อาจจะไดประโยชนจากการสลายของปุมโทฟสจากการให allopurinol ในระยะยาวซึ่งปกติจะใชเวลาประมาณ 6 เดือนที่ขนาดของปุมโทฟสจะเริ่มลดลง Pharmacodynamic/Pharmacokinetic ของ Allopurinol

Allopurinol ลดการสรางกรดยูริกโดยการยับยั้งเอนไซม xanthine oxidase นอกจากนี้ยายังลดระดับของ PRPP ภายในเซลลดวย ตัวยา Allopurinol เองไมมีฤทธิ์แตถูกเปลี่ยนเปน oxipurinol ซ่ึงเปน active metabolite ที่ตับประมาณ 60-70% ของ allopurinol คาครึ่งชีวิตของ allopurinol ประมาณ 2


29

ชั่วโมง (ตารางที่ 6) Oxipurinol ถูกขับถายทางไตรวมกับ allopurinol และ allopurinol riboside (เปน metabolite หลักตัวที่สอง) oxipurinol จะผานการดูดซึมกลับที่ทอไตเชนเดียวกับกรดยูริก ดังนั้น oxipurinol อาจจะสะสมในผูปวยที่มีภาวะไตวาย ผูปวยโรคเกาตและผูที่ไดรับยาขับปสสาวะกลุม thiazide ที่อาจจะเกิด volume contraction และ hypovolemia ได เนื่องจากการ reabsorption จะเพ่ิมขึ้นในภาวะ volume contraction คาครึ่งชีวิตของ oxipurinol เทากับ 12-30 ชั่วโมงในผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติ

ตารางที่ 6 Pharmacokinetic parameters for gout drugs

Agent t1/2(h) Tmax(h) VD (L/kg) Protein binding Clearance, hepatic (L/ h) Allopurinol Colchicine Probenecid Sulphinpyrazone

1-3a 20

4-12b 1-2

2-6 2 4 3

- 1-2

0.12-0.18 0.06

0-4.5 31

85-95 98-99

46 36 1.4 1.4

a Active metabolite 12-30 h. b 3-8 h (0.5g); 6-12 h (2 g).

ฤทธิ์ในการลด SUA ของ allopurinol น้ันขึ้นกับขนาดยา โดยพบวาขนาดยาที่เพ่ิมขึ้นทุกๆ 100 mg จะลด SUA ลงประมาณ 1 mg/dL (60 mmol/mL) ดังแสดงในรูปที่ 7

รูปที่ 7 Dose-dependent serum uric acid lowering effect ของ allopurinol (r=0.70, p<0.01) (9) การใหขนาดยา Allopurinol ควรใหในขนาดต่ํา 100 mg/day แลวเพ่ิมครั้งละ 100 mg ทุกๆ 2-4 สัปดาห จนกวาจะถึงคาเปาหมายของ SUA (Go Low, Go Slow! ) ใหปรับขนาดยาในผูปวยโรคไต (9)

คําแนะนําในการกําหนดขนาดยาของ allopurinol ตามคา creatinine clearance แสดงไวในตารางที่ 7 ในผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติขนาดยาเริ่มตนของ allopurinol ไมควรเกิน 300 mg ตอวัน ระดับของกรดยูริกในซีรั่มสามารถบงชี้ถึงความตองการขนาดยาตอไปได ผูเชี่ยวชาญบางทานเชื่อวา


30

ขนาดยา allopurinol ที่ปรับตาม creatinine clearance จะชวยลดความเสี่ยงในการเกิด allopurinol hypersensitivity syndrome ได ตารางที่ 7 ขนาดยา Colchicine และยาลดระดับกรดยูริก สําหรับโรคเกาตเรื้อรัง ตามระดับการ

ทํางานของไต (1, 12, 17) Colchicine Allopurinol Probenecid

CLCR Dose CLCR Dose CLCR Dose ≥ 50 35-50 10-34 <10

0.3-1.2 mg/day 0.3-0.6 mg/day

0.3-0.6 mg ทุก 2-3 วัน หลีกเล่ียง

≥ 100 60 40 20 10 <10

300 mg/day 200 mg/day 150 mg/day 100 mg/day 100 mg วันเวนวัน 100 mg สัปดาหละ 3 ครั้ง

≥ 50 <50

500 mg-1 g วันละ 2 ครั้ง หลีกเล่ียง

หมายเหต ุ CLCR: creatinine clearance (mL/min), Dose: maintenance dose อาการอันไมพึงประสงคที่สําคัญของ Allopurinol ไดแก skin rash, leucopenia, GI toxicity ใน

บางครั้ง และเพิ่มความถี่ของ acute gouty attacks ในชวงเริ่มตนรักษา นอกจากนี้แมจะไมคอยพบ (อัตราตาย 20%) แต allopurinol ก็สามารถทําใหเกิดอาการอันไมพึงประสงคแบบ hypersensitivity reactions ซ่ึง skin eruptions เปนอาการขางเคียงที่พบบอยมากที่สุด อาการขางเคียงอ่ืนๆ ไดแก hepatotoxicity, acute interstitial nephritis และไข โดย hypersensitivity reactions (AHR) เหลานี้จะลดลงเมื่อหยุดยา อยางไรก็ตามถาการใหยายังคงดําเนินตอไป severe exfoliative dermatitis, various hematological abnormalities, hepatomegaly, jaundice, hepatic necrosis และ renal impairment อาจจะเกิดขึ้นได ผูปวยสวนใหญที่มี severe reactions จะมีการทํางานของไตลดลงซึ่งทําใหขนาดของยา allopurinol ที่ใชสูงเกินไป อาการพิษนี้เกิดขึ้นบอยที่สุดภายใน 2 เดือนแรกของการรักษาแมวาจะมีรายงานของ reactions ที่เกิดขึ้นหลังจากนี้ดวย (3, 4) ผูปวยที่มี allopurinol toxicity เกิดขึ้น ใหใช XO inhibitor ตัวอ่ืน (ชนิด non-purine ไดแก febuxostat), uricosuric agent หรือทํา allopurinol desensitization (ในกรณีที่เปน mild rash) (9)

Allopurinol เสริมความเปนพิษของ cytotoxic drugs ที่ถูกเปลี่ยนแปลงโดย xanthine oxidase ขนาดของยาเหลานี้ (mercaptopurine และ azathioprine) ควรลดลงระหวางที่มีการใหยา allopurinol รวมดวย นอกจากนี้ allopurinol ยังเสริมความเปนพิษตอไขกระดูกของยา cyclophosphamide ดวย

Allopurinol อาจจะทําใหอาการเกาตเฉียบพลันนานขึ้น หรืออาจจะเหนี่ยวนําใหเกิดอาการขึ้นอีกและดังนั้นจึงไมควรใชจนกวาอาการของโรคเกาตจะบรรเทาลง ความเสี่ยงในการเหนี่ยวนําใหเกิดอาการเกาตเฉียบพลันสามารถลดลงไดโดยการใหรวมกับ NSAIDs หรือ colchicine (1.5 mg/day) สําหรับชวง 3 เดือนแรกของการใหยาในระยะยาว ขนาดของยาลดกรดยูริก(1)

1. Probenecid ขนาด 1000-2000 มก./วัน แบงใหวันละ 2-3 ครั้ง 2. Benzbromarone ขนาด 25-100 มก./วัน ใหวันละครั้ง


31

3. Allopurinol ขนาด 100-300 มก./วัน ใหวันละครั้ง หลักฐานการใชยา colchicine รวมกับ urate-lowering drugs และการใช benzbromarone ในผูปวย

โรคไต แสดงดังในตารางที่ 8 ผูปวยที่ไดรับ colchicine รวมดวยมีความเสี่ยงตออาการทองเสียเพ่ิมขึ้น

ตารางที่ 8 การศึกษาแสดงถึงการใช colchine ใน ULT และ benzbromarone ในผูปวยโรคไต Study Study Period Outcome Effect size NNT*

Colchicine 0.6 mg bid+Allopurinol vs. Allopurinol

3 เดือน (n=43) ≥ 1 attack prevented - 2 [1-6]

Colchicine 0.5 mg/day+Probenecid 500 mg tid vs. Probenecid 500 mg tid

6 เดือน (n=52)

Attacks/patient/month 0.74 [0.08-1.40] -

Allopurinol+Colchicine vs. Colchicine

1 ป ≥ 1 attack prevented

SUA↓ -

1.39 [0.78-2.01] 9 [-9, 3]

- Benzbromarone 100-200

mg/day vs. Allopurinol 100-200 mg/day in uremic patients

2 ป SUA↓ SUA <6 mg/dL

1.50 [0.76-2.24] -

3 [2-15]

* = NNT [95%CI] ขอควรระวังระหวางการใชยา(1) 1. การให NSAIDs ควรระวังในผูปวยสูงอายุ (มากกวา 60 ป) มีประวัติหรือมีแผลในกระเพาะอาหาร มี

การทํางานของไตบกพรอง (NSAIDs ชนิดฉีดจะมีผลตอการทํางานของไตมากกวา NSAIDs ชนิดรับประทาน)

2. หลีกเลี่ยงการใชยา probenecid และ benzpromarone กับยา penicillin, ampicillin, dapsone, acetazolamide

3. การใชยา 6-mercaptopurine และ azathioprine รวมกับยา allopurinol ใหลดขนาดยา 6-mercaptopurine และ azathioprine ลงครึ่งหนึ่ง

การติดตามการรักษา(1) ในรายที่อาการคงที่ทําการตรวจนับเม็ดเลือด หนาที่ตับ หนาที่ไต ระดับกรดยูริกในเลือดทุก 6-12

เดือน Asymptomatic hyperuricemia

การใหยาปองกันก็เพ่ือปองกัน acute gouty arthritis, tophi formation, nephrolithiasis และ chronic urate nephropathy แตสามภาวะแรกสามารถควบคุมไดงายเม่ือเกิดขึ้น ดังนั้นการใหยาลดกรดยูริกจึงไมจําเปนเพื่อปองกันภาวะเหลานี้ การปองกัน urate nephropathy จึงนาจะเปนขอบงใชที่มีนํ้าหนักมากกวาเนื่องจากภาวะนี้เม่ือเปนแลวไมสามารถกลับคืนเปนปกติไดแมวาจะมีการรักษาอยาง


32

เหมาะสม อยางไรก็ดี gouty nephropathy ก็เกิดไดนอยมากในผูปวยที่ไมมีอาการของโรคเกาต และหลักฐานที่วาระดับกรดยูริกที่สูงโดยลําพังอาจทําใหเกิดโรคไตนั้นก็ยังออน และยังสรุปไมได นอกจากนี้การทํางานของไตบกพรองเกิดขึ้นไดนอยมากถาผูปวยไมมีโรคความดันโลหิตสูง และ atherosclerosis รวมดวย การลดระดับกรดยูริกเองก็ยังไมชัดเจนวาจะชวยปกปองการทํางานของไตไดหรือไม ดังนั้นจากขอมูลเหลานี้การใหยาจึงยังไมเหมาะสมในผูปวยที่มีระดับกรดยูริกสูงแตไมมีอาการ (3)

เน่ืองจากการมีภาวะ hyperuricemia ดูเหมือนจะเปนปจจัยเสี่ยงอยางหนึ่งสําหรับการเกิดโรคความดันโลหิตสูงและโรคของหลอดเลือดโคโรนารี และผูปวยที่มีระดับกรดยูริกสูงและมีความดันโลหิตสูงจะมีความเสี่ยงตอความเจ็บปวยและการตายจากโรคหลอดเลือดและหัวใจเพิ่มขึ้น ดังนั้นผูเชี่ยวชาญบางทานจึงแนะนําการใชยารักษาในผูปวยกลุมน้ีเพ่ือลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดโคโรนารี (3) การใชยารวมกันในผูปวยโรคเกาต ในผูปวยโรคความดันโลหิตสูงที่ไดรับยา thiazide diuretics ควรหยุดยาถาเปนไปไดเนื่องจาก thiazides เพ่ิม SUA ถาเปนไปไดพิจารณาการใช losartan ซ่ึงมีฤทธิ์ uricosuric รวมดวย (ดูในตารางที่ 9 ประกอบสําหรับสารที่ลดระดับกรดยูริกได) โดยเฉพาะสําหรับผูปวยที่ไดรับยาในกลุม angiotensin II receptor antagonist ตัวอ่ืนอยูแลว เชน candesartan, valsartan, irbesartan เปนตน เนื่องจากฤทธิ์ uricosuric พบเฉพาะกับ losartan และไมไดเปน class effect อยางไรก็ตามยังไมไดมีการศึกษาทางคลินิกที่ยืนยันถึงประโยชนของ losartan ในผูปวยโรคเกาต สําหรับผูปวยโรค hypertriglyceridemia ใหพิจารณาใช fenofibrate ที่มีฤทธิ์ uricosuric ซ่ึงไมไดเปน class effect ของยากลุม fibrates เชนเดียวกับ losartan ใน double blind, placebo controlled, cross-over randomized controlled trial อันหนึ่งในผูปวย 10 คน สุมใหยาแบบ 3 ทาง ไดแก fenofibrate 100 mg tid, bezafibrate 200 mg tid หรือ placebo tid สลับกัน แสดงใหเห็นวา fenofibrate ลด SUA ไดถึง 20% (95%CI, 14% to 26%) และมี effect size เทากับ 1.13 (0.18 to 2.07) การลดลงของ SUA น้ีเกิดขึ้นรวมกับการเพิ่มขึ้น 30% ของ renal uric acid clearance อยางไรก็ตามผลระยะยาวของทั้ง losartan และ fenofibrate ในการลด SUA ยังตองมีการศึกษาตอไปรวมทั้งในแง cost-effectiveness ดวย (9) ตารางที่ 9 สารที่ลดระดับยูเรต และกลไกการออกฤทธิ์ (5)

Urate-decreasing agents Implicated Mechanisms Uricosurics: probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone, losartan, salicylate (high dose, >3 g/day) Fenofibrate (may inhibit)

Inhibition of URAT1 May inhibit URAT1

Uricosurics: amlodipine ↑ renal urate excretion Xanthine oxidase inhibitors: allopurinol, febuxostat Inhibition of xanthine oxidase Uricase Oxidation of urate to allantoin


33

อาหารและโรคเกาต การศึกษาแบบ cohort (prospective) โดย Choi และคณะที่ตีพิมพในปค.ศ.2004 ไดทําการติดตามผูชาย 47,150 คน อายุระหวาง 40-75 ปที่ไมเคยเปนโรคเกาต เปนระยะเวลา 12 ป (ค.ศ.1986-98) พบวาการรับประทานอาหารและเครื่องด่ืมชนิดตางๆ มีผลเพิ่มความเสี่ยง (relative risk) ตอการเปนโรคเกาตตางกัน ดังแสดงในตารางที่ 10 (18, 19) ตารางที่ 10 Relative risks ของการเกิดโรคเกาตในผูชายที่รับประทานอาหารชนิดตางๆ (18, 19)

ประเภทอาหารและเครื่องดื่ม Relative risk ของการเกิดเกาต [%95%CI]*

เน้ือสัตว (Meat ซ่ึงหมายถึงทั้งเนื้อสัตวและเครื่องใน)a 1.41 [1.07, 1.86] อาหารทะเล (Seafood)b 1.51 [1.17, 1.95] ผลิตภัณฑนม (Dairy product)c 0.56 [1.32, 1.70] พืชผักที่มีพิวรีนสูง (Purine-rich vegetables)d ไมมีความสัมพันธกับเกาต การบริโภคโปรตีนโดยรวม (Total protein intake) ไมมีความสัมพันธกับเกาต การบริโภคแอลกอฮอล#

- 10.0-14.9 g/day - 15.0-29.9 g/day - 30.0-49.9 g/day - ≥ 50 g/day - เบียร 12 ounce/day - สปริต 1 drink หรือ shot/day - ไวน 4 ounces/day

1.32 [0.99, 1.75] 1.49 [1.14, 1.94] 1.96 [1.48, 2.60] 2.53 [1.73, 3.70] 1.49 [1.32, 1.70] 1.15 [1.04, 1.28] 1.04 [0.88, 1.22]

*Relative risk (RR) ที่คํานวณนั้นเปนการเปรียบเทียบระหวางกลุมที่รับประทานอาหารชนิดนั้นมากที่สุด กับกลุมที่รับประทานอาหารนั้นนอยที่สุด โดยการแบงระดับการบริโภคเปน 5 ระดับ (5th Quintile vs. 1st Quintile) ยกเวนการบริโภคแอลกอฮอล; #RR สําหรับการบริโภคแอลกอฮอลคํานวณจากการเปรียบเทียบระหวางผูที่ดื่มแอลกอฮอล และผูที่ไมดื่มแอลกอฮอล; a total meat = a main or mixed dish of beef, pork, or lamb; processed meat, including sausage, salami, and bologna; bacon; hot dogs; hamburgers; poultry, including chicken and turkey; chicken liver; and beef liver; b seafood = tuna; dark fish; other fish; and shrimp, lobster, or scallops; c dairy products = low-fat dairy products, including skim or low-fat milk, sherbet, low-fat yogurt, and cottage or ricotta cheese; highfat dairy products, including whole milk, cream, butter, sour cream, ice cream, cream cheese, and other cheeses; and all dairy products, including all of the above; d purine-rich vegetables = peas, beans, lentils, spinach, mushrooms, oatmeal, and cauliflower สวนอีกการศึกษาหนึ่งโดย Choi และคณะ เชนกันซึ่งตีพิมพเม่ือ ค.ศ.2005 ทําการศึกษาผลของอาหารตางๆ ตอระดับกรดยูริกในซีรั่มในคนจํานวน 14,809 ราย (ผูชาย 6,932 ราย และผูหญิง 7,877 ราย) อายุตั้งแต 20 ปขึ้นไป ตั้งแตค.ศ.1988-94 พบวาอาหารเนื้อสัตว และอาหารทะเลเกี่ยวของกับระดับ


34

SUA ที่สูงขึ้น แตการบริโภคโปรตีนโดยรวมไมมีความเกี่ยวของ การบริโภคนมมีความเกี่ยวของกับระดับ SUA ที่ลดลง ดังแสดงในตารางที่ 11 (20) ตารางที่ 11 ระดับกรดยูริกในซีร่ัมกับการรับประทานอาหารประเภทตางๆ (20)

ประเภทอาหารและเครื่องดื่ม ความแตกตางของระดับ SUA [%95%CI]* เน้ือสัตว (Meat ซ่ึงหมายถึงทั้งเนื้อสัตวและเครื่องใน)a 0.48 mg/dL [0.34,0.61], p<0.001 for trend อาหารทะเล (Seafood)b 0.16 mg/dL [0.06,0.27], p=0.005 for trend ผลิตภัณฑนม (Total dairy intake)c

- ด่ืมนม ≥ 1 ครั้งตอวัน# - โยเกิรต ≥ 1 ครั้งวันเวนวัน#

-0.21 mg/dL [-0.37,-0.04], p=0.02 for trend -0.25 mg/dL [-0.40,-0.09], p<0.001 for trend -0.26 mg/dL [-0.41,-0.12], p<0.001 for trend

การบริโภคโปรตีนโดยรวม (Total protein take) ไมมีความสัมพันธกับ SUA, p=0.74 for trend *SUA level difference ระหวางกลุมที่รับประทานอาหารชนิดนั้นมากที่สุดเทียบกับกลุมที่รับประทานอาหารนั้นนอยที่สุด โดยการแบงระดับการบริโภคเปน 5 ระดับ (5th Quintile vs. 1st Quintile); #เปรียบเทียบระหวางคนที่บริโภคและไมบริโภค; a total meat = beef, including hamburger, steaks, roast beef, and meatloaf; pork and ham, including roast pork, pork chops, and spare ribs; liver and other organ meats, including heart, kidney, tongue, and tripe; bacon, sausage, and luncheon meats, such as hot dogs, salami, and bologna; poultry of all types, including baked or fried chicken nuggets, chicken salad, and turkey; b seafood = fish, including fillets, fish sticks, fish sandwiches, and tuna; shrimp, clams, oysters, crab, and lobster; c dairy foods = milk; yogurt and frozen yogurt; ice cream, ice milk, and milkshakes; cheese of all types, including American, Swiss, cheddar, and cottage cheese จากทั้ง 3 การศึกษาสรุปไดวาผูปวยโรคเกาตไมควรบริโภคอาหารจําพวกเนื้อสัตว และอาหารทะเลมากเกินไป ควรงดการดื่มเหลา และเบียร (ยกเวนไวน โดยดื่มไมเกิน 4 ออนซตอวัน) ผูปวยควรไดรับการสงเสริมใหด่ืมนม หรือโยเกิรต และผูปวยสามารถบริโภคพืชผักไดตามปกติ คําแนะนําสําหรับผูปวยโรคเกาตเรื่องอาหาร

ควรแนะนําใหลดน้ําหนัก(ถาผูปวยอวน) ไมควรงดอาหารโปรตีน แตไมควรบริโภคอาหารจําพวกเน้ือสัตว เครื่องในสัตว และอาหารทะเลมากเกินไป อาหารอื่นๆ ใหแนะนําใหผูปวยรับประทานตามปกติ ควรลดการบริโภคที่มากเกินปริมาณปกติเทานั้น ถาผูปวยดื่มนม หรือบริโภคโยเกริตไดควรสงเสริมใหบริโภคเปนประจํา

คําแนะนําทั่วไปสําหรับผูปวย (4) 1. ควรแนะนําเกี่ยวกับปจจัยที่อาจจะสงเสริมภาวะ hyperuricemia ดังเชน การอดอาหาร ความอวน

และการดื่มแอลกอฮอลมากเกินไป ถาสามารถหลีกเลี่ยงหรือแกไขสิ่งเหลานี้ได การใชยาอาจจะไมจําเปน

2. Asymptomatic hyperuricemia ไมจําเปนตองรักษาแตควรตรวจสอบการทํางานของไตเพื่อใหแนใจวายังไมเสียไป หรือเลวลง


35

3. ผูปวยที่มีความเสี่ยงของการเกิดอาการเกาตซํ้าซอนควรจะไดรับยา NSAIDs เก็บเอาไว โดยแนะนําผูปวยใหเริ่มทานยาเมื่อเริ่มมีอาการของเกาตครั้งแรก แนะนําการทานยา ขนาดยา อาการขางเคียงที่อาจเกิดขึ้น และการปฏิบัติตัวเม่ือเกิดอาการขางเคียงขึ้น

4. ควรแนะนําผูปวยใหหลีกเลี่ยง aspirin และ ใช paracetamol สําหรับลดความปวดแทน 5. ควรแนะนําผูปวยที่กําลังไดรับยา allopurinol วาตองกินยาอยางตอเน่ืองแมวาจะไมมีอาการใดๆ

บอกใหผูปวยทราบเกี่ยวกับอาการขางเคียงที่อาจเกิดขึ้น และใหผูปวยรายงานอาการอันไมพึงประสงคทางผิวหนังใหทราบ

6. ผูปวยที่ไดรับยา uricosuric agents ควรไดรับคําแนะนําใหด่ืมน้ํามากๆ เพ่ือลดความเสี่ยงในการเกิดน่ิวที่ไต ผูปวยควรมีปสสาวะออกมาอยางนอยที่สุดวันละ 2 ลิตร


36

โรคขอเสื่อม (Osteoarthritis) โรคขอเสื่อมเปนโรคที่พบบอยที่สุดในชุมชนทั้งในประเทศไทยและทั่วโลก และเปนความผิดปกติทางขอที่พบบอยมากที่สุด แพทยและประชาชนมักใหความสําคัญในการดูแลรักษานอย เพราะวาคิดวาเปนโรคที่มีความเสื่อมที่เปนไปตามธรรมชาติของสังขาร จึงไมไดรับการรักษาที่ถูกตอง หรืออาจเกิดโรคแทรกซอนที่รุนแรงจากการรักษา ในปจจุบันมีความสนใจในโรคนี้มากขึ้น ทําใหทราบถึงรายละเอียดของกลไก และพยาธิสภาพของโรค (21)

โรคขอเสื่อม คือ โรคที่เกิดจากความเสื่อมในขอ ตําแหนงที่มีการเปลี่ยนแปลงอยางชัดเจนในโรคน้ีคือที่กระดูกออนผิวขอ (articular cartilage) ในขอชนิดที่มีเยื่อบุ (diarthrodial joint) โดยจะพบมีการทําลายกระดูกออนผิวขอเกิดขึ้นอยางชา ๆ เปนไปอยางตอเนื่องมากขึ้นตามเวลาที่ผานไป กระดูกออนผิวขอมีการเปลี่ยนแปลงตั้งแตชีวเคมี (biochemical) ชีวกลศาสตร (biomechanical) และโครงสราง (biomorphology) สวนกระดูกในบริเวณใกลเคียงก็มีการเปลี่ยนแปลงดวย เชน ขอบของกระดูกในขอ (subchondral bone) มีการหนาตัวขึ้น โรคนี้สวนใหญพบในคนอายุมาก มีลักษณะทางคลินิกที่สําคัญ คือ ปวดขอ ขอฝด มีปุมกระดูกงอกบริเวณขอ การทํางานของขอเสียไป การเคลื่อนไหวของขอลดลง หากกระบวนการดําเนินตอไปจะมีผลทําใหเกิดขอผิดรูปและความพิการในที่สุด เปนปญหาทางการแพทยที่ทาทาย (21) เม่ือเร็วๆ น้ีมีการพิจารณาวา OA เปนสิ่งที่จะเกิดขึ้นอยางหลีกเลี่ยงไมไดเม่ืออายุมากขึ้น และเปนโรค ‘wear and tear’ อยางไรก็ตามการวิจัยในชวง 10 ปที่ผานมานําไปสูทัศนะที่วา OA เปน active disease ซ่ึงมีความเปนไปไดอยางมากในการรักษา (22)

ตําแหนงของขอที่พบเปนโรคบอย ไดแก ขอปลายนิ้วมือ (distal interphalangeal, DIPs), ขอตนนิ้วมือ (proximal interphalangeal, PIPs) และ ขอโคนนิ้วหัวแมมือ (first metacarpophalangeal joints, 1st MCPs), ขอโคนนิ้วหัวแมเทา (first metatarsophanlangeal joints, 1st MTP), หัวเขา, สะโพก และ กระดูกสันหลังระดับคอ และบั้นเอวที่ขอ apophyseal (cervical and lumbar spine) (21, 23, 24) ระบาดวิทยา

แมวาจะไมใชสิ่งที่หลีกเลี่ยงไมได OA ก็มีความสัมพันธกับอายุอยางมาก โดยทั่วไป OA ไมคอยพบในคนที่มีอายุนอยกวา 45 ป แต prevalence เพ่ิมขึ้นจนถึงอายุ 65 ป ซ่ึงอยางนอยที่สุด 50% ของประชากรจะมี radiographic evidence ของ OA อยางนอยที่สุด 1 ขอ prevalence ในคนที่มีอายุมากกวา 65 ปจะเปลี่ยนแปลงหรือไมยังไมทราบชัดเจน

สวนใหญแลวจะพบมากกวาและรุนแรงกวาในผูหญิง และเชื้อชาติก็มีผลตอรูปแบบของโรคดวย เชน OA ของสะโพกจะไมพบทั่วไปในคนผิวดําและคนเอเชียเปรียบเทียบกับชาว Caucasians

ความอวนมีความเกี่ยวของกับการเกิด OA โดยเฉพาะอยางยิ่งที่หัวเขา ความบกพรองทางพันธุกรรมของ type II collagen ก็เกี่ยวของกับการเกิด premature-onset polyarticular OA ถึงแมวาพันธุกรรมของ OA ที่พบทั่วไปยังไมชัดเจน นอกจากนี้ภาวะกระดูกพรุน การสูบบุหรี่ และการออกกําลังกายเปนประจําพบวาเปนปจจัยที่ปองกัน OA ที่เปนไปได (22)


37

สาเหตุการเกิดโรค

แนวคิดเกี่ยวกับ OA วาเปน ‘disease of wear and tear’ ดูจะงายเกินไปเพราะวามันมีลักษณะการอักเสบ การกรอนทําลาย(erosive) และการซอมแซมดวย มีปจจัยตางๆ มากมายที่สงเสริมใหเกิด OA ที่สําคัญไดแก อายุ และภาระของขอ (joint loading) ทั้งขอที่ผิดปกติแตรับน้ําหนักปกติ เชน congenital hip defect หรือขอที่ปกติแตรับน้ําหนักมากผิดปกติเนื่องจากน้ําหนักตัวมากอาจจะทําใหเกิด OA ได ปจจัยเสริมอ่ืนๆ ที่ทําใหเกิด OA ไดแก failure of bone and cartilage remodelling, crystal deposition และ catabolic enzyme secretion (22)

