PUBERTA’ TRA RITARDI E DEFICIT
Modena 23 Settembre 2017
Dott. Metella Dei
inquadramento diagnostico & criteri di invio al secondo livello
Tempi e cronologia della pubertà fisiologica
Quando indagare ?
Situazioni cliniche sottostanti a precocità e ritardi puberali
Diagnostica di primo livello
Su 3.783 questionari nelle scuole→ età media al menarca 12.4 con lieve anticipo Centro - Sud rispetto a Nord e livellamento del «secular trend»
(Rigon et al 2010)
ETA’ DEL MENARCA ?
GRASSO CORPOREO
PICCO DI CRESCITA
PELURIA PUBICA
MAMMELLE
MENARCA
PELURIA ASCELLARE
8 10 12 14 16
B2 B4 B5B3
P5P2
anni
2 anni e mezzo tra comparsa telarca e menarca intervallo ridotto di 2.6 mesi in pretermine (Hui et al 2017)
CRONOLOGIA DEI SEGNI DI MATURAZIONE PUBERALE
1. Comparsa e persistenza di bottone mammario al di sotto degli 8 anni
2. Comparsa di peluria pubica al di sotto degli 8 anni (e/o modifiche della sudorazione)
3. Accelerazione della velocità di crescita nell’infanzia (o altezza molto al di sopra del percentile appropriato per genetica)
4. Sanguinamento dai genitali in prepuberi
QUANDO INDAGARE NEL DUBBIO DI PRECOCITA’ PUBERALE ?
BOTTONE MAMMARIO
Telarca transitorio (esposizione a sostanze estrogeniche)
Telarca prematuro sviluppo mammario isolato, in assenza di sviluppo di peluria pubica o ascellare e di accelerazione della velocità di crescita
Pubertà anticipata (“early puberty”) o telarca rapidamente progressivo =“zona grigia” in cui lo sviluppo del seno inizia tra i 7 e gli 8 anni e si associa ad una maturazione puberale che si conclude prima della media, di solito senza ripercussioni sulla statura finale; rischio di dismetabolismo? rischio di PCOS? associata anche ad eventi avversi precoci
Pubertà precoce centrale comparsa di caratteri sessuali secondari unita ad accelerazione della crescita staturale e progressione verso una maturazione puberale precoce per attivazione dei centri ipotalamici (idiopatica o secondaria a patologia del SNC)
Pubertà precoce periferica per produzione steroidea da parte di follicoli ovarici iperfunzionanti (sindrome di Mc Cune Albright) o di neoplasie steroido-secernenti (es. tumori a cellule della granulosa)
Ipotiroidismo prepuberale severo
TELARCA IN ETA’ PRECOCE
SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO
FOLLOW-UP A BREVE TERMINE
Adrenarca prematuro comparsa precoce di peluria pubica talvolta ascellare con sudorazione da adulta, seborrea per attivazione precoce reticolare del surrene. Può esserci adrenarca prematuro anche senza pubarca. Più frequente in bambine nate SGA e con tendenza a dismetabolismo glicidico.
Pubertà precoce nel 15% dei casi inizia con pubarca
Sindrome adreno-genitale non classica (in prevalenza deficit di 21idrossilasi, ma anche 3steroido deidrogenasi idrossilasi) o altri deficit enzimatici più rari (cortisone reduttasi, 11OH steroido deidrogenasi)
Esposizione ad androgeni esogeni
Neoplasia androgeno-secernente ovarica o surrenalica
PUBARCA IN ETA’ PRECOCE
SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO
ACCELERAZIONE VELOCITA’ DI CRESCITA
STATURA BERSAGLIO: 161.5 ± 5
«Early puberty»
Anticipo costituzionale di crescita
rischio di sovrappeso futuro
SIGNIFICATIVO SUL PIANO
ANAMNESTICO
in pubertà precoce vera
SANGUINAMENTI GENITALI IN BAMBINE
Pubertà precoce centrale Pubertà precoce perifericaMenarca prematuro isolato
TraumiCorpi estranei vaginaliAbuso sessualeEmangiomi e MAVAppendici e polipi imenaliLesioni da grattamento per dermatiti e flogosi vulvariVulvovaginiti da Streptococco piogene, Shigella, SchistosomiasiPapilloma Mulleriano vaginale o cervicaleNeoplasie vulvari, vaginali, cervicali (rabdomiosarcoma)Vasculiti
Diagnosi differenziale
Primo livello diagnostico
ANAMNESI
OBIETTIVITA’ CLINICA
CURVA DI CRESCITA
ECOGRAFIA ADDOME INFERIORE
Familiarità. Prematurità e peso alla nascita. Adozione. Situazione familiare. Possibile esposizione a inquinanti endocrini (anche dei genitori). Tempi di comparsa dei segni di precocità sessuale. Anamnesi di infezioni, traumi o trattamenti a livello di SNC. Manifestazioni epilettiche. Sintomi di ipertensione endocranica (cefalea, vomito, disturbi dell’acutezza visiva)Dolori addominali, sintomi urinari o intestinali di recente comparsa.Peso, altezza, BMI
Caratteri sessuali secondari Palpazione addominale. Genitali esterniCute (macchie cutanee, seborrea, acantosis nigricans …)Segni neurologiciCatch-up growth. Percentile di statura e pesoInizio del growth spurt Statura bersaglio
Dimensioni e morfologia utero: lunghezza, diametro A/P corpo e collo Dimensioni e struttura ovaie. Escludere neoformazioni
ECOGRAFIA PELVICA: morfologia e dimensioni
diametro AP corpo/collo > 1
lunghezza > 3.5/4 cm (3.1 < 6 aa.)
