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República de Cuba
CENTRO NACIONAL DE SANIDAD AGROPECUARIA, CENSA
Universidad Agraria de la Habana
Ministerio de Educación Superior
PLANTAS TROPICALES MEDICINALES Y TÓXICAS: EFECTOS
FARMACOLÓGICOS EXPERIMENTALES TOXICOSIS EN
ANIMALES
Tesis en opción al título de Doctor en Ciencias
Por
EVANGELINA MARRERO FAZ
La Habana
2008
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La naturaleza inspira, cura, consuela, fortalece y
prepara para la virtud al hombre.
José Martí.
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CONTENIDO
DEDICATORIA Y AGRADECIMIENTOS
INTRODUCCIÓN
CAPITULO 1. ESTUDIO DEL EFECTO FARMACOLÓGICO
EXPERIMENTAL DE PLANTAS MEDICINALES.
CAPITULO 2. TOXICOSIS POR PLANTAS EN LOS ANIMALES.
CAPÍTULO 3. CONSIDERACIONES GENERALES.
ANEXOS
- Documentos que acreditan la Formación Académica.
- Reconocimientos, Distinciones y condecoraciones recibidas,relacionadas con el perfil de la Especialidad y/o Objeto de Tesis.
- Documentos que acreditan el desempeño en la Docencia pre y
posgraduada.
- Documentos que acreditan la participación en Eventos Científicos
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DEDICATORIA
Al 40 Aniversario de la Fundación del Centro Nacional de Sanidad
Agropecuaria, CENSA.
A los profesores y compañeros de estudio del Curso de la Carrera de Medicina
de la Universidad de la Habana, de la Graduación de 1969.
A todos aquellos que con altruismo y entrega han abrazado el difícil camino
para desentrañar cuanto hay de interesante y oculto en la naturaleza, en biende nuestro pueblo y de la humanidad toda.
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AGRADECIMIENTOS
Al pueblo heroico de Cuba motivo supremo de inspiración como ser humano y
como mujer de ciencia de estos días.
A mis seres queridos, la familia paternal donde tuve amor, hogar, educación e
instrucción y forjaron en mí la tenacidad por ser mejor cada día y donde
encontré apoyo e inspiración para ejercer la profesión que abracé y a la familia
nueva, la que formé junto a Octavio, esposo, amigo y compañero de siempre,
porque en ella no solo encontré amor sino también comprensión y estímulo
permanente y porque en ella logré los resultados del mejor proyecto, mis dos
hijas, Ingrid y Kendra.
Al Centro Nacional de Investigaciones Científicas y al Royal Veterinary College
de Estocolmo, Suecia, donde di los primeros pasos en el quehacer científico y
recibí la formación básica necesaria.
Al querido Centro Nacional Sanidad Agropecuaria y su colectivo, pues es aquí
donde desarrollé las facetas más importantes de mi vida profesional e
inexorablemente envejecí, sin mirar hacia atrás en el tiempo, durante estos 40años transcurridos.
En especial agradezco a la Dirección del CENSA y a la Dirección de Salud y
Producción Animal y a las organizaciones políticas y de masas; a los colegas
del Grupo de Química, Farmacología Toxicología del CENSA, pues me
apoyaron y estimularon en mi carrera científica y me han sobrellevado en estos
largos años. Agradecimiento expreso a los muy queridos jóvenes del Cte. de
Base de la UJC del área de Salud ya que con entusiasmo y dedicación mebrindaron el apoyo necesario en el trabajo editorial de esta Tesis.
A los Ministerios de Educación Superior, Salud Pública y Agricultura; al Instituto
de Medicina Veterinaria y el Consejo Científico Veterinario; al Dpto. de
Farmacología del Instituto de Ciencias Básicas y Pre clínicas Victoria de Girón;
a la Univ. Agraria de la Habana y a la Universidad de la Habana por todo el
apoyo brindado a las investigaciones, servicios y docencia.
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A la Sociedad Cubana de Farmacología y su junta de Gobierno, en ella mucho
aprendí y nutrí de las nuevas tendencias científicas en esta compleja
especialidad, a la vez que hemos compartido muchos momentos lindos de la
vida profesional y encontré, porque no, a nuevos colegas y amigos.
A las organizaciones internacionales que brindaron y brindan apoyo financiero
y asesoría científica a los proyectos, entre ellas se destacan, el Consejo
Británico y la Royal Society de UK; el CYTED, España y proyecto AUTAPO
(Holanda Bolivia).
Así como también agradecemos a las Universidades, con las cuales hemos
tenido estrecha colaboración científica, en este perfil, Universidad
Metropolitana de Londres y Universidad de Strathclyde, Escocia, del ReinoUnido; Universidad Complutense de Madrid, Universidad de Barcelona y
Universidad de Valencia, de España, entre otras.
A todos los amigos y compañeros que me extendieron su confianza y apoyo,
en todo momento, los de ayer y los de hoy, los que están y los que físicamente
ya no están, pero dejaron su impronta educadora y recuerdo imperecedero.
Agradezco finalmente a cuantas personas e instituciones contribuyeron poco o
mucho en este empeño, durante estos largos y difíciles años del quehacer
científico, pues resulta imposible mencionarlos a todos.
¡A todos Muchas gracias!
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INTRODUCCIÓN
Las plantas, contentivas de metabolitos secundarios de variada naturaleza
química, muestran una amplia gama de efectos biológicos los cuales a través
de los años se han estudiado y utilizado con fines medicamentosos o hanevidenciado efectos tóxicos.
Se observó, desde las últimas décadas del pasado siglo hasta el presente, un
auge en cuanto al estudio de los productos naturales, entre ellos los de origen
vegetal, orientado a profundizar en las propiedades fisicoquímicas,
farmacológicas y toxicológicas de la plantas, con el interés de evaluar el
potencial impacto de estas en la terapéutica humana y veterinaria, así como
dirigido a conocer la inocuidad de la ingestión de determinadas especiesvegetales en los animales de importancia económica con implicación en la
cadena alimentaria al hombre, todo lo cual mantiene un alto interés científico,
económico y social.