การสงผานทางพันธุกรรมใน OA ยังคงไมชัดเจนแมจะคาดวาโรคอาจจะเปนผลมาจากความบกพรองทางภูมิคุมกันในผูที่มีพันธุกรรมซึ่งเอ้ือตอการเกิดโรค มีรายงานดวยวาเกี่ยวของกับ HLA-A1B8 gene (22)

Primary generalized OA เกี่ยวของกับการสราง Heberden’s nodes (bony protuberances at the margins on the dorsal surface) บน distal interphalangeal joint และพบ Bouchard’s nodes บน proximal interphalangeal joint ดวย OA รูปแบบน้ีพบทั่วไปในหญิงหมดประจําเดือน และอาจจะดําเนินโรคตอไปเปนภาวะอักเสบเฉียบพลันที่มีการสูญเสีย cartilage และการกรอนของกระดูกซึ่งจะเห็นไดจากการฉายรังสี สาเหตุของ bone resorption, การสราง osteophytes และการสะสมของผลึก hydroxyapatite หรือ pyrophosphate ยังคงไมทราบ สวน Secondary OA สามารถเกิดขึ้นจากสาเหตุใดๆ ก็ตามที่มีการแตกทําลายของขอ (22) พยาธิสรีรวิทยาการเกิดโรค

รูปที่ 1 ลักษณะของ osteoarthritis ใน diarthrodial joint (23)

มีความแตกตางทั้งทางคุณภาพและปริมาณของลักษณะ OA เปรียบเทียบกับ RA ใน OA synovial lining ปกติจะไมอักเสบแมวาอาจจะมีการตอบสนองทางการอักเสบตอ cartilage, bone fragments และ crystals ที่อยูใน synovial fluid การบางลงของ hyaline cartilage เกิดขึ้นซึ่งอาจจะ


38

นําไปสูการสูญเสีย cartilage ชองวางระหวางขอแคบลงและเกิดความเสียหายตอ chondrocytes Bone proliferation with subchondral sclerosis และ osteophyte formation จะเกิดขึ้น (ดูรูปที่ 1)

การเปลี่ยนแปลงใน cartilage ของ OA อาจแบงออกไดเปน 3 ดาน คือ structural change, biochemical change และ metabolic change ดังนี้ (24)

1). Structural change: กระดูกออนผิวขอ (articular cartilage) แตกเปนรอง ตอมาสึกลงไปถึงชั้นกระดูกใต cartilage (subchondral bone) ทําใหเกิดการหนาตัวขึ้น (slcerosis) ของ subchondral bone, เกิดถุงน้ํา (subchondral bone cyst), มีกระดูกงอก (osteophyte) (24)

2). Biochemical change: (24-26) • มีปริมาณน้ํามากขึ้นทําใหเซลลกระดูกออน (chondrocytes) บวม • มี collagen type I เพ่ิมขึ้น, เสนใย collagen เล็กลง, จับตัวกันหลวมขึ้น ทําใหผิดรูป และบวมงาย • ปริมาณ proteoglycans (PGs) ลดลงมาก และมีสาย glycosaminoglycans (GAGs ชนิดมี keratan

sulfate[KS] และ chondroitin sulfate [CS]) ที่สั้นลง รวมทั้งมี CS นอยลง (25) • การเปลี่ยนแปลงของ PGs ทําใหการตานทานแรงกด ความยืดหยุน และความสามารถในการยอมให

นํ้าผานเสียไป 3). Metabolic change: (25, 26)

• มีการสราง ECM มากขึ้น แตก็มีเอนไซมที่ทําลายมากขึ้นหลายเทา • มีการหลั่ง IL-1 มากขึ้นสงเสริมให chondrocytes หลั่ง matrix metalloproteinases (MMPs) เชน

collagenase-1 (MMP-1) และ collagenase-3 (MMP-13) ซ่ึงทําลาย PGs • มีการหลั่ง tissue plasminogen activator (TPA) มากขึ้นซึ่งทํางานรวมกับ MMPs • พบ hyaluronidase ใน OA cartilage ซ่ึงตัดสาย HA และ CS • ใน OA มีการทําลาย มากกวาการสราง PGs • ความเสียหายตอ subchondral bone ทําใหเกิดการสลาย cartilage อยางตอเนื่อง และมากขึ้นเรื่อยๆ

ผลการเปลี่ยนทั้งสามดานทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพในโรคขอเสื่อมดังนี้ (23) 1. ECM ถูกทําลาย จึงมีการหนาตัวขึ้นของ cartilage 2. มีการเพิ่มจํานวน chondrocytes 3. การตอบสนองของ chondrocytes ตอการรักษา หรือ ซอมแซม cartilage ลดลง ทําใหเกิด

progressive loss 4. มีการ turnover ของ subchondral bone มากขึ้น ทําใหหลั่ง vasopeptides และ enzymes ที่ทําลาย

cartilage, กระตุนการสรางเสนเลือดใหม และเพิ่มการแตกของ cartilage 5. เกิดการปริแยกในชั้น noncalcified cartilage ซ่ึงอาจทําใหเกิดการแตกของกระดูก


39

อาการแสดงทางคลินิก (26) อาการปวด มีลักษณะปวดตื้อ ๆ ทั่ว ๆ ไปบริเวณขอ ไมสามารถระบุตําแหนงชัดเจนได และมัก

ปวดเรื้อรัง อาการปวดจะมากขึ้นเมื่อมีการใชงาน หรือลงนํ้าหนักลงบนขอน้ัน ๆ และจะทุเลาลงเมื่อพักการใชงาน เม่ือการดําเนินโรครุนแรงขึ้นอาจทําใหมีอาการปวดตลอดเวลา หรือปวดในชวงเวลากลางคืนรวมดวย อาการปวดมักจะบรรยายเปนความปวดบริเวณขอที่เปน ถึงแมวาอาจจะมาจากบริเวณอ่ืนที่เปนก็ได (เชน อาการปวดสะโพกอาจจะรูสึกไดที่หัวเขา) ความปวดมักจะมากขึ้นในตอนเย็น หรือตอนค่ํา

ขอฝด (stiffness) พบไดบอย จะมีการฝดของขอในชวงเชาและหลังจากพักขอนาน ๆ แตมักไมเกิน 30 นาที อาจพบอาการฝดที่เกิดขึ้นชั่วคราวในทางอหรือเหยียดขอในชวงแรกที่เรียกวา ปรากฏการณขอฝด (gelling phenomenon) การฝดขอเกิดขึ้นเนื่องจากการสูญเสียความสมบูรณของพื้นผิวขอ การเกิด osteophytes และการสรางผลึก

ขอบวมและผิดรูป (swelling and deformity) มักตรวจพบในขอที่อยูตื้น เชน ขอเขา ขอน้ิว อาจพบขอขาโกง (bowlegs) หรือขอเขาฉิ่ง (Knock knee) ขอที่บวมเปนการบวมจากกระดูกงอกโปนบริเวณขอ

สูญเสียการเคลื่อนไหวและการทํางาน ผูปวยมีอาการเดินไมสะดวกหรือหยิบจับสิ่งของไดไมถนัด มีเสียงดังกรอบแกรบ (crepitus) ในขอขณะเคลื่อนไหว โดยเฉพาะที่ขอเขา อาการกลามเนื้อออนเพลีย หรือไมมีแรงเกิดขึ้นไดเปนปกติ การตรวจรางกาย • นํ้าหนัก สวนสูง ดัชนีมวลรางกาย (Body Mass Index; BMI) • ความดันโลหิต • ลักษณะการเดิน • ขอบวมและขอผิดรูป • กลามเนื้อลีบ • จุดกดเจ็บ การหนาตัวของเยื่อบุขอ ปริมาณน้ําในขอ กระดูกงอก • ลักษณะที่แสดงถึงการอักเสบ เชน บวม แดง รอน • เสียงดังกรอบแกรบในขอเวลาเคลื่อนไหว • พิสัยการเคลื่อนไหว (range of motion, ROM) • ความมั่นคงของขอ (joint instability) • อาการแสดงที่เกิดจากการกดทับเสนประสาท และการสูญเสียความรูสึกของขอ (neuropathic joint)

การตรวจทางหองปฏิบัติการ การตรวจเลือดทางหองปฏิบัติการปกติไมมีความจําเปนในการวินิจฉัยโรคขอเสื่อม ยกเวนจะ

วินิจฉัยแยกโรคที่มีอาการ และอาการแสดงคลายคลึงกับโรคขอเสื่อม หรือโรคขอเสื่อมชนิดทุติยภูมิ หรือเพ่ือพิจารณาการรักษา (26)


40

• การตรวจภาพรังสี เชน plain film, CT-scan, MRI • การตรวจน้ําในขอ • ESR การที่จะวินิจฉัยวาเปน OA จะตองมี bone slcerosis และ osteophyte formation (เนื่องจาก

ligametous stress) รวมกับมีการสูญเสียชองวางระหวางขอจากภาพถายรังสี แตไมมีความเกี่ยวของกันระหวางอาการและการเปลี่ยนแปลงทางภาพถายรังสี

Arthroscopy สามารถยืนยันการวินิจฉัยได โดย cartilage ปกติจะมีลักษณะเรียบ ขาว และเปนมันวาว (glistening) ขณะที่ cartilage ใน OA จะมีสีเหลือง ไมเรียบ และกรอน

ควรจะมีการวิเคราะหดูผลึกในน้ําหลอขอดวยเพื่อดูวาเปน pseudogout หรือไม ใน OA คา ESR/viscosity และระดับ CRP จะเปนปกติ และไมมี extra-articular features(22)

การรักษาโรคขอเสื่อม เปาหมายในการรักษา (26)

• ใหความรูแกผูปวยและญาติเกี่ยวกับตัวโรคและการรักษาโรค รวมถึงภาวะแทรกซอนที่อาจจะเกิดขึ้นจากโรคหรือการรักษา

• บรรเทาอาการปวด และขอฝดขัด • แกไขและ/หรือคงสภาพการทํางานของขอใหปกติหรือใกลเคียงปกติมากที่สุด • จํากัดการสูญเสียความสามารถในการทํางานของขอ • ปองกันและชะลอภาวะแทรกซอน อันเกิดจากตัวโรคและจากการรักษาทั้งในระยะเฉียบพลัน

และเรื้อรัง • ใหมีคุณภาพชีวิตที่ดีใกลเคียงกับคนปกติ • ฟนฟูสภาพจติใจของผูปวย

หลักในการรักษา ความสําเร็จในการรักษาขึ้นกับการวินิจฉัยที่ถูกตองเก่ียวกับระดับขั้นและความรุนแรงของการ

ทําลายขอ การรักษาที่เหมาะสมตองกระทําเปนรายๆ ไป ไดแก กายภาพบําบัด occupational therapy การปรับเปลี่ยนอาหาร การใชยา การผาตัด และการใหความรูแกผูปวย แผนภูมิการรักษาใน OA ดูในรูปที่ 2 และรูปที่ 3


41

รูปที่ 2 แนวทางในการรักษาโรคขอเสื่อม


42

การรักษาโรคขอเสื่อมโดยไมใชยา (Nonpharmocologic modalities) (26)

1. การใหความรู • ควรใหความรูแกผูปวย ญาติผูปวย ผูดูแลในแงดังตอไปน้ี

- ปจจัยเสี่ยงในการเกิดโรค ไดแก ความอวน อาชีพ อุบัติเหตุ การใชงานของขอผิดวิธี ประวัติโรคขอเสื่อมในครอบครัว - การดําเนินโรค มีความแตกตางกันในผูปวยแตละราย บางสวนอาจไมมีอาการจากการเปลี่ยนแปลงดังกลาวเลย สวนนอยอาการอาจจะหายขาดโดยไมกลับมาเปนอีก

• จัดตั้งหนวยงานที่ทําหนาที่รับผิดชอบในดานการใหคําปรึกษาในดานตาง ๆ เชน ความเจ็บปวด การใชยา ผลขางเคียงของยา การประกอบกิจวัตรประจําวัน และการประกอบอาชีพ

2. การลดน้ําหนัก ในผูปวยที่มีนํ้าหนักเกินมาตรฐานรอยละ 10 ควรลดน้ําหนักลงใหอยูในระดับใกลเคียงมาตรฐาน 3. กายภาพบําบัดและอาชีวบําบัด

1. ประเมินความสามารถประกอบกิจวัตรประจําวันพ้ืนฐานและการใชอุปกรณอํานวยความสะดวกในชีวิตประจําวัน เชน ใชโทรศัพท เดินทางระยะใกล ห้ิวของหนัก ซ้ือของประกอบอาหาร เดินทางโดยพาหนะ เชน รถเมล รถสามลอ ขามถนน ความแข็งแรงของกลามเนื้อ ความมั่นคงของขอ รวมทั้งพิสัยการเคลื่อนไหวของขอ 2. ใหคําแนะนําการออกกําลังกาย เพ่ือรักษาและแกไขพิสัยการเคลื่อนไหวของขอ เพ่ิมความแข็งแรงของสวนประกอบรอบขอ 3. จัดหาอุปกรณชวยเหลือตาง ๆ เพ่ือการเคลื่อนไหว 4. ปรับเปลี่ยนการดําเนินชีวิตประจําวัน

4. การออกกําลังกาย รูปแบบและวิธีการออกกําลังกายจะตองพิจารณาเปนรายบุคคลไป ขึ้นอยูกับความรนุแรง ระยะ

ของโรค และตําแหนงของโรค โดยมีจุดประสงคดังตอไปน้ีคือ - เพ่ิมพิสัยการเคลื่อนไหว และปองกันการติดของขอ - เพ่ิมความแข็งแรงของขอ - เพ่ิมความคงทน และ aerobic capacity

การรักษาโดยไมใชยาเปนสิ่งสําคัญ ผูปวยควรไดรับคําแนะนําเพื่อปกปองขอโดยการปรับเปลี่ยน

วิถีชีวิตประจําวัน และการลดน้ําหนัก Physical aids โปรแกรมบริหารรางกาย ความรอน ความเย็น ultrasound และ diathermy อาจจะมีประโยชน การบริหารรางกายควรสงเสริมใหทํานอยๆ แตบอยๆ เพ่ือทําใหกลามเนื้อแข็งแรงขึ้นและมี resting tone ดีขึ้น Trancutaneous electrical nerve stimulation (TENS) และ nerve blocks ควรจะพิจารณาในกรณีมีอาการปวดรุนแรง และ orthopedic surgery อาจจะชวยได เชน arthroplasty (22)


43

ผูปวย • ผูปวยควรไดรับความรูเกี่ยวกับการใช analgesics ที่ถูกตองและทราบวายาจะชวยได

อยางไร แคไหนตามความเปนจริง • ผูปวยที่มีนํ้าหนักมากควรลดน้ําหนักและควรไดรับคําแนะนําเรื่องอาหาร • การใชอุปกรณชวยเดินและค้ํายันจะชวยลดความปวดได การออกกําลังอยางระมัดระวังและ

สมํ่าเสมอ เชน การวายน้ํา จะมีประโยชนเพ่ิมชวงในการเคลื่อนไหว • การประคบรอนมักไมประสบความสําเร็จในการบรรเทาอาการปวด

การรักษาโรคขอเสื่อมโดยใชยา เม่ือการรักษาโดยไมใชยาไมไดผลใหใชยา เปาหมายหลักของการใชยา คือ บรรเทาอาการปวด (23) และทําใหการทํางานของขอดีขึ้น ตาม EULAR recommendation on knee OA (2003), hip OA (2005) & hand OA (2007) และ

OARSI recommendations on hip and knee OA (2008) (28-31) ถาผูปวยมีอาการไมรุนแรง (mild to moderate) ควรเริ่มดวยการใหยา paracetamol 500 mg q 6 h วันละไมเกิน 4 กรัม เปน first choice

ใช NSAID lowest dose รวมกับ หรือใชแทน paracetamol ในผูปวยที่ไมตอบสนองเพียงพอตอ paracetamol ในระยะเวลาที่สั้นที่สุด

Topical NSAID หรอื capsaicin มีประสิทธิภาพบรรเทาปวดสําหรับ knee OA & hand OA Narcotic analgesics จะเปนยากลุมสุดทายที่จะใช หรือมีขอหามใช NSAID ในผูปวยที่มี acute pain, joint effusion รวมกับ sign ของการอักเสบ, joint aspiration ตามดวยการฉีด steroids มีประสิทธิภาพลดปวด และ improve function ใน knee OA ระยะสั้น ≤ 3 เดือน แตไมแนะนําใน hip OA

IA hyaluronate อาจชวยบรรเทาปวดได แตเปนการรักษาที่ Cost-effectiveness หรือไมยังตองมีการศึกษาตอไป

การใช glucosamine, chondroitin, diacerein อาจมีประโยชนใน OA จึงอาจใหเสริมไดโดยเฉพาะกอนที่จะไปถึงขั้นการรักษาโดยการผาตัด (27)

สุดทายถาอาการยังคงมีอยู และสูญเสียการทํางานของขอ การผาตัดเปลี่ยนขออาจเปนสิ่งจําเปน จะเห็นวาทางเลือกในการรักษา OA มีจํากัด และโดยทั่วไปเกี่ยวของกับ simple analgesics,

NSAIDs (oral and topical) และ intra-articular steroid injections เพ่ือใหการบรรเทาอาการ สําหรับยาที่ใชบอยในโรคขอเสื่อม และขนาดยาที่ใช แสดงไวในตารางที่ 1 และเภสัชจลนศาสตรของ NSAIDs แสดงในตารางที่ 2

ยังไมมียาใดในปจจุบันที่แสดงวาจะชะลอการดําเนินไปของโรค OA ไดชัดเจน และมีประสิทธิภาพ การลดผลกระทบตอผูปวยเกี่ยวกับความปวดและการสูญเสียความสามารถตองพิจารณา


44

ดวย ตัวอยางเชน การซึมเศรา และความวิตกกังวลตองไดรับการรักษา ผูปวยที่มี intractable pain และ/หรือ มีการทํางานเสียไปอยางมีนัยสําคัญอาจจะตองใช orthopedic surgery

ผูปวยสวนใหญมีอาการปวดเนื่องจากผลการทําลาย bone และ cartilage ถาไมมีการอักเสบ regular or ‘as-required’ analgesia และคําแนะนําวิธีปกปองขอเปนสิ่งที่ตองการ ยา paracetamol 1 g ทุก 4-6 ชั่วโมง เหมาะสมสําหรับผูปวยสวนใหญโดยตองเนนวาการรับประทานมากเกินขนาดจะทําใหเกิดพิษตอตับ การรับประทาน simple analgesics อยางสม่ําเสมอแทนที่จะคอยใหอาการปวดรุนแรงขึ้นเปนวิธีการที่ใชเพ่ือใหไดผลที่ดีที่สุด ตารางที่ 1 ยาที่ใชบอยในโรคขอเสื่อม และขนาดยา

การให paracetamol รวมกับ narcotics มีประโยชนมากกวาการให paracetamol เด่ียวๆ เพียง

เล็กนอย มีการใช paracetamol รวมกับ codeine, dihydrocodeine หรือ narcotics อ่ืนบาง


45

นอกจากการทําลายทางชีวเคมีมีองคประกอบทางการอักเสบที่เกี่ยวของใน OA อีกซึ่งยังไมเขาใจเต็มที่แมจะคาดวาคงเปนสวนที่มีการเหนี่ยวนําการเกิดผลึก ในสถานการณน้ี NSAIDs จะควบคุมความปวดไดอยางมีประสิทธภาพมากกวา simple analgesics

การเลือก NSAIDs ควรจะพิจารณาจาก side effects มากที่สุด เพราะวาผูปวย OA สวนใหญเปนผูสูงอายุและผูหญิง ดังนั้นจึงไวตอ GI side effects เปนอยางยิ่ง สําหรับ non-selective NSAIDs ยา Ibuprofen อาจจะเปนตัวเลือกที่เหมาะสมในผูปวยดังกลาว และการทดลองใหยา 2 สัปดาหจะบงชี้ถึงประสิทธภาพได การใช NSAIDs ตองทบทวนอยางสม่ําเสมอและถาเปนไปไดใชในระยะสั้นเทานั้น

Topical NSAIDs อาจจะใชไดโดยเฉพาะเมื่อความปวดอยูเฉพาะที่ การเลือก NSAIDs ควรดูเรื่องประสิทธิภาพ อาการอันไมพึงประสงค และระยะเวลาในการออก

ฤทธิ์ ขนาดยาสําหรับ OA ปกติจะประมาณครึ่งหนึ่งของขนาดยาที่ใชใน rheumatoid arthritis Systemic steroids ไมมีบทบาทในการรักษา OA แมวา intra-articular steroids อาจจะมี

ประโยชนในผูปวยที่มีการอักเสบเฉียบพลัน อยางไรก็ตามการใช intra-articular steroids ไมไดปราศจากขอโตแยง บางการศึกษาพบวาความรุนแรงทางพยาธิวิทยาเพิ่มขึ้นหลงัจากการฉีด steroid การฉีดยาซ้ําไมควรใหบอยกวาทุก 3 เดือนสําหรับขอหน่ึงๆ ระยะเวลาที่มีอาการดีขึ้นหลังการฉีด steroid อาจจะแค 2-3 วัน จนถึง 1 เดือน หรือนานกวา

แพทยจํานวนมากเปนหวงวาการบรรเทาอาการปวดอาจจะนําไปสูการใชขอที่เสียหายมากเกินไปจนกระทั่งเกิดการแตกทําลายของ cartilage ในเวลาตอมา

โดยสรุป OA เปนภาวะที่พบไดทั่วไปซึ่งยังไมคอยเขาใจดี การใชยามีคุณคานอยในเชิงปองกันโรค แตการใช simple analgesics มีประสิทธิภาพในการบรรเทาความปวด (22)


46

ตารางที่ 2 เภสัชจลนศาสตรของ traditional NSAIDs และ celecoxib (28)


47

ตารางที่ 3 Pharmacodynamic และ Pharmacokinetics ของยากลุม COXIBs (29)


48

หลักการใชยากลุม NSAIDs ในปจจุบัน ปจจุบันการใชยา COX-2 selective inhibitors (COXIBs) ตองมีความระมัดระวังเปนอยางสูงเน่ืองจากปญหาที่ยังถกเถียงกันอยูเกี่ยวกับความเสี่ยงตอ cardiovascular (CV) events ที่เพ่ิมขึ้น ปญหาดังกลาวสืบเนื่องมาจากมีการถอนยา Rofecoxib (Vioxx®) ในเดือนกันยายน ค.ศ.2004 เพราะพบวาเพิ่มความเสี่ยงตอการเกิด heart attack และ stroke ใน the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) study ตอมาในเดือน ธ.ค 2004 US FDA ไดประกาศเตือนหามใช Valdecoxib (Bextra ®) ในผูปวยที่ทํา coronary artery bypass graft surgery (CABG) และในอีก 1 สัปดาหตอมา US National Institutes of Health (NIH) ก็ไดระงับการศึกษา ‘Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) clinical trial’ เนื่องจากพบ CV events เพ่ิมขึ้น จากนั้นอีก 3 วันตอมา NIH ก็ประกาศยุติการศึกษา ‘Alzheimer’s Disease Ani-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT)’ เนื่องจากพบความเสี่ยงตอ CV events เพ่ิมขึ้นในผูปวยที่ไดรับ Naproxen แตไมใชในผูปวยที่ไดรับ Celecoxib (30) ในขณะที่การใช nonselective NSAIDs หรือ traditional NSAIDs (tNSAIDs) พบวาเพิ่มความเสี่ยงตอ GI complications แตการใช selective COX-2 NSAIDs เพ่ิมความเสี่ยงตอ CV events ดังแสดงในรูปที่ 3 จากรูป การเลือกใช tNSAIDs ที่มี selectivity ตอ COX-1 หรือ COX-2 แตกตางกันเปนตัวเปรียบเทียบมีผลตอผลของการศึกษาและมีความสําคัญตอการแปลผลการศึกษาใหถูกตองดวย (30, 31)

รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางความชอบ (selectivity) ตอเอนไซม COX-1 และ COX-2 ของยาก

ลุม NSAIDs กับ cardiovascular risk และ gastrointestinal risk. ขนาดของวงกลมแสดงถึงความแปรปรวนของขนาดตัวอยางระหวางการศึกษาตางๆ. VIGOR, Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research; EDGE (part of the MEDAL program); CLASS, Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study.

Cardiovascular risks ของ NSAIDs

การเพิ่มความเสี่ยงตอ CV events ของยากลุม COXIBs น้ันคาดวาเปน class effect เนื่องจากมีหลักฐานในสัตวทดลองสนับสนุนวาการยับยั้งการสราง PGI2 โดยเอนไซม COX-2 เพ่ิมการตอบสนองตอ


49

thrombotic และ hypertensive stimuli และ เหนี่ยวนําและเรงกระบวนการ atherogenesis ในเซลลบุหลอดเลือด (endothelial cells) มีเอนไซมทั้ง COX-1 และ COX-2 ที่สามารถผลิต PGI2 ซ่ึงชวยขยายหลอดเลือด และลดการกระตุนเกล็ดเลือด ในขณะที่ในเกล็ดเลือดจะมีเฉพาะ COX-1 ซ่ึงผลิต TxA2 ซ่ึงมีฤทธิ์กระตุนเกล็ดเลือดและเพิ่มการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด ดังนั้นการยับยั้ง COX-2 ทําใหสมดุลของ prothrombotic/antithrombotic โนมเอียงไปทางการเกิด thrombosis (แตการเกิด thrombosis จะยังคงไมเกิดขึ้นถาไมมีตัวกระตุนการเกิด thrombosis) นอกจากนี้การยับยั้ง COX-2 ยังทําใหเกิดการสะสมของเกลือและน้ําในรางกาย และความดันโลหิตสูงขึ้น เนื่องจากการยับยั้ง COX-2 ที่ตอมหมวกไตชั้นในจะลดการสราง PGE2 และ PGI2 (ซ่ึงมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดทําใหเพ่ิม medullary blood flow จึงเพ่ิมการขับเกลือและปสสาวะ และทําใหลดความดันโลหิตและการสะสมเกลือได) ในขณะที่การยับยั้ง COX-2 ที่ตอมหมวกไตชั้นนอกจะลดการสราง PGI2 (ซ่ึงมีฤทธิ์เพ่ิม renin และทําใหเพ่ิม BP และการสะสมเกลือ) อยางไรก็ตามที่ตอมหมวกไตชั้นนอกมีการสราง TxA2 (PGF2α) โดย COX-1 ดวย ซ่ึงมีฤทธิ์เพ่ิม BP ดังนั้นการยับยั้ง COX-2 มากกวา COX-1 จึงทําใหสมดุลของ TxA2 กับ PGI2 เสียไป หรือ PGI2 ลดลง จึงมีแนวโนมที่จะเพ่ิม BP (31) ยิ่งไปกวานั้นในภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือดและกลามเนื้อหัวใจตาย จะมีการ upregulation ของ COX-2 เพ่ือสราง PGI2 อันจะชวยลด reperfusion injury การยับยั้ง COX-2 จึงทําใหขนาด infarction zone กวางขึ้น, ผนังหัวใจหองลางบริเวณ infarct zone บางมากขึ้น และมีแนวโนมของ myocardial rupture เพ่ิมขึ้น (30) ปญหาในการแปลผลการศึกษาเกี่ยวกับ CV risks ของ COXIBs น้ันสืบเนื่องมาจากหลายปจจัย ที่สําคัญ ไดแก COX-2 selectivity ของ NSAID ที่เปนตัวเปรียบเทียบมีความแตกตางกัน, ระยะเวลาและปริมาณยาที่ไดรับ (drug exposure) และปจจัยเสี่ยงตอความเจ็บปวยในระบบหัวใจและหลอดเลือดเริ่มตนของผูปวย ตัวอยางที่เกี่ยวกับ COX-2 selectivity เชน ใน the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study Program (ซ่ึงประกอบดวย 3 studies คือ the Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness [EDGE] ทําในผูปวยโรคขอเสื่อม (OA), EDGEII ทําในผูปวยโรคขออักเสบรูมาทอยด (RA) และ MEDAL trials) ซ่ึงทําการประเมิน cardiovasuclar thrombotic events ระหวางยา etoricoxib และ diclofenac ในผูปวย OA หรือ RA จํานวน 34,701 ราย พบวามี hazard ratio 0.95 (95%CI 0.81-1.11) หรือมี hazard ratio สําหรับ primary composite end point อันไดแก vascular death, myocardial infarction หรือ stroke เทากับ 1.02 (95%CI 0.87-1.18) ซ่ึงจะเห็นไดวายาทั้งสองตัวมีความเสี่ยงตอ CV risks ไมตางกัน แตหากพิจารณาวา diclofenac มี selectivity คอนไปทาง COX-2 มากกวา tNSAIDs ตัวอ่ืนดังแสดงในรูปที่ 3 เราสามารถคาดการณไดวา diclofenac นาจะมีลักษณะความเสี่ยงตอ thrombotic events คลายๆ กับ etoricoxib นอกจากนี้ยังพบการรายงานวา diclofenac เพ่ิม CV risks ไดดวยเชนกันดังแสดงในตารางที่ 3 และใน the MEDAL program ยังมีการรายงานถึงอัตราการหยุดยา etoricoxib เนื่องจาก edema และ hypertension ที่สูงกวา diclofenac อีกดวย ดังนั้นการทราบเพียงแตวา CV risks ของยาทั้งสองตัวไมแตกตางกันจึงไมไดมีประโยชนอยางแทจริงในการนําไปใชในทางปฏิบัติ (30) เชนเดียวกันใน CLASS study ซ่ึงทําการเปรียบเทียบ CV events ของยา celecoxib กับยา ibuprofen หรือ diclofenac เปน


