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RADIOTHERAPIE & METASTASES CEREBRALESDES CBNPC

Cours DES PneumologieMardi 17 Février 2015

Dr Alexandre CoutteService Radiothérapie – CHU Amiens Picardie

PLAN

IntroductionGénéralités et historiqueRappels techniques, dosimétrie, accélérateurs

et gammaknifeSBRTSRSBibliographie et GuidelinesConclusion

DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

GENERALITES

• Le cancer broncho-pulmonaire est la 1ère cause de métastases cérébrales (40-50 % de toutes les métastases cérébrales).

Nussbaum, 1996• 10-18 % des CBNPC présentent des métastases cérébrales au diagnostic. • Dans les séries autopsiques, des métastases cérébrales sont retrouvées chez

30-55 % des patients atteints de CBNPC.Posner, 1978 ; Soffietti, 2006

• Pour les CBNPC localisés, 9 à 37 % des rechutes après exérèse chirurgicale surviennent dans le cerveau.

Bajard, 2004• Pour les stades localement avancés, les métastases cérébrales représentent

le 1ersite de rechute tumorale dans 23 % des cas et 50 % des patients présentent des métastases cérébrales à un moment de la maladie.

Stuschke, 1999DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

GENERALITES

• Souvent une combinaison de traitements : corticoïdes +++, radiothérapie ++, antiépileptiques +, chirurgie +, radiochirurgie +, chimiothérapie +/-


GENERALITES


GENERALITES


CHIRURGIEUnique, > 3 cm, kystique, symptomatique ou menaçante, zone accessible…


HISTORIQUE• 1949 : 1er cadre stéréotaxique de Lars Leksell,• 1951 : Lars Leksell: définition de la “radiosurgery”, concept développé avec Börje Larson physicien avec des sources protons du

cyclotron de l’université Uppsala• 1968 : 1er prototype “Gammaknife” installé à Stockholm, 179 cobalt sources,• 1969 : 1er SRS pour V.S. et adénome pituitaire,• 1970 : 1er SRS for MAV,• 1972 : fondation de “ELEKTA”par Lars Leksell et son fils Laurent,• 1974: 2ème prototype “Gamma knife”, 179 sources, 2 collimators : 8 and 14 mm• 1976 : 1ère SRS pour V.S. avec CT et 1ère version du logiciel “KULA”,• 1983 : Collimateur de 4mm ajouté et design de l’actuel cadre modèle “G”,• 1984 : 1ers sites hors Suède: Buenos-Aires et Sheffield,• 1986 : mort de Lars Leksell, • 1987: 1er examen IRM avec le cadre “G”, • 1987 : 1er LGK aux USA à Pittsburg, modèle commercial “U”, 201 sources,• 1987 : John Adler, neuroXien, étudiant de Lars Leksell à Karolinska en 1985-86, conceptualise le “CyberKnife”, (CK),• 1988 : installation du 1er LGK model “B” à Karolinska, Stockholm, 201 sources,• 1989 : 1er SRS de V.S. avec une IRM seulement,• 1989 : fondation de “BRAINLAB” à Munich,• 1990 : fondation d’“ACCURAY”,• 1992 : 1erLGK, modèleB en France : Marseille, 34ème machine au monde, • 1994 : 1er treatment d’un “CyberKnife” à Stanford,• 1996 : début du 1er “m3”collimateurr micro-Multilames, collaboration avec “VARIAN” sur LINAC,• 1998 : lancement du “Novalis”, solution SRS dediée LINAC, • 2000 : LGK “B” devient LGK “C”, Marseille• 2006 : LGK “C” to LGK “4C” + lancement du LGK “PERFEXION”( 1er au monde) à Marseille


HISTORIQUE


ETAPES & RADIOTHERAPIE

Evaluation cliniqueDécision thérapeutique

Scanner dosimétriqueContourage

Planification du traitementEvaluation du plan et approbation

Transfert des donnéesVérification des données

PositionnementTraitement

SuiviDES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

TDM dosimétrique

Simulation :– scanner dosimétrique : patient en décubitus dorsal, masque de

contention thermoformé, alignement des lasers de positionnement et des marques sur le masque

