Prof Dr Daniela Bartos

Definiţie

Boala granulomatoasă sistemică, de etiologie necunoscuta, care afectează in special adultul tânăr.

Boala se manifesta cu predilecţie in sfera mediastino-pulmonara având in general o evoluţie favorabila, sub rezerva complicaţiilor atât respiratorii şi extrarespiratorii.

primul caz de sarcoidoză - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoză.

Epidemiologie

80% din cazurile de sarcoidoză sunt descoperite intre 20-40 de ani

mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vârf al incidenţei crescute – perimenopauza

Boala este mai frecventa si mai severa la afro-americani In România prevalenta bolii se apreciază in jur de 4 la

10.000

Anatomie patologica

Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat

granuloame tuberculoide, fără necroza, caracteristice unui răspuns imunitar de tip celular

Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite.

NB.Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoză. El mai poate fi întâlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecţii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunităţii celulare.

Anatomie patologica (2)

Plămânul sarcoidotic are trei aspecte distincte: Alveolita – infiltrarea peretelui alveolar cu celule

inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaţiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoză.

Granulomul – se poate resorbi in totalitate fără urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroză. Granuloamele mai pot fi întâlnite si de-a lungul ţesutului conjunctiv, invadând peretele bronsiolelor

Fibroza – fibrele de reticulina se îngroaşă si se transformă in fibre de colagen sub acţiunea unor factori necunoscuţi

Microscopie optică

Granulom epitelioid - mărire 10x Granulom epitelioid - mărire 40x

Microscopie optică (2)

Granulom epitelioid - mărire 40x Granuloame epitelioide – in ţesut interstiţial pulmonar

Aspecte macroscopice (1)

Aspecte macroscopice (2)

Etiopatogenie

Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata:– predispoziţie genetica – sugerata de o anumita

frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii– antigene diferite cu rol de determinanţi ai dezvoltării

unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecţii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi)

Patogenie

Sarcoidoza este secundara unui răspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului

Stimulul antigenic este necunoscut Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge

si pentru a-l prezenta limfocitului T specific Interacţiunea dintre monocite, macrofage si limfocite T

duce la eliberarea a numeroşi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central.

Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare proliferează in contract cu IL2 explicând numărul lor mare in sarcoidoză.

Patogenie (2)Antigen

necunoscut

Macrofag

IL 1

Limfocit

IL 2Acumulare de

limfocite T care produc:

• IL2• Factori

chemotactici monocitari (MCF)

• Factori inhibitori ai migrării macrofagelor (MIF)

• Factori de activare macrofagică (MAF)

• Interferon

Patogenie (3)

Limfocitele T pulmonare – secreta o cantitate mare de MCF(factor chemotactic monocitar) explicând aglomerarea monocitelor preferenţial către plămâni. Acestea interacţionează cu alte celule pentru formarea granulomului.

Limfocitele activate produc limfokine → activează Limfocitele B → produc gamma globuline

Macrofagele activate eliberează:– gamma interferon– fibronectină – factor de creştere al macrofagelor alveolare

pentru fibroblaşti (AMDGF)

Modularea procesului imun in sarcoidoză este dependent de balanţa dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii.

acestea pot initia fixarea si proliferarea fibroblastilor si deci procesul de fibroza

Patogenie (4)

Rezumând, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoză sunt:

atenuarea reacţiei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antrenează o atenuare a reacţiei la tuberculina si o limfopenie fără sa producă o imunodepresie manifesta pe plan clinic

activarea LimfocitelorT:– la nivelul plămânului se notează o acumulare si o activare a

macrofagelor si a limfocitelor– stimularea proprietăţilor secundare ale macrofagelor

• enzima de conversie a angiotensinei• citokine: IL1

Majoritatea limfocitelor activate sunt fără o intervenţie directa a antigenelor

formarea granulomului

Tablou clinic

Pacienţii cu sarcoidoză pot fi împărţiţi in 3 categorii:

asimptomatici – 50% din pacienţi pot fi, la depistarea bolii, fără acuze sau cu simptome discrete care ţin de organul afectat

simptome generale – 40% dintre pacienţi au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scădere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala

simptome de organ – sarcoidoza are determinări extratoracice si aproape întotdeauna si toracice

Determinari extratoracice

Adenopatie periferica – 20% din cazuri – unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara – ganglionii sunt mobili, nedureroşi, cu diametrul pana la 3-4 mm– ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari

Localizare oftalmologica – 25% din cazuri – cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roşeaţa, fotofobie,

formele cronice de uveita pot evolua spre cecitate – intumescenta a glandelor lacrimale– nevrita optica este rara

Localizare oftalmologica

Uveita Nevrita optica

Manifestări cutanate

Apar la 20% dintre pacienti Sarcoidele (granuloame cutanate) – este vorba de noduli,

placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici.