Es innegable que la flora universal solo tiene estudiada científicamente una
parte de su riqueza farmacológica, lo cual priva a la humanidad de encontrar
nuevas fuentes de medicamentos para el arsenal terapéutico donde en
regiones de menor desarrollo como Latinoamérica y África se encuentra unarica flora, unido a la sabiduría popular y folklórica que muchos asentamientos
poseen y que desde el punto de vista etnomédico aportan valiosas
informaciones que resultan fuente obligada de consulta inicial a las
investigaciones orientadas a la búsqueda de nuevos fitofármacos.
Por otra parte las plantas constituyen parte consustancial a la explotación
ganadera, siendo los pastos una importante fuente de alimentos, de ahí que
garantizar una dieta desprovista de plantas indeseables, las que a su vezresultan tóxicas tanto para los animales que las ingieren, así como para el
hombre, a través de la cadena alimentaria, por el consumo de leche, carnes y
derivados sea un aspecto relevante a considerar en materia de inocuidad
alimentaria en su contexto mas amplio.
Cuba posee sin dudas una posición privilegiada entre los países que poseen
una flora exuberante dada su condición subtropical cálido húmeda, sustentada
además esta aseveración porque el país cuenta de forma documentada con
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valiosos aportes de renombrados estudiosos de la botánica y la etnomedicina
nacional (León Hno., 1946, 1951; Hno. León y Alain, Hno. 1953, 1957 y Alain,
Hno. 1964 y 1974; Juan Tomas Roig y Mesa, 1928, 1974). Estos autores, entre
otros, abrieron las puertas del conocimiento acerca de la rica flora cubana y
caribeña, lo cual constituyó para nosotros fuente de motivación científica en
este perfil y de obligada consulta.
Si hacemos referencia a las fuentes que dieron lugar a la práctica de la
medicina tradicional en Cuba, debemos señalar algunas cuestiones que le
aportan determinada particularidad a la misma, considerando los orígenes de
su población, cuyas prácticas etnomédicas no obedecen de manera
determinante, como en otros países de Latinoamérica, a ancestros aborígenes.Como es conocido posterior a 1492, con la llegada de los colonizadores, la
población indígena se redujo a su mínima expresión, lo que determinó que los
procederes tradicionales no pudieran ser trasmitidos generacionalmente, por lo
que si bien aun persisten algunas influencias aborígenes estas no resultan la
principal fuente de tradiciones etnomédicas. El mestizaje cultural de diferentes
confines del mundo, principalmente el procedente de España y África, nutrido
además por otras culturas, China y Yucatán, todas en su conjunto, resultaronser las fuentes que con mayor influencia motivaron el nacimiento de la práctica
de la medicina tradicional en nuestro país a finales del siglo XV (Morón, F. y
Jardines, JB) 1997.
En los siglos XIX y XX se realizaron, en el perfil de la etnobotánica, importantes
aportes por destacados estudiosos del tema, donde uno de los ejemplos
cimeros lo fue el Dr. Juan Tomás Roig y Mesa, autor de múltiples reportes y
publicaciones científicas, siendo su obra mas conocida “Las PlantasMedicinales, Aromáticas o Venenosas de Cuba” editada por vez primera en el
año 1947. Otras obras reconocidas de esta época también lo son: “La Flora de
Cuba” (Hno. León, 1946, 1951; Hno. León y Alain, Hno. 1953, 1957 y Alain,
Hno. 1964 y 1974), así como el “Diccionario de Nombres Vulgares Cubanos”
(Juan Tomas Roig y Mesa, 1928); la Flora Habanera, de Gómez de la Maza y
el “El Medico Botánico Criollo” de Grosourdy, R., (citados por Roig, J. T.,
1974).
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Otras especies vegetales aparecen editadas en la actualidad en La Flora de la
República de Cuba en su Serie A (Plantas Vasculares), Fascículos del 1 al 7,
que recogen la información de 24 especies.
La Flora de Cuba reconoce un total de 6, 500 especies con un endemismo demas del 50% en plantas vasculares y el 2% son consideradas amenazadas o
en extinción. La flora silvestre potencialmente útil, es un recurso natural
renovable, que debe explotarse de forma sostenible ya que su uso
indiscriminado podría constituir una amenaza para la diversidad vegetal y para
la sostenibilidad de la producción a partir de los recursos vegetales y la
conservación de los mismos. Hasta la fecha se refieren registrados 2, 621
especies útiles pertenecientes a 190 familias y 1, 644 géneros, lo querepresenta 43,51% del número total de especies presentes en la Flora de
Cuba. De ellas 691 son endémicas, 353 cultivadas y 289 introducidas. Las
familias mas representadas con especies útiles son: Leguminosae, Asteraceae
y Rubiaceae (Estrategia Nacional para la Diversidad Biológica y Plan de Acción
en la República de Cuba, 2002). En general las especies medicinales de Cuba
alcanzan la cifra de 1, 258, de ellas el 9.7% solo son utilizadas en veterinaria
(Fuentes Fiallo, V. 1999).
Vale señalar las palabras del ilustre botánico Juan Tomás Roig y Mesa, (1947)
acerca de lo que para el significaba la necesidad de continuar profundizando
científicamente en el campo de las plantas medicinales para los años
venideros, lo cual dejo plasmado en el prólogo de la primera edición de su libro
“Las Plantas Medicinales, Aromáticas o Venenosas de Cuba”. La cita refiere:
“En modo alguno hemos pretendido tampoco estimular en el presente trabajo el
uso empírico de nuestras plantas medicinales; por el contrario, hemos querido
estimular, a fin de comprobar si son ciertas, las virtudes que se le atribuyen,
para que ellas sean utilizadas científicamente, sustrayendo el comercio de esas
drogas de manos inexpertas, cuando no de charlatanes, cuyos
recomendaciones mas de una vez han producido fatales consecuencias” , fin de
la cita.