50

ระยะเวลา 1 ป ยาเหลานี้มี COX-2 selectivity ไมตางกันมากนัก จึงไมนาแปลกใจนักที่ไมพบความแตกตางใน cardiovascular events ในผูปวยที่ใชยาทั้งสามตัว แตสําหรับใน VIGOR study ซ่ึงทําการเปรียบเทียบ CV events ระหวาง rofecoxib กับ naproxen ซ่ึงยา refecoxib จะมี selectivity ไปทางดาน COX-2 คอนขางมาก ในขณะที่ naproxen มี COX-1 selectivity สูง ผลการศึกษาที่แสดงวา refecoxib มี relative risk ตอ CV events สูงกวา naproxen อยางมีนัยสําคัญทางสถิติ จึงแสดงถึงความสําคัญของ COX-2 selectivity ที่แตกตางกันมากระหวาง refecoxib และ naproxen (31)

รูปที่ 4 ความสัมพันธระหวาง baseline cardiovascular และ thrombotic risk ของผูปวยกับองคประกอบของ drug exposures อันไดแก dose, duration of action และ duration of treatment ดวย COX-2 selective inhibitors (31) สําหรับปจจัยอ่ืนๆ คือ cardiovascular/thrombotic risk เริ่มตนของผูปวย และ drug exposure ที่มีผลตอ cardiovascular hazard น้ันแสดงไดดังในรูปที่ 4 ซ่ึงจะเห็นไดวาในผูปวยที่มี CV risk สูงดังเชนผูปวยที่ตองทํา CABG ใน CABG studies น้ัน สามารถตรวจพบ CV hazard ของ COX-2 selective inhibitors ที่ใหได (IV parecoxib+valdecoxib vs. placebo) แมวาจะมีการใหยาในชวงเวลาสั้นๆ เพียงแค 10 วัน และระยะเวลาในการศึกษานานเพียง 40 วัน ในขณะที่ใน VIGOR study ผูปวยในการศึกษามี baseline CV/thrombotic risk ในระดับปานกลาง แตไดรับยา (rofecoxib vs. naproxen) นานกวา คือ 9 เดือน พบ CV hazard ในระดับใกลเคียงกับใน CABG studies สวนใน APPROVe study น้ัน ผูปวยมี baseline CV risk ต่ํากวาการศึกษาทั้งสอง แตระยะเวลาที่ไดรับยากลุม COX-2 selective inhibitors (rofecoxib vs. placebo) น้ันนานกวาถึง 3 ป จึงพบ CV hazard ในระดับเดียวกับการศึกษา CABG และ VIGOR สําหรับ APC study น้ันก็คลายคลึงกับ APPROVe study ในแงของ baseline CV risk และ exposure level คือ มีระยะเวลาในการศึกษานาน 3 ปเหมือนกัน แตใน APC


51

study น้ันไดแสดงถึงผลของ dose ของ COX-2 selective inhibitor (celecoxib vs. placebo) ที่สัมพันธกับ CV hazard ที่เพ่ิมขึ้น ดังจะเห็นไดวา celecoxib ในขนาด 400 mg bid ทําใหเกิด CV hazard มากกวาในขนาด 200 mg bid (31) จากที่กลาวมาการดูผลการศึกษาที่เปรียบเทียบ CV risks ของ COXIBs กับ tNSAIDs อาจทําใหเกิดความสับสนในการแปลผลการศึกษาได หากไมมีความเขาใจถึงลักษณะของยาที่ใชในการศึกษา และปจจัยอ่ืนๆ ที่เกี่ยวของ ดังนั้นการดูผลการศึกษาที่เปรียบเทียบ CV risks ของ COX-2 selective inhibitors กับ placebo จะทําใหทราบ absolute CV risks ที่แทจริงไดดีกวา รวมทั้งในกรณีของ tNSAIDs เชนกัน ดังแสดงในรูปที่ 5 และตารางที่ 4 จากรูปที่ 5 จะเห็นไดชัดเจนวา COX-2 selective inhibitors เพ่ิมการเกิด myocardial infarction ไดอยางมีนัยสําคัญเม่ือเทียบกับ placebo (86%) การวิเคราะหที่คลายคลึงกันแสดง rate ratio เทากับ 1.42 (1.13-1.78, p=0.003) สําหรับ vascular events (ซ่ึงหลักๆเปนผลมาจาก risk ตอ MI ที่เพ่ิมขึ้นดังกลาว), 1.02 (0.71-1.47; p=0.9) สําหรับ stroke, และ 1.49 (0.97-2.29,p=0.07) สําหรับ vascular death จากยา COX-2 selective inhibitors เทียบกับ placebo (30, 32)

รูปที่ 5 ผลของ COX-2 selective inhibitors ตอการเกิด myocardial infarction เทียบกับ placebo

อัตราการเกิดเหตุการณตอปโดยเฉลี่ยแสดงไวในวงเล็บ Event rate ratio สําหรับ pooled data แสดงดวยสัญลักษณส่ีเหล่ียมขนมเปยกปูนพรอมดวย 95%CI ในวงเล็บ สวน event rate ratio ของยาแตละตัวแสดงดวยส่ีเหล่ียมเล็ก และเสนในแนวนอนแสดงถึง 99%CI

สําหรับ CV risk ของ tNSAIDs น้ันแสดงในตารางที่ 4 ซ่ึงจะเห็นไดวา diclofenac (high dose: 75 mg bid) ซ่ึงมี COX-2 selectivity ใกลเคียงกับ celecoxib น้ัน เพ่ิม CV risk อยางมีนัยสําคัญทางสถิติเม่ือเทียบกับ placebo ในขณะที่ ibuprofen (high-dose: 800 mg tid) ซ่ึงมี selectivity ไปทาง COX-1 ก็พบวาเพิ่ม CV risk เชนกันจากขอมูลในการทดลองที่ยื่นให FDA อยางไรก็ตามผลของ meta-analysis ของ RCTs ยังคงขัดแยงอยู โดยไมพบวา ibuprofen เพ่ิมความเสี่ยงตอ CV events ดังนั้นสําหรับ ibuprofen ยังคงตองมีการศึกษาตอไปใหแนชัดวามีผลตอ CV events อยางไร สวน naproxen น้ันจาก


52

meta-analysis ของ RCTs ไมพบวาเพิ่ม CV risk แตอยางใด ทั้งนี้คาดวาสืบเนื่องมาจาก aspirin-like antiplatelet effect ของ naproxen ที่นาจะเปนผลมาจาก half-life ที่ยาวประมาณ 14 ชั่วโมงของ naproxen ทําใหการใหในขนาด 500 mg bid สามารถยับยั้ง COX-1 dependent TxA2 synthesis ไดอยางตอเน่ือง รวมทั้งเม่ือเปรียบเทียบกับ COX-2 selective inhibitors แลวกลับพบวาลด vascular events ไดอยางมีนัยสําคัญเสียดวยซ้ําไป สําหรับ diclofenac หรือ ibuprofen เม่ือเปรียบเทียบกับ COX-2 selective inhibitors แลวไมพบความแตกตางตอ CV events ซ่ึงอาจจะสืบเนื่องมาจากเหตุผลที่ไดอธิบายไปแลวขางตน (30, 32) ตารางที่ 4 Cardiovascular risks ของ nonselective NSAIDs

จากความเสี่ยงตอ CV events ของ NSAIDs ทั้ง COX-2 selective inhibitors และ tNSAIDs ดังกลาวจึงมีคําแนะนําในการใช NSAIDs สําหรับ musculoskeletal symptoms (ไดแก tenonitis/bursitis, degenerative joint problems เชน osteoarthritis หรือ inflammatory joint problems เชน rheumatoid arthritis) จาก American Heart Association ตีพิมพเดือน มีนาคม ค.ศ.2007 (30) ซ่ึงสรุปไดดังในรูปที่ 6 คําแนะนําโดยสรุป คือ ใหใชยาที่มี CV risk ต่ําที่สุด ไดแก acetaminophen, aspirin (ASA), tramadol, narcotic analgesics (short term) หรือ nonacetylated salicylates (เชน difluinsal) กอน หากการ


53

ตอบสนองผูปวยไมดีเพียงพอ ใหทดลองใชยากลุม non COX-2 selective NSAIDs กอน หากการตอบสนองยังไมดีอีกจึงใช NSAIDs with some COX-2 activity และ COX-2 selective NSAIDs จะเปนตัวเลือกสุดทาย โดยเมื่อมีการใชยาในกลุม NSAIDs ควรมีการตรวจติดตาม BP, ภาวะบวมน้ํา, การทํางานของไต หรือ GI bleeding อยางเหมาะสม การใช aspirin และ NSAIDs อ่ืนๆ ในระยะยาว หรือในขนาดที่สูงจะมีความเสี่ยงตอ GI bleeding สูงขึ้น และการใช aspirin รวมกับ COXIBs อาจจะลดฤทธิ์ของ COXIBs ในการปกปองเย่ือบุกระเพาะอาหารได อยางไรก็ดีการใช proton-pump inhibitors (PPIs) อาจชวยลดความเสี่ยงของ recurrent GI bleeding ไดในผูปวยที่ตองให low-dose aspirin สําหรับผูปวยที่มี หรือมีความเสี่ยงตอ active atherosclerotic processes อันไดแก ผูที่เพ่ิงทํา bypass surgery, ผูปวย unstable angina หรือ myocardial infarction, หรือผูปวยที่มี ischemic cerebrovascular events มี absolute risk เพ่ิมขึ้นสําหรับ adverse cardiovascular effects มีการประมาณไววาในผูปวยที่มี prior MI จะมี excess risk สําหรับ mortality เทากับ 6 deaths ตอ 100 person-years ในผูที่ใช COX-2 selective inhibitors เทียบกับการไมใช NSAID ดังนั้นในผูปวยเหลานี้จึงตองมีการใช COX-2 selective inhibitors อยางระมัดระวังเปนพิเศษ โดยใชในขนาดยาที่แนะนําเทานั้น และเปนระยะเวลาที่สั้นที่สุด ในผูปวยที่มีความเสี่ยงตอ thrombotic events เพ่ิมขึ้นจึงไดแนะนําใหใช ASA 81 mg รวมกับ PPI

รูปที่ 6 แผนการรักษาแบบขั้นบันไดสําหรับอาการที่เกี่ยวกับกระดูกและกลามเนื้อในผูปวยที่ทราบถึง

โรคหัวใจและหลอดเลือดที่ตนเองเปน หรือทราบปจจัยเสี่ยงตอโรคหัวใจขาดเลือด


54

นอกจากนี้มีหลักฐานจากการศึกษาทางคลินิกวา ibuprofen สามารถลดฤทธิ์ตานการเกาะกลุมกันของเกล็ดเลือดของยา aspirin ได ซ่ึงคาดวาเนื่องจากแยงกันไปจับที่ binding site ของเอนไซม COX-1 ที่เกล็ดเลือด ทําใหลด protective effect ของ aspirin ตอ atherothrombotic events จึงควรหลีกเลี่ยงการให ibuprofen ในผูปวยที่ไดรับ low-dose aspirin สวน naproxen น้ันในการใหยาแบบ single dose สามารถลดฤทธิ์ antiplatelet ของ aspirin ได แตเม่ือใหยา naproxen ซํ้าๆ กัน ไมไดลดฤทธิ์ antiplatelet ของ aspirin ซ่ึงคาดวานาจะเกิดจากฤทธิ์ aspirin-like effect ของ naproxen (31, 33) สําหรับ selectivities ตอ COX-1 และ COX-2 ของ NSAIDs ตางๆ โดยใช human modified whole blood assay ไดแสดงไวในรูปที่ 7 และรูปที่ 8 ดังนี้

รูปที่ 7 Relative selectivity ของ NSAIDs ตอ human COX-1 และ COX-2 (34)

รูปที่ 8 Relative affinities ของ tNSAIDs และ COXIBs (วงกลมเปด) ตอ COX-1 และ COX-2 (31)


55

Gastrointestinal risks ของ NSAIDs ในชวงปลายทศวรรษ 1990s น้ันมีการพัฒนา COX-2 selective inhibitors เพ่ือลดความเสี่ยงตอ

tNSAID-induced GI injury เนื่องจาก COXIBs มี ‘COX-1-sparing effects’ จึงหลีกเลี่ยงผลเสียจากการยับยั้ง COX-1-derived PGE2 และ PGI2 ซ่ึงชวยปกปองเย่ือบุทางเดินอาหารได ผลการศึกษาทางคลินิกในระยะแรกสอดคลองกับกลไกที่คิดไว คือ COX-2 selective NSAIDs ชวยลดความเสี่ยงตอ gastric และ duodenal ulcers (GU และ DU) ไดประมาณ 50% เม่ือเทียบกับ tNSAIDs อยางไรก็ดีใน CLASS trial ที่เปรียบยา celecoxib 800 mg/day กับ ibuprofen 2,400 mg/day หรือ diclofenac 150 mg/day เปนเวลา 1 ป พบวา celecoxib ลด GI risk ลดได 19% แตไมมีนัยสําคัญ ตอมามีการศึกษา RCT ขนาดใหญของยา celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib และ etoricoxib ตามมา ซ่ึงสวนใหญยืนยันความปลอดภัยตอ GI risk ที่เหนือกวายากลุม tNSAIDs ดังแสดงในตารางที่ 5 (35)

ตารางที่ 5 ผลของ randomized controlled trials ของ COX-2 inhibitors ตอ GI risk

อยางไรก็ตามในค.ศ. 2007 มีการรายงานขอมูลของ symptomatic และ complicated gastric และ duodenal ulcers ใน APPROVe trial ซ่ึงแมวาจะออกแบบมาเพื่อศึกษา benefit ไมใช harm ของ treatment แตก็พบ rofecoxib เพ่ิมความเสี่ยงตอ symptomatic ulcer ถึง 4.9 เทาเมื่อเทียบกับ placebo แมวาจะมี complicated ulcers เกิดขึ้นเปนจํานวนนอย (rofecoxib 7 events vs. placebo 2 events) นอกจากนี้ยังพบอัตราการเกิด symptomatic ulcers สูงขึ้นเม่ือใช low-dose aspirin รวมกับ rofecoxib


56

ขณะที่อีกการศึกษาหนึ่งโดย Garcia และ Tolosa ที่ใหญกวามากแตไมไดมีการสุมตัวอยาง ซ่ึงเปนการวิเคราะหฐานขอมูลใน UK ไดประมาณไววามี ulcer complications จากการใช tNSAIDs และ COX-2 inhbitors มากกวา 1,500 ราย ผูวิจัยพบ relative risk ตอ GI complications เพ่ิมขึ้นสําหรับ rofecoxib และมี GI risk เพ่ิมขึ้นสําหรับ celecoxib, etoricoxib และ meloxicam อยางไรก็ดีโดยเฉลี่ยแลวความเสี่ยงของ GI complications จาก COX-2 inhbitors ต่ํากวา tNSAIDs ประมาณ 40% แตประโยชนอันนี้จะสูญเสียไปถามีการใช low-dose aspirin รวมดวย จนถึงปจจุบันมี 9 controlled observational studies ที่ศึกษา serious GI complications ในผูที่ใช COX-2 inhbitors แมวาจะมีความแตกตางกันใน risk estimates ในการศึกษาเหลานี้แตขอมูลที่สอดคลองกันคือมีความเสี่ยงเพ่ิมขึ้นปานกลางสําหรับยา COX-2 inhbitors แตก็ยังนอยกวา tNSAIDs ยกเวน ibuprofen หลักฐานเหลานี้แมจะยังไมใชขอมูลที่มีคุณภาพดีแตก็บงชี้วา COX-2 inhbitors เพ่ิมความเสี่ยงตอ peptic ulceration ได (35) การศึกษาขนาดใหญที่เปน RCT ที่เปรียบเทียบ COXIBs อันไดแก rofecoxib, lumiracoxib, celecoxib และ etoricoxib กับ tNSAIDs ใหผลที่คลายกันคือ COXIBs สามารถลด upper GI events ลงไดอยางมีนัยสําคัญทางสถิติและทางคลินิก โดยสวนมากลดความเสี่ยงลงไดมากกวา 50% อยางไรก็ตามเปนที่นาสังเกตวาการศึกษาที่มี naproxen เปนตัวเปรียบเทียบดวยนั้นจะลด GI risk ไดสูงกวา ในขณะที่การศึกษาที่มีขนาดใหญที่สุด MEDAL program ที่เปรียบเทียบ etoricoxib กับ diclofenac น้ันสามารถลด GI risk ไดนอยกวาการศึกษาอื่นที่ใช naproxen เปนตัวเปรียบเทียบ และยังไมสามารถลด complicated GI risk ได ซ่ึงเปนไปไดวา naproxen มีฤทธิ์ aspirin-like effect อยูซ่ึงอาจมีผลตอการเกิด GI bleeding ได สําหรับการใช aspirin สวนใหญของการศึกษาที่ตรวจสอบอันตรกิริยานี้พบวา aspirin ลดประโยชนของ COXIBs ตอ GI risk (35) สําหรับการศึกษา MEDAL programme น้ันเปนการศึกษาลาสุดที่นาสนใจเนื่องจากมีขนาดใหญที่สุด แมวา uppper GI outcomes จะไมใช primary outcome ที่ออกแบบไวก็ตาม โดยในการศึกษานี้พบวา overall upper GI events จากยา etoricoxib เกิดขึ้นนอยกวายา diclofenac ประมาณ 30% อยางมีนัยสําคัญทางสถิติ (hazard ratio [HR] 0.69, 95%CI 0.57-0.83, p=0.0001) โดยสามารถลด uncomplicated GI events ลงไดอยางมีนัยสําคัญ (0.57, 0.45-0.74, p<0.0001) แตไมมีความแตกตางกันของ GI complicated events สําหรับยาทั้งสองตัว (0.91, 0.67-1.24, p=0.561) การใชยา PPIs (อยางนอยที่สุด 75% ของระยะเวลาในการศึกษา) และ low-dose aspirin ไมไดเปลี่ยนแปลง treatment effect อยางมีนัยสําคัญ โดยการวิเคราะหการใช PPIs และ low-dose aspirin รวมดวย ตอ upper GI events แสดงดังในตารางที่ 6 ซ่ึงจะเห็นวา etoricoxib จะลด uncomplicated upper GI events ลงไดอยางมีนัยสําคัญเม่ือเทียบกับ diclofenac ถาเปรียบเทียบในกลุมผูปวยที่มีการใช หรือไมใช PPIs และ/หรือ low-dose aspirin แบบเดียวกัน แตการเปรียบเทียบแบบนี้ไมไดใหขอมูลที่เปนประโยชนจริงๆ ในการนําไปใช เพราะในทางปฏิบัติการเปรียบเทียบ etoricoxib กับ diclofenac+PPI นาจะมีประโยชนมากกวาเนื่องจากอยางหลังจะมีราคาถูกกวา และสอดคลองกับการใชทางคลินิกมากกวา ซ่ึงทําใหไมทราบวา etoricoxib เด่ียวๆ จะดีกวา diclofenac+PPI หรือไม นอกจากนี้เปนที่นาสังเกตุวาเมื่อมีการใช aspirin รวมดวย ผลของ etoricoxib ในการลด upper GI events น้ันหมดไป คือ ไมตางกับ diclofenac


57

น่ันเอง เชนเดียวกันการหยุดยาเนื่องจาก dyspepsia ของ etoricoxib จะนอยกวา diclofenac อยางมีนัยสําคัญก็ตอเม่ือมีการให PPI รวมกับ etoricoxib เทานั้น (HR 0.63, 0.46-0.86) (36) ดังนั้นจะเห็นวาจริงๆ แลวการใช etoricoxib เด่ียวๆ อาจไมไดมีประโยชนเหนือกวา diclofenac+PPI ในขณะที่ราคายาสูงกวา นอกจากนี้จากที่กลาวไปแลววา diclofenac มี COX-2 selectivity คอนขางสูงกวา tNSAIDs ตัวอ่ืนๆ ดังนั้นการที่ไมพบความแตกตางในการทําใหเกิด thrombotic CV events จึงไมไดหมายความวา etoricoxib จะปลอดภัยเหมือน diclofenac เนื่องจาก CV event rates ของ etoricoxib กับ diclofenac เปน 1.24 และ 1.30 per 100 patient-years (37) ในการศึกษาของ Chan และคณะ ซ่ึงเปรียบเทียบ celecoxib 400 mg กับ diclofenac 150 mg รวมกับ omeprazole 20 mg ตออัตราการเกิด rebleeding ในผูปวยที่ high-risk ที่เคยมี upper GI bleed จากการใช tNSAIDs ในผูปวย 287 รายที่มี H. pyroli negative และสวนใหญไมไดใช aspirin พบวา rebleeding เกิดขึ้น 4.9% ในกลุม celecoxib และ 6.4% ในกลุม diclofenac+omeprazole ซ่ึงอัตราการเกิด rebleeding ไมแตกตางกันอยางมีนัยสําคัญ (35) ตารางที่ 6 Upper GI clinical events ที่เกี่ยวของการใช PPIs และ low-dose aspirin รวมดวยอยางนอยที่สุด 75% ของระยะเวลาในการศึกษาใน intention-to-treat population ใน MEDAL programme


58

สรุปการใช NSAIDs ในขณะที่ COX-2 selective inhibitors มีแนวโนมที่จะลด GI adverse effects ไดเม่ือเทียบกับ tNSAIDs แตก็มีความเสี่ยงตอ CV events เพ่ิมขึ้น ในผูปวยที่มีความเสี่ยงตอ CV events ซ่ึงใช low-dose aspirin ผลดีของ COX-2 inhbitors ตอการลด GI risk ดูเหมือนจะสูญเสียไป และ low-dose aspirin อาจจะไมสามารถปองกัน CV risks ของ COXIBs ไดเพียงพอ (38)

จากขอมูลปจจุบันทั้ง COX-2 selective inhibitors และ tNSAIDs ยกเวน naproxen เพียงตัวเดียวตางก็เพ่ิม risk ตอ CV events ทั้งสิ้น ดังนั้นในผูปวยที่เสี่ยงตอ CV events การใช naproxen ซ่ึงมี aspirin-like effect นาจะเปน NSAID ที่เหมาะสมที่สุด

การใช tNSAID+PPI อาจชวยลด GI complications ไดเชนเดียวกับการใช COX-2 inhbitors เด่ียวๆ แตมีคาใชจายที่ต่ํากวา

การใช NSAIDs ในผูปวยที่มีความเสี่ยงตอ GI toxicity จาก NSAID มีคําแนะนําดังในตารางที่ 7 (38) โดยใหประเมินความเสี่ยงตอ NSAID GI toxicity กอนวาอยูในระดับใด ซ่ึงแบงเปน 3 ระดับ ไดแก

Gastrointestinal Risk High risk 1. History of a previously complicated ulcer, especially recent OR

2. Multiple (>2) risk factors Moderate risk (1-2 risk factors)

1. Age > 65 years 2. High dose NSAID therapy 3. A previous history of uncomplicated ulcer 4. Concurrent use of aspirin (including low dose) corticosteroids or

anticoagulants Low risk 1. No risk factors หมายเหตุ: H. pylori เปน independent และ additive risk factor ตัวหนึ่ง ซึ่งตองพิจารณาตางหาก ตารางที่ 7 สรุปคําแนะนําในการปองกัน NSAID-related ulcer complications

Gastrointestinal risk Cardiovascular risk Low Moderate High

Low CV risk NSAID alone (the least ulcerogenic NSAID at the lowest effective dose)

NSAID+PPI/ misoprostol Alternative therapy if possible or COX-2 inhibitor+PPI/ misoprostol

High CV risk (low-dose aspirin required)

Naproxen+PPI/misoprostol Naproxen+PPI/ misoprostol Avoid NSAIDs or COX-2 inhibitors. Use alternative therapy

ผูปวยที่ตองใช tNSAIDs เปนระยะเวลานาน ควรทดสอบเชื้อ H. pylori และรักษาถาผลเปนบวก


59

ตารางที่ 8 การประเมินและลดความเสี่ยงของอาการไมพึงประสงคจาก NSAIDs (39)


60

โรคขออักเสบรูมาทอยด

ลักษณะสําคัญทางคลินิก (22) โรค Rheumatoid arthritis (RA) ถาโรคดําเนินไปเต็มที่แลวจะมีการอักเสบของเยื่อบุ synovial

ของขอตางๆ ทั่วรางกายแบบสมมาตรซึ่งจะทําใหขอตางๆ มีรูปรางเสียไป และมีลักษณะอาการอื่นๆ นอกจากที่ขออีกมากมาย ดังตอไปน้ี The extra-articular features of rheumatoid arthritis

Common Uncommon Anemia Nodules Muscle wasting Dry eye (Sjogren’s syndrome) Depression Episcleritis Osteoporosis Carpal tunnel syndrome Leg ulcers Lymphadenopathy Nail-fold vasculitis Peripheral sensory neuropathy

Pleural effusion Pulmonary fibrosis Pericarditis Scleritis Systemic vasculitis Mitral valve and conduction defects

ระบาดวิทยา(22) เกิดขึ้นไดทั่วโลก และประเทศที่พัฒนาแลวจะเปนมากกวาประเทศกําลังพัฒนา เปนโรคที่มีการอักเสบเรื้อรังที่พบไดบอยที่สุด Prevalence ประมาณ 3% ในชาว caucasians ปจจัยทางสิ่งแวดลอมในเมืองอาจจะมีความสําคัญในการเกิดโรค Prevalence ของ RA เพ่ิมขึ้นตามอายุในทั้ง 2 เพศ โดยในผูที่มีอายุมากกวา 55 ปมีคาประมาณ 2% ในผูชาย และ 5% ในผูหญิง อายุที่เริ่มเปนมากที่สุดคือ ชวงอายุ 40 ป อัตราสวนของผูหญงิ ตอผูชาย เปน 3:1 แมวาในผูปวยที่อายุต่ํากวา 60 ป สัดสวนเปน 5:1 และในผูปวยที่อายุมากกวา 60 ป สัดสวนเปน 2:1 สาเหตุการเกิดโรค สาเหตุที่แทจริงไมทราบ เปนไปไดวามีตัวกระตุนใหเกิดโรคขอตางๆ มากมายที่ทําใหเกิดการตอบสนองทางภูมิคุมกันในคนที่มีภาวะภูมิคุมกันไวเกิน Incidence ของผูปวย RA ที่มี seropositive ในผูที่มี HLA-DR4 antigens เทากับ 60% มากกวาคนปกติซ่ึงเทากับ 15% ไมมีหลักฐานวาการบาดเจ็บ อากาศ อาหาร ความเครียด ปจจัยทาง metabolic หรือ endocrine จะเกี่ยวของกับ RA


61

RA มีความเกี่ยวของกับเชื้อโรคบางอยางดวย เชน Epstein-Barr virus มีความเกี่ยวของกับ RA มาเปนเวลา 10 ปแลว 80% ของผูปวย RA มี antibody ไหลเวียนในโลหิตซึ่งเฉพาะเจาะจงตอ antigens ของ Epstein-Barr virus และ autoantibody response ในผูปวย RA สงเสริมการตอบสนองตอ antigen เหลานี้ Parvovirus B19 ก็เกี่ยวของกับ RA ดวย นอกจากนี้ Mycobacteria ก็เกี่ยวของกับ RA เชนกันเพราะเชื้อเหลานี้แสดง heat shock proteins ซ่ึงเปน arthritogenic factors ของ arthritis ใน rats

