PROTIVIRUSNO ZDRAVLJENJE:
herpesvirusi, gripa
Prof. dr. Mojca Matičič, dr. med.
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanjaUKC Ljubljanaž
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Maj, 2019
Virusne okužbe
Klinični potek odvisen od:
patogenosti virusa
immunskega odziva gostitelja
Potek okužbe: akuten
kroničen
latentna okužba → reaktivacija
Zdravljenje virusnih okužb
Večinoma simptomatsko
Protivirusne učinkovine za:
Zdravljenje: klinično izražene bolezni
Pred-bolezensko (“pre-emptive”) zdravljenje: preprečitev klinično izražene bolezni pri povečanem pomnoževanju virusa
Profilaktično zdravljenje: preprečitev reaktivacije latentne okužbe
Protivirusne učinkovine
Virusi:
Pomnožujejo se v telesnih celicah
Za svoje pomnoževanjeizkoriščajo gostiteljeve: celične encime makromolekule organele
Protivirusne učinkovine:
razločevanje med: aktivnostjo virusa in aktivnostjo gostitelja
Protivirusne učinkovine
NO “MAGIC BULLET”
Glavni problemi :
toksičnost
učinkovitost
odporni sevi
Protivirusne učinkovine Mehanizem delovanja
Protivirusna zdravila:zavirajo pomnoževanje virusa na nivoju celice
nucleoz(t)idni analogi, proteazni inhibitorji, integrazni inhibitorji itd.
Imunomodulatorji:ojačajo/spremenijo imunski odziv gostitelja na virusno okužbo
imunoglobulini, interferoni, biološka zdravila (anti TNF, anti-CD20, anti-CD52)
Leto 2019: nad 50 protivirusnih učinkovin
Protivirusne učinkovine za sistemsko zdravljenje/preprečevanje v letu 2019
Proti:
herpesvirusom: HSV-1, HSV-2, VZV, CMV
virusoma influence A in B, H1N1
HIV/aids (33)
virusu hepatitisa B (HBV)
virusu hepatitisa C (HCV)
respiratornem sincicijskem virusu (RSV)
drugim virusom???: EBV, parvo B19,
enterovirusi, adenovirusi,
humani polioma virus BK, JC
HPV, HHV-6
VIRUS Protivirusna učinkovina
ZaviralciHSV in VZV
aciclovir valaciclovirpenciclovir*famciclovirbrivudin
idoksuridin*trifluridin*vidarabin*
Zaviralci
CMV
ganciclovirvalganciclovir
foscarnetcidofovir
fomiversen**HSV = virus herpes simplex; VZV = virus varicella-zoster; CMV = citomegalovirus
*: topical; **intravitreal
Zaviralci HSV-1, HSV-2 in VZV
Aciklovir
Derivat gvanina: po znotrajcelični fosforilaciji deluje na virusno DNA polimerazo kot “zaključevalec verige”. Prvo fosforilacijo katalizira v virusu kodiran encim timidin kinaza, ki ga imajo le HSV-1, HSV-2 in VZV.
In vitro: najučinkovitejši proti HSV-1pol toliko učinkovit proti HSV-210x manj učinkovit proti VZV
Najpogosteje uporabljan proti HSV
Bolniki ga dobro prenašajo Ugoden glede stranskih učinkov
AE: okvara delovanja ledvic redko
Nosečnost: v visokih odmerkih povzroča kromosomske motnje NI dokazov o vplivu na plod
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.
Aciklovir v nosečnosti
NI kontroliranih študij
Nacionalna opazovalna raziskava:
Danska: 1996-20081. tromesečje nosečnosti: N=1804 protivirusne učinkovine: aciklovir/valacikclovir/famciklovir
NI ZVEČANE prizadetosti novorojencev v primerjavi s splošno populacijo
Nosečnice zdravimo, če potencialna korist zdravljenja matere presega potencialno tveganje za novorojenca
Mills JL, Carter TC. JAMA 2010; 304: 905-6. Pasternak B, Hviid A. JAMA 2010; 304: 859-66.
CDC. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.
Valaciklovir
L-valinski ester aciklovira: “predzdravilo” aciklovira, nato deluje kot aciklovir.