– pas d’injection de produit de contraste– épaisseur de coupes : < 1 mm


CONTOURAGE GTV = prise de contraste IRM PTV = GTV + 1-2 mm + organes à risque


ASPECTS TECHNIQUES : « basiques »

• Radiothérapie conformationnelle 3D• Radiothérapie avec modulation d’intensité

(RCMI ou IMRT)• IMRT dynamique : VMAT, RapidArc

• Une évolution avec déjà un soucis : mieux cibler la tumeur et mieux épargner les OAR


a

a

RT CONFORMATIONNELLE3D


a

a

IMRT


IMRT dynamique

• Cf film


DOSIMETRIE

• WBRT = whole brain radiotherapy• Classiquement = 30 Gy en 10 fractions et 12 jours

(aussi 37,5 Gy / 15 f & 20 Gy / 5f)


DOSIMETRIE

• Pas de possibilité de SBRT ou SRS discuter complément après WBRT

• + 15 Gy / 5 fractions ou + 20 GY en 10 fractions


DOSIMETRIE

• Exemple de réirradiation RapidArc IMRT – 30 Gy• CBPC ayant déjà reçu 30 Gy WBRT

Isodoses 95%

Isodoses 50%


ALTERNATIVES : SIB-IMRT

• Simultaneous Integrated Boost IMRT• Délivrant sur une même séance une dose au niveau de l’ensemble de

l’encéphale et une dose plus importante au niveau de la ou les localisation(s) métastatique(s)

• +/- épargne régions hippocampiques• Plusieurs protocoles : exemples de doses (Gy)

– EIT (SIB) = 20 (40) en 5 fractions,– EIT (SIB) = 30 (35-60) en 10 fractions, – EIT (SIB) = 30 (51) en 12 fractions,– EIT (SIB) = 32.25 (63) en 15 fractions…


ASPECTS TECHNIQUES : SRS & SBRT

Le terme d'irradiation en condition stéréotaxique correspond aux différentes techniques que sont la radiochirurgie et la radiothérapie stéréotaxique fractionnée.

La radiochirurgie a été décrite dès 1951 par le neurochirurgien Leksell : délivrer une dose élevée en une séance unique (+ cadre de stéréotaxie).

La radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée consiste à délivrer la dose totale fractionnée en plusieurs séances (3 à 5 le plus souvent, + masques rigides thermoformés).

Radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique convergence à la cible de multiples faisceaux permettant de délivrer une dose ayant un effet biologique limité à la cible sans toxicité pour les tissus sains avoisinants / chute de dose rapide (gradient de dose élevé) précision dans le repositionnement et haute reproductibilité d’une séance à l’autre


ASPECTS TECHNIQUES : SRS & SBRT

• Du temps• De bonnes et récentes images IRM• De bons équipements• Pour au final :– Grande reproductibilité et grande précision dans

la reconnaissance (et le suivi) de la cible– Importants gradients de doses pour un ciblage

quasi exclusif de la tumeur


SRS• Cadre invasif historique

• Technique d'irradiation de haute précision réservée aux métastases :– grand axe < 3 cm, (parfois 5 cm)– à plus de 5 mm du tronc cérébral ou des structures optiques– nombre ≤ 3 et de préférence unique concept ancien !!!– dans un contexte carcinologique extracrânien favorable

• La dose avoisine généralement les 20 Gy en 1 fraction, prescription sur isodose 50 à 80% avec importance de l’hétérogénéité et du gradient de dose

• RTOG :– 0-20 mm : dose périphérique 24 Gy / 20-30 mm : 18 Gy / > 30 mm : 15 Gy– Encéphale sain : V12 < 3,4 cm3

– Tronc cérébral : Dmax < 15 Gy, dose seuil de 10 Gy, volume max au dessus du seuil à 0,5 cm 3