Por otra parte Fuentes V (1996) refiere que en 1839 ya se conocía acerca de la
utilización de la medicina homeopática en Cuba, la que alcanzó un excelentedesarrollo y que sin embargo su uso fue casi abandonado en la segunda mitad
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del siglo XIX por diversas causas, tomando de nuevo gran auge en años
recientes tanto en la medicina humana como en la veterinaria. El propio autor
ofrece un inventario de especies vegetales, empleadas en la preparación de
medicamentos homeopáticos, nativa o exótica que son cultivables en Cuba el
que presenta 96 especies vegetales, agrupadas estas en 91 géneros de 47
familias. Todas las especies incluidas poseen también referencias de usos
medicinales en la medicina alopática y 20 de ellas, poseen alguna referencia de
toxicidad.
En la segunda mitad del pasado siglo XX, hay un desarrollo prioritario del
“Sistema Nacional de Salud” que permitió, entre otros aspectos, dar un salto
cualitativo y cuantitativo en las investigaciones en el campo de laetnofarmacología, conducentes a corroborar científicamente los efectos
beneficiosos o tóxicos obtenidos con el empleo de determinadas plantas,
orientadas a explicar los mecanismos farmacológicos involucrados, brindar
elementos racionales acerca de la posología, estudiar los diferentes
compuestos o metabolitos secundarios presentes en las plantas, determinar la
seguridad e inocuidad en el uso de estos productos, establecer cultivos que
permitan la disponibilidad de las plantas utilizadas con un criterio de
sostenibilidad desde el punto de vista medioambiental y además garantizar con
ello la calidad de las materias primas vegetales, así como establecer diferentes
formulaciones farmacéuticas que ofertadas al público por su calidad estén al
alcance de toda la población. Todo ello, unido al acceso gratuito a los servicios
médicos calificados, potenció el auge actual de la medicina tradicional.
Así mismo las limitaciones económicas por las que atravesamos muchos
países de Latinoamérica, incentivó también la utilización racional de los
recursos naturales disponibles en el país. De ahí que este importante aspecto
de carácter objetivo sirvió también de acicate para el estudio y empleo de la
medicina natural y tradicional, incorporándose esta en el sistema de Atención
Primaria, como un eslabón del Sistema de Salud con un alcance también a la
investigación científica y al sistema de enseñanza en las ciencias biomédicas
en general, que brinda el soporte cognoscitivo requerido para el empleo
correcto de las plantas medicinales y el desarrollo de nuevos fitomedicamentos.
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En el contexto de la etnofarmacología cabe también mencionar que aparejado
a los aspectos beneficiosos, hay que considerar también que existen plantas
que al ser ingeridas por los animales y el hombre, pueden comprometer
seriamente la salud de estos, causando cuadros clínicos de intoxicaciones que
no siempre se manifiestan de manera repentina (toxicosis aguda), sino de una
forma solapada, produciendo daños a mas largo plazo, esto es causando
cuadros clínicos de toxicosis subcrónicas y crónicas.
La necesidad de obtener alimentos de origen animal para satisfacer
requerimientos alimentarios del hombre, no solo demanda de un incremento en
la cantidad y la calidad nutritiva de estos productos a partir de una explotación
comercial correcta de las especies animales involucradas. Es necesariotambién se tenga presente en estas crianzas la ingestión de alimentos seguros,
esto es desprovistos de sustancias nocivas para los propios animales y
consecuentemente para la Salud Pública a través de la cadena alimentaria.
En la explotación intensiva, semi-intensiva y extensiva de la ganadería,
fundamentalmente bovina, no siempre se ha considerado factores importantes
que pueden condicionar posteriormente la presentación de intoxicaciones, tales
como: la flora primitiva de la región, las características del suelo, el climaregional, entre otros muchos factores y se establecen crianzas de animales,
que pueden verse afectadas por la invasión de especies vegetales indeseables,
contentivas de sustancias dañinas y que además, con frecuencia, pueden
resultar resistentes al medio y llegan incluso a vencer a las plantaciones
beneficiosas. Por otra parte, muchos principios químicos que se encuentran
presentes en las plantas, pueden afectar la salud humana por el consumo
directo del vegetal o ser causa de toxicosis por su ingestión a través de la
cadena alimentaria, al consumir productos procedentes de animales, carne,
leche y huevos, por lo que resulta un aspecto de vital importancia a tener en
cuenta también en la calidad de estos alimentos.
Basado en estas premisas constituyó el objetivo fundamental de la presente
investigación abordar el estudio farmacológico y toxicológico de diferentes
plantas cubanas en interés de la medicina veterinaria y humana, durante mas
de 30 años, que ofrecen por una parte nuevas potencialidades terapéuticas,obtenidas de fuentes naturales sostenibles, así como profundizar acerca de la
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inocuidad de las mismas, en particular lo concerniente al impacto que los
cuadros clínicos de toxicosis por plantas representan para la salud animal y la
cadena alimentaria al hombre. De ahí que un volumen significativo de las
publicaciones que sustentan el presente documento se orienten tanto al perfil
de las denominadas plantas medicinales así como de las tóxicas.
Por tanto el documento esta concebido básicamente en tres capítulos (1, 2, 3),
los dos primeros destinados a los estudios farmacológicos y toxicológicos,
respectivamente, donde los resultados se ofrecen en forma de publicaciones,
patentes, proyectos ejecutados, presentaciones en eventos, avalados por
expertos nacionales e internacionales y un tercer capítulo que aborda las
consideraciones generales, conclusiones y recomendaciones, se brindaademás un ANEXO que complementa todo anteriormente expresado.
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“Todas las sustancias son tóxicas; no hay alguna
que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece
la diferencia entre un veneno y un fármaco
curativo.”