พยาธิสรีรวิทยา เริ่มตนโดย Antigen-presenting cells (macrophages หรือ dendritic cells) ใน synovial membranes จะเปนตัวแรกที่เกี่ยวของในการตอบสนองทางภูมิคุมกัน เซลลเหลานี้จะกิน ยอย และนําเสนอ foreign protein antigens แก T lymphocytes ซ่ึงจะเริ่มการตอบสนองทางภูมิคุมกันระดับเซลล (Cellular immune response, CIR) และกระตุน differentiation ของ B lymphocytes เปน plasma cells ซ่ึงจะหลั่ง antibody เหตุการณหลัก คือ การสราง immune complexes ภายในขอ ซ่ึงสารเหลานี้จะไปกระตุน complement และดึงดูด polymorphs เขามาใน synovial fluid Phagocytosis จะเกิดขึ้นและ lysosomal enzymes จะถูกปลดปลอยออกมาตามดวย chemotactic factors และสารสื่อการอักเสบอื่นๆ มีการขาด CD8-positive suppressor, T lymphocytes และ natural killer cells ซ่ึงมีหนาที่หยุดกระบวนการตอบสนองทางภูมิคุมกัน และมีการขาด lymphokines เชน interleukin-2 ซ่ึงพอบงบอกไดวาทั้ง humoral and cellular responses เกิดขึ้นไมสมบูรณ ดังนั้น antigen เริ่มตนจะเหนี่ยวนําใหเกิดการตอบสนองที่ผิดปกติซ่ึงจะเปนกระบวนการที่จะเกิดขึ้นไดเองตลอดไป ยาวนานหลังจากที่ antigen เริ่มตนไดถูกขจัดออกไปแลว การอักเสบอยางตอเนื่องทําใหเกิด hypertrophy ของ synovium และการสราง ‘pannus’ ซ่ึงจะแผขยายไปบนพื้นผิวของขอทําใหเกิดการทําลาย cartilage และ bone Synovitis ที่เรื้อรังทําใหเกิด effusion ซ่ึงประกอบดวย synovial fluid ที่มีโปรตีนและเซลลที่เกี่ยวของกับการอักเสบมากมาย Extra-articular features อาจจะเกิดขึ้นเนื่องจากการไหลเวียนของ immune complexes เหลานี้ไปทั่วรางกาย(22, 40) อาการแสดงทางคลินิก

การวินิจฉัยใชเกณฑของ American Rheumatism Association (modified in 1987) ดังในตารางที่ 1 เกณฑเหลานี้ใชสําหรับวินิจฉัยโรคและความแตกตางในการแปลผลอาจจะอธิบายไดบางสวนจากอุบัติการณที่แตกตางกัน(22)

การดําเนินไปของโรค RA แตกตางกันไปไดมาก และถึงแมวามันจะเปนโรคของ synovial joints แตโรคก็สามารถมีผลตอระบบอวัยวะอ่ืนๆ มากมาย โรคจะมีลักษณะเปนแบบมีระยะกําเริบ (flares) และระยะโรคสงบ (remission) ประมาณ 20% ของผูปวยจะมี remission หลังจากมีอาการปวยเปนชวง


62

สั้นๆ โดยไมมีการดําเนินของโรคตอไป, 25% จะมี remission โดยมีโรคเหลืออยูเล็กนอย, 45% จะมีการดําเนินไปของโรคอยางตอเนื่องโดยมีการเสียรูปรางของขอเร็ว ชา ตางกัน และอีก 10% จะมีการดําเนินไปของโรคจนกระทั่งสูญเสียความสามารถอยางสมบูรณ

ตารางที่ 1 Diagnostic criteria for rheumatoid arthritis 1. Arthritis of three or more joint areas 2. Arthritis of hand joints 3. Symmetrical swelling (arthritis) of same joint areas 4. Serum rheumatoid factor 5. Radiographic features of RA

อาการเริ่มตนของ RA ไมเฉพาะเจาะจง ประกอบดวย fatigue, malaise, diffuse

musculoskeletal pain และ stiffness โดยอาการปวดขอและการทํางานของขอเสียไปเปนอาการที่ชัดเจนที่สุดของ RA อาการปกติจะเกิดที่ขอมือและขอเทาสวนปลายเปนอันดับแรก โดยเปนแบบสมมาตร ขออ่ืนที่จะมีการอักเสบดวยไดแก metacarpophalangeal (MCP, ขอโคนนิ้วมือ) และ proximal interphalangeal joints (PIP, ขอกลางนิ้วมือ) ของมือ และ metatarsophalangeal joints (MTP, ขอโคนนิ้วเทา) ของเทา แตปกติจะไมเกิดกับ distal interphalangeal joint (DIP, ขอปลายนิ้ว) ในทายที่สุดก็จะเกิดกับ diarthrodial joints (ขอตอที่หมุนอิสระ) ได Synovial hypertrophy and effusion จะทําใหเกิดอาการบวม และขอที่เปนจะอุนและกดเจ็บ (tender) ขอที่เปนจะไมสามารถยืดหรือหดไดอยางเต็มที่เนื่องจากมี tenosynovitis การทําลายขอจะเกิดขึ้นจนทําใหมีการเสียรปูราง และ subluxation

การเสียรูปรางของขอ ไดแก ulnar deviation, swan neck และ Boutonnière deformities ในระยะยาวจะมีการทําลายของ larger weight-bearing joints ทําใหการทํางานเสียไปซึ่งเปนสิ่งที่นาเปนหวงที่สุด ความสามารถในการทํางานที่เสียไปแบงออกไดเปน 4 ระดับดังในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 Functional Classification of Rheumatoid Arthritis Class I Capable of all acitivities without handicap Class II Able to conduct normal activities despite handicap of discomfort

or limited mobility of one or more joints Class III Functional capacity only adequate to perform a few of the normal

duties of usual occupation Class IV Confined to bed or wheelchair, capable of little or no self-care

ผูปวยปกติจะมีอาการขอขัดในตอนเชาซึ่งจะดีขึ้นในระหวางวันและกลับมาเปนอีกตอนกลางคืน

เทานั้น อาการที่เกิดนอกขอจะเกิดประมาณ 75% ของผูที่มี seropositive ซ่ึงผูปวยที่มีอาการเหลานี้จะมีการพยากรณของโรคที่เลว การมีปจจัยเกี่ยวกับโรคบางอยางคาดวาจะเกี่ยวของกับการพยากรณของโรค


63

ที่เลว ตัวอยางเชน มี functional disability หลังจากที่เริ่มเปนโรคได 1 ป, การมี HLA-DR4 หรือหลักฐานทางรังสีวามีการทําลายขอภายใน 3 ป หลังจากเริ่มเปนโรค(22)

การวินิจฉัยแยกโรค (41) ใหทําการวินิจฉัยแยกจากโรค SLE และโรคกลุมเนื้อเยื่อเกี่ยวพันอ่ืน ๆ, SNSA (Sero-negative spondyloarthropathy) หรือ SpA, Crystal-induced arthropathy, โรคขอเสื่อม (Osteoarthritis, OA) และ Other chronic arthritis eg. Infection, malignancy โดยในที่น้ีจะกลาวถึงลักษณะโรคของ OA และโรคขออักเสบเรื้อรังอ่ืนๆ เทานั้น

ลักษณะของ OA ไดแก 1). มักเกิดในคนสูงอายุ 2). มักเกิดในผูที่มีนํ้าหนักตัวมาก 3). ขอที่ปวดหรืออักเสบมักเปนขอใหญ ๆ ที่ตองรับนํ้าหนักตัวของผูปวยมาก เชน ขอเขา ขอสะ

โพก 4). ในระยะแรก อาการปวดมักสัมพันธกับการใชงานขอมาก เชน เดินมาก ยืนมาก หรือเดินขึ้น

ลงบันไดมาก 5). ถาเกิดกับขอน้ิวมือ มักจะเปนขอปลายนิ้วมือ (DIP joint) มากกวาขอโคนนิ้วมือ หรือขอก

ลางนิ้วมือ (MCP or PIP joint) 6). X-ray ของขอที่มีอาการ เชน ขอเขา จะพบ joint space narrowing เพียง compartment

เดียว โดยมากมักเปน medial compartment รวมกับมี osteophyte แตสําหรับโรคขออักเสบรูมาทอยดมักจะ narrow ทั้ง medial และ lateral compartment พอ ๆ กัน

7). ในกรณีที่เปน x-ray hand ผูปวยโรค osteoarthritis จะมี joint space narrowing บริเวณ DIP joint รวมกับ osteophyte โดยไมมี erosion สวนในผูปวยโรคขออักเสบรูมาตอยดจะมี juxtaarticular osteoporosis และมี joint space narrowing ของ joint บริเวณ carpal bones, MCP และ PIP joint มากกวา

ลักษณะของโรคขออักเสบเรื้อรังอ่ืนๆ ไดแก 1). มักมีอาการปวดบวมขอใหญ ๆ ขอเดียว เชน ขอเทา หรือขอที่มี chronic infection 2). อาการปวดบวมขอมักเปนเรื้อรัง แตไมรุนแรง 3). ในกรณีที่เกิดจาก malignancy มักมีอาการทางระบบที่เปนมะเร็งเดน หรือมีอาการทั่วไป เช

น เบื่ออาหาร ออนเพลีย ผอมลง นํ้าหนักลด เดนกวาอาการทางขอ การตรวจทางหองปฏิบัติการ (22)

การวินิจฉัย RA อาศัย signs และ symptoms และการตรวจทางชีวเคมีบางอยาง การตรวจที่มีประโยชนมากที่สุด คือ การหาคา erythrocyte sedimentation rate (ESR) และ rheumatoid factor test


64

คา ESR ที่สูงขึ้นจะใชยืนยันวามีภาวะอักเสบเกิดขึ้น แตการที่มีคา ESR ปกติก็ไมไดหมายความวาไมมีการดําเนินไปของโรคอยู Rheumatoid factors เปน autoantibodies ที่จําเพาะตอ γ-globulin ของผูปวย การตรวจที่ทําเปนประจํา คือ การตรวจหา IgM rheumatoid factor เทานั้น โดยจะตรวจพบประมาณ 80% ของผูปวย RA และ 5% ในคนปกติ ทั้ง rheumatoid factor และ antinuclear antiboidies เปนเพียงเครื่องมือในการชวยดูภาพรวมของการวินิจฉัยโรคเทานั้น

ในผูปวยที่มี titer ของ rheumatoid factor สูงมักจะพบวามีอาการนอกขอ ระดับของ C-reactive protein (CRP) ที่สูงขึ้นไมไดจําเพาะเจาะจงตอ RA แตอาจจะนํามาใชในการพิจารณาเลือกแบบแผนการใชยาไดโดยเฉพาะเมื่อโรคยังไมอยูในภาวะสงบ

คาตรวจทางหองปฏิบัติการที่ผิดปกติอ่ืนๆ ไดแก ระดับ alkaline phosphatase สูงขึ้น จํานวนเกล็ดเลือดเพ่ิมขึ้น ระดับ serum albumin ลดลง และมีภาวะ normochromic, normocytic anemia

การฉายรังสีสวนใหญที่มือและแขนใชเพ่ือทําการวินิจฉัย RA และติดตามการดําเนินไปของโรค การทําลายขอสามารถพบไดที่รอบๆ ขอ และมีการสญูเสียชองวางระหวางขอเนื่องจากการทําลาย cartilage และ bone อาจจะตรวจพบได

ในโรคที่เปนรุนแรงมานาน ลักษณะเดนที่พบไดแก subluxation และ deformity การวิเคราะห synovial fluid ไมไดทําเปนประจําแตโดยทั่วไปจะเปนน้ําสีเหลืองและขุนเนื่องจาก

มีปริมาณเม็ดเลือดขาวสูง และมีปริมาณ glucose ต่ํา การแปลผล rheumatoid factor (41)

1. การตรวจ rheumatoid factor เปนการตรวจหา antibody ตอ Fc fragment ของ IgG1 จาก serum ของผูปวย

2. ผูปวยที่เปนโรคขออักเสบรูมาทอยด ประมาณรอยละ 40-70 จะมีผลการตรวจ rheumatoid factor ใหผลบวก titer สูง

3. ผูปวยโรคขออักเสบรูมาตอยดที่มีการตรวจ rheumatoid factor ใหผลบวก มักมีความรุนแรงของโรคปานกลางถึงรุนแรง

4. ผูปวยที่มีผลการตรวจ rheumatoid factor ใหผลลบ แตมีอาการและอาการแสดงครบตามเกณฑการวินิจฉัย ยังใหการวินิจฉัยเปนโรคขออักเสบรูมาทอยดได

5. Titer ของการตรวจ rheumatoid factor ไมสามารถใชติดตามการดําเนินไปของโรคได 6. การตรวจ rheumatoid factor อาจใหผลบวกไดในภาวะอื่น ๆ เชน

6.1. ผูสูงอายุ 6.2. โรค connective tissue ชนิดอ่ืน ๆ เชน โรค SLE, scleroderma 6.3. โรคที่เกิดจากภาวะติดเชื้อเรื้อรังทั้งจากเชื้อแบคทีเรีย ไวรัส หรือ parasite เชน วัณโรค

ตับอักเสบจากเชื้อไวรัส 6.4 โรคมะเร็ง เชน multiple myeloma, leukemia

ในภาวะเหลานี้ การตรวจ rheumatoid factor ที่ใหผลบวกมักเปน titer ต่ําๆ


65

การประเมินความรุนแรงของโรค (41) พิจารณาจาก ประวัติและอาการ

ความรุนแรงของอาการปวด ระยะเวลาของอาการขอฝดตึงเวลาเชา อาการเพลียในชวงบายหรือเย็น สมรรถภาพในการใชงานของขอ

การตรวจรางกาย จํานวนและตําแหนงของขอที่มีการอักเสบ การตรวจการเคลื่อนไหวของขอและความผิดรูป อาการแสดงทางระบบอื่นนอกจากขอ

การตรวจทางหองปฏิบัติการ ESR CBC Rheumatoid factor (เฉพาะครั้งแรกของการวินิจฉัย) Creatinine LFT (ในกรณีที่พิจารณาการใหยา methotrexate)

การตรวจทางภาพรังสี การแบงความรุนแรงของโรคขออักเสบรูมาทอยด (42) แบงเปน mild, moderate และ severe disease Mild disease : - มีอาการปวดขอ - ตรวจพบขอบวมหรืออักเสบอยางนอย 3 ขอ - ไมพบอาการแสดงนอกขอ - สารรูมาทอยดในเลือดใหผลลบ - ตรวจพบ ESR หรือ CRP ในปริมาณที่สูงขึ้น - ไมพบลักษณะการผุกรอนของขอจากภาพรังสี Moderate disease : - ตรวจพบขออักเสบ 6-20 ขอ - ไมพบอาการแสดงนอกขอ - ตรวจพบ ESR หรือ CRPในปริมาณที่สูงขึ้น - สารรูมาทอยดในเลือดใหผลบวก


66

- พบลักษณะการอักเสบจากภาพรังสี เชน ลักษณะกระดูกบางบริเวณรอบขอและเน้ือเยื่อออน รอบขอบวม แตไมพบลักษณะการผุกรอนของขอ (แตอาจพบไดหากตรวจดวย MRI) Severe disease : - ตรวจพบขออักเสบมากกวา 20 ขอหรือพบสมรรถภาพการทํางานของขอลดลงอยางรวดเร็ว - ตรวจพบ ESR หรือ CRP ในปริมาณที่สูงขึ้น - ตรวจพบซีด (anemia of chronic disease) - ระดับอัลบูมินในเลือดต่ํา - สารรูมาทอยดใหผลบวก (โดยสวนใหญพบในระดับสูง) - พบลักษณะการผุกรอนของขอและกระดูกออนผิวขอจากภาพรังสี ขอบงชี้ของโรคที่มีความรุนแรงมาก คือ 1). จํานวนขออักเสบมากกวา 20 ขอ (ในระยะเริ่มแรกของการวินิจฉัย) หรือมีขอใหญอักเสบ เชน ขอเขา

ขอสะโพก 2). คา Rheumatoid factor ที่เปนบวก และมีระดับสูงมาก 3). ภาพรังสีพบการทําลายของกระดูกและขอ 4). ผูปวยสูญเสียสมรรถภาพการใชงานของขออยางมาก การรักษา เปาหมายในการรักษา

เปาหมายหลัก คือ เพ่ือรักษาหรือทําใหความสามารถในการทํางานของผูปวยดีขึ้นทําใหเพ่ิมคุณภาพชีวิตของผูปวย ในทายที่สุดเปาหมาย คือ ทําใหเกิด remission อยางสมบูรณ เปาหมายอื่นๆ ไดแก เพ่ือควบคุมการดําเนินไปของโรค เพ่ือบรรเทาอาการปวดและการอักเสบ และเพื่อปองกันหรือชะลอการทําลายขอ(22, 40) หลักในการรักษา

ควรเริ่มการรักษาใหเร็วที่สุดเทาที่เปนไปได เพราะมีหลักฐานวามีการทําลายขอภายใน 2 ปแรกที่เปนโรคนี้ในผูปวยสวนใหญ การรักษาแบบเปนทีมเปนสิ่งที่สําคัญ ทั้งนักกายภาพบําบัด พยาบาลเฉพาะทาง นักสังคมสงเคราะห และเภสัชกรตางก็มีบทบาทที่สําคัญ

การใหความรูแกผูปวยเปนสิ่งที่สําคัญ โดยควรใหความรูพ้ืนฐานเกี่ยวกับโรคและเนนย้ําถึงความสําคัญของการใหความรวมมือในการรักษาทั้งหมด การรักษาผูปวยแตละคนจะแตกตางกันไปขึ้นกับ อายุ อาชีพ และความรับผิดชอบตอครอบครัว ปจจัยอ่ืนๆ ที่พิจารณา ไดแก ระดับความรุนแรงของโรค การทํางานของขอ และการตอบสนองของผูปวยตอการรักษาที่เคยไดรับมากอน

RA เปนโรคที่มีการพยากรณของโรคไดแตกตางกันซึ่งสามารถมีผลตอชีวิตและคุณภาพชีวิตของผูปวยได การศึกษาทางระบาดวิทยา พันธุกรรม และธรรมชาติของโรคชวยบอกไดวาผูปวยคนใดที่เสี่ยง


67

ตอการเปนโรคที่รุนแรงมากขึ้น ไดแก ผูปวยหญิงที่มีอายุต่ํากวา 50 ป ที่มีการเกิดขึ้นของโรคอยางคอยเปนคอยไป, upper extremity polyarthritis, systemic disease (โดยเฉพาะ vasculitis), seropositivity, ระดับ serum IgM ลดลง, มีการทําลายกระดูกเกิดขึ้นในชวงตน และมี HLA-DR4 และ HLA-DR1 การรักษาประกอบไปดวยการรักษาที่ใชยา และไมใชยา(22) การรักษาโดยไมใชยา

ไดแก การพักขอ, occupational therapy, กายภาพบําบัด, การใชเครื่องมือชวยตางๆ, การลดนํ้าหนัก และการผาตัด การพักขอเปนสิ่งที่สําคัญในการรักษาที่ไมใชยา โดยจะชวยบรรเทาภาระบนขอที่อักเสบและปองกันการทําลายขอตอไป การพักชวยบรรเทาอาการปวด แตการพักมากไปและการไมเคลื่อนไหวอาจจะนําไปสูชวงการเคลื่อนไหวที่ลดลงและทายที่สุดทําใหกลามเนื้อลีบและหดตัว

กายภาพบําบัดเปนสวนที่สําคัญในการรักษา RA ทั้งในระยะมีอาการเฉียบพลันและในระยะโรคเรื้อรัง การใหความรอน ความเย็น และ การใชไฟฟาชวยลดความปวดและอาการบวม โปรแกรมการบริหารรางกายเพิ่มความแข็งแรงของขอจะปองกัน disuse atrophy และการเคลื่อนไหวขอจะลดการเกิด deformity และเพิ่มชวงในการเคลื่อนไหวและความสามารถในการทํางาน

Occupational therapy จะเปนการใหความรูแกผูปวยเพื่อปองกันขอ และทําใหการทํางานดีขึ้นโดยใชวิธีบริหารกายและใชเครื่องชวยตางๆ และใช splints เพ่ือพักและปองกันขอ

การผาตัดมีตั้งแต carpal tunnel decompression, tenosynovectomy, tendon repair จนถึงการเปลี่ยนขอหลัก มีประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการปวดและทําใหผูปวยสามารถทํางานได การผาตัดมักใชกับผูปวยที่มีอาการของโรครุนแรง ปจจุบันการรักษาดวยยาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นอาจจะทําใหการผาตัดลดลง การรักษาโดยใชยา

แตเดิมการรักษา RA จะเปนแบบคอยเปนคอยไปตามขั้นตอน ดังนี้ 1. First-line drugs ไดแก analgesics และ NSAIDs ใชเพ่ือบรรเทาอาการ 2. Second-line drugs เชน methotrexate และ third-line disease-modifying agents เชน

azathioprine จะใชเม่ือควบคุมอาการไดไมดีเพียงพอเทานั้น การรักษาแบบเปนขั้นตอนแบบนี้จะทําใหมีอาการดีขึ้นเพียงชั่วคราว แตไมสามารถหยุดการ

ดําเนินไปของโรคได ในปจจุบันเปาหมายของการรักษา คือ การพยายามเหนี่ยวนําใหเกิด remission ดังนั้นจึงนําไปสูการใช disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) เร็วมากขึ้นในการรักษาโรคในชวงไมกี่ปที่ผานมานี้ เพ่ือการปองกันการทําลายขอและสวนอ่ืนๆ อันเปนพ้ืนฐานในการใหยาแบบน้ี โดยผูเชี่ยวชาญสวนใหญเชื่อวาจะทําใหไดผลการรักษาที่ดีขึ้น

แมวาการเกิด remission โดยสมบูรณจะเปนไปไดยาก การประเมินระดับของ CRP จะเปนตัวบงชี้ภาวะโรคที่ดีจึงควรรักษาระดับของ CRP ใหอยูในระดับปกติเทาที่เปนไปได


68

NSAIDs แตเพียงอยางเดียวไมไดปองกันอาการแทรกซอนทั้งหลายใน RA เปนไปไดวาเพราะบทบาทที่จํากัดของ prostaglandins ในกระบวนการอักเสบใน RA เม่ือใช NSAIDs เปนการรักษาหลักในผูปวยที่มี mild symptom ใน 3 เดือนแรกที่ไดรับวินิจฉัยวาเปน RA ควรใหแบบตามตารางเวลาในขนาดตานการอักเสบ ซ่ึงการใหแบบนี้ควรใชผูปวยที่มีความรุนแรงของโรคนอยเทานั้น และไมควรทดลองให NSAIDs อยางเดียวนานเกินกวา 3 เดือนเวนเสียแตวาผูปวยมีการตอบสนองเปนที่นาพอใจ

เม่ือใช NSAIDs รวมกับ DMARDs การให NSAIDs อาจจะใหเปนแบบเสริมการรักษาเพื่อควบคุมอาการ ในผูปวยบางรายการให NSAIDs เฉพาะเมื่อมีอาการก็อาจจะเพียงพอแลว

DMARDs ควรจะใหในผูปวยทุกรายยกเวนผูที่เปนโรคไมรุนแรง และเปนแบบจํากัด หรือผูที่จัดอยูใน class IV ซ่ึงคาดวาการใหยาจะทําใหเกิดการผันกลับของโรคไดเพียงเล็กนอย ในกลุม DMARDs ยา methotrexate มีผลในระยะยาวดีที่สุด และมีแนวโนมที่ผูปวยจะตองหยุดยาเนื่องจากเหตุผลดานประสิทธิภาพและความเปนพิษนอยกวายา DMARDs ตัวอ่ืน สวน gold หรือ hydroxychloroquine ควรจะพิจารณาในผูปวยที่มีขอหามใชหรือไมตอบสนองตอ methotrexate

การใชยา DMARDs รวมกันตั้งแต 2 ตัวขึ้นไปอาจจะมีประสิทธิภาพเมื่อการใหยา DMARD เพียงตัวเดียวไมประสบความสําเร็จ

Corticosteroids สามารถใชไดหลายๆ แบบ มันมีคุณคาในการควบคุมอาการกอนที่ DMARDs จะเร่ิมออกฤทธิ์ การใหยา corticosteroids ในขนาดสูงๆ สามารถใชไดในระยะที่มีอาการเฉียบพลัน การใหในขนาดต่ําๆ อยางตอเนื่องอาจจะชวยเสริมการรักษาเมื่อการใช DMARD ไมสามารถควบคุมโรคไดอยางเพียงพอ corticosteroids อาจจะใชฉีดเขาขอหรือเนื้อเยื่อออนเพ่ือควบคุมการอักเสบเฉพาะที่ Steroids ไมคอยไดใชในลักษณะใหเด่ียวๆ เพราะมีความเสี่ยงตอการเกิดพิษที่สูง NSAIDs และ DMARDs มีคุณสมบัติ steroid-sparing ซ่ึงทําใหสามารถลดขนาดของยา steroids ที่ใชได(22)

ยาสําหรับโรคขออักเสบรูมาทอยด 1. Simple analgesics

Paracetamol และ Codeine มีประโยชนในการบรรเทาอาการปวด สามารถใชไดทั้งในระยะเปนโรคเริ่มแรกในลักษณะ ‘ใชเม่ือมีอาการปวด’ และใชในลักษณะ ‘ใหตามตารางเวลา’ ในระยะที่โรคดําเนินไปแลวก็ได(22) 2. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)(22)

NSAIDs สามารถใชบรรเทาอาการปวดและการอักเสบในโรค RA และลดอาการขอฝด NSAIDs มีฤทธิ์ยับยั้ง prostaglandin and leukotriene synthesis เปนหลักซึ่งเปนสวนนอยเทานั้นในกระบวนการอักเสบใน RA ฤทธิ์อ่ืนๆ ไดแก ฤทธิ์ยับยั้ง neutrophil function, lymphocyte activation, oxygen radical formation และ cytokine production

NSAIDs แตเพียงอยางเดียวจะไมปองกันการทําลายขอ ผูเชี่ยวชาญโรคขอสวนใหญสนับสนุนการใชรวมกับ DMARD ตั้งแตตอนเริ่มตนในการรักษา ยกเวนในรายที่เปนโรคนอยมากจริงๆ(22)


69

NSAIDs มีพิษนอยกวา ออกฤทธิ์นานกวา และมี compliance ดีกวา high-dose aspirin แมวาจะมีความแตกตางในดานโครงสรางทางเคมี แต NSAIDs ทั้งหมดจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ไดแก antipyretic, anti-inflammatory และ analgesic, การเกิดอาการอันไมพึงประสงค และเภสัชจลนศาสตร คลายคลึงกัน

การตอบสนองของผูปวยตอ NSAIDs แตกตางกันไปไดมาก และการลองใช NSAIDs หลายๆ ตัวอาจจะจําเปนเพ่ือหาวาตัวไหนดีที่สุดสําหรับผูปวย จากการทดลองเลือกใช NSAIDs ที่แตกตางกัน 4 ตัว จะมียาอยู 1 ตัวที่สามารถควบคุมอาการไดบางสวนใน 60% ของผูปวย แตจะไมพบยาที่มีประโยชนกับอีก 10% ของผูปวย การทดลองใช NSAID เปนระยะเวลา 2 สัปดาหเพียงพอที่จะประเมินประสิทธิภาพของยาได ความแตกตางในการตอบสนองตอยา NSAIDs ในผูปวยอาจจะอธิบายไดบางสวนจากผลที่แตกตางของยาตอ inflammatory pathways ในแตละคน

ความชอบและความรวมมือของผูปวยเปนตัวบงชี้ที่ดีที่สุดของความสําเร็จในการรักษา ปจจัยที่ควรพิจารณาในการเลือก NSAID ตัวใดตัวหนึ่ง ไดแก relative efficay, toxicity, concomitant drugs, concurrent disease states, patient’s age, renal function, dosing frequency และ cost

ไมมีหลักฐานของการเสริมฤทธิ์กันหรือความเปนพิษที่ลดลงในการใชยา NSAIDs มากกวา 1 ตัว ดังนั้นควรใชยา NSAID เพียง 1 ตัวในเวลาหนึ่งๆ โดยอาจจะใหแบบ short-acting ในชวงกลางวันและแบบ long-acting ในชวงกลางคืนก็ได NSAIDs สามารถแบงไดกวางๆ วาเปนแบบ long or short plasma half-life ตําแหนงที่ออกฤทธิ์ของยาคาดวาอยูภายในชองวางระหวางขอ ดังนั้น synovial fluid pharmacokinetics อาจจะมีความสําคัญตอประสิทธิภาพของยามากกวา plasma kinetic profiles ใน synovial fluid ความเขมขนของ prostaglandin ยังคงถูกกดเปนระยะเวลานานหลังจากที่ตรวจไมพบยา NSAID แลว จากการศึกษา synovial fluid kinetics แสดงใหเห็นวาความเขมขนของยาที่ยังคงคางอยูใน synovial fluid มีมากกวาและมีความแปรปรวนนอยกวา plasma concentrations ซ่ึงหมายความวาการให short half-life NSAIDs จําเปนที่จะตองใหวันละ 2 ครั้งเพื่อบรรเทาอาการปวดและอาการขอขัดเทานั้น ขณะที่ long half-life NSAIDS จะตองการเวลานานกวาในการเขาถึง steady state และจะคงอยูใน synovial fluid เปนเวลานานกวาหลังจากหยุดยาไปแลว