Zvečana absorbcija po zaužitju
Biološka razpoložljivost: 3-5x ↑ kot aciklovir
Koncentracija:
1g tid PO valcyclovir = 5 mg/kg tid IV aciklovir
Bolniki zelo dobro prenašajo
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51..
Brivudin
IC50 activity in vitro
Bromovinildeoksiuridin
Kompetitivni zaviralec virusne DNA polimeraze
Oralno
Enkrat dnevno
In vitro:
BVD 200-1000 potentneje
zavira pomnoževanje VZV v primerjavi z ACV
Indikacija: LE pasovec pri imunsko zadostnem bolniku
HSV-1, HSV-2
Klinični sindrom HSV-1 HSV-2 Gingivostomatitis +++ -
Keratokonjunktivitis +++ -
Retinitis + -
Ezofagitis +++ +
Pnevmonitis +++ +
Hepatitis ++ +
Herpes na koži ++ ++
Genitalni herpes + +++
Meningitis + +++
Encefalitis, mielitis +++ +
Eritema multiforme ++ +
Neonatalni herpes + ++
+++ pogosto; ++ zmerno pogosto; + redko;- zelo redko
HSV-1, HSV-2
NE MOREMO pozdraviti!
Zdravljenje: skrajša trajanje bolezni
omili potek bolezni
zmanjša izločanje virusa
Kemoprofilaksa: prepreči nove zagone
skrajša in omili zagone
zmanjša tveganje za prenos HSV
CDC. Sexually transmitted guidelines. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.
HSV-1, HSV-2Zdravljenje
Indikacije:
genitalni herpes: primarna okužbaponavljajoči se hujši zagoni
orofacialni herpes oftalmični herpes herpetični encefalitis neonatalni herpes mukokutani herpes imunsko oslabljenih oseb druge klinične slike: herpetični ekcem, hepatitis,
proktitis,ezofagitis, pljučnica, sistemska okužba
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51. CDC.
MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.
HSV-1, HSV-2Zdravljenje
Indikacije:
genitalni herpes: primarna okužbaponavljajoči se hujši zagoni
orofacialni herpes oftalmični herpes herpetični encefalitis neonatalni herpes mukokutani herpes imunsko oslabljenih oseb druge klinične slike: herpetični ekcem, hepatitis,
proktitis,ezofagitis, pljučnica, sistemska okužba
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51. CDC.
MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.
HSV-1 in HSV-2Kemoprofilaksa
Indikacije:
pri imunsko neoslabelih:ponavljajoči se zagoni bolezni (6 zagonov/leto)
pri imunsko oslabelih: ponavljajoči se zagoni boleznitransplantacijaHIV/aidshematološke bolezni
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51. CDC. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.
Indikacije in shema zdravljenja okužbe s HSVencephalitis aciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days
immunocompromised–
systemic infectionsaciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days
neonatal herpes aciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days
genital herpes
primary
(treatment)
aciclovir orintravenous 5 mg/kg x 3; 5-10 days
oral 200 mg x 5; 7-10 days
valaciclovir or oral 500 mg x 2; 7-10 days
famciclovir oral 250 mg x 3; 7-10 days
recurrent
(treatment)
aciclovir or oral 200 mg x 5; 5 days or
800 mg x 2; 5 days
valaciclovir or oral 500 mg x 2; 3 days
famciclovir oral 1000 mg x 2; 1 days
recurrent
(chemo-
prophylaxis)
aciclovir or oral 200 mg x 1-5 or
400 mg x 2; several months
valaciclovir or oral 500-1000 mg x 1; several months
famciclovir oral 125-250 mg x 2; several months
immuno-
compromised –
mucocutaneous
herpes
treatment
aciclovir orintravenous 5 mg/kg x 3; 7 days
oral 500 mg x 5; 10 days
valaciclovir or oral 1000 mg x 3; 7 days
famciclovir oral 500 mg x 2; 4 days
chemo-
prophylaxis
aciclovir ororal 200 mg x 2; prolonged
intravenous 5 mg/kg x 2; prolonged
valaciclovir or oral 1000 mg x 3; prolonged
famciclovir oral 500 mg x 2; prolonged
labial herpes
(recurrent)
penciclovir or topical 1% ointment: for 2h in the morning; 4 days
valaciclovir or oral 2000 mg x 2; 1 day
famciclovir oral 500 mg x 3; 5 days
herpetic keratitis
aciclovir or oral 200 mg x 5; 7-10 days
valaciclovir oral 500 mg x 2; 10 days
+
aciclovir or topical 3% ointment: 5x daily
trifluridin or topical1 gtt, 1% ocular solution:every 2 h during
daytime
vidarabin topical 3% ointment: 5xdailyTomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.