– Voies optiques : Dmax < 10 Gy, dose seuil de 8 Gy, volume max au dessus du seuil à 0,2 cm 3

• Risque de radionécrose si > 25-30 mm, proximité opto-chismatique – TC – nx gris centraux


GAMMAKNIFE• Le gammaknife contient (selon les modèles) environ 200 petites

sources de cobalt (rayons gamma) disposés dans une demi-sphère à l'intérieur d'une structure en couche épaisse blindée

• Le collimateur primaire oriente le rayonnement émis par ces sources à un point focal commun

• Le collimateur secondaire permet de réduire la taille du faisceau pour être ajusté de 4 à 18 mm


GAMMAKNIFE

• Collimation et isodoses• Pour s’adapter à la forme du volume cible tout en

respectant les contraintes aux OAR


GAMMAKNIFE

1. < 24h002. Fixation du cadre stéréotaxique3. Images CT et IRM pour la délimitation des volumes et la

planification du traitement4. Le logiciel réduit le plan de traitement en une liste

d'instructions simples pour guider les rayons gamma à la cible5. Le cadre est fixé puis déplacé automatiquement (Gamma

Knife’s automatic positioning system)6. Habituellement plusieurs « tirs » sont utilisés pour couvrir le

volume cible entier7. Durée totale du traitement : de 45 minutes à quelques

heures8. Après le traitement, le cadre est retiré et les patients sont

observés pendant la nuit


SBRT

• Contention non invasive masque thermoformé dédié, précision 1 mm

• Taux de contrôle local « idem » SRS et moins de toxicitéKim - IJROBP - 2011

Fokas - J Neurooncol - 2012Bernier-Chastagner - Cancer Radioth - 2008

• Absence de consensus sur :– le nombre de fractions : 3 à 5 séances de 7 à 11 Gy, – méthode de prescription – comparaisons intercentres difficiles (au contraire des séries SRS)


SBRT


ACCURAY CYBERKNIFE


ACCURAY CYBERKNIFE

Pas besoin de cadre de fixation6D Skull Tracking : suivi par

imagerie (avant et pendant traitement). Ciblage à partir de l’os de la boite cranienne

Précision moyenne 0.5mmCentaine de faisceaux délivrés en

mode isocentrique ou non-coplanaires


ACCURAY CYBERKNIFE

• Les images DRRs – images de référence• Les images Rayon-X sont acquises lors de traitement• La différence de position du crane est calculée sur les

2 types d’images• Le robot ajuste sa position en fontion du décalage

calculé


ACCURAY CYBERKNIFE

Multiples faisceaux non coplanaires


ACCURAY CYBERKNIFE

Passage automatique du bras par certains points de position dans l’espace (nœuds) selon un trajet préétabli et systématiquement suivi

+100 nœuds et 12 directions possibles +1200 faisceaux potentiels Précision mécanique : 0.12mm Précision globale < 1mm (0.5mm pour

cibles fixes et 0.7mm pour cibles mobiles)


ACCURAY CYBERKNIFE

• 1 seule énergie : 6 MV (dmax = 15mm)• Débit : 1000 UM/min• Pas de filtre égalisateur• 12 collimateurs de 5 à 60 mm de diam• Collimateur Iris variable• MLC prochainement


VARIAN / ELEKTA SBRT

Accessoires supplémentaires / accélérateur conventionnel :

• haut débit• microMLC• table 6D• précision• environnement et console• imagerie exactrac•…/…



Des solutions « infinies » dosimétriques





• Table 6D afin d’adapter les éventuelles erreurs de repositionnement



Système de repositionnement


CONTRÔLE QUALITE


CONTRÔLE QUALITE

• Radiothérapie : processus complexe associant plusieurs corps de métiers.

• Une erreur n’est pas une faute. La répétition d’une erreur identifiée devient une faute !

• Impact médiatique important.• De l’ordre de 80 % des événements sont liés à des

dysfonctionnements de nature organisationnelle ou humaine.