อาการอันไมพึงประสงค อาการอันไมพึงประสงคที่สําคัญมากที่สุดของ NSAIDs คือ gastrointestinal bleeding and

perforation ผูปวยอาจจะมีอาการคลื่นไสและอาหารไมยอยขณะไดรับยา NSAIDs แตผูปวยบางคนที่มี bleeding หรือ perforation จะไมมีประวัติของ dyspepsia หรือ peptic ulceration มากอนก็ได

NSAID gastropathy มักเกิดขึ้นกับกระเพาะอาหารมากกวา duodenum และพบบอยกวาในผูสูงอายุ Short- and long-term treatment ดวย aspirin และ NSAIDs อ่ืนๆจะเหนี่ยวนําใหเกิด dyspeptic symptoms ไดมากถึง 60% และเกิด gastroduodenal lesions ได 30-50% ของผูปวย

Serious GI hemorrhage or perforation คาดวาเกิดประมาณ 1% และไมถึงครึ่งหนึ่งของผูปวยที่จะมี dyspeptic symptoms กอน serious event Committee on Safety of Medicines (CSM in UK) เปรียบเทียบความปลอดภัยของยา NSAIDs 7 ตัวไวดังนี้ azapropazone มีความเสี่ยงสูงสุดของการเกิด


70

serious upper GI side effects และ ibuprofen มีความเสี่ยงดังกลาวต่ําที่สุด ยาที่มีความเสี่ยงปานกลาง ไดแก piroxicam, ketoprofen, indomethacin, naproxen และ diclofenac CSM แนะนําวายาที่มีความเสี่ยงต่ําโดยทั่วไปนาใชมากกวาและเริ่มใหยาในขนาดต่ําที่สุด ใช NSAID เพียง 1 ตัวในเวลาหนึ่งๆ และยา nonselective NSAIDs ทุกตัวหามใชในผูปวย peptic ulceration

การทําให mucosal defensive factors เสียไป (mucus and bicarbonate secretion, mucosal blood flow) เปนปจจัยหลักที่สําคัญในการเกิด gastric damage มีการรายงานวา COX-2 selectivity ของ meloxicam ทําให GI tolerability ดีขึ้น และเปรียบเทียบกับ piroxicam, diclofenac และ naproxen แลวมี GI side effects นอยกวา อยางไรก็ตามยังคงมีการรายงาน adverse GI events จากการใชยา meloxicam อยู Intestinal damage ก็มีรายงาน และมากถึง 70% ของผูปวยที่ไดรับ long-term NSAIDs มีหลักฐานของการเกิดการระคายเคืองที่ลําไสเล็ก

มีหลายวิธีที่ใชเพ่ือลด GI damage ไดแก มีการใช prodrugs และ non-acidic NSAIDs แตปรากฎวามีประโยชนเพียงเล็กนอยเทานั้นในทางปฏิบัติ การกําจัดหรือลด gastric acid ดวย H2 antagonists และ proton pump inhibitors ประสบความสําเร็จบางบางสวน โดย H2 antagonists ลดอุบัติการณของ duodenal ulcerations แตไมไดลดอุบัติการณของ gastric ulceration ขณะที่ omeprazole ลดทั้งอุบัติการณของ gastric and duodenal ulcers เปรียบเทียบกับ placebo สวน prostaglandin analogues เชน misoprostol ลดอุบัติการณของ peptic ulcer ลงเหลือ 5% เปรียบเทียบกับ placebo ซ่ึงเกิดขึ้น 11-22% ในระยะเวลา 3 เดือน อยางไรก็ตาม dose-dependent diarrhea เกิดขึ้นสูงถึง 40% ของผูปวยที่ไดรับ misoprostol และสามารถรบกวน compliance ของ disabled arthritic patients

NSAIDs สวนใหญสามารถลด creatinine clearance และทําใหเกิด non-oliguric renal failure ซ่ึงเปนไปไดวาเกิดจากผลการยับยั้งการสังเคราะห prostaglandin ในไต ผลนี้มีแนวโนมวาเล็กนอยและปกติจะกลับคืนเปนปกติไดซ่ึงจะเกี่ยวของกับการใหยาในระยะยาว ผูปวยที่มี impaired renal function, hepatic cirrhosis, และ circulatory volume depletion จะมีความเสี่ยงมากที่สุด คุณคาของ sulindac ในกรณีน้ียังเปนที่ถกเถียงกัน แตบางคนพิจารณาวาเปน NSAID ที่มี inhibitory effect ตอ renal prostaglandin synthesis นอยกวาตัวอ่ืนๆ สวน indomethacin เปนยาที่มีการรายงานวาเปนสาเหตุของ NSAID-induced renal failure มากที่สุด และ fenoprofen เปน NSAIDs ที่เกี่ยวของกับ interstitial nephritis และ nephrotic syndrome มากที่สุด

ผูปวยโรคหอบหืดอาจหายใจมีเสียงวี้ดหลังจากไดรับ NSAIDs และ aspirin จะกระตุนหรือทําใหหอบหืดเลวลงประมาณ 5% ของผูปวย

NSAIDs บางตัวมีผลตอ chondrocyte function ในหลอดทดลองใน animal models ซ่ึงเชื่อวาอาจจะปองกัน regeneration ของ articular cartilage และทําใหเกิด osteoarthritis เร็วขึ้น อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน indomethacin ทําใหเกิด headache, dizziness และ psychiatric disturbances ขึ้นได สําหรับ drug interations ใหดูในตารางที่ 3


71

ตารางที่ 3 Drug interactions of NSAIDs Affected drug Drug causing effect Effect

Oral anticoagulants Hypotensive agents Diuretics Potssium-sparing drugs, e.g. angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, potasslum-sparing diuretics

Lithium Methotrexate Most NSAIDs

NSAIDs NSAIDs NSAIDs Indomethacin Most NSAIDs All NSAIDs Probenecid

Aspirin enhances hypoprothrombinaemic effect All increase risk of gastrointestinal bleed, all have antiplatelet effects Decreased hypotensive effect Decreased diuretic effect Hyperkalemia Increased lithium levels Increased methotrexate levels Increased NSAID concentration

3. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)(22)

ยาเหลานี้มีบทบาทสําคัญมากที่สุดในการรักษา RA แมวายาเหลานี้จะมีโครงสรางทางเคมีที่แตกตางกันมากแตก็มี onset of action ชาเหมือนๆ กัน กลไกการออกฤทธิ์ของยาเหลานี้ยังไมทราบและเกือบจะทั้งหมดมีความแตกตางกัน ยาเหลานี้สามารถเปลี่ยน laboratory characteristics of disease activity และเปลี่ยน progression of bone damage ยากลุมน้ีเปนยาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในปจจุบันสําหรับการควบคุม RA

ผูปวยที่ไดรับยา DMARDs โดยทั่วไปจะมีการตอบสนองบางอยางภายใน 8-10 สัปดาห อยางไรก็ตามระยะเวลาสามารถแตกตางกันไปไดขึ้นกับผูปวยและยาที่ใช ตัวอยางเชน การตอบสนองตอยา hydroxychloroquine มักจะนานออกไปถึง 12 เดือน

ขนาดของยา DMARDs ควรจะคอยๆ ปรับขึ้นตราบเทาที่ยังทนตออาการอันไมพึงประสงคได เม่ือขนาดยาถึงขนาดสูงสุดแลวควรจะใหยา DMARD ตัวอ่ืนเสริมเขาไป หรือควรหยุดยาตัวแรกที่ใหและเปลี่ยนไปใช DMARD ตัวอ่ืนถาผูปวยยังตอบสนองไมเพียงพอ

มีการเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยา DMARDs ตางๆ โดยการใชอาการตางๆ ของโรคและตัววัดทางหองปฏิบัติการซึ่งศึกษามาเปนเวลาหลายป อยางไรก็ตามเนื่องจากไดขอมูลไมครบถวนและ protocols ที่ใชไมเหมือนกันทําใหการเปรียบเทียบที่ทํามามีคุณคานอย ที่จะมีประโยชนมากกวาคือ continuation rates

ความเปนพิษ หรือการสูญเสียประสิทธิภาพ หรือทั้งสองอยางมีแนวโนมที่จะจํากัดความตอเนื่องของการรักษา บอยครั้งที่นอยกวา 2 ป Methotrexate มีอัตราตอเนื่อง 5 ป สูงที่สุด คือ ประมาณ 64%


72

ของผูปวย สําหรับ parenteral gold และ penicillamine มีอัตราตอเนื่อง 5 ป เพียง 20% เทานั้น และอัตราตอเนื่อง 5 ป สําหรับ oral gold ต่ํามาก คือแค 5% เทานั้น

DMARDs สวนใหญตองการการตรวจติดตามเพื่อใหแนใจถึงความปลอดภัย เพราะวาสวนใหญสามารถทําใหเกิด bone marrow toxicity และ liver toxicity ได The American College of Rheumatology Guideline 2002 ไดใหคําแนะนําในการตรวจติดตามอาการอันไมพึงประสงค และขนาดยา DMARDs ที่ใชดังแสดงในตารางที่ 4 และ 5 (43) Methotrexate (MTX)(40)

ปจจุบันเปน DMARD of choice สําหรับ rheumatologists สวนใหญ เปนยาที่กําลังใชมากขึ้นอยางรวดเร็วใน the UK มันเปนยา DMARD ที่ใชบอยมากที่สุดในอเมริกาเหนือ มีหลายเหตุผลที่ยาตัวน้ีเปนที่นิยม ไดแก อัตราตอเนื่อง 5 ปสูง ออกฤทธิ์ภายใน 4-6 สัปดาหซ่ึงเร็วกวาตัวอ่ืนๆ และใหเพียงสัปดาหละ 1 ครั้ง อยางไรก็ตาม hepatic fibrosis อาจจะเกิดขึ้นและการรับประทานแอลกอฮอลในปริมาณมากจะสงเสริมใหเกิดขึ้น ดังนั้นควรจะบอกผูปวยใหหลีกเลี่ยงแอลกอฮอลหรืออยางนอยที่สุดใหด่ืมเปนบางโอกาสเทานั้น Severe alveolitis สามารถเกิดขึ้นไดอยางรายแรงและบางครั้งเปนอันตรายถึงแกชีวิตและตองการการรักษาอยางเรงดวน ผูปวยคนใดก็ตามที่มีอาการหายใจลําบากมากขึ้นควรบอกแพทยเพ่ือใหหยุดยาและใหการรักษาภาวะดังกลาวทันที(22) การให folic acid รวมดวยสามารถลด hepatotoxicity ได

Pharmacokinetics การดูดซึม MTX มีความแตกตางกัน เฉลี่ยแลวประมาณ 70% ของยาที่ใหรับประทาน 35-50% จับกับ albumin ในเลือด ดังนั้นจึงอาจถูกแทนที่ไดดวยยาที่มี protein binding สูงๆ เชน NSAIDs แตความสําคัญทางคลินิกของปฏิกิริยานี้ยังไมทราบ MTX ถูกเปลี่ยนแปลงอยางมากภายในเซลลเปน polyglutamated derivatives ยาถูกขับทางไต โดย 80% อยูในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง โดยการกรองที่โกลเมอรูลัส และ active transport ยา MTX บางสวนถูกดูดซึมกลับแตกระบวนการนี้อาจจะอ่ิมตัวไดแมกระทั่งขนาดยาที่ต่ําเปนผลให renal clearance เพ่ิมขึ้น MTX มี onset คอนขางเร็ว ผลที่เกิดขึ้นอาจจะเห็นไดเร็วใน 2-3 สัปดาหหลังไดรับยา บางสวนของผูปวยประมาณ 45-67% ยังคงไดรับยา MTX ในการศึกษาในชวงระยะเวลา 5-7 ป มีการรายงานวายายังคงมีประสิทธิภาพในผูปวยที่ไดรับ MTX นานถึง 15 ปดวย

Dosing MTX อาจจะใหทาง IM หรือ โดยการรับประทาน โดยทั่วไปขนาดยาที่มากกวา 15 mg ตอสัปดาหจะใหโดยการฉีดเพราะวา bioavailability ของยาลดลงถาใหรับประทานในปริมาณที่มาก

Adverse effects เกิดกับระบบทางเดินอาหาร ระบบเลือด ปอด และตับเปนหลัก Stomatitis เกิดขึ้น 3-10% ของผูปวย ซ่ึงอาจจะปวด หรือไมปวดก็ได ทองเสีย, คลื่นไส และอาเจียนอาจจะเกิดขึ้นถึง 10% ของผูปวย ความเปนพิษตอระบบเลือดที่เกิดบอยที่สุด คือ thrombocytopenia เกิดขึ้น 1-3% ของผูปวย Leukopenia อาจจะเกิดขึ้นไดแตนอยกวา แมวา pulmonary fibrosis และ pneumonitis เปนอาการอัน


73

ไมพึงประสงคที่รุนแรงแตพบนอยมาก ระดับของเอ็นซัมยในตับสูงขึ้นอาจจะเกิดขึ้นสูงถึง 15% ของผูปวย แต cirrhosis แทบจะไมพบ มีการกําหนดคําแนะนําในการตรวจติดตามความเปนพิษตอตับ สวน Liver biopsy กอนเร่ิมใหยา MTX ปจจุบันแนะนําใหทําในผูปวยที่มีประวัติการดื่มแอลกอฮอลมากๆ ผูปวยที่มีการติดเชื้อ hepatitis B หรือ C รวมดวย หรือผูปวยที่มีการสูงขึ้นของ aspartate aminotransferase ซํ้าๆ Biopsies ระหวางการใหยา MTX แนะนําในผูปวยที่มีผลการตรวจการทํางานของตับผิดปกติที่สอดคลองกับการใหยาเทานั้น เน่ืองจากยาทําใหเกิด teratogenic ไดดังนั้นผูปวยควรใชยาคุมกําเนิดเพื่อหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ และหยุดยาถาวางแผนจะตั้งครรภ เพราะวายานี้เปน folic acid antagonist จึงสามารถเหนี่ยวนําใหเกิด folic acid deficiency ได ซ่ึงคาดวาเปนปจจัยที่ทําใหเกิดความเปนพิษของ MTX ในบางสวน การให folic acid เสริมพบวาบรรเทา ADRs บางสวนได โดยที่ไมไดทําใหประสิทธิภาพของยาลดลง

Contraindications MTX หามใชในหญิงที่ตั้งครรภและใหนมบุตร และหามใชในผูปวยที่เปน chronic liver disease, immunodeficiency, pleural or peritoneal effusions, leukopenia, thrombocytopenia, preexisting blood disorders และผูปวยที่มี creatinine clearance นอยกวา 40 mL/min Hydroxychloroquine(40)

โดยทั่วไปตองการการตรวจติดตามเพียงเล็กนอย และ GI toxicity เปนปญหาหลัก มีความเห็นวา retinopathy เกิดขึ้นหลังจากใหยาจนยาสะสมในปริมาณมากแลวเทานั้น และความจําเปนและความถี่ในการตรวจสายตายังคงเปนประเด็นที่ถกเถียงกันมาก ขนาดยาโดยทั่วไปประมาณ 400 mg/day แตบางครั้งเพิ่มขึ้นถึง 800 mg/day เพ่ือใหไดรับประสิทธิภาพเร็วขึ้น(22)

Pharmacokinetics เภสัชจลนศาสตรของ HCQ ยังเปนที่เขาใจนอยมากแตเปนไปไดวาจะคลายคลึงกับ chloroquine ยาถูกดูดซึมไดดีเม่ือใหโดยการรับประทาน และกระจายไปไดทั่วรางกาย HCQ จะถูกเปลี่ยนแปลงไดบางสวนในตับ และถูกขับออกทางไต Onset ของ HCQ อาจจะชาถึง 6 สัปดาห แตจะพิจารณาวาการรักษาดวยยานี้ลมเหลวเม่ือใหยานาน 6 เดือนโดยไมมีการตอบสนองใดๆ เทานั้น

Toxicities ขอดีหลักของ HCQ คือ ขาด myelosuppressive, hepatic, และ renal toxicities ซ่ึงอาจจะพบไดในยา DMARDs ตัวอ่ืน ดังนั้นการตรวจติดตามความเปนพิษของ HCQ จะคอนขางงายเม่ือเทียบกับยา DMARDs ตัวอ่ืน Short-term toxicities ไดแก GI effects เชน nausea, vomiting, และ diarrhea ซ่ึงสามารถจัดการไดโดยการใหรับประทานยาพรอมอาหาร Ocular toxicity ไดแก accommodation defects, benign corneal deposits, blurred vision, scotomas (small areas of decreased or absent vision in the visual field) และ night blindness แมวาความเสี่ยงตอ true retinopathy จากยา HCQ จะ


74

เกือบเปนศูนย preretinopathy อาจจะเกิดขึ้นใน 2.7% ของผูปวย ผูปวยทุกคนตองเขาใจความสําคัญของการมาตรวจติดตามความเปนพิษของ HCQ เม่ือมีการเปลี่ยนแปลงทางสายตาใดๆ ตองรายงานแพทยทันที Dermatologic toxicities ไดแก ผื่น, ผมรวง และ สีผิวหนังเขมขึ้น และ Neurologic adverse effects ไดแก headache, vertigo และ insomnia ซ่ึงปกติไมรุนแรง ตารางที่ 4 Dosages, costs, and approximate time to benefit of disease-modifying antirheumatic drugs used in the treatment of rheumatoid arthritis

* Annual drug costs are provided for comparison purposes only. Values are based on costs from the 2001 Red Book (except where indicated otherwise) and on the usual maintenance dose or range of maintenance doses for a 70-kg individual. Values in parentheses represent lower-cost generics. These values do not include either physicians’ office visit fees or laboratory costs associated with monitoring. † The recommended loading dose for leflunomide is 100 mg/day for 3 days. ‡ Start infusions at the first visit (week 0), followed by infusions at weeks 2 and 6, and then every 8 weeks thereafter. Can consider increasing the frequency of infusions from every 8 weeks to every 4–6 weeks if there is an incomplete response. IV _ intravenous. § Costs for infliximab are based on costs from the 2001 Red Book and on the Medicare reimbursement rates for outpatient procedures. They include the costs associated with the infusion, but not the cost of the weekly methotrexate that is recommended. ¶ Start with a 10-mg intramuscular test dose, followed by a loading dose of 50 mg intramuscularly every week until a cumulative dose of 1,000 mg is reached. # Does not include the cost of administering the intramuscular injections. ** Start at 2.5 mg/kg/day in 2 divided doses taken 12 hours apart, and increase the dosage by 0.5 mg/kg/day every 2–4 weeks until a clinical repsonse is noted or a maximum dosage of 5 mg/kg/day is reached. †† Costs for the staphylococcal protein A immunoadsorption treatments are based on Medicare reimbursement rates for outpatient procedures. Sulphasalazine(40)

DMARDs ที่ใชบอยมากที่สุดใน the UK คือ sulphasalazine เพราะคาดวามี risk-benefit ratio ดีที่สุด monitoring requirement สําหรับยานี้นอยกวายาตัวอ่ืนๆ จึงใหประโยชนอยางมีนัยสําคัญตอผูปวย

เพ่ือลดอาการคลื่นไสจาก sulphasalazine ขนาดยาจะให 500 mg วันละครั้ง แลวเพิ่มขึ้นทุกสัปดาหจนสูงถึง 1 g วันละ 2 ครั้ง รูปแบบ enteric-coated เปนแบบเดียวเทานั้นที่ใชสําหรับ RA(22)


75

Properties เปน prodrug ซ่ึงจะถูกสลายออกเปน sulfapyridine และ 5-aminosalicylic acid (5-ASA) ในลําไสโดยแบคทีเรีย เชื่อกันวาสวนที่เปน sulfapyridine จะเปนสวนที่คุณสมบัติ antirheumatic แมวากลไกที่แทจริงยังไมทราบ

Pharmacokinetics ทันที่แบคทีเรียสลาย sulfasalazine แลว sulfapyridine และ 5-ASA จะถูกดูดซึมอยางรวดเร็ว Sulfapyridine จะกระจายไปทั่วรางกายอยางรวดเร็ว แตในบางเนื้อเยื่อจะพบยาในความเขมขนที่สูงกวา เชน serous fluid, liver และ intestines ทั้ง sulfasalazine และ metabolites ของมันจะถูกขับออกมาทางปสสาวะ Antirheumatic effects ควรจะปรากฏใน 1-2 เดือน

Adverse effects การใช sulfasalazine มักจะถูกกําจัดดวยอาการอันไมพึงประสงคของยา GI adverse effects ไดแก nausea, vomiting, diarrhea และ anorexia จะพบไดบอยที่สุด ซ่ึงสามารถทําใหลดนอยลงเหลือนอยที่สุดไดโดยการเริ่มดวยขนาดยาที่ต่ําและคอยๆ เพ่ิมขนาดยา, การแบงใหยาหลายๆ ครั้งใน 1 วัน และการใช enteric-coated preparations Rash, urticaria และ serum-like reactions สามารถจัดการไดโดยการให antihistamines และถามีขอบงชี้ก็สามารถให corticosteroids ได ถามี hypersensitivity reaction เกิดขึ้นควรจะหยุดยาตัวนี้ทันที และลองให DMARD ตัวอ่ืนแทน Sulfasalazine เกี่ยวของกับ leukopenia, alopecia, stomatitis และ elevated hepatic enzymes มันอาจจะทําใหปสสาวะและผิวหนังของผูปวยเปลี่ยนเปนสีเหลือง-สมไดดวย การดูดซึมยาสามารถลดลงไดเม่ือใหยาปฏิชีวนะซึ่งทําลายแบคทีเรียในลําไส ยาจะจับกับ iron supplements ในทางเดินอาหารทําใหการดูดซึมลดลงได ดังนั้นควรใหยาแยกกัน Sulfasalazine สามารถเสริมผลของ warfarin โดยการแทนที่ warfarin ที่จับกับโปรตีนในพลาสมาได ดังนั้นจึงตองมีการติดตามดูคา INR อยางใกลชิด Gold(40) Gold ที่ใชมีอยูในรูป oral (auranofin) หรือ IM (aurothioglucose or gold sodium thiomalate) เปน DMARD ที่ใชกันมานานแลวซึ่งจัดเปนยาที่มีประสิทธิภาพมากใน RA แตมีปญหาเรื่อง side effects มากกวา sulfasalazine และ MTX ADR ที่สําคัญ ไดแก ภาวะ proteinuria ซ่ึงถามี protein ในปสสาวะมากควรหยุดยา นอกจากนี้ควรบอกผูปวยใหรายงาน side effects ใหมๆ เชน rashes หรือ mouth ulcers แกแพทย

Auranofin (oral gold) แตกตางจาก sodium aurothiomalate โดยสิ้นเชิง และแมวายาจะมีพิษตอไขกระดูกและไตนอยกวา แตก็มีประสิทธิภาพนอยกวาดวย ดังนั้นมักจะใช oral gold ในผูปวยที่มอีาการไมมาก อาการทองเสียที่เกิดขึ้นในผูปวยจํานวนมากมักจะดีข้ึนโดยการรับประทานอาหารที่มีกากมาก Antirheumatic effects ของ oral หรือ injectable gold อาจจะนานออกไปถึง 3-6 เดือน(22)


76

ตารางที่ 5 Monitoring of toxicities of drugs used to treat rheumatoid arthritis*

Pharmacokinetics

Auranofin มีการดูดซึมไมดีจากทางเดินอาหาร และการกระจายไปยังสวนตางๆ ของรางกายยังไมทราบ การขับทางปสสาวะมีสวนในการขับยาประมาณ 60% ของยาที่ถูกดูดซึม ที่เหลืออีก 40% จะกําจัดออกทางอุจจาระ Aurothioglucose และ gold sodium thiomalate ถูกดูดซึมไดอยางรวดเร็วหลังการใหยาทาง IM แมวา aurothioglucose อาจจะถูกดูดซึมไดชามากกวาเพราะเปน oil suspension


77

ตารางที่ 5(ตอ) Monitoring of toxicities of drugs used to treat rheumatoid arthritis*

Injectable gold จับกับโปรตีนในพลาสมา 86-95% metabolism ของ injectable gold ยังไมทราบ แตเปนไปไดวายาไมไดสลายตัวเปน elemental gold การขับทางปสสาวะเฉลี่ย 70% หลังจากการใหยาจนไดขนาดยาสะสม 1 g อาจจะสามารถตรวจพบยาเหลานี้ในปสสาวะไดหลังหยุดยาไปแลว 12-15 เดือน

Adverse effects ความเปนพิษของสารประกอบ gold จะคลายกันไมวาจะเปนแบบใหโดยการรับประทานหรือโดยการฉีด metallic taste สามารถนํามาซึ่งอาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ การเกิด dermatologic effects เชน skin rash และ stomatitis ตองการการหยุดยา ผูปวยอาจจะไดรับการทดลองใหยาใหมหลังจากที่อาการเหลานี้หายไปถาอาการที่เกิดขึ้นไมรุนแรง ความเปนพิษตอไต แสดงใหเห็นเปน proteinuria หรือ hematuria สวนความเปนพิษตอระบบโลหิต ไดแก anemia, leukopenia หรือ thrombocytopenia ความเปนพิษเหลานี้จะหายไปไดถาหยุดยา อาการทางระบบทางเดินอาหาร ไดแก คลื่นไส อาเจียน และทองเสีย จะหายไปเมื่อใชยาระยะหน่ึง หรือลดขนาดยาลง และพบไดบอยมากกวาในการใช auranofin Injectable gold โดยเฉพาะ gold sodium thiomalate อาจจะทําใหเกิด nitritoid reactions ซ่ึงอาจจะเกี่ยวของกับ flushing, palpitations, hypotension, tachycardia, headache หรือ blurred vision ปฏิกิริยาดังกลาวจะจํากัดตัวเองและปกติจะตอบสนองตอการเปลี่ยน gold salt ผูปวยอาจจะมีอาการทางขอเพ่ิมขึ้นเปนเวลา 1-2 วันหลังจากการฉีดยา ซ่ึงเรียกวา postinjection disease flare ถาอาการที่เกิดรุนแรง ตองเปลี่ยนการรักษา


78

Leflunomide (AravaTM) (42) เปนสมาชิกตัวหนึ่งของยากลุมใหมอีกกลุม กลุม isoxazole derivatives ยากลุมนี้มี

antiproliferative effect ตอ B cells และทําใหเกิด antagonism of cytokines Leflunomide เปนยาตานรูมาติสซั่ มที่ปรับเปลี่ยนการดําเนินโรคชนิดใหมที่มีกลไกการออก

ฤทธิ์ตางจากยาตานรูมาติสซั่มที่ปรับเปลี่ยนการดําเนินโรคตัวอ่ืนๆ leflunomide เปนอนุพันธของสารประกอบ isoxazole ที่ถูกดูดซึมอยางรวดเร็วทางระบบทางเดินอาหารเมื่อรับประทานเขาไปและถูกเปลี่ยนเปน active form ซ่ึงอยูในรูป malononitrilamide ที่เรียกวา A77-1726

A77-1726 ออกฤทธิ์โดยการยับยั้ง dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) ซ่ึงเปนเอนไซมที่สําคัญในการสราง pyrimidineซ่ึงเปนสารจําเปนในการสรางกรดนิวคลีอิกของเซลล เนื่องจากการเกิด mitogen induced T cell proliferation เปนขั้นตอนสําคัญของการเกิด โรคขออักเสบรูมาตอยดตองอาศัย pyrimidine pool เพ่ิมขึ้นประมาณ 8 เทา เพ่ือเปลี่ยนจาก G1phase เขาสู S phase ดังนั้นเม่ือมีการยับยั้ง DHO-DH จะทําใหลด mitogen induced T cell proliferation มี ผลใหลด autoimmune response ตามมา จึงทําใหเกิดประโยชนในผูปวยโรคขออักเสบรูมาตอยด นอกจากนี้ leflunomide ยังมี ฤทธิ์ยับยั้งการเกาะติดของเม็ดเลือดขาวบนผนังหลอดเลือดไดอีกดวย

