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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAUNA-León

FACULTAD DE CIENCIAS UIMICASESCUELA DE FARMACIA

SEGUDO AÑO DE FARMACIA 2012.

COMPONENTE: FISICOQUIMICA

UNIDAD III.Propiedades Físico-Químicas de las Drogas en Solución

Prof.: Lic. Roberto Jesús Tórrez BarreraDepartamento de Análisis de Drogas, Medicamentos y Tóxicos

Facultad de Ciencias Químicas, Escuela de FarmaciaUniversidad Nacional Autónoma de Nicaragua

UNAN-Leó[email protected]

“A la libertad por la Universidad”miércoles 26 de abril de 2023

mailto:[email protected]

TEMA:Propiedades Físico-Químicas de las Solución

SUMARIO:

1.INTRODUCION AL ESTUDIO DE LA PROPIEDADE FISICOQUIMICA DE LA DROGAS EN SOLUCION.2.DEFINICIONES DE TERMINOS3.FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO4.PROCESO DE DISOLUCION DE UN LIQUIDO Y UN SOLIDO5.CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION6.SOLUCIONES IDEALES7.SOLUCIONES REALES8.FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD

miércoles 26 de abril de 2023

INTRODUCCION

Preparaciones farmacéuticas liquidas:


¿Cuál es la ventaja de formular formas farmacéuticas en estado liquido?

Mejorar la biodisponibilidad oral de la terapéutica y/o eliminar la necesidad de un paciente para tragar una tableta o capsula

¿Cuál es el factores a considerar para formular formas farmacéuticas en estado liquido?

La solubilidad, del fármaco en el solvente, es uno de los factores importantes que hay que considerar, en la preparación de una forma farmacéutica liquida.

¿Que factores pueden afectar la solubilidad de los componentes de una solución?

La solubilidad de los componentes de la solución se puede ver afectada por el grado de cristalinidad, las formas polimórfica y la capacidad de formación de hidratos o solvantos del fármaco, la temperatura, el pH, y la naturaleza y polaridad solvente así como de las interacción que surgen en solución entre el soluto y el solvente.

¿Por qué el fármaco debe estar en solución?

La solubilidad y la velocidad de disolución son parámetros que influyen en la absorción, y por tanto en la acción del medicamento, ya que de un modo general, sólo las moléculas disueltas son capaces de atravesar las membranas biológicas.

INTRODUCCION (CONT…….)


INTRODUCCION (CONT……)

¿Cuál es el solvente mas utilizado para la preparación de soluciones farmacéuticas?

El agua, es el principal vehículo líquido usado para la preparación de soluciones medicamentosas liquidas, por su ausencia de toxicidad.

¿Qué implica que el principio activo sea insoluble en agua?

Cuando los principios activos son insolubles en agua, puede plantearse problemas tecnológicos y biofarmaceuticos.

Se pueden formular en otros disolventes como etanol, glicerina propilenglicol etc.

¿Por qué es importante para el farmacéutico el estudio de la teoría de las disoluciones?

Los conceptos teóricos son importantes porque facilitan la selección de los disolventes y mezclas más apropiadas para aumentar la solubilidad.


DEFINICIONES DE TERMINOS

Soluciones: son mezclas, de dos o más componentes que forman una sola fase molecularmente homogénea.

Disolventes: Componente que determina la fase de la solución y normalmente constituye la mayor parte del sistema.

Soluto: Es el componte que se dispersa en forma de molecular o iones en el disolvente.

Disolución: Es el paso de las moléculas o iones del estado sólido a una solución

Solubilidad: Cantidad de sustancia que pasa a la solución cuando se establece el equilibrio entre la solución y la sustancia en exceso (sin disolver), a una presión y temperatura determinada.

NOTA 1: Cuando los dos componentes que forman una solución son gases o líquidos, se suele hablar más de miscibilidad que de solubilidad.

NOTA: 2 La velocidad de solución (Disolución) y la cantidad que se puede disolver (Solubilidad) no son lo mismo.


FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO

Expresiones Definiciones Porcentaje peso a peso: %P/P Gramos de soluto en 100 gramos de solución. Porcentaje peso a volumen: %P/V Gramos de soluto en 100 mililitro de solución. Porcentaje volumen a volumen: %V/V Mililitros de soluto en 100 mililitro de solución. Molaridad: M Moles de soluto en 1000 mililitro de solución Molalidad: m Moles de soluto en 1000 gramos de disolventes. Fracción molar: X Cociente entre el numero de moles de soluto o solvente y

el número total de moles de la solución. Mili equivalente y solución normal Mili equivalentes de soluto en 1000 mililitro de solución.