Eritemul nodos – nu este o leziune specifica, reprezintă doar o asociere morbida

Sindromul Löfgren – asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri după 24 de luni.

Localizare cardiaca

Afectează in principal ventriculul stâng Apar manifestări clinice la 5% din bolnavi Principalele manifestări sunt: tulburări de ritm

ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stânga progresiva, tulburări de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita

Disfuncţia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC

Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardică

Manifestări neurologice

apar in 5% din cazuri Sunt afectate in ordine descrescătoare: meninge, SNC,

nervi cranieni, rahidieni si musculatura Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa. Meningita limfocitară sterila este frecventa Atingerea SNC: epilepsie, tulburări mentale si psihice,

hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestări neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize)

Alte manifestări

Manifestări renale– nefropatie interstiţiala granulomatoasă specifica (pronostic

rezervat) – nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala.

(anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie)

Afectare hepato-splenică– in 50-60% din cazuri dar manifestările clinice sunt rare – creştere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in

20% din cazuri– colestază intrahepatică cronica sarcoidotică – simulează tabloul

unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali)– HT portală – complicaţie rara sau foarte grava – splenomegalie cu sau fără hipersplenism indica fie localizarea

granulomului sarcoidotic fie HT portală

Alte manifestări (2)

afectare parotidiana – 5% din cazuri– parotidita bilaterala nedureroasa– sindromul Heerfordt – asociază uveita cu parotidita, febra si

atingerea unui nerv cranian adesea facial

alte localizări cu frecventa mai redusa – leziuni osoase – radiologic la mâini si picioare (geode, ruptura de

corticala) sau la craniu – adenopatii abdominale– tiroida, stomac, sfera ORL, epididim – rar– sindrom Mikulitz: asociază kerato-conjunctivită uscata, hipo- sau

anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema

Determinări mediastino-pulmonare

reprezintă cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 80-90% la nivelul ggl. hilio-mediastinali si a parenchimului pulmonar

dispneea este rara la debut auscultaţia pulmonara este irelevantă. Pot fi percepute in

15% din cazuri raluri crepitante in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar

cronic

Debutul sarcoidozei

acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil

insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluţie spre cronicizare a determinărilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare.

Stadializare radiologica

Stadiul 0 Imagine radiologica normala

Stadiul 1 adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresivă se asociază sau nu cu adenopatie laterotraheală adenopatiile sunt situate de preferinţa in mediastinul mediu după 5 ani de evoluţie pot apare calcificări in „coaja de ou”

Stadiul 2 adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular

micronodulii pulmonari sunt difuzi in câmpurile pulmonare rareori – imagini in plaja, pseudo-tumorale

Stadiul 3 Infiltrare pulmonara difuza, fără adenopatie

Stadiul 4 Infiltrare pulmonara difuza cu fibroză. Retracţiile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor.

Explorări paraclinice Radiografia toracica - 80-90% din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau

infiltrare pulmonara difuza

Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

CT pulmonar

aduce date suplimentare fata de radiografia toracica poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografică leziuni micronodulare distribuite peribronşic sau

subpleural poate decela unele complicaţii: fibroză pulmonara,

bronşiectazie, grefa aspergilară poate diferenţia leziunile ireversibile (opacităţi liniare,

deformări ale scizurilor, distorsiuni, bronşiectazii) de cele cu potenţial reversibil (opacităţi nodulare sau in plaja)

Explorări funcţionale respiratorii

nu sunt specifice sarcoidozei in general exista o lipsa de corelaţie intre modificările

radiologice si probele ventilatorii pulmonare cele mai importante modificări sunt

– alterarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara

– creşterea rigidităţii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice

– sindrom obstructiv periferic– raportul VEMS/CV e scăzut la 5% din pacienţi– gazele in sângele arterial sunt normale

au rol important in decizia terapeutica, evaluarea răspunsului la tratament & supravegherea evoluţiei bolii

Alte explorări paraclinice Examen bronhoscopic:

– granulaţii endobronşice/leziuni pseudotumorale– biopsia de mucoasa bronşică

• pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici); • Biopsia transbronsica are o sensibilitate mai mare – cu

rezerva posibilelor complicaţii Lavajul bronho-alveolar:

– hipercelularitate totala moderata (~ 500.000/ml) cu:• Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri• Creşterea raportului limfocite T CD4/CD8• Neutrofilie – in stadiile tardive de boala

Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 -– este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara,

mediastinala, extratoracică, datorita capacităţii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

