Perspectiva actual y vías deprogreso terapeútico en el
Cáncer de Próstata
Perspectiva actual y vías deprogreso terapeútico en el
Cáncer de Próstata
IX Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal yCáncerd e véjiga
Guadalajara 16-17 Junio 2017
IX Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal yCáncerd e véjiga
Guadalajara 16-17 Junio 2017
David Olmos MD PhDProstate Cancer Clinical Research Group, CNIO
CNIO-IBIMA Genito-Urinary Cancer Unit
David Olmos MD PhDProstate Cancer Clinical Research Group, CNIO
CNIO-IBIMA Genito-Urinary Cancer Unit
Pre2010
Manipulaciones 2rias y3rias clásicas
CRPCSintomáticoo con MTSviscerales
CRPCSintomáticoo con MTSviscerales
CRPCNo o poco
sintomático
CRPCNo o poco
sintomáticoMuerteMuerte
CPrCPost-
docetaxel
CPrCPost-
docetaxel
MTShormono-sensible
MTShormono-sensible
CaPr avanzado: evolución ytratamiento
CaPr avanzado: evolución ytratamiento
Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E
Pre2010 LHRHa+/-AA Manipulaciones 2rias y
3rias clásicas Docetaxel (2004) Mitroxantrona
2010 Provenge (sólo US) Cabazitaxel
2011 Abiraterona
2012 Abiraterona Enzalutamida
2013 Radium-223 (pre-/post-docetaxel)No enfermedad visceral
2014 Docetaxel Enzalutamida
2017 Abiraterona…
Manejo cada vez más complejoManejo cada vez más complejo
• Comorbilidades sistémicas pre-existentes e inducidas por eltratamiento o el cáncer:– HTA, DM2, osteopenia/osteoporosis, otras metabólicas,
toxicidades neurológicas, cardiológicas, inmunes– Complicaciones locales del tumor primario no tratado o de la
recidiva local– Complicaciones músculo-esqueléticas, dolor
¿Podemos abordarlo sin trabajar de forma multidisciplinar?
• Comorbilidades sistémicas pre-existentes e inducidas por eltratamiento o el cáncer:– HTA, DM2, osteopenia/osteoporosis, otras metabólicas,
toxicidades neurológicas, cardiológicas, inmunes– Complicaciones locales del tumor primario no tratado o de la
recidiva local– Complicaciones músculo-esqueléticas, dolor
¿Podemos abordarlo sin trabajar de forma multidisciplinar?
OMOM URUR OROR
OMOM
URUR
OROR
Perspectivas terapéuticas defuturo…?
Perspectivas terapéuticas defuturo…?
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Combinaciones vs secuencias– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Combinaciones vs secuencias– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
A C D EB
Secuencias: Como? Cuando? A Quién?Secuencias: Como? Cuando? A Quién?
• Objetivo: Maximizar beneficio en SG, controlsintomático, calidad de vida….
• Evidencia prospectiva nivel 1: Poca• Que sabemos con nivel 1 en CRPC?
– Cabacitaxel mejora OS después de docetaxel– ABI/ENZA pueden beneficiar pre- y post-Docetaxel– Radium-223 beneficia OS pre- y post-docetaxel
• En CPHS metastatico:– Docetaxel o abiraterona más ADT mejoran la OS
• Objetivo: Maximizar beneficio en SG, controlsintomático, calidad de vida….
• Evidencia prospectiva nivel 1: Poca• Que sabemos con nivel 1 en CRPC?
– Cabacitaxel mejora OS después de docetaxel– ABI/ENZA pueden beneficiar pre- y post-Docetaxel– Radium-223 beneficia OS pre- y post-docetaxel
• En CPHS metastatico:– Docetaxel o abiraterona más ADT mejoran la OS
OSPFSResponseRatePSA50No. ptsReffAuthor
8.5 mo3.6 moNR12.5%8ASCO GU 2014Tian Zhang
NRNANR36%28ASCO GU 2014Heather H. Cheng
NR43 days017.3%23ASCO GU 2014GS SandhuFrancisco EmilioVera-Badillo
prequimioterapia
ENZALUTAMIDAABIRATERONA
NR4.9 moNR27%26ASCO GU 2014Francisco EmilioVera-Badillo
10.6 mo4.6 moNR22%47Eur Urology 2015Arun A. Azad
NR4.7 moNR33.3%30The Prostate 2014Daniel L. Suzman
NR2.8 moNR30%33ASCO GU 2014Matthew R. Smith
8.5 mo3.6 mo011%9Clin Genitourinary
Cancer 2015Tian Zhang
32.4 moNot
reached59%78%1717
New Engl J ofMedicine 2014
Tomasz M. Beer
PREVAIL
¿Es posible contestar todo a travésde ensayos clínicos?
¿Es posible contestar todo a travésde ensayos clínicos?