CONTRÔLE QUALITE

• Tests de mesures sur fantômes• Vérification et/ou paramétrage machine / logiciels• Corrélation des données mesurées / attendues


CONTRÔLE QUALITE

• Attention aux déformations des images IRM• Attention à la qualité de la fusion


CONTRÔLE QUALITE

• Grande variabilité inter-observeurs• 9 médecins – 5 patients – 1CT & 1 MRI / patient

Weltens - Radioth Oncol - 2001

« une dromadaire, c’est un cheval dessiné par un comité d’experts »

Jean Yann


BIBLIO : Questions ???

Nombre de métastasesTailleLocalisationSymptômes neurologiquesAge / Karnofsky / OMSTumeur primitive / TNMMaladie extra-cérébrale


BIBLIO : Questions ???

WBRT (différents schémas) Chirurgie +/- WBRT Chirurgie +/- RT localisée SRS +/- WBRT SBRT = SRS ? …/…


BIBLIO : WBRT

Gaspar - J Neurooncol - 2010

Pas d’étude randomisée pour le choix du meilleur fractionnement

Survie médiane = 4-5 mois avec schémas classiques


BIBLIO : WBRT +/- Boost

• Etude rétrospective amiénoise

Assouline - Radioth Oncol – 2011DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Chirurgie +/-

WBRT +/- Chir Patchell - NEJM -1990 Méta unique, n = 48, 36 Gy OS (p<0.01) améliorée groupe Chir-WBRT vs WBRT

Chir +/- WBRT Patchell - JAMA – 1998• Méta unique, n = 95, 50.4 Gy• Moins de récidives cérébrales (critère principal)• Pas de différence sur OS


BIBLIO : SRS

Linskey - J Neurooncol - 2010

WBRT vs SRS + WBRTLEVEL I – SRS+WBRT improved survival for solitary brain metastases with KPS>70.LEVEL II – SRS+WBRT improves local control and functional status for 1-4 brain metastases.LEVEL III – SRS+WBRT improves survival for 2-3 brain metastases.

SRS vs SRS+WBRTLEVEL II – SRS alone gives equal survival advantage but decreased risk of distal recurrences with addition of WBRTSRS vs WBRTLEVEL III -SRS alone is superior to WBRT alone in patients with 1-3 brain metastases with survival advantage


BIBLIO : SRS vs CHIR

• La radiochirurgie peut se substituer aux solutions classiques : chirurgie et/ou radiothérapie

Bindal - J Neurosurg - 1996

Kondziolka – IJROBP - 1999Schöggl - Acta Neurochir - 2000O’Neil - IJROBP – 2003

• La chirurgie reste indiquée pour une lésion anatomiquement accessible, avec effet de masse, responsable de signes neurologiques focaux ou de comitialité

• La radiochirurgie est particulièrement indiquée:– Plutôt que la chirurgie pour des raisons de nombre, de localisations,– Plutôt que la radiothérapie sur des lésions réputées être radio-

résistantes(rein, mélanome) Brown – Neurosurgery - 2002DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : SRS vs CHIR

• EORTC 22592-26001– RPA I/II, n = 359, 1 à 3 méta– Chir ou SRS +/- WBRT

Kocher - JCO - 2010DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : WBRT +/- SRS

• Augmentation du contrôle localAndrews - Lancet - 2004 (RTOG 9508, n=333, 37.5 Gy, 1 à 3 métas)

Kondziolka - RED - 1999 (n=27, 30 Gy, 2 à 4 métas)

• Augmentation survie si méta uniqueAndrews - Lancet – 2004


BIBLIO : SRS +/- WBRT

• Survie identique• Diminution des récidives

Aoyama - JAMA - 2006Li - Int J Cancer - 2000Chang - Lancet Oncol - 2009


BIBLIO : Effet dose

Goodman – IJROBP – 2001DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Effet dose

• CTV = GTV + 1mm (dose minimale +- 16 Gy)6 échecs / 188 (3%)

• CTV = GTV (dose minimale = 14 Gy)

10 échecs / 109 (9%)

• p = 0.027

Noel - Radioth Oncol - 2003DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Effet volume

• 12 SBRT (3x7.7 Gy) vs 24 SRS (14 Gy)• Métastase unique de large volume• Diamètre médian = 4.4 cm• Peu de toxicité• Bons résultats

Feuvret - Cancer Radioth - 2014DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Tous les centres et toutes les techniques sont équivalentes ?