Semnele biologice

hemograma: – limfopenie– trombopenie in caz de hipersplenism

probele funcţionale hepatice – anormale in 20 % din cazuri

hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi nivelul enzimelor musculare poate fi crescut hipercalciurie – la 40-60% din cazuri – mai ales in

formele diseminate hipercalcemie – in 10% din cazuri parathormonul seric scăzut

Semnele biologice (2) angiotensin convertaza serica (ACS) - ↑ in 60% din cazuri

– creşterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoză– mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu,

amiloidoza, limfom, hipertiroidism– indicator util de urmărire a evoluţiei bolii– nu are valoare prognostica

fibronectina si neopterina – crescute IDR – tuberculina – negativ (↓ hipersensibilităţii de tip întârziat) testul Kwein

– injectare intradermică a 0,1 – 0,2 ml suspensie de ţesut sarcoid uman si examinarea histologică după 4-6 săptămâni a teritoriul in care s-a făcut inocularea. Se evidentiaza granulomul – specificitate crescuta

biopsia– granulom tuberculoid fără necroza de cazeificare. (ggl., noduli

cutanaţi, mucoasa bronşică, parotida, amigdale)

Diagnostic

Pentru diagnosticul de sarcoidoză este necesar sa se facă coroborarea dintre:

date radiologice – adenopatie hilara bilaterala simptomatologia clinica determinări extratoracice IDR la tuberculina negativ prezenta granulomului tuberculoid fără cazeificare la

examinarea histologica testul Kwein pozitiv observaţia îndelungata pentru excluderea altor afecţiuni

Diagnostic diferenţial - adenopatia intratoracica– Limfomul malign:

• Adenopatie hilara unilaterala• Astenie, inapetenţa• IDR tuberculina negativ• ACS – normala sau scăzuta• Histologic – celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator

– Tuberculoza:• Adenopatie hilara unilaterala• Tuse, stare subfebrila• IDR tuberculina – hiperergic• Ex. sputa – Bk prezent• ACS – normala sau scăzuta• Histologic – foliculi TBC cazeificaţi

– Metastaze:• Adenopatie hilara sau unilaterala• Astenie, inapetenţa• IDR tuberculina – negativ• ACS – scăzuta• Histologic – aspect caracteristic cu atipii celulare

Diagnostic diferenţial - atingerea pulmonara

1. Tuberculoza: – Rx – aspect de TBC miliara– Lavaj bronşic – predomina granulocitele, BK pozitiv– IDR tuberculina pozitiv– Biopsie pulmonara – foliculi tuberculoşi

2. Silicoza:– Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonar– Dispnee– IDR tuberculina frecvent pozitiv– ACS uneori crescuta– Histologic – reacţie granulomatoasă fibroasa

3. Fibroza difuza idiopatica:– Rx – desen reticular sau reticulo-nodular– Dispnee de efort– Lavaj bronşic – granulocite neutrofile crescute– IDR tuberculina normal– ACS – normala sau scazuta– Biopsie – infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

Diagnostic diferenţial

atingerea extratoracică granulomatoasă– O infecţie– Reacţie de corp străin– Reacţie la un medicament– Patologie tumorala de vecinătate (limfom sau cancer)– Alta granulomatoză idiopatica (boala Crohn, ciroza

biliara primitiva, granulomatoza de organ)

Evoluţie si prognostic posibilitatea vindecării spontane variază in funcţie de tipul

radiologic– tipul I – 80%– tipul II – 60%– tipul III – 20-30%

riscul de fibroză pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluţie

exista unele semne cu valoare prognostica↓– semne favorabile:

• latenta clinica a bolii• asocierea cu eritem nodos

– semne nefavorabile:• diseminarea initiala a bolii• evolutivitatea clinica• prezenta unor localizari multiple (SNC, cord)• fibroza pulmonara

Urmărire

orice bolnav cu sarcoidoză trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistării precoce a complicaţiilor si a instituirii tratamentului.

Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaugă: – pulsoximetrie– examen oftalmologic– EKG, hemograma– teste pentru funcţia hepatica, renala– metabolismul calciului– ACS

Complicaţii

Complicaţii respiratorii precoce:

Insuficienta respiratorie subacută – prezenta micronodulilor pulmonari– dispnee progresiva– sindrom restrictiv franc si o alterare a capacităţii de transfer CO– hipoxie arteriala de repaus, care se accentuează la efort– Corticoterapia este eficace

Atingerea severa a cailor aeriene: – dispnee subacută, tuse cronica, raluri sibilante si uneori

hemoptizie– Adesea se face confuzia cu astmul bronşic– Radiografie pulmonara cu aspect tipic

