Pürin ve Pirimidin MetabolizmasıVe Bozuklukları
Dr. Akın YeşilkayaAkdeniz Üniversitesi
Tıp FakültesiBiyokimya Anabilim Dalı
2008-2009 Eğitim Yılı
Hedefler Pürin ve pirimidin metabolizmasını
öğrenmek, Pürin ve pirimidin metabolizmasını
ilgilendiren bozuklukları tanımlamak, Pürin ve pirimidin metabolizmasının
bozuklukları arkasında yatan biyokimyasal mekanizmaların anlaşılmasını sağlamak.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Amaçlar1. Pürin ve Pirimidin yapısını tekrarlamak,2. Pürin ve pirimidinlere ait sindirim
yolunu tartışmak,3. Pürin sentez ve yıkımını incelemek,4. Pirimidin sentez ve yıkımını incelemek,5. Pürin metabolizması bozukluklarını
gözden geçirmek6. Pirimidin metabolizması bozukluklarını
gözden geçirmek.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Ayak baş parmağı eklemindeki kristaller
"People wish their enemies dead -- but I do not; I say give
them gout, give them the stone!“
Lady Mary Wortley Montagu, 1689-1762.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Organizmada Nükleotidlerin Fonksiyonları:
Nükleik asidlerin yapı taşı olarak, Enerji metabolizmasında kritik molekül olarak, Çeşitli biyosentezlerde aktive edilmiş
metabolitlerin taşıyıcısı olarak (örneğin nükleozid difosfat şeker gibi),
Bazı koenzimlerin yapısında yer almaları, Regülatör molekül olarak, Sinyal molekülü olarak (özellikle cAMP),
rol alırlar.A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleik Asit Yapısı
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleik Asitler
Nükleobaz Pürin Pirimidin
Şeker (riboz) Fosfat
Nükleozid
Nükleotid
A.Yeşilkaya 2008-2009
Bazlar (Nükleobazlar)
N1
CH2 N
3
CH6 C5
C4 N
H9
CH8
N7
Pürin
N3
CH2 N
1
CH4 CH
5
CH6
Pirimidin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Majör Pürin ve Pirimidinler
N
CHN
CC
CNH
CH
N
NH2
NH
CN
CC
CNH
CH
N
O
NH2
N
CNH
CCH
CH
NH2
O
NH
CNH
CC
CH
O
O
CH3NH
CNH
CCH
CH
O
O
Adenin (6-aminopürin) Guanin (2-amino-6-oksopürin)
Sitozin (2-okso-4-aminopirimidin) Timin (2,4-diokso-5-aminopirimidin) Urasil (2,4-dioksopirimidin)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleozidler
Nükleozidler, pürin ve pirimidinlere
-N-glikosidik
bağı ile bir şeker molekülünün bağlanmasıyla oluşur.
-N-glikosidik bağı
Karbohidrat
Baz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Karbohidrat
O
OH
H
OH
CH2OH OH
HHH
O
H
H
OH
CH2OH OH
HHH
D--Riboz D--2-Deoksiriboz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Başlıca Nükleozidler:
Adenozin
NH
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
OH
NH
N N
N
O
O
OHOH
CH2
OH
NH2
Guanozin
N
NO
O
OHOH
CH2
OH
NH2
Sitidin
NH
NO
O
OHOH
CH2
OH
O
Üridin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleotidler
Baz + Karbohidrat + Fosfat
Fosfoester bağı
Fosfat
Karbohidrat
Baz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleotidler
NH
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
NH
N N
N
NH2
O
OH
CH2
OP
O
O
O
H
Adenilat (Adenozin 5'-monofosfat, AMP) 2'-Deoksiadenilat (2'-deoksiadenozin 5'-monofosfat, dAMP)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleotidler
NH
N N
N
NH2
O
OHO
CH2
OH
P OO
O
Adenozin 3'-monofosfat (Adenilat, 3'-AMP)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleotidlerin İsimlendirilmesi