TABLA 1. Expresiones de la concentración y la solubilidad


TERMINO DESCRIPTIVO MILILITROS DE DISOLVENTE POR

GRAMOS DE SOLUTO

EJEMPLO

Muy soluble Menos de 1 Cloruro de Benzalconio en agua

Fácilmente soluble Entre 1 y 10 Nistatina en agua

Soluble Entre 10 y 30 Paracetamol en etanol

Bastante soluble Entre 30 y 100 Cafeína en agua

Poco soluble Entre 100 y 1 000 Calcitriol en etanol

Muy poco soluble Entre 1 000 y 10 000 Acetato de cortisona en agua

Prácticamente insoluble Más de 10 000 Insulina en agua (pH 4.5-7)


Ejercicio 1.

La solubilidad del Acido Acetil Salicilico (Aspirina®) en etanol a 25 ºC es 1 gramo en 5 mililitro de etanol; la densidad de la solución y del disolvente son de 1.044g/ml y 0.81g/ml; el peso molecular del Acido Acetil Salicilico es de 180.16 g/mol y el del etanol 46.07g/mol. Expresar la solubilidad del Acido Acetil Salicílico en: a) %P/P, b) %P/V, c) Molaridad, d) Molalidad, e) fracción molar.


PROCESO DE DISOLUCION

DE UN SOLUTO LIQUIDO:

Ocurre en dos etapas:

Etapa 1. ruptura de los enlaces intermoleculares

Amoniaco liquidoAgua

N HH

HOH H

Etapa 2. Solvatacion del soluto


DISOLUCION DE UN SÓLIDO

Ocurre en tres etapa:

Etapa 1: El solidó debe vencer las fuerzas atractivas del cristral

Etapa 2. ruptura de los enlaces intermoleculares

Etapa 3. Solvatacion del soluto


CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION

SOLUTO LIQUIDO :

ΔHS=ΔSM, y ΔSS=ΔSM

SOLUTO SÓLIDO: S F MSòlidoH H H

S F MSòlidoS S S

La entalpía de fusión ΔHF es constante e independiente del disolvente. Su signo es siempre positivo (desfavorable).

El signo de la entalpía de disolución depende del valor de las magnitudes termodinámicas de fusión y mezcla.

La entalpía de mezcla (ΔHM) depende de la naturaleza del disolvente y puede ser endotérmica o exotérmica.

La creación de una cavidad en el disolvente requiere una aportación de calor (proceso endotérmico), mientras que la solvatación es un proceso exotérmico, favorable.


RELACION DE LA ΔHS Y ΔSS CON LA ΔGS Y LA SOLUBILIDAD

S S SG H T S

2lnSG RT X

En las ecuaciones el signo positivo es desfavorable y el signo negativo favorable. Para que el proceso de disolución sea espontáneo, la variación de energía libre debe ser negativa, es decir, la energía libre de disolución debe disminuir.



Ejercicio 2.

Calcular la solubilidad, en fracción molar, de la Fenilbutazona en metanol a 25ºC, la entalpia y entropía de disolución de la Fenilbutazona en metanol son 28.6kj/mol y 53.39 j/mol respectivamente.

SOLUCIONES IDEALES

Obedecen a la ley de Raoult y se producen cuando las interacciones soluto-disolvente en la solución son similares a las que existen entre las propias moléculas de soluto y del solvente. En una disolución ideal, las interacciones son debidas sólo a fuerzas de dispersión de London, y no se absorbe ni se desprende calor en el proceso de mezcla (ΔHM=0). La solubilidad ideal, , de un principio activo sólido a una temperatura dada T(ºK) es independiente del disolvente y sólo depende de las propiedades del cristal:

21 1ln

Fi

F

HxR T T

ΔHF es el calor molar de fusión (J/mol), y TF, es la temperatura de fusión (ºK).

F

TFm pT

H H C dT



Ejercicio 3 Calcular la solubilidad ideal del acido salicílico a 25ºC sabiendo que el calor molar de fusión a su temperatura de fusión de 432 ºK es 4.30 kj/mol y su capacidad calórica a presión constante es 4 2 7 3/ º 29.844 0.1325 2.867 10 1.347 10pC j mol K T x T X T

SOLUCIONES REALESAbsorbe o desprende calor durante el proceso de mezcla, y las moléculas no se mezclan de forma aleatoria. Además de las fuerzas de dispersión, las moléculas se orientan mediante interacciones polares o forman enlaces de hidrógeno.

Ecuación de Hildebrand (Soluciones Regulares)

2

22 12 2 1 2ln ln i Vx x

RT

Es un método sencillo que sirve como guía semicuantitativa para estimar la solubilidad de medicamentos no polares.

a.La ecuación se basa en el concepto de solución regular. b.No existen efectos químicos ni de orientación específica, como enlaces de hidrógeno. c.La orientación de las moléculas es aleatoria, como en las disoluciones ideales.d.La entropía de la mezcla es igual a la de una disolución ideal. e.Difieren de las ideales en que el calor de mezcla no es cero sino endotérmico, debido a diferencias entre las fuerzas de cohesión del soluto y del disolvente.

