La enfermedad de Parkinson
Rafael González Maldonado
Máster PsicogeriatríaGranada, junio 2000
The subject of this case was a man rather than fif-ty years of age, who had industriously followed the business of a gardener, lea-ding a life of remarkable temperance and sobriety.
The commencement of the malady was first
Todos estos procesoscomparten una zona lesional preferente:
SUBSTANTIANIGRA
(locus niger)en mesencéfalo
Enfermedad de ParkinsonParkinsonismos (primarios o secundarios)
Enfermedadde Parkinson
ANATOMÍAPATOLÓGICA
SUBSTANTIANIGRA
(zona compacta)
Pérdida de neuronas (con gliosis)
Depigmentación (macroscópica)
Cuerpos de Lewy (inclusiones eosinófilas)
LOCUS CERULEUS
MÉDULA (asta lateral)SIST. AUTÓNOMO
NÚCLEODORSAL VAGO
Gastrointest.
Cutáneos
Perceptivos
Metabólicos
del Sueño
Cardiovascul.
Urinarios
Sensitivos
Emocionales
Sexuales
MOTORES
Cognitivos
Síntomas de la enfermedad de Parkinson
TEMBLOR DE REPOSO 4 hz T. POSTURAL 7-8 hz
Típico “hacer píldoras”entre pulgar e índice.No si reposo absoluto
Fino e irregular al estirar dedos o coger objeto
(alternan agonistas / antagonistas) (no alternancia)
FACIES HIPOMÍMICAFalta de expresión facial
Disminuye parpadeo, Ojos muy abiertos
Hipocinesia en la EP
La ACINESIA llega a empañar toda la vida cotidiana
Cara de máscaraParpadeo raro
Escasa degluciónSialorrea
Mastica lentoVoz tenue, monótona
MicrografiaNo movimientos asociados
Marcha pequeños pasosNo balancea brazos
El parkinsoniano es un “avaro de movimientos”
Marcha A PEQUEÑOS PASOSFalta BALANCEO BRAZOS
El “BLOQUEO” es un tipo de Acinesia
Duda al iniciar marcha(FALLO IGNICIÓN DE MARCHA)
Se bloquea (“CONGELACIÓN”)con obstáculos que constriñen
aferencias visuales o propiocept.
Estrés, sueño y fatiga empeoran
Marcha “CAUTELOSA” o “PRECAVIDA”
Muy atentosal caminar(no puedenni hablar)
“No me distraigasque me caigo”
Exploración de la RIGIDEZ en muñeca derecha:es más evidente si se ordena mover la izquierda
Tono normal
Espasticidad
Rigidez
Rueda dentada
Hipotonía
En enf. Parkinson,HIPERTONÍA PLÁSTICApredominante en flexores
Actitud en flexiónPostura típica
Rigidez céreaRueda dentada
flexión metacarpo-falángicaextensión interfalángica proximal
flexión interfalángica distalMejora con L-Dopa
MANO
DISTÓNICA
ESTRIATAL
Discinesia
BUCO-
LINGUAL
La coreo-atetosis y otras discinesiasaparecen tras levodopoterapia crónica
ON
OF
ON
OF
ON
OF
Discinesias “PICO DE DOSIS”
Discinesias “EN MESETA”
Discinesias “BIFÁSICAS”
con el máximo beneficio
en todo el periodo “on”
comienzo y final de “on”
CognitivosPerceptivos
EmocionalesDel Sueño
Cardiovasculares
Urinarios
Sexuales
Gastrointestinales
Metabólicos
Cutáneos
Sensitivos
Además de los MOTORES:
TemblorHipocinesia
RigidezAlt. R. postura
MUCHOS yDIVERSOSSÍNTOMASen enfermedadde Parkinson
La DEMENCIA aparece tarde en la EP
EructosReflujo gastroesofágico
Sialorrea
Disfagia (neumonía aspirativa)
Vaciado lentodel estómago
EstreñimientoObstrucción intestinal
Trastornos cardio-vasculares
en la EP
Arritmias
Livedo reticularis
Hipotensión ortostática
Edema vespertino
Polaquiuria
Urgencia miccional
Retención urinaria (hipertonía detrusor)
Incontinencia (rara)
Trastornos urinarios en EP
Impotencia coeundi
Eyaculatio precox
Disminución libido
Hipersexualidad
Alucinaciones sexuales
Trastornos sexualesen la EP
CÓNYUGE: El sexo es cosa de dos
ARTICULACIONESanquilosis, artralgias
MÚSCULOSmialgiasrigidez
HUESOSpérdida masa ósea
PIELaspecto moteado
hiperhidrosis
Otros síntomas en la EP
Trastornos de TERMORREGULACIÓN en EP
Tolerancia al frío e hipotermia
Hipertermia maligna
Hiperhidrosis (discinesias)
Anhidrosis (rara)
ERRORES DE DIAGNÓSTICO en la EP
Parkinson yatrógeno
Atrofia multisistémica
Parálisis supranuclear
Deg. córtico-basal
Enf. cuerpos Lewy
Parkinson vascular
Temblor esencial
Largo camino para diagnosticar EP idiopática
Porque muchos Parkinsonismos responden a la levodopa
Qué fer quan la malaltia
de Parkinsones complica molt?