BAZ RİBONÜKLEOZİD RİBONÜKLEOTİD (5’-MONOFOSFAT) Adenin (A) Adenozin Adenozin monofosfat (AMP) veya Adenilat Guanin (G) Guanozin Guanozin monofosfat (GMP) veya Guanilat Sitozin (C) Sitidin Sitidin 5’-monofosfat (CMP) veya Sitidilat Urasil (U) Üridin Üridin 5’-monofosfat (UMP) veya Üridilat BAZ DEOKSİRİBONÜKLEOZİD DEOKSİRİBONÜKLEOTİD (5’-MONOFOSFAT) Adenin (A) Deoksiadenozin Deoksiadenozin 5’-monofosfat (dAMP) veya
Deoksiadenilat Guanin (G) Deoksiguanozin Deoksiguanozin 5’-monofosfat (dGMP) veya
Deoksiguanilat Sitozin (C) Deoksisitidin Deoksisitidin 5’-monofosfat (dCMP) veya
Deoksisitidilat Timin (T) Deoksitimidin Deoksitimidin 5’-monofosfat (TMP) veya
Deoksitimidilat
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleotidler
NH
NO
O
OHOH
CH2
P
O
O
O
O
NH
NO
O
OH
CH2
P
O
O
O
O
CH3NH NH
O
O
OH
CH2
P
O
O
O
O
Üridilat (UMP) Timidilat (TMP) Psödoüridilik asit (MP)
A.Yeşilkaya 2008-2009
FAD
C
C
C
CH2
H H
C OH
OH
OHH
H
H
O P O P O
O O
O- O-
CH2
N
N
NH
NCH3
CH3
O
O
OOH
OH
N
N N
N
NH2
Flavin Adenin Dinükleotid (FAD)
Flavin
D-Ribitol
Pirofosfat
Adenin
D-Riboz
A.Yeşilkaya 2008-2009
NAD+
NH
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
N+
C
NH2
O
O
OHOH
CH2
O
PO
O
O
O
O
P O
Nikotinamid Adenin dinükleotid (NAD+)
Nikotinamid Adenin
Riboz Riboz
Pirofosfat
A.Yeşilkaya 2008-2009
S-Adenosilmetiyonin
S-Adenozilmetiyonin
NH
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
S+
CH3
CH2CH2CH
NH3
+
CO O
Metiyonin
Adenozin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Polinükleotidler
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
Nükleobaz
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
Nükleobaz
+
O
OHO
CH2
OP
O
O
O
P OO
O
OHOH
CH2
O
Nükleobaz
Nükleobaz
5’
3’
A.Yeşilkaya 2008-2009
DNA
36 Ao
Tam bir dönüm 36 Ao
Çap 20 Ao
Nitrojen baz çiftleri
Küçük (Minör)Oyuk
Merkez eksen
Büyük (Majör)Oyuk
Şeker-fosfat iskeleti
A.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleik Asitlerin Sindirimi
A.Yeşilkaya 2008-2009
İleri Oksidasyon
(Pürin ve Pirimidin)
Nükleozid fosforilaz İntestinal absorbsiyon
Nükleozid
Fosfomonoesteraz
Fosfataz Nükleotidaz
Ribonükleaz
Deoksiribonükleaz Endonükleaz
Mononükleotid
Oligonükleotid + Mononükleotid
Nükleik Asitler
Nükleobaz + Riboz-1-fosfat
Ekzonükleaz
(fosfodiesteraz)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Adenozin
Ýnozin
Hipoksantin Ksantin
Ürik Asit
Guanozin
Guanin
Barsak mukoza hücresi
A.Yeşilkaya 2008-2009
Azotlu Bileşikler Ürik Asit
Azotlu Bileşikler Üre
Üreotelik
(İnsanlar)
Ürikotelik
(Kuşlar)
NH
NH
NH
NH
O
O
O
Ürik Asit
NH2
CNH2
O
ÜreA.Yeşilkaya 2008-2009
Nükleik Asitlerin Metabolizması
Pürin Metabolizması Sentezi Reaksiyonların Kontrolü Yıkımı
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N1
C2
N3
C6
C 5
C4 N
H9
C 8
N7
Aspartat
Solunumsal karbondioksit
Glisin
Tetrahidrofolat
Glutamin'deki amid grubları
Tetrahidrofolat
A.Yeşilkaya 2008-2009
UTP GTP ATPCTP dGTP
DNA
dTTP dCTP
dTMP
dUDP dCDP
dUMP dCMP
dUTP
RNA, Aktif metabolitler, koenzimler
CDP UDP GDP ADP
GMP AMP
İnozinat
PRPP
Aminoasitler
5-karbonlu şekerler
UMP
Karbamoilfosfat
dGDP dADP
dATP
DNA
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
O
OHOH
OHCH2
P
O
O
O
O
OHOH
CH2
P O P OH
O O
O O
OP
O
O
O
ATP AMP
5'
PRPP sentetaz
Fosforibozil pirofosfatRiboz-5-fosfat
1. Reaksiyon
N