Paracelso (1493-
1541)
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CAPITULO 1. ESTUDIO DEL EFECTO FARMACOLÓGICO EXPERIMENTAL
DE PLANTAS MEDICINALES
Tanto en la medicina humana como veterinaria existen intereses científicos
orientados a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas basadas en lautilización correcta de plantas medicinales. No obstante, para acceder al uso
clínico de estos recursos vegetales se hace imprescindible transitar por una
larga evaluación que demuestre la eficacia, seguridad y calidad del candidato a
fitomedicamento.
Según el interés científico y social se estudiaron los efectos farmacológicos de
algunas plantas cubanas, pertenecientes a diferentes especies vegetales,
acorde al efecto preconizado en la etnomedicina nacional.De ahí que a partir de a década de los 90 del pasado siglo XX comenzaron
estos estudios en nuestro centro algunos de ellos con el objetivo de corroborar
el efecto etnomédico de determinadas plantas, tal fue el caso de Bromelia
pinguin L. (piña de ratón) donde se corroboró el efecto antiparasitario en interés
de la medicina veterinaria, mientras que otros estudios farmacológicos en la
línea de productos naturales de plantas se enfocaron a la búsqueda de nuevos
candidatos y/o a complementar la batería experimental requerida como partede la investigación multidisciplinaria en el complejo proceso de tránsito de los
nuevos fitomedicamentos hasta su Registro Sanitario, según sea el caso,.para
uso humano o veterinario
En este orden de ideas, en el ámbito farmacológico internacional, existe un
interés creciente en el desarrollo de proyectos de investigación dirigidos hacia
la búsqueda de nuevas moléculas naturales susceptibles de ser sintetizadas
con acción antidiabética (hipoglicemiante oral). Los avances en la fisiopatologíade la resistencia a la insulina, así como el establecimiento de nuevos
biomodelos experimentales in vitro, unidos a los ya mas conocidos in vivo y ex
vivo, según las reglas éticas, han contribuido a la mejor comprensión de esta
compleja enfermedad y a la evaluación experimental de los nuevos candidatos
terapéuticos naturales.
En lo concerniente a la investigación desarrollada en el CENSA en el campo de
las plantas antidiabéticas, un aspecto que se consideró pertinente fue
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comenzar con la evaluación de aquellas plantas que se utilizan por parte de la
población basada en razones empíricas y tradiciones etnomédicas. Juan
Tomas Roig (1947, 1974), informó que Allophylus cominia “es una planta
silvestre muy común en toda la Isla, utilizada en la medicina tradicional para el
tratamiento de la hemoptisis y la tuberculosis; dolores de muelas y diversos
trastornos intestinales, entre muchas otras afecciones, pero que desde hace
pocos años ha adquirido gran estimación como remedio contra la diabetes,
siendo muchas las personas, entre ellos profesionales distinguidos, que han
asegurado que es muy eficaz contra esta enfermedad, comprobándose
inmediatamente después de su uso la disminución del azúcar en la orina”, fin
de la cita. Sin embargo estas experiencias eran principalmente anecdóticas y
por esta razón, fue necesaria una evaluación farmacológica profunda de los
extractos de la planta para corroborar su actividad antidiabética.
De ahí que se desarrollaron investigaciones con el objetivo de brindar las bases
fitoquímicas y farmacológicas experimentales, en modelos de ratas
normoglicémicas y STZ diabéticas, las que permitieron evidenciar que
Allophylus cominia (L.) Sw contiene fracciones activas, candidatas a
medicamentos con potencial efecto antidiabético. La investigación, en su
conjunto, integró proyectos nacionales pertenecientes al Ministerio de Salud
Publica. Como parte de la estrategia de investigación, resultó aprobado un
nuevo proyecto “Bases biológicas y farmacológicas moleculares en la
intervención dietética con plantas tropicales de los trastornos metabólicos
asociados a la obesidad y la diabetes tipo 2” financiado por el British Council
(2007-2010).
De forma integral los resultados obtenidos reportaron nuevos criterios, sobre
bases científicas, acerca del uso etnomédico de A. cominia lo que reviste un
aporte importante de manera práctica, así mismo se brindaron datos
experimentales novedosos que posibilitaron trazar una estrategia enfocada a la
protección por Propiedad Industrial basada en la obtención y estudios
farmacológicos de un nuevo candidato a producto natural con este fin
terapéutico.
Entre las salidas mas relevantes de los resultados alcanzados en el perfil de lasplantas antidiabéticas se encuentra el otorgamiento del Certificado de Autor de
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una Patente Nacional, No. 22 898-2003 (Marrero y col., 2003) y la obtención de
un reporte de búsqueda internacional sin interferencias, lo cual es un resultado
muy satisfactorio de la oportuna solicitud internacional en el Tratado de
Cooperación de Patentes (PCT WO2003CU00008), que le concede al
resultado científico un alto valor para la negociación comercial, lo cual a su vez
resultan publicaciones AFI, en particular la referida al PCT (Marrero y col.,
2004). Esta estrategia constituyó también una herramienta útil para ser
incorporada a trabajos similares.
La ejecución de Maestrías en Ciencias Farmacéuticas de jóvenes
investigadores del colectivo y las publicaciones nacionales e internacionales,
así como los informes técnicos de proyectos, constituyeron también salidas delos resultados de la investigación en este perfil.
Otro fármaco natural en el cual se investigó fue Ligmed – A medicamento que
posee alta eficacia en el tratamiento de las diarreas neonatales del cerdo. El
producto, desarrollado por la colaboración entre dos centros, Cuba 9 - CENSA,
fue obtenida y caracterizada su materia prima por el primero, que consiste en
un subproducto de la industria azucarera cuya formulación contiene alrededor
de un 90% de lignina, constituyente fenólico insoluble de las plantas y uncomponente de la dieta en fibras.