Rafael González Maldonado
Terrassa, 12 de maig de 2000
La LEVODOPAha mejorado la
esperanza de vidade parkinsonianos
Viven 7-10 años más ycon mejor calidad de vida
Clarke CE. JNNP 1993; 56:690-693Mortality from Parkinson's disease in England and Wales 1921-89
Más tiempo de complicaciones
ACINESIA MATUTINADETERIORO FIN DOSISFases ON-OFF predeciblesFLUCTUACIONES IMPREDECIBLES
FLUCTUACIONES MOTORAS
Al comienzo de la enfermedadRespuesta de LARGA DURACIÓN
Dosis única LD: respuesta de varias horas
Tras varios años de levodopaRespuesta de CORTA DURACIÓN
Discutida PATOGENIA de Fluctuaciones
* por la propia ENFERMEDAD
* por la LEVODOPA
¿Cuando empezar con levodopa?¿A qué dosis?
reconocidos F. RIESGO de Fluctuaciones
Inicio “JOVEN” (< 60 años)
GRAVEDAD de enfermedad
DOSIS ALTAS de levodopa
AÑOS de levodopa
Levodopa: TARDE y POCA
SIGNOS QUE ANUNCIAN FLUCTUACIONES MOTORAS
Acinesia matutina
Falta el “beneficio de sueño”
Síndrome de piernas inquietas
Temblor “interno” de fin dosis
DETERIORO FIN DE DOSIS “WEARING OFF”
Dosis de levodopa
Mejoran síntomas
Deterioro albajar niveles
Al morir neuronas el deterioro fin de dosis se produce antes: 3 HORAS, 2, 1 ...
DISTRIBUIR L-DOPA EN MÁS TOMASL-DOPA RETARDADA
INHIBIDORES DE LA COMTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
DETERIORO FIN DE DOSIS “WEARING OFF”
Dosis de levodopa
Mejoran síntomas
Deterioro albajar niveles
NO ES SÓLO MOTOR
MOTOR: reaparece hipocinesia y temblor; distonía “off”
PSIQUIÁTRICO: pánico, depresión, alucinaciones, paranoia
SENSITIVO: dolor, parestesias
AUTONÓMICO: disnea, taquicardia, sudor, eructos
Liberación CONTROLADA SOSTENIDA
PROLONGADABIFÁSICA
Preparados L-Dopa cambian LIBERACIÓN INTESTINAL
- Cubierta entérica- CR1-5: Sinemet CR (4)- Madopar HBS- Madopar Dual
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Obvian via NE
No conversión enzimática
Vida media estriatal más larga
No competencia transporte intest. ni BHE
Afinidades electivas receptores
Varias rutas de administración NEUROPROTECCIÓN
Estimulación directa receptores postsinápticos DA
AFINIDADES ELECTIVAS de Agonistas luchan por diferentes receptores
D1
D2D3
D4
D5 AFINIDADPECULIARcada pacientey cada época
mismo pacienteBENEFICIO
DE CAMBIOS:“conmutar”
agonistas
ON
OFF
dosis de
levodopa
Años de evolución del parkinsonismo
VENTANA TERAPÉUTICA: espacio entre nivel de levodopaque alivia síntomas (fase “on”) y umbral que produce discinesia
Ventana terapéuticadisminuye con años
Tras 4-8 años de levodopaDISCINESIA BUCO-LINGUAL
MOVIMIENTOS COREIFORMES
30 - 80 % de parkinsonianos
con L-dopa hacen DISCINESIAS que varían en espectro, topografía, intensidad
Discinesias y L-DOPA
* Corea, balismo, distonía, tics, etc* Mano, pie, cara* Problema estético o incapacitante
ON
OF
ON
OF
ON
OF
Discinesias “PICO DE DOSIS”
Discinesias “EN MESETA”
Discinesias “BIFÁSICAS”
con el máximo beneficio
en todo el periodo “on”
comienzo y final de “on”
ON
OF
Discinesias “PICO DE DOSIS”4-6 años LD
Quitar L-dopa retardQuitar anticolinérgicos, quitar selegilina
L-DOPA SIMPLE más tomas de menos dosis
Bajar levodopa y subir AGONISTASAl final, al bajar levodopa no hay respuesta: CIRUGÍA
Discinesias “BIFÁSICAS”
Quitar L-dopa retardQuitar anticolinérgicos, quitar selegilina
BIBERÓN DE L-DOPA
Bajar levodopa y subir AGONISTASAMANTADINE, CLOZAPINA. CIRUGÍA
ON
OF
ON
OFF
dosis de
levodopa
Años evolución parkinsonismo
Al avanzar parkinsonismo
disminuye la ventana terapéutica
BAJANDO EL UMBRAL EN QUE
APARECE DISCINESIA
Cuando la ventana terapéutica es ya muy estrechapara conseguir fase “on” hay que admitir discinesias:
¿Prefiere estar en “0FF” o en “ON” aunque tenga discinesias?