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia clínica prospectiva, experiencias de
uso en vida real… esfuerzo de todos– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia clínica prospectiva, experiencias de
uso en vida real… esfuerzo de todos– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
AdvancedAdvancedCRPCCRPC
1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone
2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223
1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide
EVIDENCIA PROSPECTIVA EN VIDA REALEVIDENCIA PROSPECTIVA EN VIDA REALPROCURE:PROCURE:
Academic, NonAcademic, Non--profit, collaborative studiesprofit, collaborative studies
9
1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone
OverallOverall survivalsurvivalTreatmentTreatment responseresponse
2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223
1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide
Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E
Nuestra modesta contribución a la evidencia……Pero se necesitan más iniciativas
N=910N=910
PR CU E NetworkPR CU E Network
Titulo diapositivaTitulo diapositiva
PROCURE SITESMay 2017
Actively recruiting
Active, not recruiting
Regulatory
Actively recruiting
Active, not recruiting
Regulatory
55 of 63 approvedcentres actively
recruiting
SEP2012
APR2013
5 sitesNOV2013
11 sitesMAY2014
25 sitesMAY2015
38 sitesAPR2016
52 sites
¿Biomarcadores… eterna promesao realidad?
¿Biomarcadores… eterna promesao realidad?
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores
• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?
• … y además que el sistema sea sostenible
Medicina de precisión
BeneficioBeneficioTratamientoTratamiento
PronósticosPronósticos
El mejor tratamiento en el momento correcto enel paciente adecuado…
CostesCostesTratamientoTratamiento
PREDICTIVOSPREDICTIVOS
TMPRSS2-ERG PTENAbiraterona Abiraterona
Marcadores clonales
Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Reia Eur Urol 2016
OTROS POSIBLES:• Rb,• DDR,• MYC,• TP53
Docetaxel Cabazitaxel
AR amplificación/Mutación AR splicing (AR-V7)Adquiridos
Abiraterona /Enzalutamida
Abiraterona /Enzalutamida
Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Antonarakis et al. NEJM 2014 371(11):1028-38; Nakazawa M, et al.Annals of Oncol 2015, Antonarakis et al. JAMA Oncol 2015 (5):582-91. Antonarakis et al. JCO 2017; PREMIERE study…
TaxanosAbiraterona /Enzalutamida
Otros no ligados a vía AR: Transformación a fenotipos mixtos, NEPC o SC
Problemas de incorporación de losbiomarcadores
Problemas de incorporación de losbiomarcadores
• Material: Biopsias vs CTCs vs ctDNa, vs RNA…. O Todo?
• Barreras tecnológicas… trabajar en red, centros de referencia
• Reproducibilidad analítica y clínica……. Generalmente obviada en la mayoria de los estudios
• Accesibilidad y eficiencia (coste beneficio)… cada estudio un método
• Validación clínica en varios escenarios…… No hay randomización, al menos prospectivo y multi-cohortema seasostenible
• Material: Biopsias vs CTCs vs ctDNa, vs RNA…. O Todo?
• Barreras tecnológicas… trabajar en red, centros de referencia
• Reproducibilidad analítica y clínica……. Generalmente obviada en la mayoria de los estudios
• Accesibilidad y eficiencia (coste beneficio)… cada estudio un método
• Validación clínica en varios escenarios…… No hay randomización, al menos prospectivo y multi-cohortema seasostenible
Galeterone2550mg/day
Primary Endpoint:− Radiographic
Progression FreeSurvival (rPFS)
Key Inclusion:− Progressive metastatic (M1)
disease on androgendeprivation therapy based onPCWG2
− Detectable AR-V7 from CTCs− ECOG 0 or 1Key Exclusion:− Prior treatment with second
generation anti-androgens(e.g. Zytiga, Xtandi)
− Prior treatment withchemotherapy for CRPC
• Unique trial design finalized; FDA and EMA meetings complete
ARMOURARMOUR--33 TrialTrialARMOURARMOUR--33 TrialTrial
16
Randomize
Primary Endpoint:− Radiographic
Progression FreeSurvival (rPFS)
Xtandi160mg/day
N = 148 Secondary Endpoints:− Time to cytotoxic
therapy− Overall Survival (OS)− PSA Changes− Safety
Key Inclusion:− Progressive metastatic (M1)
disease on androgendeprivation therapy based onPCWG2
− Detectable AR-V7 from CTCs− ECOG 0 or 1Key Exclusion:− Prior treatment with second
generation anti-androgens(e.g. Zytiga, Xtandi)
− Prior treatment withchemotherapy for CRPC
Sponsored by TOKAI
PRIMARY AIM: INCREASE IN rPFS
PROSTAC: Docetaxel
PROSTAC: Cabazitaxel
B
C
PROSPECTIVE PREDICTIVE BIOMAKERS STUDIESPROSPECTIVE PREDICTIVE BIOMAKERS STUDIES
2T 3T 4T1T 4T
2014
1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T
2015 2016 2017
2T 3T1T 4T
2013
4T
2012
225 of 242225 of 242
PROREPAIR Study
PROSTAC: Cabazitaxel
PROSABI: Acetato de abiraterona
C
PRORADIUM: Radium-223E
PROSENZA: EnzalutamidaF
Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E
D 191 of 220191 of 220
AdvancedAdvancedCRPCCRPC
1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone
2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223
1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide
Same samples same biomarkers
Specific 1ry aim for each studycommon secondary aims
PR CU E NetworkPR CU E Network
18
1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel
1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone
OverallOverall survivalsurvivalTreatmentTreatment responseresponse
2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel
WholeWholebloodblood RNARNA
CTCsCTCsRNA*RNA* ctDNActDNA SerumSerum
PeptidesPeptides
1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223
1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide
T &T &DHTDHT
TumorTumorsamplessamples
*includes Exosomes
¿Hay que tratar a pacientes connuevas dianas igual o diferente?¿Hay que tratar a pacientes connuevas dianas igual o diferente?