De ahí que se desarrollaron experimentos en animales de laboratorio como
parte de las investigaciones fármaco-toxicológicas, con el interés especifico de
determinar el potencial tóxico de Ligmed – A, a los 4 días de tratamiento,
utilizando un modelo de ratas donde se midieron tanto la actividad enzimática
como la morfometría del intestino delgado.
Estos resultados brindaron nuevos criterios que complementaron los estudiosde la utilización de Ligmed – A como antidiarreico en cerdos y sugieren la
potencialidad de su uso en otras especies incluso el hombre al no ofrecer daño
alguno en los marcadores enzimáticos evaluados ni en la morfometría
intestinal. (Mitjans y col., 2000, 2001)
Aparejado a esto en el CENSA se vienen desarrollando, durante la ultima
década, un conjunto de investigaciones multidisciplinarias para el desarrollo y
obtención de fitomedicamentos a partir del extracto acuoso y fracciones de
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este, obtenidos de la corteza de la planta Rhizophora mangle, ricas en
polifenoles. Como colofón de estos estudios hasta la fecha se han logrado
registrar varias formulaciones: CIKRON-H y CIKRON de uso humano y
veterinario, respectivamente, con efecto antiséptico y acelerador de la curación
de heridas; UDERTAN, producto veterinario nacional que constituyó el primer
sellador mamario posordeño de origen natural. De ahí que como parte del
equipo de investigación se obtuvieron resultados en el perfil de las
evaluaciones farmacológicas de esta planta. (Armenteros y col.; Bulnes y col,
2001; De Armas y col., 2005; Marrero y col., 2007). Cabe señalar también la
ejecución de investigaciones básicas que informaron del efecto antiinflamatorio
in vitro de R. mangle a partir de la inhibición de las enzimas ciclo-oxigenasa 2
(COX-2) y Fosfolipasa A2 de secreción (sPLA2), todo lo cual abre nuevas
perspectivas farmacológicas (Marrero y col., 2005).
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22 898. OCPI, Cuba No. 1001/2003 e Informe de Búsqueda
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1.15 Marrero E. Phytopharmaceuticals as therapeutic tools for veterinary and
human therapy: Research on natural health products developed at
CENSA, Havana, Cuba In: Recent Developments in Medicinal Plant
Research, ISBN: 978-81-308-0160-5 Editor: Anna Capasso, 2007:
Chapter 14: 1-9.
CAPITULO 2. TOXICOSIS POR PLANTAS EN LOS ANIMALES
La investigaciones en este perfil surgen en los inicios de la década de los 80,
que es cuando comienzan a presentarse, de forma severa, cuadros de
intoxicaciones por plantas en los animales de interés económico, todo lo cual
constituía un factor que limitaba una explotación ganadera eficientefundamentalmente del ganado bovino, destinado a la producción de leche y
carne como alimento rico en proteínas para la población.
Para dar respuesta a esta necesidad productiva se crea un grupo
multidisciplinario coordinado por el CENSA y conformado por diferentes
especialistas del propio centro, IMV, ACC, ISCAB, entre otras instituciones
relacionadas con la actividad científica y productiva, con el objetivo de
esclarecer la etiopatogenia de dos entidades que afectaban gravemente a la
explotación ganadera de las regiones orientales el país, esto es los llamados
cuadros clínicos de “muerte súbita” y “síndrome hemorrágico” respectivamente
(Marrero y col., 1985). Se estudiaron y caracterizaron estos dos cuadros
clínicos diferentes que ocasionaban la alta morbilidad y mortalidad en bovinos
de las provincias afectadas, los que una vez realizado el presente estudio
multidisciplinario, se identificaron en Cuba dos formas clínicas de la toxicosis
debido a la ingestión de la planta Urechites lutea L. Britton en el bovino. Laforma de presentación aguda, conocida con anterioridad al estudio como
“síndrome hemorrágico” y la forma de presentación crónica, reportada como
cuadro de “muerte súbita”.
La investigación multidisciplinaria se organizó en un proyecto integral de
investigación que correspondió al Tema Principal Estatal de la ACC “Muerte
súbita y síndrome hemorrágico”. (1981-1985).
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Como colofón del mismo se brindaron las medidas de control para evitar y /o
mitigar los riesgos de intoxicación y se elaboró y aprobó una Norma Ramal del
Ministerio de la Agricultura a tal efecto: “Muerte súbita y síndrome hemorrágico
medidas de control. Veterinaria. Norma Ramal Cubana, NRAG 951. (Marrero y
Valerino, 1989). Todo lo cual redundó, en los años posteriores, en la gran
disminución de los indicadores epidemiológicos de mortalidad y morbilidad por
ambos cuadros clínicos tanto en el provincia Granma como en el resto de las
afectadas.
Dado el impacto de los resultados obtenidos, tanto científicos como
económicos, de la investigación le fue otorgado el Premio “ Álvaro Reynoso” de
la Academia de Ciencias de Cuba, (Foro ACC, 1983).Posterior a esta investigación surgieron nuevos servicios científicos-técnicos
relativos a problemas afines a cuadros de toxicosis por otras plantas
presentados en diferentes localidades ganaderas del país, donde se reportaron
como sospechosas y/o de ser causa directa de intoxicación otras plantas
contaminantes de pastos y áreas forrajeras, no reportados como tales en
nuestras condiciones.
Así las cosas se estudiaron varios casos clínicos donde estuvieron asociadasdiferentes especies de plantas en la fisiopatología de estos cuadros, entre
ellas, Cassia occidentales, asociada junto a otros factores nutricionales a la
producción de trastornos degenerativos musculares, postración y muerte en
bovinos, (Marrero y col., 1998); Crotalaria spp contentivas de alcaloides de
pirrolicidina y Ageratun houstonianum que contiene hidrocarburos de alta masa
molecular, fitoesteroles, esteres etílicos y lípidos y compuestos terpénicos y
cumarínicos, las que resultaron ser plantas causantes de severa hepatitistóxica en bovinos con manifestaciones clínicas de fotodermatitis.