• Radiosurgery database• N = 502 patients

Sanghavi – IJROBP – 2001DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Tous les centres et toutes les techniques sont équivalentes ?

• RTOG 9508• Taux de réponse :– LINAC = 73%– Gammaknife = 64%

• Taux de contrôle local :– LINAC = 85%– Gammaknife = 87%

Andrews - Lancet - 2004DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

BIBLIO : Délais de prise en charge

Les plus courts possibles !

IRM…

Accès aux structures


BIBLIO : EI


Troubles neurocognitifs plurifactorielsEI fréquent et handicapantMajoré par WBRT pouvant justifier la SRS au « coup par coup »Epargne hippocampique à l’étude (RTOG 0933)

BIBLIO : EI

• Radionécrose (RN) = atteinte vasculaire cérébrale réaction inflammatoire importante avec tendance à l’extension spontanée.

• Apparaît classiquement 6 à 12 mois après la radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

• 2 à 22 % de RN radiologiques • 1 à 14 % de RN symptomatiques• SRS :

– 0% si V12 < 3,4 cm3

– > 10% si V12 > 8,5 cm3

• SBRT (3 fractions) :– 4% si V21 < 20,9 cm3

– 14% si V21 > 20,9 cm3

Minniti – Radiathion Oncol - 2011


BIBLIO : Prophylaxie

• CBPC en réponse• 25 Gy en 10 fractions = WBRT• Slotman – NEJM – 2007 = +++

• Naito – ESMO 2014 – 1470P = essai stoppé pour futilité


BIBLIO : T initial

• La survie est aussi fonction du primitif…


RPA

• Classe I

KPS ≥ 70

Primitif contrôlé

Age < 65

Pas de méta extracérébrale

Survie med 7,1m

• Classe II

Ni I ni III

Survie med 4,2m

• Classe III

KPS < 70

Survie med 2,3m

Gaspar – IJROBP – 1997

RTOG database – 3 essais R – 1200 patients


GPA• RTOG database – métastases cérébrales• 5 essais randomisés• N = 1960

Sperduto – IJROBP – 2008DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

GUIDELINES

• Recommandations de l’Anocef pour la prise en charge des métastases cérébrales

• …/… Les possibilités de prise en charge ont également évolué …/… néanmoins une survie relativement longue peut désormais être observée dans quelques groupes de patients …/… Les facteurs pronostiques principaux concernent le type et le sous-type du cancer primitif, l’âge et l’état général du patient, le nombre et la localisation des métastases cérébrales, l’évolution de la maladie extracérébrale …/… La discussion multidisciplinaire …/…

Le Rhun – Cancer Radioth IN PRESS – 2015DES pneumologie – 17/02/2015 – Dr COUTTE

GUIDELINES


GEOGRAPHIE


ET A AMIENS ?

• Projet SRS/SBRT > 3 ans• Lettre aux soumissionnaires envoyée cette semaine !• Premier patient = 09-10/2015

• Service aux patients (intra et extra crânien)• Boom attendu de l’activité (+ T2A…)• Projets de recherche et travaux universitaires


CONCLUSION

Evolution fréquente au pronostic sombre IRM primordiale (indication, suivi / 3 mois)« classer » les patients pour proposer le

traitement le mieux adaptéNe pas oublier la chirurgie dans certains

présentations cliniques et radiologiquesSRS & SBRT : traitements efficaces et en plein

boomCombinaisons thérapeutiques au cas / cas