La ecuación de Hildebrand es aplicable a un principio activo sólido que forme una disolución regular:


donde :

es la solubilidad ideal

representa el proceso de mezcla del soluto con el disolvente V2 es el volumen molar del principio activo (peso molecular/densidad)

La fracción de volumen del disolvente

2ix

21 2

1

1 11

1 1 2 2

V XV X V X

1/2vH RTV

Parámetro de solubilidad, , que se define como la raíz cuadrada de la densidad de energía cohesiva, que su vez es la energía necesaria para mantener unidas las moléculas de un compuesto. miércoles 26 de abril de

2023

En el sistema SI, el parámetro de solubilidad se mide en unidades de presión MPa1/2 debido a que está relacionado con la presión interna de los líquidos.

Los valores más altos, de parámetros de solubilidad corresponden a los compuestos más polares, asociados mediante enlaces de hidrógeno (agua. glicerina tropilenglicol), ya que su energía cohesiva es muy alta. El parámetro e solubilidad del agua, =47 MPa1/2, toma el valor máximo de la escala, mientras que el de la mayoría de los principios activos, que son semipolares, presenta valores intermedios entre 18 y 30. Los valores inferiores a 14 corresponden a compuestos no polares y los parámetros de solubilidad de los gases varían entre 4 y 6.

El parámetro de solubilidad se relaciona con la lipofilia de una molecula; los valores inferiores de la escala corresponden a compuestos más lipófilos. Además, proporcionan una idea cualitativa de afinidad entre el soluto y el disolvente, ya que dos compuestos serán más miscibles entre sí cuanto más semejantes sean sus parámetros de solubilidad.


Ejercicio 4.

Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20°C la temperatura de fusión del naftaleno es 80.2 °C, el calor de fusión es 4 562 cal/mol, y su peso molecular es 128.6 g/mol, Asuma que la capacidad calórica a presión constante es 0, el volumen molar del naftaleno y del tetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3, respectivamente. El calor de vaporización del naftaleno en tetracloruro de carbono es 11 500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente. La fraccion de volumen del disolvente es 0.724.


FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD

Factores dependiente del medio TemperaturaConstante dieléctrica pH de la solución

Factores dependiente del soluto Grado de CristalinidadFormación de hidratos o solvatosPolimorfismo

Factores que dependen de la interaccióndel soluto y el disolvente

Soluto-Soluto Soluto-SolventeSolvente-Solvente


TEMPERATURA

El efecto más frecuente de la temperatura es aumentar la solubilidad de los principios activos. La razón es que la entalpía de disolución es endotérmica en la mayoría de los casos y se requiere la aportación de calor para disolver el compuesto. En otros casos se produce el efecto opuesto. Así, la solubilidad de la ciclosporina en agua disminuye al aumentar la temperatura debido a que el proceso de disolución es exotérmico.

Ecuación de vant’Hoff

Como se puede apreciar, la relación es generalmente lineal en intervalos de temperatura relativamente pequeños:

21ln tan

SHx Cons teR T

1/T

lnx2

1

SHbR



Ejercicio 4 Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20ºC, sabiendo que la temperatura de fusión del naftaleno es 80.2ºC, su calor de fusión es de 4 562 cal/mol, su peso molecular es 128.6 g/mol, asuma que la capacidad calórica a presión constante es cero, el volumen molar del naftaleno y del tetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3, respectivamente. El calor de vaporización del naftaleno y tetracloruro de carbono son 11 500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente, la fracción de volumen de disolvente es 0.724.

NATURALEZA Y POLARIDAD DEL MEDIOLa constante dieléctrica (ɛ ) es una medida de la polaridad del medio se relaciona con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto de carga opuesta.

La solubilidad de substancias iónicas es mayor en medios de constante dieléctrica elevada.

Muchos farmacos se solubilizan en determinados valores de constante dieléctrica proporcionan una solubilidad óptima. A estos valores se les conoce como requerimiento dieléctrico (RD) del principio activo y se pueden utilizar para elegir el mejor disolvente o mezcla disolvente del principio activo.

El paralelismo entre constante dieléctrica y parámetro de solubilidad se manifiesta en la relación lineal entre ambos observada en alcoholes:

7.5 0.2

las relaciones lineales de este tipo se limitan a sistemas disolventes de características químicas similares (series homólogas) o a mezclas disolventes.