Un estudio cromatográfico efectuado logró evidenciar que posterior a los 3 y 5
meses de intoxicados los animales por Crotalaria retusa los residuos del
alcaloide mayoritario monocrotalina persistían en los músculos en niveles de
hasta 0,15 g/kg. (Alfonso y col., 1982; Figueredo y col., 2001; Marrero y col.,
2004).
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Un reporte de caso muy interesante lo constituyó el estudio sobre la toxicosis
por la ingestión del pasto Cynodon nlenfuensis (pasto estrella) en búfalos en
una zona ganadera de la Habana, donde las investigaciones toxicológica,
epizootiológica, clínica y morfopatológica definieron el diagnóstico como un
proceso tóxico agudo de tipo cianogénico (Marrero, 1996).
Sin embargo uno de los cuadros tóxicos mas interesantes y a la vez grave,
ocasionados por plantas en bovinos, fue el que se acometió por un grupo de
investigadores del CENSA-ICA y ejecutado a través del Proyecto AUTAPO
Holanda-Bolivia en la región selvática del Chaco Húmedo en Tarija, Bolivia.
Este caso correspondió a la intoxicación crónica debido a la ingestión de la
planta Pteridium aquilinum, la que se reportaba en otras partes del mundocomo causante de Hematuria Enzoótica Bovina (HEB), enfermedad de base
tumoral maligna, la cual tiene una fisiopatología compleja y un alcance
potencial a la salud humana a través de la cadena alimentaria al hombre.
La investigación multidisciplinaria logró informar por vez primera, con
resultados científicos contundentes, la problemática objeto de estudio de ahí
que el propio proyecto AUTAPO divulgó en mas de 40 instituciones y/o países
sobre todo de la Región Latinoamericana y otras, el informe de la investigación“Caracterización del cuadro Hematuria Enzoótica Bovina (HEB) que afecta
áreas de la región ganadera de Tarija, Bolivia (Marrero y col., 1999, 2001,
2003, 2007).
Los aportes científicos y sociales que se derivaron de esta investigación se
reconocieron como Premio de la ACC en el año 2001.
Todo lo expresado hasta aquí ha contribuido a fundamentar el criterio de que la
sostenibilidad de la explotación ganadera debe incorporar también en sualcance y espacio conceptual, los aspectos de seguridad alimentaria en
términos de inocuidad, con atención a las toxicosis por plantas en los animales.
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2.1 Marrero E.; Colomé H, Alfonso HA, Aguilera JM, Mella C y Fajardo H.
Efecto Cardiaco de extractos acuosos de plantas supuestamente tóxicas
procedentes de pastos de una región de la Provincia Granma. Revista
de salud Animal , 1982; 4:127-140.
2.2 Marrero E, Fajardo M, Colomé H y Alfonso HA. Efecto de extractos de
glicósidos de Urechites lutea (L) Britton en aurícula aislada de cobayo.
Revista Cubana de Ciencias Veterinarias, 1983; 14: 99-104.
2.3 Marrero E, Fernández O, Pompa A, Hernández L and Fajardo H.
Electrocardiographic variations in experimental poisoning with Urechites
lutea L. Britton glycosides in calves. Revista Cubana de Ciencias
Veterinarias, 1984; 15: 179-189.2.4 Joa R, Merino N, Marrero E, Bulnes C y González A. Estudio
anatomopatológico en bovinos intoxicados experimentalmente con
glicósidos aislados de Urechites lutea (L) Britton. Revista Cubana de
Ciencias Veterinarias, 1985; 16: 41-52.
2.5 Marrero E “Etiopatogenia de la muerte súbita y el síndrome hemorrágico
que afecta algunas áreas ganaderas de Cuba. Informe Tema de
Investigación de la ACC. Ed. Serie 1 Monografías, Centro Nacional de
Sanidad Agropecuaria, 1985; MONOGRAFIA CENSA: 1-43.
2.6 Marrero E y P Valerino. Muerte súbita y síndrome hemorrágico medidas
de control. Veterinaria. Norma Ramal Cubana, 1989; .NRAG 951: 1-13.
2.7 Marrero Faz E. Urechites lutea (L) Britton in cattle. Veterinary and Human
Toxicology Toxic Plant Case Reports, 1996; 38: 313-314.
2.8 Alfonso HA; Rivera M; Aparicio M; Ancisar J; Marrero E, Cabrera, JM.Intoxicación natural con Ageratum houstonianum Mill (celestina azul).
Revista Cubana de Ciencias Veterinarias, 1989; 20: 113-120.
2.9 Figueredo MA, Sánchez LM; Marrero E y Rodríguez JG. Residualidad de
monocrotalina en músculo de ternero tratados con dosis única Crotalaria
retusa (L.) desecada, Revista de Salud Animal , 2001; 23: 23-26.
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2.10 Marrero E; Rodríguez, N; Muñoz, MC. Intoxicación por Cynodon
nlemfuensis en búfalos. Reporte de un caso. Revista de Salud Animal ,
1996; 18: 35-38.
2.11 Marrero Faz Evangelina. Cassia occidentalis Toxicity in Heifers. Veterinaryand Human Toxicology . Toxic Plant Case Reports, 1998; 40:307.
2.12 Marrero E, Aparicio M, Figueredo MA, Bulnes C, Sánchez LM,
Palenzuela I, Durand R. More frequent natural and experimental plant
intoxication in animals reported in Cuba. In: Toxic plants and other
Natural toxicants, Ed. CABI Publishing UK, 2004 Chapter 51: 335-340.
2.13 Marrero E, C Bulnes, LM Sánchez, R. Stuart, I Palenzuela. En: Ed.
Proyecto AUTAPO Holanda-Bolivia-Cuba “Infor me Técnico de laCaracterización del cuadro Hematuria Enzoótica Bovina (HEB) que
afecta áreas de la región ganadera de Tarija, Bolivia, 1999: 1-70.