volume (l x d1 x d2 x 0.5233) > 1.8 cm3
V
C/c ratio
UTERO
OVAIA
V volume (d1 x d2 x d3 x 0.5233) cut off 1-3 cm3 F presenza microfollicoli
escludere neoformazioni !
1. Assenza del menarca a 15 anni con caratteri sessuali secondari presenti
2. Presenza di dolori addomino-pelvici ricorrenti
3. Assenza completa di sviluppo mammario a 13 anni
4. Assenza di menarca dopo 4 anni dal telarca
QUANDO INDAGARE UN RITARDO PUBERALE ?
COSA SIGNIFICA IL MENARCA?
Integrità delle ovaiee degli organi bersaglio
Pervietà canale cervico-vaginale
Integrità regione ipotalamo-ipofisaria e sue connessioni
genetica
epigenetica
Variabili ambiente fisico e relazionale
Integrità reticolare surrene
Variabili metaboliche
FSH, LH, PRL, Gh
Assenza del menarca in soggetti con normali CSS
MALFORMAZIONI CERVICO-VAGINALI OSTRUTTIVE:
imene imperforatosetti vaginali trasversiagenesia/atresia della cervice
DOLORE CICLICO
SINDROME DI ROKITANSKY KUNSTER HAUSER MEYER o IPOPLASIA MULLERIANA
(anomalie associatenel 56% dei casi)
SIGNIFICATIVO SUL PIANO
ANAMNESTICO
Assenza del menarca in soggetti con caratteri sessuali normali o
deficitari; genitali esterni normali
DEFICIT GONADICI
↑ FSH
(Hagen et al 2010)
Monosomia X
Mosaicismi X
Disgenesia gonadica con cariotipo 46 XX
Difetti enzimatici (deficit 17-idrossilasi/17, 20 liasi, galattosemia)
DISGENESIE GONADICHE
Sindrome di Turner (comorbilità)
DISGENESIE GONADICHE A CARIOTIPO XY
scarso sviluppo mammario
Disgenesia gonadica completa (46XY GD o sindrome di Swyer) Sindrome di Frasier (+ nefropatia)Sindrome di regressione testicolare embrionaria Disordini della biosintesi androgenica: deficit di proteina StAR
deficit di Cyp 11A1 deficit 17 OH deidrogenasi
mutazioni inattivanti del recettore androgenico: 30% dei casi spontanee; autosomiche recessive X linked
INSENSIBILITA’ COMPLETA AGLI ANDROGENI
Anamnesi di ernia inguinaleStatura elevataScarsa peluria pubica ed ascellarePossibile presenza testicoli in sede inguinale o intra-labialeIpoplasia del canale vaginale, a fondo cieco
↑ LH
(Bhaskararao et al 2014)
(database sul sito http: androgendb. mcgill.ca/)
ANAMNESI di chemioterapiatrattamenti radiantichirurgia pelvica
DEFICIT OVARICO SECONDARIO
↑ FSH
Soggetti in follow-upPossibili anche quadri reversibili a distanza
DEFICIT OVARICO SECONDARIO AUTOIMMUNE
Sindrome APECED: candidiasi muco-cutanea cronica, ipoparatiroidismo (79-96% dei casi), insufficienza surrenalica autoimmune (78% dei casi), talvolta ovarica ed altre patologie.Altre associazioni tra patologie autoimmuni e deficit ovarico primario.