A77-1726 มีคาครึ่งชีวิตในพลาสมาประมาณ 14-18 วัน เนื่องจากมีการจับโปรตี นในพลาสมาสูงมากกวารอยละ 99 และมี enterohepatic recirculation ยาจะถูกขั บออกจากรางกายทางระบบทางเดินอาหารรอยละ 48 และทางระบบทางเดินปสสาวะรอยละ 43 เนื่องจาก leflunomide มีคาครึ่งชีวิตยาวมาก ดังนั้นถาให 10-20 มิลลิกรัมตอวัน ทําใหกวาจะถึง therapeutic level ที่ steady state ตองใชเวลาเปนเดื อน การให loading 100 มิลลิกรัมตอวัน 3 วัน แลวตอดวย 10-20 มิลลิกรัม ตอวัน แลวดูการตอบสนอง จะใกลเคียงกับ methotrexate คือ 1-2 เดือน และเห็นผลมากที่สุดที่16 สัปดาห หลั งจากที่รับประทานเขาไปยาจะถูกขับออกทางปสสาวะและอุจจาระตามที่ไดกลาวมาแลวขางตน กรณีที่ตองการเรงการขับยาออกจากรางกายอยางรวดเร็ว เชน เกิดอาการแพยา ตับอักเสบอยางรุนแรง หรือตั้งครรภ สามารถทําไดโดยการใหรับประทาน cholecystyramine วันละ 3 ครั้ง เปนเวลา 11 วัน หรือใหรับประทาน activated charcoal วันละ 50 กรัม วันละ 4 ครั้ง นาน 11 วัน

จากการศึกษา phase III trial intravenous infusion ของ leflunomide พบวาในผูที่สูบบุหรี่จะมีอัตราการกําจัด leflunomide เพ่ิมขึ้นรอยละ 38 เม่ือเทียบกับผูที่ไมสูบบุหรี่ โดยไมพบวาการสูบบุหรี่มีผลตอประสิทธิภาพของยาและไมพบความแตกตางดานเภสัชจลศาสตรในเพศหรือกลุมอายุที่ตางกัน ไมพบปฏิกิริยาระหวางยา leflunomide กับอาหาร ยา methotrexate, NSAIDS, ยากินคุมกําเนิดและ cimetidine ถาใชรวมกับ rifampicin พบวา rifampicin ทําใหระดับของ leflunomide เพ่ิมขึ้นรอยละ 50 จึงควรลด leflonomide ลงครึ่งหนึ่ง Leflunomide ในโรคขออักเสบรูมาตอยด

จาก RCT หลายการศึกษา พบวา leflunomide เปนยาตานรูมาติสซั่มที่ปรับเปลี่ยนการดําเนินโรคชนิดใหมที่เปนทางเลือกใหมที่อาจใชเปนยารักษาแบบเดี่ยว (monotherapy) โดยเฉพาะในผูปวยที่ไมตอบสนองตอ DMARDs อ่ืนๆ รวมทั้ง methotrexate และสามารถใหรวมกับ methotrexate เพ่ือเพ่ิม


79

ประสิทธิภาพในการควบคุมอาการของโรคขออักเสบรู มาตอยดหรือใหในผูปวยที่มีขอหามหรือเกิดผลขางเคี ยงจากการใช methotrexate โดยพบวา leflunomide สามารถลดจํานวนขออักเสบ ลด RA disease activity และลด radiologic progression ได ใกลเคียงกับ modest dose ของ methotrexate

จาก systematic reviews ของ RCT 6 การศึกษาพบวา leflunomide สามารถลดจํานวนขอที่กดเจ็บ จํานวนขอที่บวม อาการ morning stiffness และ ESR และชวยเพิ่มสมรรถภาพในการทํากิจกรรรมและผลการประเมินสภาพทั่วไปของโรคดี ขึ้นอยางมี นัยสําคัญทางสถิติ เม่ือเทียบกับยาหลอก นอกจากนี้ยังมีอาการดีขึ้นตาม ACR20, ACR50 และ ACR70 มากกวากลุมที่ไดยาหลอกอยางมีนัยสําคัญและชะลอการทําลายขออยางชัดเจน แตไมพบความแตกตางในแงการลดการอักเสบของขอ ความเจ็บปวด สภาพทั่วไปของโรคการทํากิจกรรมและจํานวนผูปวยที่เกิดผลขางเคียงเม่ือเทียบกับ methotrexate และ sulfasalazine นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบวา leflunomide และ sulfasalazine ทําใหมี ACR response rate เทากันเม่ือติดตามผูปวยไป 2 ป

ในแงของ combination therapy น้ัน ระยะหลังไดมีการใช leflunomide รวมกับ methotrexate เน่ืองจากออกฤทธิ์ตางกัน โดยพบวานอกจากจะมีกลไกการออกฤทธิ์ดังที่ ไดกลาวมาขางตนแลว leflunomide ยังมีผลตอการ upregulates p53 activity ดวย สวน methotrexate น้ันออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการทํางานของเอนไซม dihydrofolate reductase ซ่ึงมี ความสําคัญตอกระบวนการสรางสารประกอบ purine พบวา methotrexate ขนาดต่ําไมมีผลตอการยับยั้ง lymphocyte proliferation แต มีผลลดการอักเสบได พบวาเมื่อใช methotrexate มากกวาหรือเทากับ 15 มิลลิกรัมตอวัน รวมกับ leflunomide 10 มิลลิกรัมตอวัน และเพิ่มเปน 20 มิลลิกรัมตอวันในรายที่ไมตอบสนองหรือ ลดขนาดยาลงเหลือ 10 มิลลิกรัม วันเวนวันในกรณีที่มี toxicity พบวาหลังจากติดตามไป 52 สัปดาห ไมพบปฏิกิริยาระหวาง leflunomide กับ methotrexate และพบวาร อยละ 52 ตอบสนองดี ขึ้นตาม ACR20 ขอหามในการใช Leflunomide

ไดแก obstructive biliary disease, liver disease, viral hepatitis, severe immunodeficiency, inadequate birth control, rifampicin treatment, ผูที่ตองการตั้งครรภ เนื่องจาก Leflunomide มี teratogenic effect และหามตั้งครรภระหวางใชยานี้ไมวาผูรับประทานยาจะเปนสามีหรือภรรยาก็ตาม ผลขางเคียงของ leflunomide

ที่มีรายงาน ไดแก อาการทางระบบทางเดิ นอาหาร โดยเฉพาะอาการทองเสี ย คลื่นไส อาเจียน ความผิดปกติของหนาที่ตับ โดยพบไดรอยละ 10-25 ซ่ึงมากกวา methotrexate หากระดับเอนไซมตับมีคาประมาณ 2 เทาของคาปกติควรพิจารณาลดขนาดยาลง หากเอนไซมตับสูงเกิน 3 เทาของคาปกติ จําเปนตองหยุดยา สวนผลขางเคียงอ่ืนๆ ที่พบ ไดแก ผมรวง นํ้าาหนักลด อาการคัน การติดเชื้อของระบบทางเดินหายใจ สําหรับ anaphylaxis และความดันโลหิตสูงนั้นเปนผลขางเคียงที่พบนอยมาก และไมพบผลขางเคียงตอไตหรือปอดอักเสบจากยาแบบ methotrexate


80

D-Penicillamine เริ่มตนดวยขนาด 125 mg/day แลวเพิ่มขึ้นทุกๆ เดือนจนกระทั่งเห็นผลการตอบสนอง คาดวามี

ประโยชนเพ่ิมขึ้นอีกเพียงเล็กนอยเม่ือขนาดยามากกวา 750 mg/day Penicillamine ตองใหกอนอาหาร เน่ืองจากอาหารลดการดูดซึมไดถึง 50% Autoimmune side effects อาจเปนอันตรายถึงตายแตโชคดีที่พบนอยมาก Cyclosporin

เปนยาที่เพ่ิงใชไมนาน แตกําลังเปนยาที่สําคัญอยางรวดเร็ว ขนาดยาเริ่มตน คือ 2.5 mg/kg/day แบงใหวันละ 2 ครั้ง และเพิ่มไดสูงสุด 4.5 mg/kg/day ขึ้นกับวาผูปวยทนตอยาไดหรือไม กอนการใหยาควรวัด baseline blood pressure และ serum creatinine และควรติดตามคาทั้งสองอยางระมัดระวังเพื่อหลีกเลี่ยงความดันโลหิตสูงและ renal impairment ซ่ึงเกิดขึ้นในผูปวยบางคน Side effects อ่ืนๆ ไดแก hirsutism, tremor และ gum hyperplasia Azathioprine

ยาตัวนี้คาดวามี steroid-sparing effect และมีที่ใชเฉพาะเมื่อการรักษา RA ดวยยาตัวอ่ืนไมไดผล เชน sulphasalazine และ MTX Cyclophosphamide

เปน potent cytotoxic agent สามารถใหโดยการรับประทาน หรือฉีดเขา IV ใชเปนหลักในการรักษา rheumatoid vasculitis ทั้ง azathioprine และ cyclophosphamide สามารถทําใหเกิดภาวะเปนหมันและทําใหเกิดมะเร็งได ดังนั้นการใชยา 2 ตัวนี้จึงตองตัดสินใจใหดีระหวางความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นกับผลการรักษาที่จะไดรับ การใหยา DMARDs หลายตัวรวมกัน

การรักษาดวย DMARD เพียงตัวเดียวดูเหมือนวาจะไมสามารถควบคุมการอักเสบไดอยางเพียงพอ และการควบคุมอาการที่มักตองใชขนาดยาที่สูงทําใหเกิด side effects ไดบอย ดังนั้นการใหยา DMARDs รวมกันอาจจะควบคุมอาการไดดีกวาโดยเฉพาะ DMARD ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ตางกัน

เม่ือกอนมีการวิจัยการใช DMARD รวมกันหลายตัวอยางมาก แตก็ไมใชแนวคิดที่ใหมทั้งหมดเพราะวามีการพบวา การให sodium aurothiomalate และ chloroquine รวมกันมีประสิทธิภาพตั้งแตป 1963 แลว การให MTX รวมกับ cyclosporin มีประสิทธิภาพ โดยคาดวา cyclosporin ยับยั้งการสราง IL-1 จึงมีผลตอการทํางานของ T cell ขณะที่ MTX คาดวาออกฤทธิ์ผาน polymorphonuclear cells ดังนั้นจึงอาจจะเสริมฤทธิ์กัน สวนความเปนพิษก็แตกตางกัน การทดลองใชยารวมกัน 3 ตัว ไดแก sulphasalazine+MTX+hydroxychloroquine พบวามีประสิทธิภาพดี ซ่ึงขณะนี้ก็มีการทดลองอื่นๆ ดําเนินไปอยู เพ่ือเปาหมายในการกดภาวะโรคใหมีประสิทธิภาพมากกวาเดิมมากๆ ตอไปการใชยา DMARDs รวมกันหลายตัวอาจจะพบเห็นไดทั่วไป


81

Corticosteroids Prednisolone เปนตัวแรกที่พบวามีประสิทธิภาพในการควบคุม RA ในป 1949 จากนั้นมาการ

ใช prednisolone ก็เปลี่ยนแปลงไปมาจนถึงปจจุบัน อาการอันไมพึงประสงคที่เกี่ยวของกับขนาดยาที่สูงจะเกิดในไมชาหลังไดรับยา ตัวอยางเชน osteoporosis, peptic ulcer, diabetes mellitus, hypertension เปนตน ขนาดยา ระยะเวลาที่ให และระยะของโรคที่เหมาะสมในการใช corticosteroids ยังเปนสิ่งที่ถกเถียงกันมาก แตเนื่องจากมีฤทธิ์ตานการอักเสบที่แรง การศึกษาเมื่อไมนาน ไดแนะวา radiological disease progression อาจจะชาลงได ซ่ึงแสดงถึง disease-modifying effect และการวิจัยยงัคงทําอยูเพ่ือหากลไกการออกฤทธิ์ใน RA

Oral prednisolone อาจจะใชเพ่ือบรรเทาอาการชั่วคราวจนกวา DMARD ที่ใชจะออกฤทธิ์อยางมีประสิทธิภาพ หรือในผูปวยที่มี aggressive disease ซ่ึงไมสามารถควบคุมไดอยางเพียงพอดวยการใช DMARDs รวมกัน เม่ือไดให systemic corticosteroids ไปแลว จะเปนการยากมากที่จะหยุดใชยาเพราะวาโรคมีแนวโนมที่จะกําเริบขึ้นมาอีกเม่ือลดขนาดยาลง เพ่ือที่จะใหเกิด side effects นอยที่สุด ควรให maintenance dose ของ prednisolone เทากับ 7.5 mg/day หรือนอยกวา โดยใหครั้งเดียวในตอนเชา

Intra-articular steroid (methylprednisolone acetate, triamcinolone acetonide หรอื hexacetamide) สามารถบรรเทาอาการปวดไดอยางมีประสิทธิภาพ เพ่ิม morbidity และลด deformity ใน 1 หรือ 2-3 ขอ ระยะเวลาในการตอบสนองตอ intra-articular steroid แตกตางกันในผูปวยแตละคน และ triamcinolone hexacetamide อาจจะใหผลตอบสนองที่มากที่สุด) ขนาดยาที่ใชขึ้นกับขนาดของขอ โดย methylprednisolone acetate ขนาด 40 mg หรือ triamcinolone hexacetonide 20 mg จะเหมาะสมสําหรับขอที่ใหญ (เชน เขา) สําหรับความถี่ในการฉีดยังเปนที่ถกเถียงกันอยู แตการฉีดยาซ้ําอาจจะใหไดทุกๆ 1-5 สัปดาห หรือมากกวาขึ้นกับระดับของการตอบสนองที่ไดรับจากการฉีดครั้งแรก ถามีการฉีดยาซ้ําแลวขนาดของยา DMARD ควรจะเพิ่มขึ้นถาเปนไปได Intramuscular steroids อาจจะมีประโยชนในผูปวยที่มีอาการเฉียบพลัน (acute flairs) และการให IV methylprednisolone อาจจะมีประโยชนโดยเฉพาะในการควบคุม rheumatoid vasculitis(22)

Effects มี anti-inflammatory และ immunosuppressive effect การใหในชวงแรกๆ ของการเปนโรคปรากฏวาชวยลดการดําเนินไปของการทําลายขอ ยารบกวน antigen presentation to T lymphocytes, ยับยั้งการสังเคราะห prostaglandin และ leukotriene, และยับยั้งการสราง neutrophil และ monocyte superoxide radical นอกจากนี้ยังรบกวน migration และทําใหเกิด redistribution ของ monocytes, lymphocytes และ neutrophils ดังนั้นลด inflammatory และ autoimmune responses

Pharmacokinetics Oral corticosteroids ถูกดูดซึมไดอยางรวดเรว็และสมบูรณจากทางเดินอาหาร ยาถูกเปลี่ยนแปลงและทําใหหมดฤทธิ์โดยตับ และถูกขับออกทางปสสาวะ คาครึ่งชีวิตของยา corticosteroids สวนใหญยาวนานเพียงพอที่ทําใหการใหยาวันละครั้งเปนไปได


82

Clinical Uses Oral corticosteroids สามารถใชไดหลายทาง ไดแก “bridging” therapy, continuous low-dose therapy และ short-term high-dose bursts เพ่ือควบคุมเม่ือมีอาการกําเริบ

1) Bridging therapy ใชควบคุมความปวดและ synovitis ขณะที่ DMARDs กําลังออกฤทธิ์ ใชบอยในผูปวยที่มีอาการซึ่งกําลังเริ่มให DMARD

2) Continuous low-dose therapy ใชในผูปวยที่ควบคุมอาการยาก โดยใหยา steroids ในขนาดต่ําในระยะยาว การให predisolone ในขนาดต่ํากวา 7.5 mg ตอวัน ผูปวยจะทนตอยาไดดี แตก็ไมสามารถหลีกเลี่ยง long-term adverse effects ไปได ดังนั้นจึงควรใช corticosteroids ในขนาดที่ต่ําที่สุดที่ยังควบคุมอาการได

การใหยา corticosteroids ในขนาดต่ําแบบวันเวนวันปกติจะไมมีประสิทธิภาพใน RA เพราะมักจะมีอาการกําเริบในวันที่ไมไดรับยา

3) Short-term high-dose steroids bursts ใชบอยเพ่ือกดอาการที่กําเริบ โดยใหยาเปนเวลาหลายวันจนกวาจะควบคุมอาการได แลวจึงคอยๆ ลดขนาดยาลงใหต่ําที่สุดที่ยังคงมีประสิทธิภาพ

4) Injectable corticosteroids การใหยา steroids ทาง IM จะเหมาะในผูปวยที่มีปญหาเรื่อง compliance เพราะอาศัย

depot effect Depot forms ของ corticosteroids ไดแก triamcinolone acetonide, triamcinolone

hexacetonide และ methylprednisolone acetate ซ่ึงจะสามารถควบคุมอาการได 2-8 สัปดาห

Depot effect จะทําใหเกิดการปรับตัวทางสรีรวิทยาจึงหลีกเลี่ยง hypothalamic-pituitary axis (HPA) suppression ได แตกวาจะเริ่มออกฤทธิ์อาจจะตองใชเวลาหลายวัน

การใหทาง IV ในขนาดสูงอาจจะใชในระหวาง steroid burst เพ่ือควบคุมอาการที่รุนแรงของ RA

Intra-articular injections of depot forms of corticosteroids จะมีประโยชนในการรักษา synovitis และบรรเทาความปวด ในกรณีที่ขอที่เปนมีเพียงไมกี่ขอ โดยมี onset และ duration คลายกับการใหทาง IM

การใหยาเขาขอน้ีนิยมใชกันบอยเพราะจะเกี่ยวของกับ systemic adverse effects เพียงเล็กนอย

ถาใหแลวไดผลอาจะฉีดซ้ําไดทุกๆ 3 เดือน ไมควรฉีดขอใดขอหนึ่งมากกวา 2 หรือ 3 ครั้งตอป เพราะมีความเสี่ยงของการทําลายขอที่เร็วขึ้น และ atrophy ของ tendons


83

Soft tissues เชน tendons และ bursa อาจจะไดรับการฉีดดวย ซ่ึงอาจจะชวยควบคุมความปวด และการอักเสบที่เกี่ยวของกับโครงสรางเหลานี้

Adverse effects ADRs เปนขอจํากัดหลักในการใชยาในระยะยาว ไดแก HPA suppression, Cushing’s syndrome, osteoporosis, myopathies, glaucoma, cataracts, gastritis, hypertension, hirsutism, electrolyte imbalances, glucose intolerance, skin atrophy และ ความไวตอการติดเชื้อเพ่ิมขึ้น เพ่ือลด ADRs เหลานี้ใหต่ําที่สุด ใหใชขนาดยาที่ต่ําที่สุดที่ยังคงมีประสิทธิภาพ และจํากัดระยะเวลาในการใช ผูปวยที่ไดรับยาในระยะยาวควรจะให calcium และ vitamin D (และเสริม estrogen ในหญิงที่หมดประจําเดือน) เพ่ือลดการสูญเสียกระดูกใหนอยที่สุด Alendronate, etidronate หรือ calcitonin อาจจะจําเปนในผูปวยที่มีหลักฐานของการสูญเสียกระดูกอยางมีนัยสําคัญทางคลินิก ไมมีหลักฐานวา corticosteroids แตเพียงอยางเดียวจะเพ่ิมความเสี่ยงของ GI ulcerations ถึงแมวาจะมีการอางถึงบอยๆ ดังนั้นจึงไมใชขอบงชี้ที่จะใชวิธีตางๆ เพ่ือปองกันระบบทางเดินอาหาร การรักษาแนวใหมสําหรับ RA(22) มีการพัฒนายาใหมๆ ขึ้นมาเพื่อรักษา RA • Monoclonal antibody preparations ตางๆ กําลังอยูภายใตการทดลองทางคลินิก ยาเหลานี้พบวามี

คุณสมบัติ potent immunosuppressive ในหลอดทดลองซึ่งจนถึงปจจุบันนี้ยังทําไมไดตามที่หวังเพียงเล็กนอยเทานั้น

• การให anti-TNF และ anti-CD4 รวมกันกําลังพยายามทดลองอยูเพ่ือใหระยะเวลาที่ตอบสนองนานขึ้น

• Metalloproteinases เปนเอนไซมที่คิดวาทําใหเกิดการทําลายขอที่ซอมแซมไมไดใน RA มาก จึงมีการวิจัยหา natural tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) ซ่ึงอาจจะนําไปสูการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพอีกกลุมที่หยุดการทําลายขอใน RA ได

การเริ่มใชยา DMARDs สําหรับ RA (44) ตามคําแนะนําของ ACR 2008 ตองมีการประเมิน disease activity กอนดังในตาราง Table 1


84

การเริ่มใชยา nonbiologic DMARDs มีแบบแผนตาม ACR 2008 ดังแสดงในรูป 2 ดังน้ี


85

สวนการเริ่มใช Biologic DMARDs มีแนวทางดังน้ี


86


87


88

คําแนะนําสําหรับผูปวย • การใหความรูแกผูปวย RA เปนสิ่งที่สําคัญ ผูปวยควรจะมีความรูเกี่ยวกับกระบวนการดําเนินไปของ

โรค พยากรณของโรค และหลักการรักษา • ควรมีการเตือนผูปวยถึงอาการอันไมพึงประสงคที่อาจเกิดขึ้นได และสิ่งที่ตองทําถาเกิดอาการ

เหลานั้น • ผูปวยตองไมทานยา aspirin หรือ ibuprofen เสริมกับยา NSAIDs ที่แพทยสั่งจายและควรระมัดระวัง

การรับประทานยา paracetamol เพ่ิมเติมซ่ึงอาจผสมอยูในยาแกหวัด เปนตน • สําหรับยา DMARDs ควรเนนย้ําถึงความจําเปนในการตรวจติดตาม ระยะเวลานานกวาจะออกฤทธิ์

ความเปนพิษที่เกิดขึ้นได และสิ่งที่ตองทําเมื่อเกิดอาการอันไมพึงประสงค


89

การติดตามผลการรักษา (41) ความถี่ การดําเนินการ ทุกครั้ง ประเมินอาการและการตรวจพบ

- ความรุนแรงของอาการปวด - ระยะเวลาของอาการฝดตึงขอเวลาเชา - อาการเพลียในชวงเวลาเย็น - การตรวจพบและจํานวนขออักเสบ - การจํากัดการใชงานของขอโดยรวม

เปนระยะ ประเมินความรุนแรงและการลุกลามของโรค - ทุก 3 เดือน - อาการและการตรวจพบทางขอที่รุนแรงมากขึ้น

(การจํากัดการเคลื่อนไหวและความผิดรูป) - ESR

- ทุก 1 ป - การเปลี่ยนแปลงทางภาพรังสี เม่ืออาการดีขึ้น - พิจารณาปรับลดยาตามอาการ

- พยายามหยุดยาลดอาการอักเสบที่ไมใชสเตียรอยดกอน - พิจารณาลดยา DMARDs


90

เอกสารอางอิง 1. สมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย. แนวทางเวชปฏิบัติภาวะกรดยูริกในเลือดสูง (Hyperuricemia) และโรคเกาท (Gout). พ.ศ.2544. 2. Weaver AL. Case 3: Acute gout-risk factors and inappropriate therapy. Am J Med. 2006;119(11A):S9-S12. 3. Hawkins DW, Rahn DW. Gout and hyperuricemia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 6 ed. New York: McGRAW-HILL; 2005. p. 1705-10. 4. Kay EA. Gout and hyperuricaemia. In: Walker R, Edwards C, editors. Clinical pharmacy and therapeutics. 2 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999. p. 797-806. 5. Choi HK, Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 2005;143(7):499-516. 6. Edwards NL. Case 6: Maintenance therapy for simple intermittent gout. Am J Med. 2006;119(11A):S20-S2. 7. Chen LX, Schumacher HR. Gout: can we create an evidence-based systematic approach to diagnosis and management? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20(4):673-84. 8. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65:1301-11. 9. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65:1312-24. 10. Russell TM, Young LY. Gout and hyperuricemia. In: Koda-Kimble MA, Young LY, Kradjan WA, Guglielmo BJ, editors. Applied therapeutics: the clinical use of drugs. 8 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 42-1 - -17. 11. Finley JM. Discussion following cases 1 and 2. Am J Med. 2006;119(11A):S5-S8. 12. Suresh E. Diagnosis and management of gout: a rational approach. Postgrad Med J. 2005;81:572-9. 13. Morris I, Varughese G, Mattingly P. Colchicine in acute gout (case reports). BMJ.


91

2003;327:1275-6. 14. Information for health professionals: Data Sheet (Colgout) [homepage on the internet]. New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority; 2005 Nov 1[cited 2007 Jan 10]. Available from:http://www.medsafe.govt.nz/Profs/Datasheet/c/Colgouttab.htm. 15. Immunosuppressive therapies in organ transplantation [homepage on the internet]. Smith SL. MEDSCAPE; date unknown [cited 2007 June 17]. Clinical characteristics of commonly used corticosteroids. Available from:http://www.medscape.com/viewarticle/437182. 16. Finley JM. Case 8: Initiation of urate-lowering therapy for standard advanced gout. Am J Med. 2006;119(11A):S25-S8. 17. Eggebeen AT. Gout: an update. Am Fam Physician. 2007;76:801-8, 11-2. 18. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med. 2004;350(11):1093-102. 19. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curchan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet. 2004;363(9417):1277-81. 20. Choi HK, Liu S, Curhan G. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of uric acid. Arthritis Rheum. 2005;52(1):283-9. 21. วรวิทย เลาหเรณู. ลักษณะทางคลินิก. บรรณาธิการ: วรวิทย เลาหเรณู. ใน: โรคขอเส่ือม. กรุงเทพ: ธนบรรณการพิมพ; พ.ศ.2546. หนา 33-45. 22. Kay EA, Barker AR. Rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In: Walker R, Edwards C, editors. Clinical pharmacy and therapeutics. 2 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999. p. 779-96. 23. Hansen KE, Elliott ME. Osteoarthritis. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 6 ed. New York: McGRAW-HILL; 2005. p. 1685-700. 24. นันทนา กสิตานนท. พยาธิกําเนิดและสาเหตุการเกิดโรค. บรรณาธิการ: วรวิทย เลาหเรณู. ใน: โรคขอเส่ือม. กรุงเทพ: ธนบรรณการพิมพ; พ.ศ.2546. หนา 1-11. 25. Roughley P, Martens D, Rantakokko J, Alini M, Mwale F, Antoniou J. The involvement of aggrecan polymorphism in degeneration of human intervertebral disc and articular cartilage. Eur Cell Mater. 2006;11:1-7. 26. สมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย. แนวทางเวชปฏิบัติโรคขอเส่ือม (Osteoarthritis). พ.ศ.2544. 27. Hunter DJ, Felson DT. Osteoarthritis. BMJ. 2006;332:639-42.


92

28. Davies NM, Skjodt NM. Choosing the right nonsteroidal anti-inflammatory drug for the right patient: a pharmacokinetic approach. Clin Pharmacokinet. 2000;35(5):382. 29. Patrignani P, Tacconelli S, Sciulli MG, Capone ML. New insights into COX-2 biology and inhibition. Brain Res Rev. 2005;48(2):352-9. 30. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007;115(12):1634-42. 31. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006;116(1):4-15. 32. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302-8. 33. Farkouh ME, Greenberg BP. An evidence-based review of the cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Cardiol. 2009;103:1227-37. 34. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004;18(7):790-804. 35. Henry D, McGettigan P. Selective COX-2 inhibitors: a promise unfulfilled? Gastroenterology. 2007;132(2):790-4. 36. Laine L, Curtis SP, Cryer B, Kaur A, Cannon CP. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2007;369(9560):465-73. 37. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771-81. 38. Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009;104:728-38. 39. Case study 44: selecting analgesics. National Prescribing Service; 2006. 40. Schuna AA. Rheumatoid arthritis. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells


93

BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 6 ed. New York: McGRAW-HILL; 2005. p. 1671-83. 41. สมาคมรูมาติสซั่มแหงประเทศไทย. แนวทางเวชปฏิบัติโรคขออักเสบรูมาตอยด (Rheumatoid Arthritis). พ.ศ.2544. 42. สุประภาดา สิปงคลัด, สมชาย อรรฆศิลป. การรักษาแนวใหมในโรคขออักเสบรูมาตอยด. วารสารโรคขอและรูมาติสซั่ม 2546;14. 43. American college of rheumatology subcommittee on rheumatoid arthritis guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2):328-46. 44. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(6):762-84. 45. MICROMEDEX CareNotesTM System.Thomson Healthare, producers. United State. [cited 2007 June, 25]; Available from: http://www.thomsonhc.com 46. สภาเภสัชกรรม. คูมือทักษะตามเกณฑความรูความสามารถทางวิชาชีพของผูประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม. ฉบับปรับปรุง 27 ม.ค. พ.ศ.2549. 47. MICROMEDEX CareNotesTM System.Thomson Healthare, producers. United State. [cited 2009 June, 29]; Available from: http://www.thomsonhc.com/carenotes/librarian/PFPUI/ai1v3SB33p6oXt 48. MIMSBETA Thailand. CMPMedica. England. [cited 2009 July, 1]; Available from: http://www.thomsonhc.com/carenotes/librarian/PFPUI/ai1v3SB33p6oXt 49. van Tulder MW, Touray T, Furlan AD, Solway S, Bouter LM. Muscle relaxants for non-specific low-back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):Art. No.: CD004252. 50. Beebe FA, Barkin RL, Barkin S. A clinical and pharmacological review of skeletal muscle relaxants for musculoskeletal conditions. Am J Ther. 2005;15:151-71.