2.14 Marrero Evangelina, C. Bulnes, L. María Sánchez, Iris Palenzuela, R.
Stuart, Frans Jacobs and José Romero. Pteridium aquilinum (Bracken
Fern) Toxicity in Cattle in the Humid Chaco of Tarija, Bolivia. In: Clinical
Reports,Veterinary and Human Toxicology , 2001; 43: 156-158.
2.15 Marrero Evangelina, C. Bulnes, L. María Sánchez, Iris Palenzuela, R.
Stuart, Frans Jacobs and José Romero. Caracterización general del
cuadro de intoxicación por P. aquilinum en bovinos en el departamento de
Tarija, Bolivia. Revista Cubana de Salud Animal, 2001; 23: 16-22.
2.16 Marrero E., Bulnes, C. Sánchez LM, Palenzuela I,. Stuart R, Jacobs F
and Romero J. Chronic Toxicity in cattle due to Pteridium aquilinum
(Bracken Fern) in Tarija Department, Bolivia. An InterdisciplinaryInvestigation. In: Toxic plants and other Natural toxicants, CABI
Publishing UK, Chapter 37; 2004: 248-252.
2.17 Marrero E., H. A. Alfonso, V. Fuentes, L. M. Sánchez, I. Palenzuela.
Plantas tóxicas en el Trópico. ISBN 959-7125-02-1, Edi CENSA/Univ.
Sta Catarina, Brasil, 2da Edición. 2006: 1-226.
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CAPÍTULO 3. CONSIDERACIONES GENERALES.
Los productos naturales como fuentes de medicamentos resultan hoy día de
gran interés para mitigar diversas afecciones que padece gran parte de la
población mundial: cáncer, SIDA, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, entreotras muchas afecciones clínicas, son males que aquejan sin distinción a los
diferentes países del hemisferio, agravándose la situación en función del grado
de desarrollo económico –social de los mismos, con gran desventaja para el
llamado tercer mundo con África a la cabeza. Nuestro país exhibe un sistema
de salud comparable con el de países de alto desarrollo y para alcanzarlo
también se empeña en lograr nuevos productos farmacéuticos, donde las
fuentes naturales resultan de gran interés científico y económico, tomandocomo referencia para las investigaciones los antecedentes etnomédicos
existentes como base para corroborar por una parte los efectos farmacológicos
preconizados en su uso popular y obtener nuevas drogas basadas en su
calidad, eficacia e inocuidad, que resulten atractivas y viables en nuestras
condiciones, esto es originales y patentables, tarea actual de primordial
importancia para los centros orientados a la investigación científica.
Por otra parte el desarrollo intensivo de la ganadería sobre todo en la décadade 1980 requirió del estudio de las plantas contaminantes de pastos que
motivaron graves efectos tóxicos sobre la salud animal todo lo cual cobra
fuerza en estos momentos de rehabilitación agropecuaria en el país, con
impacto potencial en la Salud Pública a través de la cadena alimentaria al
hombre.
De ahí que como colofón de los resultados obtenidos en estos dos perfiles
afines a las plantas medicinales y tóxicas arribamos a las siguientesconsideraciones generales:
1. La riqueza de la flora, en países con clima calido húmedo como el
nuestro y la necesidad científica y social por conocer las propiedades
farmacológicas y toxicológicas de muchas plantas posibilitaron que el CENSA,
entre otros centros del país, asumiera durante mas de 30 años el estudio de las
cualidades medicinales y nocivas de un número importante de de plantas las
que se traducen en publicaciones en revistas nacionales e internacionales decorriente principal y/o Factor de Impacto; capítulos de libros; un libro; patentes;
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que incluye también la formación científica de capital humano, entre las salidas
de los resultados, además del otorgamiento de Premios Científicos Nacionales
de la ACC, entre otros reconocimientos y avales.
2. En el presente trabajo doctoral se refrendaron parte de los principalesresultados referidos a los efectos farmacológicos de diferentes plantas
investigadas en el CENSA, a partir de los criterios etnomédicos existentes. De
ahí que se proporcionó a la comunidad científica y a la producción valiosos
resultados para el desarrollo de nuevos productos naturales con diferentes
efectos farmacológicos. Cabe señalar la actividad antihelmíntica reportada en
la pulpa de Bromelia pinguin L. en su estado natural y en extractos acuoso y
alcohólico, frente a miembros del Suborden Strongilata evaluadosexperimentalmente y en condiciones de campo en terneros sin reportarse
efectos tóxicos. Se brindaron las bases científicas que sustentan el efecto
antidiabético de Allophylus cominia (L.) Sw. a partir de investigaciones
fitoquímicas y experimentos farmacológicos preclínicos en ratas
normoglicémicas y diabéticas los que permitieron evidenciar la presencia de
fracciones activas y en paralelo a estas investigaciones, trazar una estrategia
correcta enfocada a la protección por Propiedad Industrial de un nuevo
candidato a producto natural con fines antidiabéticos, estrategia que constituyó
una herramienta útil para ser incorporada a trabajos similares. Se extendió una
patente nacional y la publicación PCT sin interferencias; obtuvo Premio
Provincial CITMA. Las investigaciones han sido ampliadas a otras plantas con
estudios en dianas moleculares de diabetes mellitus tipo 2 a través de un
proyecto en ejecución con el Consejo Británico, 2007-2010. Se brindaron las
evidencias morfométricas y enzimáticas que avalan la inocuidad de producto
natural, Ligmed A, a base de lignina. Estos resultados apoyan los estudiostoxicológicos y farmacológicos preclínicos del producto en la utilización de
Ligmed – A como antidiarreico en cerdos y pone de manifiesto su potencialidad
para el uso en otras especies incluso el hombre. En relación a los estudios
farmacológicos de Rhizophora mangle, donde el CENSA ha estado inmerso
durante la ultima década, se brindaron un conjunto de resultados como parte
de las investigaciones multidisciplinarias para el desarrollo y obtención de
nuevos Fitomedicamentos registrados de uso veterinario y humano
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respectivamente, UDERTAN que constituyó el primer sellador mamario
posordeño de origen natural, Premio ACC Nacional; CIKRON y CIKRON-H, con
efecto antiséptico y acelerador de la curación de heridas; todos obtenidos a
partir del extracto acuoso y fracciones, ricas en polifenoles, de la corteza de
esta planta. Los resultados in vitro que informaron por vez primera del efecto
inhibidor de la enzima ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) y de la Fosfolipasa A2 de
secreción (sPLA2) por parte del extracto acuoso total de la corteza de R.
mangle y de su fracción de bajo peso molecular, resultaron prometedores en
nuevos usos terapéuticos de la planta como antiinflamatorio.