HSV-1, HSV-2Odpornost proti acikloviru
Prevalenca: Imunsko zadostni bolniki : 0,3 % (ZDA) - 0,7 % (VB)
0,19 % (11 obsežnih študij)
Pts s herpetičnim keratitisom : 6,4 %
HIV/aids bolniki: 3,5-7 %
Tx solidnih organov: 2,5-10%
Alogena PKMC: 30%
“Reševalno zdravljene” : Foskarnet IV
Cidofovir IV (neustrezne študije)
Morfin F, Trouvenet J. J Clin Virol 2003; 26: 29-37. Chilukuri S, Rosen T. Dermatol Clin 2003; 21: 311-20. Pirat J, Boivin S. Antimicrobial Agents Chemother 2011; 55: 459-72.
VZVNorice
Hujši zapleti:
Odrasli (50x več kot otroci!)
Novorojenci
Imunsko olsabeli
Nosečnice
Kronične pljučne bolezni
Kronične kožne bolezni
Norice Protivirusno zdravljenje
VZV HSV
aciklovir : 5x800 mg PO 5-7 dni 5x200mg
aciklovir : 3x10 mg/kg IV 10 dni 3x 5 mg/kg
valaciklovir :3x1000 mg PO 5-7 dni 2x500 mg
famciklovir
foskarnet
Aciklovir: višji odmerki za VZV kot za HSV
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.
Norice Protivirusno zdravljenje - učinkovitost
Imunsko zadostni: Omili potek bolezni: krajši čas zvišane temperature
hitrejše celjenje
manj splošnih simptomov
Prepreči zaplete (Ni kontroliranih raziskav, sporadična poročila)
Imunsko oslabeli: Veliko kontroliranih raziskav
Prepreči razsoj bolezni
Po letu 2001 NI novih kontroliranih randomiziranih raziskav
Balfour HH, 1990; Dunkle LM, 1991; Wallace MR, 1992; Walsh JB,1996; Dunkle LM, 2001; Balfour HH, 2001.
Prober, 1982; Feldman, 1987; Balfour, 1984; Whitley, 1990; Lekstrom-Himes, 1995; Dodd, 2001.
NORICE Protivirusno zdravljenje
Zdravljenje začeti v 48 urah po izbruhu kožnih sprememb (razen za imunsko oslabele bolnike)
Nosečnice opozoriti na Kategorijo 3 glede priporočil za zdravljenje
Aciklovir IV pri bolnikih z močno oslabelim imunskim odzivom: HIV/aids, haematološka maligna obolenja, visoki odmerki citostatikov, TX
◼ Aciklovir PO ali valacyclovir PO pri bolnikih z zmerno oslabelim imunskim odzivom: solidni tumorji, kortikosteroidi, nizki odmerki citostatikov
Wang F, Kieff E. Harrison,s Infectious Diseases; 2010. pp 706-984.
<12 years symptomatic / / /
12-18 yearsprimary contact symptomatic / / /
secondary
contact
aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days
>18 years
valaciclovir or p.o. 3x1000mg 5-7days
famciclovir or p.o. 3x500mg 5-7days
aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days
newborns aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 5-7days
pregnant women aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days
complications aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10 days
•solid tumor in remission,
•corticoid treatment
•moderate dosing of citostatics
valaciclovir or p.o. 3x1000mg ≥7days
famciclovir or p.o 3x500mg ≥7days
aciclovir p.o 5x800mg ≥7days
• HIV/aids,
•stemcell carcinoma,
•high dosing of citostatics,
•treansplant recipients
aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 7-10days
complications aciclovir i.v. 10mg/kg/8h
foscarnet i.v. 40-60mg/kg/8h ≥14days
Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.