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores
• ¿Nuevas dianas nuevos tratamientos…?
• … y además que el sistema sea sostenible
• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores
• ¿Nuevas dianas nuevos tratamientos…?
• … y además que el sistema sea sostenible
Figure 6 CDKiAurora Ki
BETi
CDKiAurora Ki
BETi
VaccinesPD-1/PD-L1
CXCR4i
VaccinesPD-1/PD-L1
CXCR4i
TRF1i
ARiARi
MDM2MDM2
Hanahan & Weinberg, 2011, Cell
TRF1iTRF1i
CXCR4iCSF1RiCXCR4iCSF1Ri
MDM2MDM2
DNA repair defects in PCaTreatment opportunities
DNA repair defects in PCaTreatment opportunities
Platinum-based chemotherapy
Deficient HR-FA pathway:• PARPi• DNA-Pki
Deficient DNA damage response• ATRi• CHEK1/2i
Deficient MMR• Hypermutator phenotype• Novel neoantigens• Inmune-Chekpoints inhibitors
Platinum-based chemotherapy
Deficient HR-FA pathway:• PARPi• DNA-Pki
Deficient DNA damage response• ATRi• CHEK1/2i
Deficient MMR• Hypermutator phenotype• Novel neoantigens• Inmune-Chekpoints inhibitors
DNA repair defects and platine-basedchemotherapy
DNA repair defects and platine-basedchemotherapy
21 Germline and/or somatic BRCA2, PALB2, ATM
Cheng, Eur Urol, 2016Kumar, Nat Medicine, 2016
Responses to Immune Checkpointinhibitors in MMR
Responses to Immune Checkpointinhibitors in MMR
• 3 mCRPC patients were found to respond to pembrolizumab1
• Genomic mutations were analyzed in the tumors from 2 of thesepatients, 1 was found to harbor MMR mutations2
1. Graff et al. ESMO 2016; 2. Pritchard. Prostate Cancer Foundation Annual retreat 2016.
Germline BRCA1 & BRCA2 mutant PrCaGermline BRCA1 & BRCA2 mutant PrCa
2165 patients studiedRestrospectively collected outcomesAll commers (mostly localised)All Europe (Mostly UK based)
Castro et al. Eur Urol 2015Castro et al. J Clin Oncol 2015
PROREPAIR-A N=77Known mutation carriersAmbispectiveTumour characterization
Clinical and molecular characteristation ofDDR deficient PrCa
Clinical and molecular characteristation ofDDR deficient PrCa
A
2T 3T 4T1T 4T
2014
1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T
2015 2016 2017
2T 3T1T 4T
2013
PROREPAIR Study
4T
2012
PROREPAIR-B
PROREPAIR-C
N=77Known mutation carriersAmbispectiveTumour characterization
N=419Not Known carriers, Sporadic mCRPCProspective: germline and somaticCSS & Response to treatments
N=850Sporadic localized PrCa: RT or RPRetrospective, bPFS, CSSGermline and somatic,
Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCaMolecular characteristics of BRCA2 deficient PCa
High CNV burden Structral rearrangements c-Myc Amplification
Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017
High CNV burden Structral rearrangements
BRCA2 LOHRb1 loss
c-Myc Amplification
• Primary aim: impact of BRCA1,BRCA2, ATM, PALB2 germlinemutations on CSS from mCRPC
• Enrollment :January 2013 to April 2016419 elegible
• Follow-up176 deaths by May 1st, 2017
Gene N=408* %
ATM 8 2.0%
Primary endpoint analyses:* No differences in survivaloutcomes from mCRPC
• Primary aim: impact of BRCA1,BRCA2, ATM, PALB2 germlinemutations on CSS from mCRPC
• Enrollment :January 2013 to April 2016419 elegible
• Follow-up176 deaths by May 1st, 2017
ATM 8 2.0%
BRCA1 4 1.0%
BRCA2 14 3.4%
CHEK2 4 1.0%
MRE11A 2 0.5%
MSH2 1 0.2%
MSH6 1 0.2%
TOTAL 34 8.3%11 cases ongoing BROCA validation
Castro et al. LBA submitted to ESMO 2017; Romero-Laorden et al. Submitted to ESMO 2017Manuscripts under preparation
Primary endpoint analyses:* No differences in survivaloutcomes from mCRPC
Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCaMolecular characteristics of BRCA2 deficient PCa
High CNV burden Structral rearrangements c-Myc Amplification
Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017
High CNV burden Structral rearrangements
BRCA2 LOHRb1 loss
c-Myc Amplification
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