3. El conjunto de resultados obtenidos en el perfil de las plantas
medicinales no solo permitieron brindar criterios científicos acerca de losefectos farmacológicos de las especies vegetales estudiadas, sino que además
contribuyen a elevar el nivel cognoscitivo de nuestra diversidad florística.
4. Basado en las perdidas económicas y el riesgo que ocasionan los
cuadros de toxicosis por plantas en los animales, los que a su vez forman parte
de la cadena alimentaria y comprometen la salud del hombre, los estudios
realizados, que abordaron cuadros clínicos diferentes, aportaron resultados no
solo novedosos desde el punto de vista científico sino que constituyeron lasbases para el control de estas afecciones en el país y en otros países de la
región donde el CENSA colaboró. Resaltan los estudios multidisciplinarios que
caracterizaron, desde varios puntos de vista, a dos cuadros clínicos diferentes
que ocasionaban la intoxicación aguda y crónica por la ingestión de la planta
Urechites lutea L. Britton, en bovinos. La investigación posibilitó prácticamente
la eliminación de las presentaciones de estas dos afecciones en las provincias
afectadas. De ahí que le fuera reconocido con el Premio Álvaro Reynoso de la
ACC en 1983. Posterior a estas investigaciones le siguieron nuevos estudios
de casos clínicos de intoxicaciones relacionados con otras plantas: Cassia
occidentalis, Crotalaria spp, Ageratun houstonianum, Cynodom nlenfuensis,
entre otras de interés, los que brindaron también nuevos aportes científicos y
prácticos al tema.
5. Sin embargo, el estudio de la caracterización del cuadro clínico de
toxicosis por la planta Pteridium aquilinum que se llevó a cabo en la zona delChaco Húmedo, al sur del Departamento de Tarija, Bolivia, constituyó otro de
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los estudios mas interesantes, completos y novedosos que hayamos abordado
por el equipo multidisciplinario CENSA-ICA a través del proyecto internacional
AUTAPO (Holanda-Bolivia), trabajando en condiciones geográficas sumamente
difíciles. De ahí que se logró en corto tiempo caracterizar el cuadro de toxicosis
crónica por P. aquilinum en bovinos portadores de Hematuria Enzoótica Bovina
que afecta seriamente esa región con pérdidas de más de $2 millones (USD)
cada año y donde se brindaron además medidas encaminadas a su control.
Este resultado le fue reconocido, entre otros, con el Premio ACC en 2001.
6. De ahí que consideramos, basado en la experiencia adquirida durante
mas de 30 años de estudios en este perfil, que los cuadros toxicosis por
plantas en los animales resultan una problemática muy compleja, donde existeuna fuerte interacción entre los diferentes factores relacionados con el propio
animal: esto es, fisiologismo, edad, especie, sexo, etc.; con la planta: estado
fenológico, palatabilidad, partes comestibles, especie, etc.; con el hombre, que
impone la mecanización, el empleo de fertilizantes, el tipo de manejo, etc. y con
los factores del ambiente involucrados en el ecosistema (aéreo, terrestre y
acuático): régimen edafo-climático, tipo de suelo, humedad, altitud, clima
regional, luminosidad, trastornos hidrometeorológicos, entre otros muchos, su
estudio solo puede ser correctamente abordado de forma multidisciplinaria,
donde el concurso de diferentes especialidades de las Ciencias Agropecuarias,
Biomédicas y Naturales, así como de las llamadas Exactas, podrán brindar
integralmente una respuesta rápida y acertada para el diagnóstico y
fisiopatología de los procesos, todo lo cual permitirá contribuir a la explicación
de los fenómenos presentados y sobre todo a brindar las soluciones prácticas
necesarias para el control de las afectaciones económicas y sociales que esta
problemática representa.
7. De los resultados que componen el presente documento de Tesis se
desprende que resulta imposible poder hacer una dicotomía entre los efectos
beneficiosos o tóxicos de las plantas, aunque de forma practica así lo
hagamos. Las informaciones científicamente documentadas que conforman el
mismo aportan importantes aspectos acerca de la farmacología y la toxicología
de las especies vegetales estudiadas lo que avala la importancia que existe en
la posología y concentración de las moléculas activas contenidas en las plantas
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y los extractos vegetales obtenidos de estas lo que redundará en los beneficios
o perjuicios que se obtengan, sobre la salud humana y animal.
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ANEXOS
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Anexo 1. DOCUMENTOS QUE ACREDITAN LA FORMACION ACADEMICA
Titulo de Doctor en Medicina (1970)
Diploma de Fellowship, Royal Vet. College, Suecia (1971)
lnvestigador Titular, Academia de Ciencias (1 981) Titulo de Doctor en Ciencias Veterinarias (1982)
Titulo de Especialista en Farmacología ler. Grado, MINSAP (1984)
Titulo de Especialista en Farmacología 2do. Grado, MINSAP (1 986)
Titulo de Profesor Titular Adjunto, ISCAHIUNAH (1 985)
Academic0 Titular de la ACC (1998-2002 y 2002-2006)
Certificado de Biotecnólogo de Primer Nivel, Consejo de Estado (2008)
Currículum Vitae Resumido
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