VENTANA TERAPÉUTICAdisminuye al progresar la enfermedad
Menos capacidad de PRODUCIR, ALMACENAR y LIBERAR LD
2 horas0 6 h 8 h4 h
1400
1200
1000
600
800
400
200
LEV
OD
OPA
(ng/
ml)
Levodopa + tolcaponeLevodopa + placebo
VENTANA TERAPÉUTICA(Tiempo “ON”)
Vaciado lento del estómagoNo se absorbe levodopa
FALLO VESPERTINO DE LEVODOPApor la tarde no hace efecto la medicación
Dar DOMPERIDONA y CISAPRIDE
DETERIORO DE COMIENZO DE DOSIS
Empeoran a los20 minutos de
tomar levodopay se recuperan
algo después
NO REQUIERE TRATAMIENTO
BLOQUEOS o Congelación (“freezing”)
Incapacidad transitoria para mover los pies durante la marcha
o al iniciarla (“fallo de ignición”)
En un tercio de parkinsonianos,Habitualmente en fases finales
Más frecuente cuando los síntomas empezaron en m. inferiores
BLOQUEOS DE FASE “OFF”mejoran al subir medicación dopaminérgica
BLOQUEOS DE FASE “ON”no mejoran con cambios de medicación
TRUCOS O ESTRATEGIAS Claves visuales: rayas, bastón
Claves auditivas: música
Marchar en lugar de andar
APOMORFINA resuelve el bloqueo
en pocos minutos5 mg subcutánea tras domperidona
VIDA PLASMÁTICA breve (minutos)
BENEFICIO DURADERO (horas)
también intranasal, sublingual, rectal, i.m.
Dos herramientas para bloqueo súbito:- BASTÓN-TABURETE para sentarse- AMPOLLA-BOLÍGRAFO apomorfina
Pacientes con poca esperanza de vida(muy mayores o enfermos)
DESCARGA CERRADA DE LEVODOPA750 - 1000 mg/dia con INHIBIDOR (1:4)más DOMPERIDONA
TEMBLOR DE REPOSO 4 hz T. POSTURAL 7-8 hz
Típico “hacer píldoras”entre pulgar e índice.No si reposo absoluto
Fino e irregular al estirar dedos o coger objeto
(alternan agonistas / antagonistas) (no alternancia)
Marcha “CAUTELOSA” o “PRECAVIDA”porque temen caerse (y tienen razón)
Muy atentosal caminar(no puedenni hablar)
“No me distraigasque me caigo”
NO SIRVE MEDICACIÓN
CognitivosDel Sueño
Cardio-vasculares
Urinarios
Sexuales
Gastro-intestinales
LOS NUEVOS
FÁRMACOS
mejoranlos síntomasno motores
de la EP
o no los empeoran
Levodopa es la más eficaz, pero...
AGONISTAS
Discinesias, wearing off, bloqueos, etc.
