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PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE,

ENTZÜNDUNG,

NEUE THERAPIEN

Zoran Culig

Medizinische Universität Innsbruck

Hormonelle Regulation der

Prostata

Hypothalamus stimuliert

Hypophyse via GnRH

Hypophyse schüttet FSH und LH

aus

Diese stimulieren

Testosteronproduktion der

Hoden, Testosteron stimuliert die

Prostatazellen

Negatives Feedback auf

Hypothalamus

Hypophysäre Regulation der

Testosteronbildung

Testosteron

ENDOKRINE THERAPIE BEIM

PROSTATAKARZINOM

• Ziele:

- die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen

- die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren

• Medikamente:

- LHRH Agonisten und Antagonisten

- Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid)

Geschichte der Hormontherapie-

Behandlung des Prostatakarzinoms

1941

1970

Chirurgische Kastration eingeführt von

Huggins zur Behandlung von Patienten

mit Prostatakarzinom (PCa)

Nachweis der Androgen-Suppression

durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol )

Östrogentherapie mit DES zeigte

eine vergleichbare Wirksamkeit

wie die Kastration, hatte jedoch

kardiovaskuläre Nebenwirkungen

GnRH-Agonisten - Schally zeigte die

Hemmung des Tumorwachstums bei

Patienten, die GnRH-Agonisten

erhielten

19771982

Andrew Schally

Nobelpreis 1977

Charles Huggins

Nobelpreis 1966

1985

Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die

vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)

Leuprolid und Goserelin, GnRH-

Agonist-Analoga eingeführt zur

Behandlung von PCa

Untersuchung der med. Kastration

Prostate

TestosteroneAdrenal

Androgens

Testis

LH

Pituitary

Gland

ACTH

Adrenal

Gland

Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms

GnRH-Analoga (Suprefact

– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)

GnRH-Antagonist (Degarelix )

AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)

Wirkmechanismus der

GnRH-Agonisten

Dauerstimulierung

führt nach

anfänglichem Flare-

up zu „Down-

Regulation“ durch Desensibilisierung

GnRH-Agonisten

sind heute die

Standard-

behandlung bei ADT

↑ ↑

↑ ↑

WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE

IHRE WIRKSAMKEIT?

• Androgenrezeptoränderungen (Expression,

Struktur, Funktion)

• Erhöhte Expression von ONKOGENEN

• Reduzierte Expression von

TUMORSUPPRESSOREN

ANDROGENREZEPTOR UND

HYPERSENSITIVITÄT

- genetische Änderungen (Amplifikation)

- erhöhte Expression: mRNA und Protein

- Androgenrezeptorprotein wird nicht

abgebaut

- Assozierte Proteine (Koaktivatoren)

werden hochreguliert

Androgenablatierte Zellen: AR Expression

[nM] 3H-R1881

2

4

6

8

10

12

LNCaP-abl, Kd = 1 nM, Bmax = 4.7 fmol µg-1protein

LNCaP, Kd = 1.1 nM, Bmax = 1.2 fmol µg-1protein

2 4 6 8 10 120

0

Sp

ec

ific

Bin

din

g (

D.P

.M.

x1

00

0)

Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient


SPEZIFITÄTSVERLUST

- Mutationen (Punktmutationen) – zusätzliche

Aktivierung, „stille Mutationen“, Verlust der Funktion

(selten)

- Zusätzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil,

schnelle Progression, unwirksame Therapie

- Aktivierung durch: andere Steroide und

Antiandrogene


INADEQUATE AKTIVIERUNG

- Androgenrezeptor wird durch

nichtsteroidale Substanzen aktiviert

- Beispiele: Wachstumsfaktoren und

Wachstumsfaktorrezeptoren

- diese Proteine werden beim

Prostatakarzinom erhöht exprimiert

5 pM R1881

10 pM R1881

100 pM R1881

1nM R1881

25ng/ml IL-6

50ng/ml IL-6

5 pM R1881+25ng/ml IL-6

5 pM R1881

+10ng/ml IL-6

10 pM R1881

+25ng/ml IL-6

10 pM R1881

+10ng/ml IL-6

1.25

1.00

0.75

0.50

0.25

0

CAT Activity

0

ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITÄT: IL-6

Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:5232-5236

Copyright ©2007 American Association for Cancer Research

Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67:3422-3430

Effect of androgen-deprivation on p300 expression

ANDROGENREZEPTORUNABHÄNIGE

REGULATIONEN

- WACHSTUMSFAKTOREN für

TUMORBLUTGEFÄSSE

- ZYTOKINE (INTERLEUKINE)

- INHIBITOREN DES

PROGRAMMIERTEN ZELLTODES

KLINISCHE BEDEUTUNG

• Androgenablationstherapie führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren

• die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig

• mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Früchte, Gemüse) – Diät wichtig!

Steroid Biosynthese Wege

CYP17:17α-hydroxylase

CYP17:

C17, 20 lyase

Prostate

TestosteroneAdrenal

Androgens

Testis

LH

Pituitary

Gland

ACTH

Adrenal

Gland

Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms

GnRH-Analoga (Suprefact

– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)

GnRH-Antagonist (Degarelix )

AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)

MDV3100

Abiraterone

Acetat

Abiraterone Acetat

WIE UNTERSUCHEN WIR DAS

PROSTATAKARZINOM IM LABOR?

- Zellen („in vitro“)

- Tierversuche („in vivo“)

- Mausmodelle

- Patientenproben (Immunohistochemie)

ENTSTEHUNG DES

PROSTATAKARZINOMS

- mehrere Vorläuferlesionen

- Kanzerogene –Fleisch –

Entzündung

- DNA Schaden

- Endogene Faktoren (Mutationen)

Entwicklung des Prostatakarzinoms

WARUM IST DIE ENTZÜNDUNG

WICHTIG?

- chronische Entzündung – Atrophie -

Intraepitheliale Neoplasie – Tumor

- 25-30% der Tumoren – Entzündung

wichtig für die Entstehung

- reduzierte Expression von

Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27)

- proinflammatorische Zytokine

Chronische Entzündung und Karzinom

Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6− (□) cells in response to IL-6

Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:2941-2948©2001 by American Association for Cancer Research


Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377

CXCR6 expression is correlated with human PCa development


Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377

CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway

SOCS PROTEINE

- verhindern dauerhafte Stimulation von

Signalen die die Zytokine auslösen

- haben unterschiedliche Funktionen in

unterschiedlichen Tumoren

- SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs

SOCS PROTEINE UND

PROSTATAKARZINOM

- SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod

- kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren

- SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen

- kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren

- beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert


Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69:7375-7384

SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific siRNA in all SOCS-3-positive cell lines but not

LNCaP ATCC cells

EXPERIMENTELLE THERAPIE

- anti-IL-6

- welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie?

- Antikörper CNTO 328

- Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen

- Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien


Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66:3087-3095

CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice

ZUSAMMENFASSUNG

• bessere Möglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren

• Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor

• Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung

• Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren führen

PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MÜSSEN ENTWICKELT WERDEN