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
O
OHOH
OCH2 P O P OH
O O
O O
P
O
O
OO
OHOHOH
CH2
NH3
+P
O
O
O9PPi
Glutamin GlutamatH2O
PRPP
PRPP Glutamilamidotransferaz
5-fosfo--D-ribozilamin
2. Reaksiyon
C C
H
NH3
+CH2
CO NH2
O
O
Glutamin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
O
OHOH
OH
CH2OPO3 NH3+
O
OHOH
OH
CH2OPO3
NHO
NH3+COO-
NH3+
9Glisin 4
5
7
9
5-fosfo--D-ribozilamin
Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR)
ATP ADP + Pi
GAR sentetaz
3. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
O
OHOHOH
CH2OPO3
NHO
NH3+
NHO
NH
O4
5
7
9
M-THF THF
Riboz-5-P
Formiltransferaz
Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR) Formil glisinamid
ribozil-5-fosfat, (FGAR)
8
4. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
5. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
NHO
NH
O
NHNH
NH
O
Riboz-5-P Riboz-5-P
Glutamin Glutamat
ATP, Mg2+
94
5
78
3
Formil glisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)
Formil glisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)
Pürin Metabolizması
NHNH
NH
O
N
NNH2
Riboz-5-P
94
5
7
83
Riboz-5-P
H2O
Amino imidazolribozil-5-fosfat, (AIR)
Formil glisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)
ATP
6. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N
NNH2
N
NNH2
O
O
CO2
Riboz-5-P Riboz-5-P
6543
Amino imidazolribozil-5-fosfat, (AIR)
Amino imidazol karboksilatribozil-5-fosfat
5
43
7. ReaksiyonA.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N
NNH2
O
-O N
NNH2
O
COO-
COO-NH
COO-
COO-NH3+
Riboz-5-P
6543
Aspartat
Riboz-5-P
1 6
543
Amino imidazol karboksilatribozil-5-fosfat
Süksinil amino imidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,
(SAICAR)
8. ReaksiyonA.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N
NNH2
O
COO-
COO-NH
COO-
COO-
N
NNH2
O
NH2
Riboz-5-P
1 6
543
Fumerat
Riboz-5-P
Adenilosüksinaz
Süksinil amino imidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,
(SAICAR)
Amino imidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)
1
9. ReaksiyonA.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N
NNH2
O
NH2N
NNH
O
NH2
O
Riboz-5-P
M-THF THF
Riboz-5-P
Amino imidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)
N-Formil amino imidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,
(FAICAR)
10. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
N
NNH
O
NH2
O
N
N
NH
N
O
Riboz-5Riboz-5-P
N-Formil amino imidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,
(FAICAR)Ýnozin monofosfat (IMP)
H2O
11. Reaksiyon
A.Yeşilkaya 2008-2009
O
OHOH
OHCH2PO4
O
OHOH
OCH2OPO3
P O P OH
O O
O O
O
OHOH
OH
CH2OPO3NH3+
O
OHOH
OH
CH2OPO3
NH
O
NH3+
NHO
NH
ONHNH
NH
O
N
NNH2
N
NNH2
O
-O N
NNH2
O
COO-
COO-
NH
COO-
COO-
NH3+
COO-
COO-
N
NNH2
O
NH2
N
NNH
O
NH2
O
N
N
NH
N
O
CO2
ATP AMP9PPi
Glutamin GlutamatH2O
Glisin
45 7
9M-THFTHF
Riboz-5-PRiboz-5-P
GlutaminGlutamat
ATP, Mg2+
94
5
7
8
3
Riboz-5-P
H2O
Riboz-5-P
65
43
Aspartat
Riboz-5-P
1 6
5
43
Fumerat
Riboz-5-P
M-THF
THF
Riboz-5-PRiboz-5-P
12
3
456
7
8
9
10
11
PRPP
PRPP Glutamilamidotransferaz
PRPP sentetaz
Formil transferaz
5-fosfo--D-ribozilamin
Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR)
Formilglisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)
ATP
ADP + Pi
Aminoimidazolribozil-5-fosfat, (AIR)
Formilglisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)
Aminoimidazol karboksilatribozil-5-fosfat
Adenilosüksinaz
Sülsinil aminoimidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,
(SAICAR)
Aminoimidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)
N-Formilaminoimidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,
(FAICAR)
Ýnozin monofosfat (IMP)
ATP
H2O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması
NH
N N
N
O
NH
N N
N
NH
COO-COO-
COO- COO-
NH3+
NH
N N
N
NH2COO- COO-
NH
NH
N
N
O
O
NH
N N
N
O
NH2
Riboz-5-P Riboz-5-P Riboz-5-P
NAD+
NADH + H+
Riboz-5-P Riboz-5-P
Ýnozin monofosfat(IMP)
Aspartat Fumarat
Adenilosüksinat(AMPS)
Adenosin monofosfat(AMP)
Adenilosüksinatsentetaz
GTP, Mg2+ Adenilosüksinaz
IMP Dehidrogenaz
Glutamin Glutamat
Ksantozin monofosfat(XMP)
Guanosin monofosfat(GMP)
ATP
12 13
14
15
H2O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Nükleozid Trifosfat oluşumu:
Nükleozid monofosfat Nükleozid difosfat Nükleozid trifosfat
ATP ADP ATP ADP
Kinaz Kinaz
A.Yeşilkaya 2008-2009
RNA, Aktif metabolitler, koenzimler
GDP ADP
GMP AMP
İnozinat
PRPP
Aminoasitler
5-karbonlu şekerler
GTP ATP
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması İnhibitörleri
COO-NH3
+
ONH2
COO-
O
NH3
+
OCH
N+
N
COO-NH3
+
OCH
N+
N
Glutamin Azaserin 6-Diazo-5-oksonorlösin
Azaserin 5. reaksiyonda
Diazonorlösin 2. reaksiyonda inhibitördür.
A.Yeşilkaya 2008-2009
2. Reaksiyon
Riboz-5-P
NO
N
O
Riboz-5-P
NNH
N
O
Glutamin Glutamat
ATP, Mg2+
94
5
78
3
Formilglisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)
Formilglisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)
5. Reaksiyon
O
OHOH
OCH2 P O P OH
O O
O O
P
O
O
OO
OHOHOH
CH2
NH3
+P
O
O
O9PPi
Glutamin GlutamatH2O
PRPP
PRPP Glutamilamidotransferaz
5-fosfo--D-ribozilamin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması İnhibitörleri
N
N NH
N
SH
6-Merkaptopürin
13. Reaksiyon olan Adenilosüksinaz ve14. Reaksiyon olan IMP Dehdrogenaz inhibitörüdür.
A.Yeşilkaya 2008-2009
NH
N N
N
O
NH
N N
N
NH
COO-COO-
COO- COO-
NH3+
NH
N N
N
NH2COO- COO-
NH
NH
N
N
O
O
NH
N N
N
O
NH2
Riboz-5-P Riboz-5-P Riboz-5-P
NAD+
NADH + H+
Riboz-5-P Riboz-5-P
Ýnozin monofosfat(IMP)
Aspartat Fumarat
Adenilosüksinat(AMPS)
Adenosin monofosfat(AMP)
Adenilosüksinatsentetaz
GTP, Mg2+ Adenilosüksinaz
IMP Dehidrogenaz
Glutamin Glutamat
Ksantozin monofosfat(XMP)
Guanosin monofosfat(GMP)
ATP
12 13
14
15
H2O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması İnhibitörleri
N
N
N
NNH2
NH2
CH2
R
N NH
O
COO-
COO-
R = CH3, Metotreksat, (Ametopterin)R = H, Aminopterin
THF oluşumunu inhibe eder.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Folik Asit
Folat redüktaz
DHF
Pirimidin sentezi
Timidilat senatz
(Metotreksat (-))Dihidrofolat redüktaz
NADPH + H+
NADP+
Pürin sentezi
THF
Glisin SerinH2O
PLPN5,N10-Metilen THF
ATPFormik asit
ADP + Pi
N10-Formil THF
Pürin sentezi
Metiyonin
Homosistein
B12
NADH + H+
NAD+NADP+
NADPH + H+
Metil THF
N5, N10 - Metenil THF
H2O
H2O NH4+
N5-Formil THF N5-Formimino THF
Figlu
HistidinA.Yeşilkaya 2008-2009
Deoksinükleotid Sentezi
Ribonükleoziddifosfat
2'-Deoksiribonükleoziddifosfat
RedükteTiyoredoksin
OksideTiyoredoksin
NADP NADPH + H+
Tiyoredoksin redüktaz
Ribonükleotid redüktaz
Bakterilerde ayrıca
Glutaredoksin bulunmaktadır.