INFLUENCIA DEL pH

100%

1 log a

ionizadoanti pK pH

Porcentaje de ionización para un acido

100%

1 log W b

ionizadoanti pH pK pK

Porcentaje de ionización para un base



Ejercicio 6. La Carbenicilina es un antibiótico perteneciente al grupo de las penicilina, que posee dos pKa (pKa1 2.6 y pKa2 3.19). En qué porcentaje esta droga se encuentra en forma molecular, cuando la solución está ajustada a pH 1 y 5 a ambos pKa

FACTORES DEPENDIENTES DE LAS PROPIEDADES DEL SOLUTO EN ESTADO SÓLIDO

Las propiedades que más afectan a la solubilidad de solutos sólidos son:

El polimorfismo, el grado de cristalización y la formación de hidratos o solvatos.

Los sólidos cristalinos son, en general, menos solubles que los amorfos, debido a que hay que aportar una energía mayor para fundir el cristal.

Polimorfismo

A temperatura y presión constantes, la forma polimórfica termodinámicamente más estable es la que posee menor energía libre y corresponde a la de menor solubilidad.

Hidratos y solvatos Una regla general es que los solvatos sólidos son menos solubles que el sólido original en el disolvente donde forman el solvato. De este modo, las formas hidratadas son frecuentemente más estables y menos solubles en agua que las formas anhidras. La razón es que en estas redes existe una íntima interacción de la estructura del cristal con el agua, encontrándose en un estado termodinámicamente más estable que el de las redes anhidras.


Grado de cristalinidad

100*S a

C aC

H HPH H

Interacciones en disolución

Las interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente tienden a disminuir la solubilidad, mientras que las interacciones soluto-disolvente la incrementan.


Ejercicio 7 La entalpia de disolución de un lote comercial de cefalotina sódica es 6.15kj/mol; lo calores de disolución de cefalotina 100% cristalina y 100% amorfa son 7.94 y -17.15 kj/mol, respectivamente, estimar el grado de critalinida del lote comercial


Interacciones en disolución

Estas interacciones se producen durante la fase de mezcla de solutos con el disolvente y son responsables de los efectos exotérmicos o endotérmicos, así como de cambios de entropía favorables o desfavorables de cuyo resultado depende el incremento o disminución de la solubilidad.

Las fuerzas intermoleculares: Fuerzas de dispersión de London, dipolo-dipolo y dipólo-dipolo inducido,

El enlace de hidrógeno.

La formación del enlace de hidrógeno va acompañada de una pérdida de entropía (aumento del orden), por lo que en muchas ocasiones la energía libre no disminuye excesivamente ni, como consecuencia, la solubilidad aumenta tanto como cabría esperar. El calor de formación de un complejo 1:1 de enlace de hidrógeno depende de los grupos funcionales implicados y se puede calcular mediante la ecuación de Drago:

( / )ABA B A BH kcal mol E E C C

donde CA y CB expresan la tendencia de ácidos y bases a formar enlaces covalentes, y EA y EB indican la propensión de los ácidos bases a la interacción electrostática.


Ejercicio 8 El etanol se disuelve en el agua según la siguiente reacción:

3 2 2 3 2 3CH CH OH H O CH CH O H O . La tendencia del comportamiento acido y base del agua son 1.78 y 0.10 las del etanol son 1.23 y 0.65 respectivamente, sus propensiones como acido y base a las interacciones electrostáticas son 1.91 y 2.28 para el agua y 1.33 y 1.79 para el etanol, estimar la entalpia de formación del complejo según lo escrito en la reacción.


Efecto de los aditivos La presencia de sales (electrólitos) en la disolución modifica la solubilidad de los fármacos, más acusadamente en el caso de los no electrólitos (los que se ionizan). Así, cuando en una disolución están presentes un electrólito y un no-electrólito, se pueden producir dos efectos: — Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo, o salting-in)..— Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo. o salting-out)


ESTIMACION TEORICA DE LA SOLUBILIDAD

APERTIR DEL COEFICIENTE DE PARTICION

oow

a

CKC

25log log 0.8

2.303f f

w ow

S TS K

RT

ECUACION DE YALKOWSKY

/ 13.5 2.5 5fS cal gradomol n


ESTIMACION DE LA SOLUBILIDAD EN MEZCLA DE DISOLVENTES

2 2 01

ln / /N

i ni

i

X X A C c

2 01

lnN

ni

i

X C C

1

N

i ii

Mezcla


ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS DÉBILES

logH

oa

o

S SpH pK

S

log oa H

o

SpH pKS S

ACIDO BASE

log 0.000733 25 log log 08w f f owS S T K

10110

apK

pH


ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS FUERTES

223

3 2 Solido

CO LiK

CO Li

2 23 2 3 2

H OCO Li solido CO Li

223PSK CO Li