Síndrome LEVODOPOTERAPIA CRÓNICA
darla TARDE
dar POCA
darla BIEN TOLCAPONE
ArritmiasLivedo reticularis
Hipotensión ortostáticaEdema vespertino
El parkinsoniano presentaTRASTORNOS
CARDIO-VASCULARES
Agonistasno ergóticos
ROPIRINOL, PRAMIPEXOL
Levodopa, TARDE y POCA
carbidopa/benseracidaTolerancia
EstabilidadPLASMA
EstabilidadCEREBRO
TOLCAPONE
formas RETARD
C O M TCatecol - O - Metil -
Transferasa
Enzima celular ubícuoque inactiva catecoles
Destruye DOPAMINAadrenalina, noradrenalina, otros
Inhibidores C O M T
ENTACAPONETOLCAPONE
Inhiben destrucción de DOPAMINAadrenalina, noradrenalina, otros
Levodopa intestino
sangre
cerebro
Levodopa
DOPAMINA
Levodopa
Levodopa
DOPAMINA
Dopamina perif 3-o-metil-dopa
Levodopa
Levodopa
DOPAMINA
Dopamina perif 3-o-metil-dopa
3-o-metil-dopa
decarboxilasa
COMT
COMT
Levodopa
Levodopa
DOPAMINA
Dopamina perif 3-o-metil-dopa
3-o-metil-dopa
CARBIDOPABENSERACIDA
ENTACAPONE
COMT
Levodopa
Levodopa
DOPAMINA
Dopamina perif 3-o-metil-dopa
3-o-metil-dopa
CARBIDOPABENSERACIDA
TOLCAPONE
TOLCAPONE
INHIBIDORES RECAPTACIÓN SEROTONINA
Ya hay eficacesantidepresivospara la EP
No hipotensiónNo alt. memoriaNo boca secaNo estreñimiento
FluoxetinaPAROXETINASERTRALINA
SUEÑOS VÍVIDOS, SOMNILOQUIA(antipsicóticos atípicos)
SOMNOLENCIA DIURNA(actividad, cafeína, selegilina)
CICLO VIGILIA-SUEÑOALTERADO(antidepresivo sedante, hipnótico)
(levodopa retardada)
Trastornos del sueño
Las pesadillas avisan de la psicosis
Es el momento de losANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
ClozapinaOlanzapina(risperidona)
El parkinsoniano con ALUCINACIONESPuede ser inicio de una Demencia (25 %), YATROGENIA,
INFECCIÓN RENAL, PROBLEMAS GENERALES
Descartar infección renal y afecciones generalesRetirar medicación general no imprescindible
Revisar medicación antiparkinsoniana
TRASTORNOS VISUALESMALA ILUMINACIÓN
TRASTORNOS AUDITIVOSTRASTORNOS DE SUEÑO
Todo antiparkinsoniano puede dar ALUCINACIONES
Añadir ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS dosis bajasOLANZAPINA: comenzar medio comprimido 2.5 mg
CLOZAPINA: comenzar octavo comprimido 25 mg
Retirarlos por este orden:
1. ANTICOLINÉRGICOS2. AMANTADINA3. SELEGILINA
Reducir AGONISTAS, Reducir LEVODOPA
Contra psicosis, delirio o alucinacionesANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Controlan agitaciónsin “parkinsonizar”
Permiten continuarcon dopaminérgicos
Inyección de7.5 - 15 Uds.de Botox-Aen 2 puntos
del lóbulosuperficial
parótida
TOXINA BOTULÍNICA INTRA-PAROTÍDEAen la enfermedad de Parkinson
La sialorreamejora en 75 %
Pal et al. 1999XIII Int. Congr. PD, Vancouver
Tratamientoquirúrgico de laenf. Parkinson
Talamotomía
Estimulación talámica
Palidotomía
Estimulaciónsubtalámica
Implantes neurales
levodopa METIL-ÉSTER
HIDROSOLUBLES, EFICACES, TOLERABLESoral, i.m., s.c, intraperitoneal
I.V: nivel ESTABLE I.M., S.C: revierte BLOQUEO
menos FLUCTUACIONES
levodopa ETIL-ÉSTER
Nuevas moléculasde LEVODOPA
Nuevosinhibidores M.A.O
SELEGILINA: en parches y sublingualLAZABEMIDA: reversible, no anfetamina
MOCLOBEMIDA (IMAO-A reversible)menos efectos cardiovasculareseficacia síntomas motores, antidepresivo
Inhibidoresde transportedopamina
NS-2214 es un derivado de la cocaína
bloquea transporte de dopaminaaumenta su concentración hendidura sinápticagran antiparkinsoniano sin discinesias
+++
+++
++
++++
Ropirinol
Pramipexol
D1 D2 D3
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NO ERGÓTICOS
ROPIRINOL el primero no ergólico (no efectos 2º)
es fundamentalmente D2 (acción motora “pura”)
PRAMIPEXOL es D2 (motor) y D3 (antipsicótico)
pocos efectos 2º. Antitremórico y Antidepresivo
Al combinar tratamientos,
mayor eficacia
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