Complicaţii

Complicaţii respiratorii tardive rezulta in principal datorita dezvoltării fibrozei

Insuficienta respiratorie prin fibroză pulmonara– diagnosticata atât Rx cat si la examenul CT– sindrom restrictiv si tulburări de hematoza

Aspergilomul intracavitar– evidenţiat fie după o hemoptizie, fie la examenul CT– serologia pentru aspergilom este pozitiva

Bronhopatia cronica obstructiva – complicaţie a unei sarcoidoze bronşice severe

Cord pulmonar cronic – prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroză pulmonara

Tratament

Evoluţia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de:– Pacienţi asimptomatici, cu leziuni radiologice

tip I/II– Sindrom Löfgren – tratament cu AINS sau

colchicină câteva săptămâni

Tratament (2)

Corticoterapie - indicaţii:

– Boala recenta si prost tolerata– Granulomatoză bronşică cu sindrom obstructiv– Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie– Localizări extrapulmonare: oftalmologice,

neurologice, cardiace, hipotalamo-hipofizare, renale, hepatice, cu colestază severa, ORL sau parotidiene

– Hipercalcemia– Sarcoidoza stadiul III cu fibroză constituita – pt

prevenirea in continuare a evoluţiei fibrozei

Tratament (3)

Corticoterapie – doză– 30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, după care doza

se scade treptat la pana la 10-15 mg/zi, doza care se menţine 6-18 luni

– se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adică: 50 - 60 mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la 20 - 25 in zile alternative

– Sub acest tratament se obţine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice.

Corticosteroizii mai pot si aplicaţi:– pe cale inhalatorie in doza de 1500-2000 μg/zi– local – pt localizările cutanate si oftalmologice

Tratament (4)

Se mai folosesc:– antimalaricele de sinteza (clorochină si hidroxiclorochină)– citostatice (clorambucil, methotrexat)– AINS

Precauţii igienodietetice - la pacienţii netrataţi:– Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conţină

vitamina D– Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus– Interzisa expunerea la soare

NB

Methotrexat – a fost utilizat mai puţin in tratamentul sarcoidozei

Azathioprina – a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoză

S-au mai utilizat:– Ciclosporina– Radioterapie– Melatonina– Pentoxifilin

Utilizări limitate in cazurile refractare la alte tratamente

F, 35 ani

Motive prezentarii: Fatigabilitate si astenie fizica Poliadenopatii laterocervicale si axilare – de aprox 6 luni

APP: Infectie HPV. Fara alte APP semnificative.

F, 35 aniExamen clinic Pacienta normoponderala Cutanat: noduli rosietici la niv toracelui

posterior Ganglioni axilari si laterocervicali de

pana la 1 -1.5 cm, mobili, nedurerosi

Pulmonar : MV prezent bilateral, fara raluri supraadaugate, Sat O2 95% in AA

Cardiac – in limite normale

hemograma: in limite normale probele funcţionale hepatice – normale

hipergammaglobulinemie policlonala

- Proteine totale 8.1 g/dL

- Electroforeza proteine:

- 24.1 % Gamma Globuline (Val N 11-21%)

F, 35 ani

Imagistica radiologica

Multiple adenopatii localizate mediastinal cu tendinta la confluare si formare de blocuri adenopatice la niv paraaortic 15/7 mm, lojei Barety 20/13 mm, ferestrei Ao pulm 31/15 mm, periesofagian 21/13 mm.Si hilare bilateral cu mansonarea elementelor hilare, dim de aprox 30 mm

Numerosi micronoduli izolati si cu tendinta la confluare, mici arii de infiltrat interstitial, Bloc adenopatic celiomezenterohepatic

Explorari functionale respiratorii

Disfunctie ventilatorie restrictiva moderata - usoara – CV 68% din prezis– CPT la limita inf a N

DLCO – 51 % - scazuta moderata

Constanta de transfer - Normala

Examen bronhoscopic: Fara modificari

Lavajul bronho-alveolar:

- hipercelularitate totala importanta 3*10⁶ cu:- Limfocitoza alveolara – 45 %

(Val N < 13%)- Neutrofile – 9% (Val N < 3)

- Creşterea raportului limfocite T CD4/CD8 – 4.2 (Val N1.1 – 3.5)

ACS (Angiotensin convertaza serica) ↑

- 37 U/mL (Val Normale 15 – 28 U/mL)

F, 35 ani

Biopsie ganglionara

Limfoganglioni cu inlocuire aproape completa a elementelor structurale prin granuloame tuberculoide constituite din epitelioide si celule gigante multinucleate tip Langhans

Diagnostic

SARCOIDOZA MEDIASTINO-PULMONARA

Tratament – corticoterapie

- Medrol 16 mg/zi