GSH: Redükte form
GSSG: Okside formA.Yeşilkaya 2008-2009
GTP ATP dGTP
RNA, Aktif metabolitler , koenzimler
GDP ADP
GMP AMP
İnozinat
PRPP
Aminoasitler
5-karbonlu şekerler
dGDP dADP
dATP
DNA
A.Yeşilkaya 2008-2009
Kurtarma (Salvage) Yolları
NH
N NH
N
O
NH
N N
N
O
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
NH
N NH
N
O
NH2
NH
N N
N
O
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
NH2
PRPP PPi
PRPP PPi
Hipoksantin-GuaninFosforiboziltransferaz
Hipoksantin Ýnozin monofosfat
Guanin Guanin monofosfatA.Yeşilkaya 2008-2009
Kurtarma (Salvage) Yolları
NH
N NH
N
NH2
NH
N N
N
NH2
O
OHOH
CH2
OP
O
O
O
PRPP PPi
Adenin fosforiboziltransferaz
Adenin AMP
A.Yeşilkaya 2008-2009
P O P OH
O O
O O
OO
OHOH
CH2P
O
O
O
NH
N NH
N
O
NH2
NH
N NH
N
OH
N
N NH
N
NH2
Fosforibozil pirofosfat, PRPP
Guanin Hipoksantin
Adenin
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Nükleotid Metabolik Döngüsü
AMP
ADP ATP
Adenozin kinaz
Pürin 5'-nükleotidazAdenozin
Adenozin deaminaz
Ýnozin(Guanozin)
PO4
Pürin nükleozid fosforilaz
Riboz-1-fosfatHipoksantin(Guanin)
PRPP
Hipoksantin-Guaninfosforibozil transferaz
PPi
IMP(GMP)
PO4
Pürin 5'-nükleotidaz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Nükleotid Metabolik Döngüsü
NH3
AMP
ADP ATP
Adenozin kinaz
Pürin 5'-nükleotidazAdenozin
Adenozin deaminaz
İnozin(Guanozin)
PO4
Pürin nükleozid fosforilaz
Riboz-1-fosfatHipoksantin(Guanin)
PRPP
Hipoksantin-Guaninfosforibozil transferaz
PPi
IMP(GMP)
PO4
Pürin 5'-nükleotidaz
Aspartat
Fumarat
A.Yeşilkaya 2008-2009
Kurtarma (Salvage) Yolları AMP Adenozin deaminaz (ADA) Adenozin kinaz Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) Hipoksantin-guanin
fosforiboziltransferaz (HGPRT)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Sentezinin Kontrolü
1. PRPP sentetaz2. Glutamil amidofosforibozil
transferaz3. IMP dehidrojenaz4. Adenilosüksinat sentetaz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Riboz-5-fosfat
PRPP
5-fosforibozilamin
IMP
Adenilosüksinat
AMP
ADP
ATP
XMP
GMP
GDP
GTP
(+)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)(-)
(-)
(-)
1
2
3
3
4Pürin sentezinin kontrolü
A.Yeşilkaya 2008-2009
N
N N
N
NH2
OCH2OH
OH OH
NH4+
NH
N N
N
O
OCH2OH
OH OH
NH
N NH
N
ONH
NH
NH
N
O
O
NH
N N
N
O
OCH2OH
OH OH
NH2
NH
N NH
N
O
NH2NH3
NH
NH
NH
NH
O
O
O
H2O + O2
H2O2
Pi
Riboz-1- fosfat
Pi
Riboz-1-fosfat
Ksantin oksidaz
Ürik asit
GuaninHipoksantin
GuanazKsantin oksidaz
Pürin nükleozidfosforilaz
Pürin nükleozidfosforilaz
Ýnozin Guanozin
Adenozin
Adenozin deaminaz
Ksantin
H2O
Pürinlerin Yıkımı
A.Yeşilkaya 2008-2009
Ürik Asidin İleri Oksidasyonu
N
NH
NH
NH
O
O
ONH2
NH
NH
NH
O
O
O
NH2 NH
NH
NH2
O COO-O
Allantoinaz
NH2 NH2
O
O O
o-
Ürikaz
CO2O2
Allantoin Allantoat
Allantoikaz2 H2O
+4 NH4+ + 2 CO2
Üreaz
Gliyoksalat
Ürik asit
H2O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması
•Sentezi•Reaksiyonların Kontrolü•Yıkımı
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Çekirdeği
N1
2
N3
4
5
6
Karbamoil fosfatkaynaklý
Aspartat
• Timidin sentezi için THF kullanılır.• Riboz-5-fosfat bağlanması sentez reaksiyonlarının ileri aşamasında olur.