94

ภาคผนวก

ก. การซักประวัติผูปวยโรคขออักเสบเกาต กรณีศึกษา

ผูปวยชายไทยรายหนึ่งอายุ 45 ป มาขอซื้อยา colchicine เพ่ือบรรเทาอาการปวดนิ้วหัวแมเทา โดยผูปวยบอกแกทานวาเคยใชยาตัวนี้มาแลว

ตอไปน้ีเปนตัวอยางการซักประวัติในฐานะเภสัชกรในรานขายยาเพื่อใหไดขอมูลที่จะบงชี้ถึงภาวะขออักเสบเกาตเฉียบพลัน 1. ประวัติการเจ็บปวย และการใชยา

เคยไดรับการวินิจฉัยวาเปนเกาตหรือไม (เพ่ือสนับสนุนการใชยาสําหรับเกาต ถาไมเคยไดรับการวินิจฉัยตองประเมินวาเปนอาการปวดจากขออักเสบรูมาตอยด ขอเสื่อม ขออักเสบจากการติดเชื้อ หรือไมใชขอแตเปนกลามเนื้อหรือเอ็นรอบๆ ขออักเสบ ถาคิดวาเกี่ยวกับขอ ใหสงตอแพทยเพ่ือวินิจฉัย และตรวจทางหองปฏิบัติการ)

เคยใชยา colchicine มาแลว หายหรือไม ใชอยางไร (การหายปวดขอจาก colchicine เปนสิ่งสนับสนุนอีกอยางหนึ่งวาผูปวยนาจะเปนเกาต เนื่องจาก colchicine มีความจําเพาะตอเกาตสูง แตไมเสมอไป)

มีโรคประจําตัว และใชยาใดเปนประจําหรือไม (โรคมีผลตอการเลือกใชยา และโรคเกาตมักพบเกิดรวมกับโรคอื่นบอย เชน เบาหวาน ความดันสูง ไขมันในเลือดสูง และภาวะอวน และยาบางชนิดสามารถเหนี่ยวนําใหเกิดอาการของเกาตได เชน HCTZ, ยาวัณโรค [ethambutol, pyrazinamide])

ประวัติการไดรับอุบัติเหตุ หรือ เจ็บปวย (เพ่ือ rule out ขอเสื่อม หรือ ขออักเสบจากการติดเชื้อ มีการติดเชื้อเม่ือเร็วๆ น้ีหรือไม)

ประวัติการดื่มแอลกอฮอล (ทําใหเสี่ยงตอการเกิด gouty attack) 2. ระยะเวลา(เปนมานานเทาใด) และความถี่ของการเกิดอาการปวดขอ หรือขออักเสบ

ระยะเวลา: ถาเปน(ปวด)มานานนอยกวา 6 สัปดาห ถือวาเปน acute attack (เขาไดกับ gout) แตถามากกวา 6 สัปดาห ถือวาเปนเรื้อรัง (เขาไดกับ rheumatoid arthritis)

ความถี่: ถาเปนมากกวา 2 ครั้ง ตอป ถือวาเปน recurrent attack (อาจพิจารณา prophylatic tx)

3. จํานวนขอที่มีอาการ โรคเกาตมักเปนการอักเสบชนิดขอเดียว หรือ 2-3 ขอ (mono/oligoarthritis) มักเปนกับขอสวนลางของรางกาย เชน ขอโคนนิ้วหัวแมเทา ขอเทา และขอเขา เปนตน (ถาเปนแบบสมมาตร นึกถึง rheumatoid arthritis, RA)


95

4. ระยะเวลาของการเกิดอาการปวดขอ หรือขออักเสบ ระยะเวลาในการเกิดอาการแตละครั้ง นอยกวา 1 สัปดาห และเคยเปนมากอนจะเขากับโรคเกาต

5. ปจจัยที่ทําใหมีอาการปวดมากขึ้นและทุเลา

ถาใชงานแลวปวดมากขึ้น พักแลวดีขึ้น มักบงวาเปนโรคเกี่ยวกับขอเสื่อม ถาอาการปวดมากขณะพัก เชน ตอนเชาหลังตื่นนอน และทุเลาลงหลังจากมีการขยับเคลื่อนไหวขอ โรคหลักในกลุมน้ี คือ ขออักเสบรูมาทอยด

สําหรับเกาตน้ันจะปวดขอถึงจุดสูงสุดภายใน 1 วัน

6. ลักษณะของขอที่อักเสบ แบงเปนมีการอักเสบ (RA และ gout) และไมมีอาการอักเสบ (Osteoarthritis, OA) ถามีการอักเสบ ขอจะรอน (ใชหลังมือวัด) บวมแดง สําหรับเกาตขอจะบวมแบบบวมน้ํา สวน RA จะเปนแบบ soft tissue swelling (สัมผัสแลวใหความรูสึกหยุนๆ )

ดูลักษณะทั่วไปของขอ: มีการผิดรูป (เปนรุนแรง), มีปุมโทฟส (เกาต) หรือกระดูกงอก (OA) ซ่ึงจะแข็งมาก สวน rheumatoid nodule จะไมแข็งเหมือนกระดูก

การขยับเคลื่อนขอ : ถาเจ็บหรือติดขัดทุกทิศทางเปนโรคขอ ถาเปนเฉพาะแนวใดแนวหนึ่ง อาจเกิดจากกลามเนื้อ มักปวดนอกตําแหนงขอตอ (ใหพยายาม rule out โรคที่ไมเกี่ยวกับขอโดยตรง)

7. การฝดตึงของขอ

ถานานเกิน 30 นาทีขึ้นไป โดยเฉพาะหากเกิดในชวงเขา และตองใชการขยับเคลื่อนไหวขอนานเกิน 1 ชั่วโมง จึงทุเลาความฝด เรียกวา morning stiffness จะเขากับโรค RA

การฝดตึงที่นอยกวา 30 นาทีลงมา มักไมจําเพาะในการวินิจฉัยโรคใดโรคหนึ่ง

8. อาการทั่วไปอื่นๆ ไข และลักษณะไข หากมีอาการหนาวสั่น มักบงวานาจะมีการติดเชื้อในรางกาย ถาไมหนาวสั่น พบไดทั้งจากการติดเชื้อ และการอักเสบในรางกายที่มีปริมาณมาก (ถาเปนเกาต ไมนามีไข)

ถามอาการทั่วไปอ่ืนๆ โดยเนนโรคที่สงสัย(ทางภูมิคุมกัน) เชน โรคลูปส จะมีผื่นที่หนา แพแสง แผลในปาก และโรคไต

9. อ่ืนๆ ที่ทานควรซักถาม

ประวัติการทํางาน อาชีพ ประวัติโรคขอในครอบครัว เปนตน (เพ่ือสนับสนุนการประเมินเบื้องตน รวมถึงการใหคําแนะนําผูปวยในการปฏิบัติตวั)


96

ตาราง A1 ความแตกตางที่สําคัญของโรคเกาต ขอเสื่อม และขออักเสบรูมาทอยด

หัวขอ เกาต ขอเสื่อม ขออักเสบรูมาทอยด อาการ 1. อาการเริ่มตน -มีขออักเสบอยางเฉียบพลัน

-อาจเปนหลายๆ ขอ -ปวดขอเกือบทุกวัน ไมเฉพาะเจาะจง ประกอบดวย

fatigue, malaise, diffuse musculoskeleton pain และ stiffness

2. ปวดที่ขอ -80% มีอาการเริ่มตนที่หัวแมเทา -มีอาการปวดรุนแรงอยางเฉียบพลันเปนครั้งคราว ซ้ําๆ กันหลายครั้ง -ปวดเมื่อขอรับน้ําหนักมากขึ้น

-ปวดมากขึ้นเมื่อขอนั้นรับน้ําหนัก และเคล่ือนไหว แตจะบรรเทาลงเมื่อพักขอนั้น -มักปวดมากขึ้นในเวลาเย็น หรือเวลาค่ํา

เกิดที่ขอมือและขอเทาสวนปลายเปนอันดับแรกโดยเปนแบบสมมาตรทั้งสองขาง

3. ฝดขัดขอ (morning stiffness)

สวนใหญไมมี เกิดขึ้นได อาจไดยินเสียงขัดขอ เมื่อขอนั้นเคล่ือนไหว เปนชวงส้ันๆ ในตอนเชา

มีอาการในตอนเชา (อยางนอย 1 ชม.) และจะดีขึ้นในระหวางวัน และกลับมาเปนอีกในตอนกลางคืน

4. ลักษณะของขอที่ปวด -มีอาการบวมแดง รอน และกดเจ็บ -มีกอนผลึกขอตอเมื่อเปนเรื้อรัง

ไมมีอาการบวม อุน หรือกดเจ็บ

มีอาการบวม และขอที่ปวดจะอุน และกดเจ็บ

5. การทํางานของขอ ลดลงเนื่องจากมีอาการปวดขอ

ลดลงได ไมสามารถยืด หรือหดตัวไดอยางเต็มที่

6. อาการที่เกิดนอกขอ มีการอักเสบของทอไตได เมื่อเปนเรื้อรัง

ไมมี เกิดประมาณ 75% ของผูปวยที่มีผลเลือดเปนบวก เชน ภาวะโลหิตจาง, เกิดปุม (nodules), กลามเนื้อลีบลง, ตาแหง, ซึมเศรา เปนตน

7. การดําเนินไปของโรค เปนมากขึ้นถาควบคุมระดับกรดยูริกในซีรั่มไมได

มีการเสื่อมของขอไปเรื่อย ๆ ไมหายขาด

มีการกําเริบ และการสงบเปนชวงๆ


97

ตาราง A1 (ตอ) ความแตกตางที่สําคัญของโรคเกาต ขอเสื่อม และขออักเสบรูมาทอยด

หัวขอ เกาต ขอเสื่อม ขออักเสบรูมาทอยด พยาธิสภาพของขอ 1. สาเหตุ เกิดจากผลึกยูเรตที่สะสมใน

ขอ ไมทราบแนชัด แตปจจัยที่สําคัญที่สงเสริมใหเกิด ไดแก อายุ และภาระการทํางานของขอ

ไมทราบแนชัด

2. ลักษณะ มีการอักเสบที่ขอที่เปน โดยสามารถตรวจพบผลึกยูเรตได

มีการอักเสบ การสึกกรอน และการซอมแซมของขอ

มีการตอบสนองทางภูมิคุมกันแบบ sytemic และทําใหเกิดการอักเสบตามมาเรื้อรัง

3. การเสียรูปรางของขอ หรือความผิดปกติที่ขอ

-ปุมโทฟส -เกิดขึ้นได -กระดูกรอบขอโตขึ้น พบปุมแข็งบริเวณหลังขอ ไดแก Heberden’s nodes หรือ Bouchard’s nodes

เปนอาการที่ชัดเจนที่สุด อาจเกิด -Ulnar deviation -Swan neck -Boutonnière deformities -Volar subluxation

พยากรณของโรค หายไดถาควบคุมระดับกรดยูริกในซีรั่มเปนปกติ

มีการเสื่อมของขอไปเรื่อยๆ

ในระยะยาวจะมีการทําลายขอใหญที่รับน้ําหนัก

ความชุกของโรค มักเกิดกับชายวัยกลางคน โดยมีเพียง 5% ที่เปนผูปวยหญิง

ไมคอยพบในคนที่มีอายุนอยกวา 45 ป ความชุกของโรคเพิ่มมากขึ้นตามอายุ และพบมากกวา และรุนแรงกวาในผูปวยหญิง

อายุที่เริ่มเปนมากที่สุด คือ ชวงอายุ 40 ป โดยสัดสวนผูปวยหญิงตอผูปวยชายเปน 3:1 และเปน 5:1 ในผูปวยที่อายุต่ํากวา 60 ป

ข. การใหคําปรึกษาการใชยาในผูปวยโรคขออักเสบเกาต

จากการซักถามผูปวยในกรณีศึกษาดังกลาว ถา 1. ผูปวยยังไมเคยไดรับการวินิจฉัยวาเปนโรคเกาต จะแนะนํา และอธิบายผูปวยอยางไร

ถาซักถามแลวพบวาอาการนาจะเขากันไดกับโรคขออักเสบ หรือขอเสื่อม แนะนําใหไปพบแพทยเพ่ือตรวจเพิ่มเติม และวินิจฉัย เนื่องจากการวินิจฉัยตองการการตรวจรางกาย และการซักประวัติอยางละเอียด รวมทั้งการยืนยันเพ่ิมเติมจากผลตรวจทางหองปฏิบัติการ หรือภาพถายรังสี ทั้งเปนการบันทึกลักษณะของโรคจะไดทราบวาโรคมีการดําเนินไปเปนอยางไร หลังจากที่มีการรักษาและตรวจพบครั้งแรก หลังจากทราบการวินิจฉัยที่แนนอน และคาทางหองปฏิบัติการ (เชน คากรดยูริกในซีรั่ม) จึงจะวางแผนการรักษาไดอยางเหมาะสม การอักเสบของขออาจเกิดไดจากสาเหตุอ่ืนๆ ได เชน การติดเชื้อ มะเร็ง โรคประจําตัวอ่ืนๆ ของผูปวย โรคทางภูมิคุมกันอ่ืนๆ ดังนั้นการตรวจและประเมินโดยแพทยผูเชี่ยวชาญจึงเปนสิ่งจําเปน


98

2. ถาผูปวยเคยไดรับการวินิจฉัยวาเปนโรคเกาต และมีอาการปวดขอลักษณะนี้ประมาณปละ

1 ครั้ง โดยจากการซักประวัติอาการปวดขอนาจะเขากับโรคเกาตได ผูปวยไมไดใชยาอ่ืนใด ถาตองการใหยา NSAID แทน colchicine จะแนะนําและอธิบายผูปวยอยางไร และขอใหเลือกยา NSAID ที่จะใหแกผูปวย รวมทั้งอธิบายวิธีการใชและขนาดยา ผูปวยมีอาการปวดขอไมบอย การใหยาบรรเทาปวดและอักเสบเมื่อเกิดอาการ acute gouty

arthritis อาจทําไดดวยการให NSAID หรือ colchicine ในอดีตมีการให colchicine เปนหลักสําหรับ acute attack แตเนื่องจากพบอาการขางเคียงตอทางเดินอาหารไดบอย (เชน ทองเสีย คลื่นไส อาเจียน ปวดทอง) มากถึง 50-80% ของผูปวย ซ่ึงจะเปนปญหามากสําหรับผูปวยที่ปวดขอขณะเดินไปเขาหองน้ํา นอกจากนี้ colchicine ยังทําใหเกิดความเสี่ยงตอการกดไขกระดูก, peripheral neuritis และ myopathy จึงไมควรใหซํ้าภายใน 7 วันหลังการให colchicine และถาใหชากวา 48 ชั่วโมงหลังจากเกิดอาการ ฤทธิ์ของยาจะลดลงอยางมาก การรับประทานยามากเกินขนาด (มากกวา 8 mg ภายใน 24 ชั่วโมง) จะทําใหเกิดพิษเฉียบพลันรายแรงได โดยมีอาการ burning throat pain, bloody diarrhea, shock, hematuria และ oliguria จากการศึกษาที่ผานมาพบวา colchicine เปนยาที่มี benefit/toxicity ratio ต่ําที่สุดในบรรดายาที่ใชสําหรับ acute gouty arthritis ดังนั้นปจจุบันจึงใหยา NSAID เปนหลัก

ตัวอยางการใหยา NSAID (ดูในภาคบรรยายในสวนของโรคเกาตประกอบ) เชน o Diclofenac: ขนาดยานํา คือ เริ่มตน 100 mg แลวตามดวยขนาด 50 mg วันละ 3 ครั้ง เปน

เวลา 48 ชั่วโมง จากนั้นลดลงเหลือ 50 mg วันละ 2 ครั้งเปนเวลา 8 วัน (ขนาดยาคงที่ 75-150 mg/day)

o Naproxen: ขนาดยานํา คือ เริ่มตน 750 mg ตามดวยขนาด 250 mg วันละ 3 ครั้ง หรือ เริ่มตน 750 mg ตามดวย 500 mg ในอีก 8 ชม. และ 250 mg ทุก 8 ชั่วโมง (ขนาดยาคงที่ 500-1,000 mg/day)

ขอแนะนําในการใช NSAIDs สําหรับโรคเกาต (ดูในภาคบรรยายและภาคผนวก ฉ.) 3. จากขอ 2. ผูปวยขอคําแนะนําการใชยาปองกันการเกิดอาการขออักเสบเฉียบพลันจากโรค

เกาต เพราะเห็นเพื่อนใชอยู ทานจะใหคําแนะนําแกผูปวยอยางไร ผูปวยมีอาการไมบอย ถึงแมจะตรวจพบวามีระดับกรดยูริกในเลือดสูง (ถาสงตรวจ) ก็ไมจําเปนตองใหยาลดกรดยูริก ไมไดมีอะไรเสียไปในการที่จะรอใหเกิดอาการเกาตเฉียบพลันแลวคอยรักษา เม่ือเริ่มตนใหยาลดกรดยูริกแลวจะตองใหยาไปอยางตอเน่ืองเปนเวลานานอยางนอย 4-5 ป สําหรับยาปองกัน colchicine ในขนาดต่ํานั้นจะใชในกรณีที่ผูปวยมีอาการเกาตเฉียบพลันบอย เชน 3 ครั้งตอปขึ้นไป (หลังจากเกิดอาการขออักเสบเฉียบพลันจากโรคเกาตครั้งแรก หรือเปนกอนนิ่วที่ไตครั้งแรก

จําเปนที่จะตองตัดสินใจวาจะตองใหการปองกันหรือไม โดยถาอาการที่เกิดขึ้นครั้งแรกเปนไมมาก และ


99

ตอบสนองตอการรักษาทันที, ระดับกรดยูริกในซีรั่มสูงขึ้นเพียงเล็กนอย และการขับกรดยูริกทางปสสาวะในชวง 24 ชั่วโมงไมมากกวา 1,000 มก. (อาหารปกติ) แลว การใหยาปองกันก็ไมจําเปน ผูปวยบางคนไมมีอาการเกิดขึ้นอีกเลย บางคนอาจจะไมมีอาการเกิดขึ้นอีกในชวงเวลา 5-10 ป ดังนั้นจึงควรคอยใหเกิดอาการขึ้นมาใหมในผูปวยที่มีลักษณะเชนนี้ ในทางตรงขาม ถาผูปวยมีอาการรุนแรง, มีกอนนิ่วที่ไต, มีระดับกรดยูริกในซีรั่มสูง (> 10 มก./ดล) หรือมีการขับกรดยูริกทางปสสาวะมากกวา 1,000 มก. ในเวลา 24 ชั่วโมง ก็ควรใหการรักษาแบบปองกันทันทีเม่ือหายจากอาการขออักเสบเฉียบพลันแลว นอกจากนี้ถึงแมผูปวยมีระดับกรดยูริกในซีรั่มปกติ หรือสูงเพียงเล็กนอยแตถามีอาการบอย (มากกวา 2 หรือ 3 ครั้งตอป หรือเรียกวา recurrent attacks) การใหยาปองกันก็เปนสิ่งที่เหมาะสม)

ค. คําแนะนําการปฏิบัติตัวในผูปวยโรคขออักเสบเกาต 1. หลีกเลี่ยงปจจัยกระตุนการอักเสบ ไดแก การดื่มเหลา หรือเบียร (เนื่องจากกระตุนการสรางกรดยูริก

ที่ตับ และลดการขับของกรดนี้ทางไต) การกระทบกระแทกขอ เชน การถูนวด ถาสามารถหลีกเลี่ยงหรือแกไขสิ่งเหลานี้ได การใชยาอาจจะไมจําเปน

2. ควรแนะนําใหลดน้ําหนัก(ถาผูปวยอวน) ไมควรงดอาหารโปรตีน แตควรลดการบริโภคอาหารจําพวกเน้ือสัตวโดยเฉพาะเครื่องในสัตว และอาหารทะเล อาหารอื่นๆ ใหแนะนําใหผูปวยรับประทานตามปกติ ถาผูปวยดื่มนม หรือบริโภคโยเกิรตไดควรสงเสริมใหบริโภคเปนประจํา

3. ควรแนะนําผูปวยใหหลีกเลี่ยง aspirin และ ใช paracetamol สําหรับลดไข และแกปวดแทน 4. ใหไปพบแพทยตามนัดเพื่อประเมินการดําเนินไปของโรค

ขอ 6-7 เพิ่มเติมสําหรับผูปวยที่ไดรับยาลดระดับกรดยูริกในซีร่ัม 5. ควรแนะนําผูปวยที่กําลังไดรับยา allopurinol วาตองกินยาอยางตอเนื่องแมวาจะไมมีอาการใดๆ

บอกใหผูปวยทราบเกี่ยวกับอาการขางเคียงที่อาจเกิดขึ้น (ผื่นแพยา ตับอักเสบ และไตวาย) และใหผูปวยรายงานอาการอันไมพึงประสงคทางผิวหนัง เชน ผื่น ใหทราบ

6. ผูปวยที่ไดรับยาขับกรดยูริก ควรไดรับคําแนะนําใหด่ืมนํ้ามากๆ เพ่ือลดความเสี่ยงในการเกิดนิ่วที่ไต ผูปวยควรมปีสสาวะออกมาอยางนอยที่สุดวันละ 2 ลิตร

ง. คําแนะนําการใชยา Colchicine สําหรับปองกันอาการปวดขอในผูปวยโรคเกาต (45)

ชื่อยาและขอบงใช: • ยาเม็ด Colchicine ใชในการปองกันปวดขออักเสบจากโรคเกาต

ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา • รับประทานยา Colchicine ครั้งละ......เม็ด วันละ........ครั้ง หลังอาหาร (ปริมาณและความถี่ตามที่

ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรรับประทานยาในเวลาเดียวกันทุกครั้งในแตละวัน


100

• หากลืมรับประทานยา ใหรับประทานยาทันทีที่นึกได แตถานึกขึ้นไดใกลเวลาที่จะรับประทานยาในครั้งถัดไปใหขามยามื้อน้ันไป และเริ่มรับประทานยามื้อถัดไปตามปกติโดยไมตองเพ่ิมขนาดยา

• เก็บยาในภาชนะปดสนิท ปองกันแสงที่อุณหภูมิหอง หลีกเลี่ยงความรอน ความชื้น และเก็บยาใหพนมือเด็ก

ผลขางเคียง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • ถามีอาการคลื่นไส อาเจียน หรือทองเสีย ใหหยุดยาทันที และมาพบแพทย • อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ ที่อาจพบได เชน ปวดทองหรือแสบในกระเพาะอาหารหรือลําคอ,

ปสสาวะมีเลือดปน หรือมีปสสาวะลดลงอยางฉับพลัน, อุจจาระมีเลือดปนหรือมีสีดํา, ชา เปนเหน็บ ปวด หรือออนแรงที่แขนหรือขา, มีผื่น ผื่นลมพิษ หรือบวม, มีไขหรือเจ็บคอ, มีเลือดออกผิดปกติหรือแผลฟกช้ํา (granulocytopenia, thrombocytopenia) หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน ผมรวง เบื่ออาหาร ใหแจงใหแพทยทราบ ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา

1. หลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอลในขณะที่รับประทานยานี ้2. แจงใหแพทยทราบเกี่ยวกับโรคประจําตัวที่มีกอนที่จะไดรับยานี้ เชน โรคหัวใจ, โรคตับ, โรคไต,

แผลหรือโรคทางเดินอาหารอื่นๆ, ความผิดปกติของระบบเลือด, รวมทั้งประวัติการดื่มแอลกอฮอล

3. ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่งจายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว และปรึกษาแพทยหรือเภสัชกรทุกครั้งที่จะมีการใชยาตัวใหมรวมดวย

4. ผูปวยวัยเจริญพันธควรปรึกษาแพทยกอนที่จะวางแผนมีบุตร ผูปวยที่ใหนมบุตรควรแจงใหแพทยทราบกอนใชยานี้

จ. คําแนะนําการใชยา Methotrexate

ตามคูมือทักษะตามเกณฑความรูความสามารถทางวิชาชีพของผูประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม. สภาเภสัชกรรม. ฉบับปรับปรุงวันที่ 27 ม.ค. พ.ศ.2549 (46) ชื่อยาและขอบงใช:

• ยาเม็ด methotrexate ใชในการรักษาโรค...มะเร็งชนิดตางๆ หรือ เพ่ือกดภูมิคุมกันในการรักษาโรคขออักเสบรูมาตอยด โรคสะเก็ดเงิน...(ขอบงใช ขึ้นกับโรคที่ผูปวยเปน)

ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา


101

• กินยา methotrexate ครั้งละ......เม็ด ตอวัน สัปดาหละ........ครั้ง (ปริมาณและความถี่ตามที่ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรกินยาในเวลาเดียวกัน

• หากกินยาสัปดาหละ 1 ครั้ง ก็ควรกินยาในวันเดียวกันของแตละสัปดาห • หากลืมกินยา (ไมเกิน 12 ชั่วโมงจากกําหนด) ใหกินยาทันทีที่นึกได ถาเกิน 12 ชั่วโมงใหขามยา

ม้ือน้ันไป และเริ่มกินม้ือถัดไปตามปกติโดยไมตองเพ่ิมขนาดยา ถาแพทยสั่งใหกินสัปดาหละ 1 ครั้ง ใหกินยาทันทีที่นึกได แลวกินยาตามปกติในสัปดาหถัดไป และหากผูปวยลืมกินมากกวา 2 ครั้งขึ้นไป ควรแจงแพทยทราบ


ผลขางเคยีง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • ยาเม็ด methotrexate อาจทําใหเกิดอาการแพไดโดยมีอาการคัน ผื่นลมพิษบริเวณใบหนาและ

มือ บวมบริเวณริมฝปาก หรือลําคอ แนนหนาอก หายใจลําบาก หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ ที่อาจพบได เชน ผื่นแดง/ตุมนํ้าที่ผิวหนัง ผิวหนังลอก ไอ มีไข เจ็บหนาอก ริมฝปาก หรือน้ิวมือมีสีคล้ํา ตาหรือผิวหนังเปลี่ยนเปนสีเหลือง ปสสาวะมีสีเขมหรืออุจจาระมีสีซีด คลื่นไส อาเจียน ทองรวง เบื่ออาหาร ปวดทอง เจ็บปากและลําคอ มีเลือดออกผิดปกติ แผลฟกซ้ํา ออนแรง ผมรวง ปวดศีรษะ มึนงง หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา • ระหวางใชยาอาจเกิดแผลในปากได จึงควรรักษาความสะอาดของชองปากระหวางใชยา ผูปวย

วัยเจริญพันธควรคุมกําเนิดระหวางใชยานี้ • ผูปวยโรคตับ หรือมีปญหาเกี่ยวกับระบบเลือด (เชน โลหิตจาง) หรือภูมิคุมกัน (เชน เอดส หรือ

ติดเชื้อ HIV) ควรแจงแกแพทยกอนสั่งจายยา methotrexate • ทุกครั้งที่รับยา methotrexate ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่ง

จายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจากยานี้สามารถเกดิปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว • ควรแจงแกแพทยเกี่ยวกับประวัติการดื่มแอลกอฮอลดวย

คําแนะนําการใชยา Methotrexate สําหรับผูปวยโรคขออักเสบรูมาทอยด (40, 46) ชื่อยาและขอบงใช:

• ยาเม็ด Methotrexate ใชในการรักษาโรคขออักเสบรูมาตอยด ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา


102

• รับประทานยา Methotrexate ครั้งละ......เม็ด หลังอาหารเชา ทุกวัน........ สัปดาหละ........ครั้ง (ปริมาณและความถี่ตามที่ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรรับประทานยาในวันและเวลาเดียวกันทุกครั้งในแตละสัปดาห

• หากลืมรับประทานยาที่แพทยสั่งใหรับประทานสัปดาหละ 1 ครั้ง ใหรับประทานยาทันทีที่นึกได แลวรับประทานยาตามปกติในสัปดาหถัดไป และหากผูปวยลืมรับประทานยามากกวา 2 ครั้งขึ้นไป ควรแจงแพทยทราบ


ผลขางเคียง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • ยาเม็ด Methotrexate อาจทําใหเกิดอาการแพไดโดยมีอาการคัน หรือผื่นลมพิษ, บวมบริเวณ