Indikacije in shema zdravljenja noric
VZVPasovec
Zapleti:
Razsoj: koža
pnevmonitis, hepatitis
meningo/encephalitis
Dermatološki: bakterijska superinfekcija
granulomatozni dermatitis
erythema multiforme
Zaradi lokalizacije: otični
oftalmični
anogenitalni
Postherpetična nevralgija
Pasovec Protivirusno zdravljenje
VZV HSV
aciklovir : 5x800 mg PO 5-7 dni 5x200mg
aciklovir : 3x10 mg/kg IV 10 dni 3x 5 mg/kg
valaciklovir : 3x1000 mg PO 5-7 dni 2x500 mg
famciklovir
brivudin: 1x125mg
kontraindikacije pri sočasnem dajanju
5-fluorouracila ali drugih 5-fluoropirimidinov
(huda/potencialno smrtna supresija kostnegamozga)
foskarnet
Aciklovir: višji odmerki za VZV kot za HSV
Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.Biochemical Pharmacology 2004; 6: 2301-15. Drug Metab Dispos 1997; 25: 270-3.
Pasovec Protivirusno zdravljenje
Učinkovitost: skrajšamo trajanje izpuščaja,omilimo bolečino skrajšamo izločanje virusa
preprečimo ali omilimo zaplete (postherpetična nevralgija!)
Zdravljenje začeti: 48-72 ur po začetku prvih kožnih sprememb >72 ur po izbruhu izpuščaja pri: oftalmičnem HZ
imunsko olsabelihzelo hudi akutni bolečini
Zdravljenje zelo priporočljivo pri: >50 let Oftalmični / otični HZ imunsko oslabljeni atopični ermatitis ekcem
Herpes 2006; 13: S16-20. Arch Fam Med 2000; 9: 863-9. Antiviral Res 2003; 59: 49-56.Antiviral Res 2003; 59: 57-60. N Engli J Med 1999; 340: 1255-66. Ophtalmology 2000; 107: 1507-11.
<50 years
Pain: no / mild symptomatic / / /
Pain: moderate / severe
valaciclovir or p.o. 3x1000mg 7days
famciclovir or p.o. 3x500mg 7days
brivudin or p.o. 1x125mg 7days
aciclovir p.o. 5x800mg 7days
>50 years
valaciclovir or p.o. 3x1000mg 7days
famciclovir or p.o. 3x500mg 7days
brivudin or p.o. 1x125mm 7days
aciclovir p.o. 5x800mg 7days
/ (any age)
valaciclovir or p.o. 3x1000mg 7days
famciclovir or p.o. 3x500mg 7days
aciclovir p.o. 5x800mg 7days
•solid tumor in remission,
•after immunosupressive treatment
aciclovir or p.o. 5x800mg 7days
valaciclovir or p.o. 3x1000mg 7days
famciclovir p.o 3x500mg 7days
•leukemia / lymphome
•immunosupressive therapy
•trensplant recipients
aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 7-10days
•zoster in one dermatoma
(not face)
aciclovirali p.o. 5x800mg 7-10days
valaciclovir p.o. 3x1000mg 7-10days
• zoster with complications
(face, multiple dermatomas, etc)aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10-
14(21)days
aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10-
14(21)days
foscarnet i.v. 40-60
mg/kg/8h
≥14days
Indikacije in shema zdravljenja pasovca
Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.