A.Yeşilkaya 2008-2009
CO2
O P
O
NH3+
O
O
O
NH
O
O
COO-
NH2
O
NH3
+COO-
COO-
NH
NH
O COO-
O+
Glutamin
+
ATP
2
3
16
54
3 45
6
Pi
2 1
Karbamoil fosfatsentetaz II
Karbamoil fosfat
Aspartik asit
Karbamoil aspartik asit Dihidroorotik asit
Aspartat transkarbamoilaz
Dihidroorotaz
H2O
Pirimidin Sentezi N3
2
N1
6
5
4
Pirimidin halkasý
A.Yeşilkaya 2008-2009
NH
NH
O COO-
O
NH
NH
O COO-
O
NAD+ NADH + H+
Dihidroorotik asit
Dihidroorotatdehidrogenaz
Orotik asit
Pirimidin Sentezi
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Sentezi
NH
NH
O COO-
O
NH
NO COO-
O
PRPP PPi
Riboz-5-P
Orotik asit Orotidin monofosfat(OMP)
Orotat fosforibozil transferaz
A.Yeşilkaya 2008-2009
NH
NO COO-
O
NH
NO
O
CO2
Riboz-5-P
Riboz-5-P
UDP
ATP
ADP
dUDPUTP
Orotidin monofosfat(OMP)
Orotidilat dekarboksilaz
UMP
Ribonükleotid redüktaz
NADPH + H+ NADP+ATPADP
A.Yeşilkaya 2008-2009
dUDP dUMP dTMP
UTP
CTP
CTP sentaz
Timidilat sentaz
GlutaminATP
Pi
M-THF THF
A.Yeşilkaya 2008-2009
DNA
dTTP dCTP
dTMP
dUDP dCDP
dUMP dCMP
dUTP
RNA, Aktif metabolitler, koenzimler
CDP UDP
PRPP
Aminoasitler
5-karbonlu şekerler
UMP
Karbamoilfosfat
UTPCTP
A.Yeşilkaya 2008-2009
UTP GTP ATPCTP dGTP
DNA
dTTP dCTP
dTMP
dUDP dCDP
dUMP dCMP
dUTP
RNA, Aktif metabolitler, koenzimler
CDP UDP GDP ADP
GMP AMP
İnozinat
PRPP
Aminoasitler
5-karbonlu şekerler
UMP
Karbamoilfosfat
dGDP dADP
dATP
DNA
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Sentez İnhibitörleri
N
N
N
NNH2
NH2
CH2
R
N NH
O
COO-
COO-
R = CH3, Metotreksat, (Ametopterin)R = H, Aminopterin
NH
NH
F
O
O
5-Fluorourasil
THF metabolizmasındaDihidrofolat redüktaz inhibitörüdür.