ใบหนา หรือมือ, บวม หรือชาบริเวณริมฝปาก หรือลําคอ, แนนหนาอก หายใจลําบาก (hypersensitivity) หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคที่อาจพบได เชน ผื่นแดง/ตุมนํ้าที่ผิวหนัง ผิวหนังลอก, ไอ มีไข เจ็บหนาอก หายใจลําบาก ริมฝปาก หรือน้ิวมือมีสีคล้ํา (pulmonary fibrosis หรือ pneumonitis), ตาหรือผิวหนังเปลี่ยนเปนสีเหลือง ปสสาวะมีสีเขมหรืออุจจาระมีสีซีด คลื่นไส อาเจียน ทองรวง เบื่ออาหาร ปวดทอง (GI adverse effects: hepatic fibrosis or cirrhosis), มีเลือดออกผิดปกติ แผลฟกซ้ํา ออนแรง (thrombocytopenia) หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน เจ็บปากและลําคอ (stomatitis or mucositis), ผมรวง ปวดศีรษะ มึนงง หากเกิดอาการขางตนควรแจงใหแพทยทราบ

ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา • ระหวางใชยาอาจเกิดแผลในปากได จึงควรรักษาความสะอาดของชองปากระหวางใชยา • ทุกครั้งที่รับยา Methotrexate ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่ง

จายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว (เชน aspirin, phenytoin, theophylline, antibiotics: penicillin, tetracycline, vitamin supplements containing folic acid) และปรึกษาแพทยทุกครั้งที่จะมีการใชยาตัวใหม หรือฉีดวัคซีน (เชน วัคซีนไขหวัดใหญ) หรือมีการติดเชื้อเกิดขึ้น

• ควรแจงแกแพทยเกี่ยวกับประวัติการดื่มแอลกอฮอลดวย • ผูปวยวัยเจริญพันธควรคุมกําเนิดระหวางใชยานี้ • ผูปวยโรคตับ หรือโรคไต หรือมีปญหาเกี่ยวกับระบบเลือด (เชน โลหิตจาง) หรือภูมิคุมกัน (เชน

เอดส หรือติดเชื้อ HIV) หรือมีแผลในทางเดินอาหาร ควรแจงแกแพทยกอนสั่งจายยา methotrexate


103

ฉ. คําแนะนําการใชยา Diclofenac สําหรับผูปวยโรคขอ (45) (ตัวแทนสําหรับคําแนะนําการใชยากลุม NSAID) ชื่อยาและขอบงใช:

• ยาเม็ด Diclofenac ใชในการรักษาโรคขอ......................................... ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา

• รับประทานยา Diclofenac ครั้งละ......เม็ด วันละ........ครั้ง หลังอาหารทันที (ปริมาณและความถี่ตามที่ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรรับประทานยาในเวลาเดียวกันทุกครั้งในแตละวัน ไมเคี้ยว บด หรือทําเม็ดยาใหแตก



ผลขางเคยีง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • ยาเม็ด Diclofenac อาจทําใหเกิดอาการแพไดโดยมีอาการคัน หรือผื่นลมพิษ, บวมบริเวณ

ใบหนา หรือมือ, บวม หรือชาบริเวณริมฝปาก หรือลําคอ, แนนหนาอก หายใจลําบาก (hypersensitivity) หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคที่อาจพบได เชน ผื่นแดง/ตุมนํ้าที่ผิวหนัง ผิวหนังลอก, อุจจาระมีเลือดปน หรือมีสีดํา, เจ็บหนาอก หายใจลําบาก หรือไอเปนเลือด, ปสสาวะลดลงหรือเพ่ิมขึ้นผิดปกติทั้งในแงความถี่และปริมาณ, คลื่นไส อาเจียน เบื่ออาหาร ปวดทองใกลลิ้นป ปวดทองมาก (GI adverse effects), ชาหรือออนแรงที่แขน และขา, ปวดขาทอนลาง, หายใจตื้น เหง่ือออก ตัวเย็น และผิวมีสีคล้ําลงเปนสีนํ้าเงิน, มีผื่นผิวหนัง, ปวดศีรษะเฉียบพลันหรือรุนแรง, บวมที่มือ ขอเทา หรือเทา, นํ้าหนักตัวเพ่ิมขึ้นผิดปกติ, มีเลือดออกผิดปกติ แผลฟกซ้ํา, อาเจียนเปนเลือดหรือเปนสีกาแฟ, ผิวหนัง หรือตาขาวเปลี่ยนเปนสีเหลือง, มีปญหาในการมองเห็น การพูด หรือการเดิน หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน คลื่นไส หรือปวดทองเล็กนอย, ทองผูก, ทองเสีย, หูอ้ือ ใหแจงใหแพทยทราบ

ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา • งดดื่มแอลกอฮอลในขณะที่รับประทานยานี ้• แจงใหแพทยทราบเกี่ยวกับโรคประจําตัวที่มีกอนที่จะไดรับยานี้ เชน โรคความดันโลหิตสูง

โรคหัวใจลมเหลว หรือโรคระบบหลอดเลือดและหัวใจอื่นๆ, โรคตับ, โรคไต, ประวัติการมีเลือดออก(ในทางเดินอาหาร), หรือหอบหืด


104

• ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่งจายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว และปรึกษาแพทยหรือเภสัชกรทุกครั้งที่จะมีการใชยาตัวใหมรวมดวย

• ผูปวยวัยเจริญพันธควรปรึกษาแพทยกอนที่จะวางแผนมีบุตร ผูปวยที่ใหนมบุตรควรแจงใหแพทยทราบกอนใชยานี้

ช. คําแนะนําการใชยา Allopurinol สําหรับผูปวยโรคเกาต (45) ชื่อยาและขอบงใช:

• ยาเม็ด Allopurinol ใชในการรักษาโรคเกาต ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา

• รับประทานยา Allopurinol ครั้งละ......เม็ด วันละ........ครั้ง หลังอาหาร (ปริมาณและความถี่ตามที่ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรรับประทานยาในเวลาเดียวกันทุกครั้งในแตละวัน

• แมวาผูปวยจะมีอาการปวดขออักเสบขึ้นมาอีก ก็ใหรับประทานยานี้ตอไปอยางตอเนื่อง อยาหยุดยาเอง อาการจะทุเลาลงและหายเร็วขึ้นหลังจากที่รับประทานยานี้ไปแลวหลายเดือน

• ด่ืมนํ้าเต็มแกวประมาณ 10-12 แกวตอวัน เวนแตวาแพทยจะสั่งเปนอยางอ่ืน • หากลืมรับประทานยา ใหรับประทานยาทันทีที่นึกได แตถานึกขึ้นไดใกลเวลาที่จะรับประทานยา

ในครั้งถัดไปใหขามยามื้อน้ันไป และเริ่มรับประทานยามื้อถัดไปตามปกติโดยไมตองเพ่ิมขนาดยา


ผลขางเคียง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • อาการอันไมพึงประสงคที่อาจพบได ไดแก ผิวหนังไหม หรือลอก, มีไข หนาวสั่น หรือ เจ็บคอ,

ปวดขอ หรือปวดกลามเนื้อ, คลื่นไสและอาเจียนรวมกับมีผื่น, มีผื่น ผื่นแดง คันหรือลมพิษ, หายใจลําบาก, ผิวหนังหรือตามีสีเหลือง หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน งวงนอน, ปวดศีรษะ, คลื่นไส อาเจียน หรือทองเสีย หากเกิดอาการเหลานี้ควรแจงใหแพทยทราบ

• หยุดยาทันทีและไปพบแพทย ถามีผื่นที่ผิวหนัง, ปวดขณะปสสาวะ, มีเลือดในปสสาวะ, ระคายเคืองตา, หรือริมฝปากและปากบวม

ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา • ยานี้อาจทําใหงวงนอน ใหระมัดระวังการขับขี่ยานพาหนะ หรือการใชเครื่องจักร


105

• ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่งจายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว และปรึกษาแพทยหรือเภสัชกรทุกครั้งที่จะมีการใชยาตัวใหมรวมดวย

• หลีกเลี่ยงการรับประทานวิตามินซีในปริมาณมากๆ หลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล เบียร • ลดการบริโภคอาหารสัตวที่มีพิวรีนสูง เชน เนื้อสัตว เครื่องในสัตว อาหารทะเล เปนตน • แจงใหแพทยทราบเกี่ยวกับโรคประจําตัวที่มีกอนที่จะไดรับยานี้ เชน โรคความดันโลหิตสูง

โรคหัวใจลมเหลว, โรคเบาหวาน, โรคไต, โรคตับ, มะเร็ง เปนตน • ผูปวยวัยเจริญพันธควรปรึกษาแพทยกอนที่จะวางแผนมีบุตร ผูปวยที่ใหนมบุตรควรแจงให

แพทยทราบกอนใชยานี้ ซ. คําแนะนําการปฏิบัติตัวในผูปวยโรคขออักเสบรูมาทอยด

1. การใหความรูแกผูปวย RA เปนสิ่งที่สําคัญ ผูปวยควรจะมีความรูเกี่ยวกับกระบวนการดําเนินไปของโรค พยากรณของโรค และหลักการรักษา (เปนโรคทางภูมิคุมกัน ตองไดรับยากดภูมิคุมกัน ตองใชยาอยางเครงครัด เพ่ือปองกันความพิการที่อาจจะเกิดขึ้น การรักษาอาจประสบความสําเร็จใจชวงระยะเวลาหนึ่ง ทําใหอาจตองเปลี่ยนยาที่ใชในการรักษา)

2. ควรมีการเตือนผูปวยถึงอาการอันไมพึงประสงคที่อาจเกิดขึ้นได และสิ่งที่ตองทําถาเกิดอาการเหลานั้น

3. ผูปวยตองไมทานยาแกปวดตัวอ่ืน เชน aspirin หรือ ibuprofen หรือ NSAIDs ตัวอ่ืนๆ เสริมกับยา NSAIDs ที่แพทยสั่งจาย

4. สําหรับยา DMARDs ควรเนนย้ําถึงความจําเปนในการตรวจติดตาม ระยะเวลานานกวาจะออกฤทธิ์ ความเปนพิษที่เกิดขึ้นได และสิ่งที่ตองทําเมื่อเกิดอาการอันไมพึงประสงค

ช. คําแนะนําการใชยา Allopurinol สําหรับผูปวยโรคเกาต (45)

ชื่อยาและขอบงใช: • ยาเม็ด Allopurinol ใชในการรักษาโรคเกาต

ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา • รับประทานยา Allopurinol ครั้งละ......เม็ด วันละ........ครั้ง หลังอาหาร (ปริมาณและความถี่

ตามที่ระบุในใบสั่งยาของแพทย) ใชยานี้อยางเครงครัด ไมควรเพิ่มขนาดยา หรือลดขนาดยา หรือหยุดยาเอง โดยไมมีคําสั่งจากแพทย และควรรับประทานยาในเวลาเดียวกันทุกครั้งในแตละวัน

• แมวาผูปวยจะมีอาการปวดขออักเสบขึ้นมาอีก ก็ใหรับประทานยานี้ตอไปอยางตอเนื่อง อยาหยุดยาเอง อาการจะทุเลาลงและหายเร็วขึ้นหลังจากที่รับประทานยานี้ไปแลวหลายเดือน

• ด่ืมนํ้าเต็มแกวประมาณ 10-12 แกวตอวัน เวนแตวาแพทยจะสั่งเปนอยางอ่ืน


106



ผลขางเคียง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • อาการอันไมพึงประสงคที่อาจพบได ไดแก ผิวหนังไหม หรือลอก, มีไข หนาวสั่น หรือ เจ็บคอ,

ปวดขอ หรือปวดกลามเนื้อ, คลื่นไสและอาเจียนรวมกับมีผื่น, มีผื่น ผื่นแดง คันหรือลมพิษ, หายใจลําบาก, ผิวหนังหรือตามีสีเหลือง หากเกิดอาการเหลานี้ควรรีบมาพบแพทยทันที

• อาการอันไมพึงประสงคอ่ืนๆ เชน งวงนอน, ปวดศีรษะ, คลื่นไส อาเจียน หรือทองเสีย หากเกิดอาการเหลานี้ควรแจงใหแพทยทราบ

• หยุดยาทันทีและไปพบแพทย ถามีผื่นที่ผิวหนัง, ปวดขณะปสสาวะ, มีเลือดในปสสาวะ, ระคายเคืองตา, หรือริมฝปากและปากบวม

ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา • ยานี้อาจทําใหงวงนอน ใหระมัดระวังการขับขี่ยานพาหนะ หรือการใชเครื่องจักร • ควรแจงแกแพทยและเภสัชกรเกี่ยวกับยาที่ใชอยูทั้งที่แพทยสั่งจายและยาที่ซ้ือใชเอง เนื่องจาก

ยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว และปรึกษาแพทยหรือเภสัชกรทุกครั้งที่จะมีการใชยาตัวใหมรวมดวย

• หลีกเลี่ยงการรับประทานวิตามินซีในปริมาณมากๆ หลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล เบียร • ลดการบริโภคอาหารสัตวที่มีพิวรีนสูง เชน เนื้อสัตว เครื่องในสัตว อาหารทะเล เปนตน • แจงใหแพทยทราบเกี่ยวกับโรคประจําตัวที่มีกอนที่จะไดรับยานี้ เชน โรคความดันโลหิตสูง

โรคหัวใจลมเหลว, โรคเบาหวาน, โรคไต, โรคตับ, มะเร็ง เปนตน • ผูปวยวัยเจริญพันธควรปรึกษาแพทยกอนที่จะวางแผนมีบุตร ผูปวยที่ใหนมบุตรควรแจงให

แพทยทราบกอนใชยานี้

ซ. คําแนะนําการใชยา Glucosamine ในผูปวยโรคขอเสื่อม(47, 48) ชื่อยาและขอบงใช:

• ยา Glucosamine (sulfate) ใชในการรักษาโรคขอเสื่อม ขนาด วิธีการใช และการเก็บรักษา

• สําหรับยาเม็ด: รับประทานยา Glucosamine (500 mg) ครั้งละ 3 แคปซูล วันละ 1 ครั้ง กอนอาหารเชา 15 นาที (หรือครั้งละ 1 แคปซูล วันละ 3 ครั้ง)

• สําหรับยาผงเปนซอง: รับประทานยา Glucosamine (1500 mg) ครั้งละ 1 ซอง วันละ 1 ครั้ง กอนอาหารเชา 15 นาที โดยละลายยา 1 ซอง กับนํ้าสะอาด 1 แกว (คนใหละลายใหหมดกอน)


107


ผลขางเคียง และอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาที่อาจเกิดข้ึน • อาการอันไมพึงประสงคที่อาจพบไดแตพบนอย และไมรุนแรง ไดแก ปวดทอง, แสบทอง,

ทองเสีย, คลื่นไส เปนตน • หยุดยาทันทีและไปพบแพทยทันท ี ถามีอาการคัน, ผื่นลมพิษ, บวมตามหนา หรือแขน, บวม

หรือมีอาการเปนเหน็บชาที่ปาก หรือในลําคอ, แนนหนาอก หรือหายใจลําบาก ขอควรระวังและขอควรปฏิบัติตัวเมื่อเกิดปญหาในการใชยา

• แจงใหแพทยทราบหากทานมีประวัติแพอาหารสัตวนํ้าประเภทมีเปลือก เชน กุง, ปู, หอย, ลอบสเตอร, กั้ง เปนตน เพ่ือใหแพทยตัดสินใจวาทานจะใชยานี้ไดหรือไม เนื่องจากยานี้ทํามาจากเปลือกสัตวดังกลาว


108

(ตัวอยางยาจาก MIMS 102nd, 2006) 1. - Orphenadrine citrate 35 mg + Paracetamol 450-500 mg (Norgesic, para 450 mg): 2 tab tid - Orphenadrine citrate (Norflex, 100 mg slow-release tab): 100 mg bid 2. Tolperisone HCl 50 mg (Mydocalam): 3-9 tab/day 3. Methocarbamol 500 mg (Myomethol): 1-3 tab tid 4. Eperisone HCl 50 mg (Myonal): 1 tab tid 5. Chlorzoxazone 250 mg + Paracetamol 300-500 mg (Parafon Forte, para 300 mg) 6. Tizanidine HCl 2 mg (Sirdalud): 2-4 mg tid Antispasmodics Action of skeletal mucle relaxants (SMR) Side-effect Chloroxazone Act at spinal cord and subcortical levels, inhibiting

multisynaptic reflex arcs(49) Sedation(50), dizziness(49)

Methocarbamol Not established, but may be due to CNS depression. No direct action on contractile mechanism of striated muscle, motor end plate or nerve fiber(49)

Drowsiness, dizziness(49, 50)

Orphenadrine Anticholinergic S/E (eg, dry mouth)(49, 50), dizziness, drowsiness(50)

Tolperisone Lidocaine-like activity and stabilize nerve membranes. Blocks in a dose-dependent manner mono- and polysynaptic reflexes at the spinal level(49)

No concomitant sedation or withdrawal phenomena (proposed)(49)

Metaxalone Drowsiness, dizziness(50) Cyclobenzaprine At brain stem(49) Strong sedation(49, 50),

anticholinergic S/E(eg, dry mouth)(49), dizziness(50), EPS(50)

Carisoprodol (อ.ย. ถอนออกไปแลว เน่ืองจาก drug abuse)

Moderate. Block interneuronal activity in the descending reticular formation and spinal cord. Metabolized to meprobamate (less sedation and toxicity than barbiturates)(49)

Drowsiness, dizziness. Excessive use can result in psychological and physical dependence(49, 50)

Antispasticity Baclofen GABA b agonist, inhibit transmission at spinal level

and depress CNS Drowsiness, dizziness(50)

Dantrolene Block sarcoplasma reticulum calcium channel Tizanidine α-2 agonist(50). Muscle relaxant, antinociceptive

effect, gastroprotective effect (favor NSAID combination)(49)

Hypertension(≥2 mg dose), drowsiness, dizziness(50)

Use in low back pain: Carisoprodol, Chloroxazone, Cyclobenazaprine, Diazepam, Tizanidine, Pridinol(49) Antispasticity: used for neurological disorders: cerebral palsy, multiple sclerosis, spinal cord injuries(49) Common S/E of SMR: sedation, drowsiness, headache, blurred vision, nausea, vomiting (most common: drowsiness, dizziness)


109

Allopurinol ADR (Applied therapeutics 2005, Pharmacotherapy 2005) - Occasionally GI intolerance, bone marrow suppression (leucopenia), renal or hepatic

toxicities, and mild skin rash are reported. Allopurinol hypersensitivity reaction (AHR) –Thai FDA case report - Major criteria: Decreased renal function, acute hepatocellular injury, rash: TEN,

erythema multiforme or diffuse maculopapular rash/exfoliative dermatitis - Minor criteria: Fever, Eosinophilia, Leucocytosis Colchicine ADR (Applied therapeutics 2005, Pharmacotherapy 2005) - Reversible, most commonly: nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain - More toxic effect (in elderly): hepatic, hematopoietic(bone marrow toxicity), nervous

system - Large overdose: life-threantening multiple system disturbances:

o Neurologic dysfunction: persistent mental confusion, loss of deep tendon reflexes, ascending paralysis, respiratory failure

o GI toxicities: abdominal pain, vomiting, severe watery diarrhea, hemorrhagic gastritis---lead to--> dehydration and shock

o Hepatoxicity, pancreatitis o Musculoskeletal problems: myopathy (present as proximal weakness),

myoglobinuria o Hematologic abnormalities: severe leucopenia followed by recovery leukocytosis

and complete bone marrow aplasia o Renal complications: reversible azotemia (nitrogen retention in blood) or as

proteinuria, myoglobinuria or hematuria NSAID ADR (Pharmacotherapy 2005) - Most common: GI ADRs

o Minor: nausea, dyspepsia, anorexia, abdominal pain, flatulence, diarrhea ~10-60% of patients, can be minimized by taking NSAID with food.

o Serious GI complications: GU 11-13%, DU 7-10%, GI perforation, gastric outlet obstruction, GI bleeding

- Renal: acute renal insufficiency, tubulointerstitial nephropathy, hyperkalemia, renal papillary necrois o Clinical features: increased serum creatinine and BUN, hyperkalemia, elevated

BP, peripheral edema, weight gain - Liver: hepatitis but uncommon - Others: hypersensitivity rxn, rash, CNS complainst-drowsiness, dizziness, headaches,

depression, confusion, and tinnitus - Avoid in patients with asthma who are aspirin-intolerant - Caution: use in pregnancy (bleeding risk). In late pregnancy, all NSAIDs should be

avoided because they may enhance premature closure of the ductus arteriosus


110

ตัวอยางใบสั่งยาเพื่อใชฝกใหคําแนะนําการใชยาในโรคขอและกระดูก ในปฏิบัติการ Counseling ใหนิสิตอธิบายวิธีการใชแตละตัวตามใบสั่งแพทยตอไปนี้ในขณะที่สงมอบยาใหผูปวย และใหคําแนะนําการปฏิบัติตัวที่เหมาะสม (ดูในแตละโรค) โดยสามารถพูด คุยโตตอบกับผูปวยได

OPD ORDER โรงพยาบาลเลิศเภสัชกรรม

วันที่ 9 ก.ค. พ.ศ. 2552 HN: 2540/111 VN. 1 ชื่อผูปวย นางคิดดี ทําดี อายุ 50 ป น้ําหนัก 50 กก. สูง 160 ซม. โรคที่เปน ขออักเสบรูมาทอยด Rx 1. Methotrexate (2.5 mg) 3 tab pc เชา ทุกวันจันทร #12 2. Folic acid (5 mg) 1 tab pc เชา #30 3. Diclofenac (25 mg) 1 tab tid pc หลังอาหารทันที #90 4. Omeprazole (20 mg) 1 tab hs #30 แพทยผูส่ัง ขอมูลเพิ่มเติม: New case Rhematoid arthritis: ปวดขอหลายขอ, ขอนิ้วเทา, นิ้วมือ, ขอเขา และขอมือ เปนมา 2 เดือนกอน ออนเพลีย; ชอบรับประทานวิตามินรวม

OPD ORDER โรงพยาบาลเลิศเภสัชกรรม

วันที่ 9 ก.ค. พ.ศ. 2552 HN: 2540/101 VN. 50 ชื่อผูปวย นายใจดี ศรีสังคม อายุ 45 ป น้ําหนัก 90 กก. สูง 170 ซม. โรคที่เปน เกาต Rx 1. Allopurinol (100 mg) 1 tab pc เชา #30 2. Colchicine (0.6 mg) 1 tab pc เชา #30 แพทยผูส่ัง ขอมูลเพิ่มเติม: New case Gout: มาดวยอาการปวดขอโคนนิ้วหัวแมเทาทั้ง 2 ขาง อยางรุนแรง เคยเปนมาแลว 2 ครั้ง เมื่อ 6 เดือนกอน , uric acid 10 mg/dL, ชอบดื่มเบียร กับเอ็นไกทอด ตับไกยาง, ชอบทานวิตามินซี


111

เกณฑการใหคะแนนสําหรับการจายยา Methotrexate และ Folic acid (ตัวอยาง)

ประเด็น คะแนนเต็ม 1. แนะนําตนเอง ถามชื่อผูปวย 1 2. ยาเม็ด Methotrexate

- ใชรักษาโรคขออักเสบรูมาทอยด - รับประทานครั้งละ 3 เม็ด หลังอาหารเชา สัปดาหละ 1 ครั้ง ทุกวันจันทร ตองรับประทานยาอยางตอเนื่องจนหมด หามหยุดยาเอง

1 1

- เม่ือรับประทานยานี้แลวมีโอกาสเกิดอาการอันไมพึงประสงคขึ้นได ถามีอาการเหลานี้ใหหยุดยาแลวรีบมาพบแพทยทันที (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 4 คะแนน) มีอาการของตับอักเสบ เชน ตาขาวหรือผิวหนังเปลี่ยนเปนสีเหลือง ปสสาวะมีสีเขมหรืออุจจาระมีสีซีด คลื่นไส อาเจียน ทองรวง เบื่ออาหาร ปวดทอง

มีอาการของปอดอักเสบ เชน ไอ มีไข เจ็บหนาอก หายใจลําบาก ริมฝปาก หรือน้ิวมือมีสีคล้ํา

มีอาการของเกล็ดเลือดต่ํา เชน เลือดออกผิดปกติ แผลฟกช้ํา

4

(2)

(2)

(2)

- การปฏิบัติตัว (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 1 คะแนน) ระหวางใชยาอาจเกิดแผลในปากได จึงควรรักษาความสะอาดของชองปากระหวางใชยา

ผูปวยควรงดดื่มแอลกอฮอล เม่ือไปพบแพทยที่ไมใชเจาของไข หรือเภสัชกร ควรแจงใหทราบวามีการใชยา Methotrexate อยู เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว

1 (1)

(1) (1)

3. ยาเม็ด Folic acid - ใชปองกันอาการไมพึงประสงคจากการใชยา methotrexate (ลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะตับเสบ)

- รับประทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 1 ครั้ง ทุกวัน หลังอาหารเชา

1 1

รวม 10


112

เกณฑการใหคะแนนสําหรับการจายยา Diclofenac (ตัวอยาง)

ประเด็น คะแนนเต็ม 1. แนะนําตนเอง ถามชื่อผูปวย 1 2. ยาเม็ด Diclofenac

- ใชรักษาโรคขออักเสบรูมาทอยด - รับประทานครั้งละ 1 เม็ด หลังอาหารทันที วันละ 3 ครั้ง ทุกวัน ตองรับประทานยาอยางตอเนื่องจนหมด หามหยุดยา เพิ่ม หรือลดขนาดยาเอง

1 1

3. เม่ือรับประทานยานี้แลวมีโอกาสเกิดอาการอันไมพึงประสงคขึ้นได ถามีอาการเหลานี้ใหหยุดยาแลวรีบมาพบแพทยทันที (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 6 คะแนน)

- มีอาการแพ: ผื่นลมพิษ คัน บวมบริเวณใบหนา แนนหนาอก หายใจลําบาก

- อุจจาระมีเลือดปนหรือมีสีดํา - ไอเปนเลือด - ปสสาวะลดลง หรือเพ่ิมขึ้นผิดปกติทั้งในแงความถี่ และปริมาณ - ปวดทองมาก

6

(2) (2) (2) (2)

4. การปฏิบัติตัว (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 1 คะแนน) ผูปวยงดการดื่มแอลกอฮอล เม่ือไปพบแพทยที่ไมใชเจาของไข หรือเภสัชกร ควรแจงใหทราบวามีการใชยา Diclofenac อยู เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว

แจงใหแพทยทราบถาวางแผนมีบุตร

1 (1) (1) (1) (1) (1)

รวม 10


113

เกณฑการใหคะแนนสําหรับการจายยา Colchicine (for prophylaxis) และ Allopurinol (ตัวอยาง)

ประเด็น คะแนนเต็ม

1. แนะนําตนเอง ถามชื่อผูปวย 1 2. ยาเม็ด Colchicine และ Allopurinol

- ใชรักษาโรคขอเกาต - รับประทานครั้งละ 1 เม็ด หลังอาหารเชา วันละ 1 ครั้ง ทุกวัน ตองรับประทานยาอยางตอเนื่องจนหมด หามหยุดยา เพิ่ม หรือลดขนาดยาเอง แมวาจะมีอาการปวดขออักเสบขึ้นมาอีก

1 1

3. เม่ือรับประทานยานี้แลวมีโอกาสเกิดอาการอันไมพึงประสงคขึ้นได ถามีอาการเหลานี้ใหหยุดยาแลวรีบมาพบแพทยทันที (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 6 คะแนน) ยาเม็ด Colchicine

- มีอาการคลื่นไส อาเจียน หรือทองเสีย - มีไข หรือเจ็บคอ หรือมีเลือดออกผิดปกติหรือแผลฟกช้ํา - อุจจาระมีเลือดปนหรือมีสีดํา

6

(2) (2) (2)

ยาเม็ด Allopurinol - ผิวหนังไหมหรือลอก - มีไข หนาวสั่น หรือเจ็บคอ รวมกับมีผื่น - ปวดขณะปสสาวะ หรือมีเลือดในปสสาวะ

(2) (2) (2)

4. การปฏิบัติตัว (ตอบเกินก็ไดคะแนนไมเกิน 1 คะแนน) ผูปวยควรหลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล ด่ืมนํ้าเต็มแกวประมาณ 10-12 แกวตอวัน ไมบริโภคเนื้อสัตว เครื่องในสัตว และอาหารทะเล มากเกินไป เม่ือไปพบแพทยที่ไมใชเจาของไข หรือเภสัชกร ควรแจงใหทราบวามีการใชยา Colchicine และ Allopurinol อยู เนื่องจากยานี้สามารถเกิดปฏิกิริยาระหวางยาไดกับยาหลายตัว

แจงใหแพทยทราบถาวางแผนมีบุตร

1 (1) (1) (1) (1)

(1)

รวม 10