Algoritem zdravljenja pasovca
Akutni pasovec oftalmični pasovec ad okulist
Dejavniki tveganja: zdravljenje: aciklovir 5x800 mg 7 dni Huda akutna bolečina valaciklovir 3x1000 mg 7 dniStarost>50 let brivudin 1x125 mg 7 dniHude kožne sprememb (v 72 urah po izbruhu!!!)Hudi prodromi
Akutna bolečina analgetiki :paracetamol→kodein→morfin
Huda bolečina dodaj amitriptilin ali nortriptilin (4-8 tednov)
po >30 dneh (PHN) → gabapentin → narkotični analgetiki →→ topično lidokain
NI izboljšanja po 8-10 tednih ad Ambulanta za bolečino
VIRUSA INFLUENCE A in B
Protivirusne učinkovine
Zaviralci M2 ionskih kanalov:Amantadin (Symetrel®): proti virusu influence A – kapsula Problem:Rimantadin (Flumadine®): proti virusu influence A – kapsula odpornost virusov
influence B in A (H3N2, H1N1)
Zaviralci nevraminidaze:
Zanamivir (Relenza®): N-acetilnevraminična kislina; proti virusoma influence A in B – aerosol
Odmerjanje: 2 vpiha (po 5 mg) / 12 ur
Oseltamivir (Tamiflu®): analog N-acetilnevraminične kisline; proti virusoma influence A in B – tablete
Odmerjanje: 75 mg / 12 ur
Peramivir (Rapivab®): za nezapleteno gripo; proti virusoma influence A>B - i.v. okt. 2009 FDA odobrila za urgentne primere/dec.2015 trajno
Odmerjanje: 600 mg / dan
Zaviralec endonukleaze: Baloxavir marboxil (Xofluza®)- tablete
odobren leta 2018na Japonskem, ZDA
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
VIRUSA INFLUENCE A in B
Protivirusno zdravljenje - učinkovitost
Zdravila pri posamezniku:
za 20% (en dan) skrajšajo trajanje bolezni
olajšajo simptome bolezni
pri posameznih podskupinah bolnikov lahko preprečijo zaplete ali zmanjšajo čas hospitalizacije in čas do povratka v normalne aktivnosti
ni znano, ali zdravljenje zmanjša tveganje prenosa virusa
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
VIRUSA INFLUENCE A in B
Protivirusno zdravljenje - indikacije
Bolniki z gripo, ki so: hospitaliziraniimajo hudo obliko ali zapleteimajo dejavnike tveganja za zaplete:
Starost < 2 leti Starost nad 65 let Kronične temeljne bolezni: • pljučne: astma, KOPB; • srčno-žilne: razen osamljene hipertenzije; • jetrne; ledvične; • metabolne: tudi DM; • živčno-mišične; • hematološke: vključno anemija srpastih celic; Rak Imunska oslabelost (tudi zaradi zdravil ali HIV/aidsa) Trajno uživanje aspirina Kritična debelost (BMI > 40) Oskrbovanci DSO ali negovalnih ustanov
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
VIRUSA INFLUENCE A in B
Kemoprofilaksa
Zaviralci neuraminidaze : v 70 - 90% lahko preprečijo gripo
Široka uporaba kemoprofilakse NI INDICIRANA
Običajno se priporoča v prvih 48 urah po prvi izpostavitvi okužbi
Indikacije: v sezoni kroženja virusa za necepljene osebe osebe z dejavniki tveganja za zaplete: hkrati s cepivom
trajanje 14 dni (otroci 6 tednov) osebe z dejavniki tveganja za zaplete, pri katerih je cepljenje
kontraindicirano (alergija na jajca, sestavine cepiva; zmerna do visoka temperatura, Sy Guillain-Baree 6 ted. po cepljenju)
trajanje: dokler kroži virus osebe s hudo oslabljenim imunskim odzivom, kjer pričakujemo slab odziv na
cepljenje za tesne kontakte z bolniki z gripo: hkrati s cepivom
trajanje: 7 dni
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
VIRUSA INFLUENCE A in B
Protivirusno zdravljenje in kemoprofilaksa
https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
VIRUSA INFLUENCE A in B
Protivirusno zdravljenje in kemoprofilaksa
GRIPApriporočila za zdravljenje suma na gripo/laboratorijsko potrjene gripe, sezona 2017/2018, Evropa
European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccination
coverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.
European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccinationcoverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.
GRIPApriporočila za zdravljenje suma na gripo/laboratorijsko potrjene gripe, sezone 2014/2015 in 2017/2018, Evropa
Koszalka P et al. Influenza Other Respir Viruses 2017;11(3):240-246. doi: 10.1111/irv.12446.
Prihajajoče učinkovine za zdravjenjegripe (klinična faza II in III)
Delež cepljenih proti gripi v evropskih državah,
>65 let
European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccination
coverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.
Literatura
https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47401/
http://www.idpublications.com/journals/pdfs/avres/avres_mostcited_1.pdf
https://journals.lww.com/transplantjournal/Fulltext/2018/06000/The_Third_International_Consensus_Guidelines_on.13.aspx
http://www.bloodjournal.org/content/131/26/2899
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-human-herpesvirus-6-infection-in-adults
https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/2018-seasonal-influenza.pdf