Timidilat sentaz inhibitörüdür.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Folik Asit
Folat redüktaz
DHF
Pirimidin sentezi
Timidilat sentaz
(Metotreksat (-))Dihidrofolat redüktaz
NADPH + H+
NADP+
Pürin sentezi
THF
Glisin SerinH2O
PLPN5,N10-Metilen THF
ATPFormik asit
ADP + Pi
N10-Formil THF
Pürin sentezi
Metiyonin
Homosistein
B12
NADH + H+
NAD+NADP+
NADPH + H+
Metil THF
N5, N10 - Metenil THF
H2O
H2O NH4+
N5-Formil THF N5-Formimino THF
Figlu
HistidinA.Yeşilkaya 2008-2009
Kurtarma (Salvage) YollarıÜridin UMP
Sitidin CMP
Timidin TMP
Deoksisitidin dCMP
ATP ADP
ÜRİDİN-SİTİDİN KİNAZATP ADP
TİMİDİN KİNAZ
DEOKSİSİTİDİN KİNAZ
1.
2.
3.A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Sentezinin Kontrolü
Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat
ATP + CO2 + Glutamin CAP CAA OA
OMPUTPCTP UDP
dUDPTMPTDP UDP
(+) (-)
(-)(-)
(-)
Aspartat
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Sentezinin Kontrolü
Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat
ATP + CO2 + Glutamin CAP CAA OA
OMPUTPCTP UDP
dUDPTMPTDP UDP
(+) (-)
(-)(-)
(-)
Aspartat
Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat(-)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat
ATP + CO2 + Glutamin CAP CAA OA
OMPUTPCTP UDP
dUDPTMPTDP UDP
(+) (-)
(-)(-)
(-)
Aspartat
Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat(-)
Pirimidin Sentezinin Kontrolü
(-)
(+)
(-)
(-)
(-)
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidinlerin Yıkımı
N
NH
NH2
O
NH
NH
O
O
O2
NH3
NH
NH
O
O
HHH
H
NH2
NH
COO-
O
NH3+ COO-
CO2 + NH3
NH
NH
O
O
CH3
NH
NH
O
OCH3
HH
H
NH2
NH
COO-
O
CH3
NH3+ COO-
CH3
CH3COO-
O2
1/2
NADPH +
NADP
Sitozin
Urasil
Timin
Dihidrotimin
Dihidrourasil
b-Üreidopropiyonik asit(N-karbamoil--alanin)
-Alanin b-Ureidoizobütirat(N-karbamoil--aminoizobütirat)
-Aminoizobütirat
NADPH + H+
NADP+
H2O
H2O
H2O
A.Yeşilkaya 2008-2009
Metabolik Bozukluklar
Pürin Metabolizması Bozuklukları Pirimidin Metabolizması
Bozuklukları
A.Yeşilkaya 2008-2009
Metabolik Bozukluklar
Pürin Metabolizması Bozuklukları
Hiperürisemi ve Gut Lesch-Nyhan Sendromu Van Gierke Hastalığı Sekonder Hiperürisemiler Hipoürisemiler
A.Yeşilkaya 2008-2009
Hiperürisemiler
Gut PRPP sentetazın artmış aktivitesi
Gut PRPP sentetazın kontrol mekanizmasının bozulması
Gut PRPP sentetazın substratına artmış afinitesi
Gut PRPP amidotransferaz’ın kontrol mekanizmasının bozulması
Gut HGPRT kısmi eksikliği
Lesch-Nyhan Sendromu
HGPRT eksikliği
Von Gierke Hastalığı Glukoz-6-fosfataz eksikliği
Hipoürisemiler
Ksantinüri Ksantin oksidaz eksikliği
İmmün Yemezlik ADA eksikliği
İmmün Yetmezlik Pürin nükleozid transferaz eksikliği
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması Bozuklukları
Hiperürisemi ve Gut Akut ve Kronik Gutsal Artritis Aşırı Beslenme ve Alkolikler PRRP Sentetaz anomalileri
N
N
OH
NH
N
Allopürinol(4-Hidroksipirazolopirimidin)
Ksantin oksidaz inhibitörü
NH
NH
N
NH
O
O
Ksantin(2,6-dioksopürin)
A.Yeşilkaya 2008-2009
5.75
Ürik asit pKa Ürat
pH
Plazmada ürik asit (pH 7.40) 6.8 mg/dL’nin üzerinde doygunluğa ulaştığından çökelir.