Adenomi ipofisari PRL-secernenti o Gh + PRL secernenti
Pseudoprolattinomi: patologie intracraniche che riducono funzione dei neuroni TIDA
Idiopatica. Familiare
Ipotiroidismo primario
Farmaci iperprolattinemizzanti
IPERPROLATTINEMIA
↑ PRLVerificare IGF-1, ormoni tiroidei, ev. TPO Ab
Iperprolattinemia promuove autoimmunità e si associa a tiroidite autoimmune
(Onal et al 2014, Lenkova et al 2016) SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO
adenoma ipofisario
ANTIPSICOTICI
tipici Aloperidolo, Clorpromazina, Tioridazina, Tiotixene
atipici Risperidone, Paliperidone, Amisulpride, Sulpiride, Molindone, Zotepina, (Olanzapina, Clozapina)
ANTIDEPRESSIVI
triciclici Amitriptilina, Desipramina,Clomiprimina, Amoxapina
SSR I Sertralina. Fluoxetina, Paroxetina (+ polimorfismi genetici)
ANSIOLITICI benzodiazepine Alprazolam
PROCINETICI Metoclopramide, Domperidone OPPIACEI Morfina
H2 ANTAGONISTI
Cimetidina, Ranitidina
ALTRI Fisiostigmina, Chemioterapici
FARMACI IPERPROLATTINEMIZZANTI
Ipopituitarismo totale o parziale secondario
Malformazioni congenite encefaliche e craniche della linea medianaCisti della tasca di Rathke. Cisti aracnoidee, dermoidi o epidermoidiSindrome della sella vuotaNeoplasie: craniofaringioma, germinoma, astrocitoma, gliomaDepositi di ferro da emoglobinopatie, anemie aplastiche, emocromatosi giovanile ereditariaInfiltrati da sarcoidosi, tubercolosi, istiocitosi a cellule di LangheransIpofisite autoimmuneLesioni infiammatorie o vascolariIdrocefalo ostruttivo Complicanze di traumi o chirurgiaEffetti del trattamento di leucemie o tumori cerebrali
PATOLOGIA ORGANICA CEREBRALE
Idrocefalo ostruttivo
PATOLOGIA ORGANICA CEREBRALE
solo in alcuni casi riscontro anamnestico segni di ipertensione endocranica ( cefalea, edema della papilla...) abbastanza rariMAI in sella vuota, idrocefalo ostruttivo, esiti di traumi, ipofisite autoimmune
↓ LH
↓ altre tropine
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
Identificati molti geni coinvolti, con sovrammissione tra diverse forme
↓ LH
Sindrome di Kallmann (+ iposmia; ev. altri deficit)
Ipogonadismo isolato
Sindrome di Charge (fenotipo caratteristico)
Deficit di leptina
DEFICIT DI GH
ALTRE ENDOCRINOPATIE: sindrome di Cushing, deficit 21 idrossilasi , deficit P450 aromatasi,ipotiroidismo
SINDROMI CON DEFICIT DI CRESCITA(s. di Noonan, s. di Prader Willi, s. di Gordon Holmes)
ENDOCRINOPATIE CON RIPERCUSSIONI SU CRESCITA
molte già diagnosticate in età pre o peripuberale
familiarità nel 60-90% dei casi, con modalità dominante
sul piano genetico sovrammissioni con deficit di Gh e ipogonadismo ipogonadotropo
RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’
Possibile ritardo di maturazione puberale associato o meno a lieve deficit di crescita con catch-up dopo 2 anni di dieta senza glutine, per:
deficit di nutrienti alterazioni composizione corporea (livelli di leptina inferiori ai soggetti sani
di pari età, che tendono a risalire con dieta) possibile coinvolgimento di processi autoimmuni a livello anche ovarico
Anamnesi : anemia sideropenica, afte ricorrenti, tiroidite autoimmune, ipoplasia smalto dentario, dermatiti …Curva di crescitaAb anti transglutaminasi, Ig A totali
RITARDO PUBERALE SECONDARIO A CELIACHIA
Artrite reumatoide giovanile Asma Atresia congenita dei dotti biliari Malformazioni cardiache congenite Diabete insulino-dipendente (raro) Emoglobinopatie (anemia falciforme, talassemia major) Epatopatie croniche, deficit di 1 anti-tripsina Fibrosi cistica Infezione da HIV LES giovanile Malattie infiammatorie croniche intestinali (Crohn) Nefropatie croniche ……
Anamnesi
Indicatori stato metabolico
RITARDO PUBERALE SECONDARIO A MALATTIA CRONICA
DISTURBI ALIMENTARI di tipo restrittivo
ATTIVITÀ FISICA INTENSA
prevalenza in aumento soprattutto per forme di deficit energetico borderline
AnamnesiCurva di crescita staturale e di BMIDiario alimentareValutazione composizione corporea Indicatori stato metabolico
DEFICIT ENERGETICO: IPOGONADISMI FUNZIONALI
Prevalenza stimata delle patogenesi più comuni di ritardi puberali
Quadri funzionali
Ritardo costituzionale
Primo livello diagnostico
ANAMNESI
OBIETTIVITA’ CLINICA
CURVA DI CRESCITA
ECOGRAFIA ADDOME INFERIORE
PROFILO ENDOCRINO
familiarità per ritardi, patologie genetiche, infertilità, consanguineità, traumi perinatali o cranici, trattamenti pregressi e in atto, ernia inguinale, malattie croniche, cefalea, alterazioni visus, disturbi gastrointestinali, dolori pelvici, stile alimentare
segni correlabili a ST o altre sindromi, assenza di denti, odorato, CSS e loro evoluzione, genitali esterni, BMI, lunghezza arti vs. tronco, BIAandamento crescita staturale
presenza, morfologia e struttura di utero ed ovaie
basale: FSH,LH,PRL,TSH, ev. IGF-1ev. Ab antiTG e IgA totali
8 seminari monotematici completamente interattivi:•Endocrinologia ginecologica•Patologia vulvo-vaginale nell’infanzia•Sviluppo puberale •Alterazioni mestruali•Dolore pelvico•Ecografia ginecologia in infanzia e adolescenza•Colposcopia e patologia tratto genitale inferiore•Abuso sessuale2 Giornate Salernitane «Le terapie in ginecologia dell’infanzia e adolescenza»
per max 20 partecipanti