NH
NH
NH
NH
O
O
O
Ürik asit
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması Bozuklukları Lesch-Nyhan Sendromu
X kromozomuna bağlı ressesif olarak kalıtılır,
HGPRT eksikliği, Hiperürisemi,
Ürat kristalleri eklemlerde, böbreklerde ve merkezi sinir sisteminde oluşur.
Koreatetozis ve spastisite, Serebral felç, kötürümlük, kendini yaralama Hastalar 20 yaşına varmadan genelde
böbrek yetmezliği nedeniyle ölürler.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması Bozuklukları
Von Gierke Hastalığı Glikojen depo hastalıklarındandır (Tip
I). Glukoz-6-fosfataz eksikliği, Artan glikoliz ile kronik laktik asidoz, Asidoz renal ürat atılımını azaltır.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması Bozuklukları Sekonder Hiperürisemiler
Doku yıkımını ilgilendiren hastalıklar Malignitelerde (lenfoma, lösemi vs.) Psöriazis Radyoterapi veya sitotoksik ilaç alımında Ağır cerrahi müdahalelerde veya
traumalarda Glomerüler disfonksiyonlarda İleri derecede açlıkta
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pürin Metabolizması Bozuklukları Hipoürisemiler
Ksantin oksidaz eksikliği Hastalık otozomal ressesif olup yeni
doğanlarda görülür. Ksantinüri ve ksantin taşları görülür.
Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği Adenozin deaminaz eksikliği
(Balondaki çocuk)
A.Yeşilkaya 2008-2009
A.Yeşilkaya 2008-2009
İmmün Yetmezlikler
AMP
ADP ATP
Adenozin kinaz
Pürin 5'-nükleotidazAdenozin
Adenozin deaminaz
İnozin(Guanozin)
PO4
Pürin nükleozid fosforilaz
Riboz-1-fosfatHipoksantin(Guanin)
PRPP
Hipoksantin-Guaninfosforibozil transferaz
PPi
IMP(GMP
PO4
Pürin 5'-nükleotidaz
ATPKinaz
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları1. -Aminoizobütirik asitüri2. Tip I Orotik asitüri
• Orotat fosforibozil transferaz ve orotidilat dekarboksilaz eksikliği
3. Tip II Orotik asitüri• Orotidilat dekarboksilaz eksikliği
4. Orotik asitüri• Ornitin transkarbomilaz eksikliği
5. Reye Sendromu• Mitokondriyal karbamoil sentetaz yetmezliği
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Pürin sentezini artıran
bozukluklarda pirimidin üretimi de etkilenir.
THF sentezini etkiliyen Vit B12 eksikliklerinde TMP sentezi etkilenir
Psödoüridin normal idrarda bulunur Malignant hastalıklarda atılımı artar
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları -Aminoizobütirik asitüri
Doğu Kökenli insanlarda Otozomal ressesif Transaminasyon yetersizliği
(karaciğerde bulunan -aminoizobütirat:piruvat aminotransferaz)
Patolojisi yok
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Tip I Orotik asidüri
Orotat fosforibozil transferaz eksikliği Orotidilat dekarboksilaz eksikliği
Temel atılım ürünü orotik asitdir Gelişim eksikliği Megaloblastik anemi Orotik asit kristalüri Enfeksiyona karşı hassasiyet Tedavi: pirimidin nükleotid verilmesi
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Tip II Orotik asidüri
Orotidilat dekarboksilaz eksikliği. Atılım ürünü orotidin’dir Tip I’e benzer bulgular görülür.
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları
NH3CO2 + + 2 ATP Karbamoil fosfat
SitrülinAspartat
Arjininosüksinat
Fumerat
Arjinin
Ornitin
2 ADP
Karbamoil fosfat sentetaz I
Arjininosüksinaz liyaz
Ornitin transkarbomilaz
Arjinaz Arjininosüksinat sentetaz
Pi
ÜRE•Sitozole geçen karbamoil fosfat pirimidin sentezinde kullanılır.
•Orotik asidüri görülür.
Orotik asidüri
A.Yeşilkaya 2008-2009
Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Reye sendromu
Mitokondriyal yetmezlik Karbamoil fosfat kullanımı bozulur Orotik asit üretimi artar Orotik asidüri ortaya çıkar
A.Yeşilkaya 2008-2009