Schritte von der CSII zum ClosedSchritte von der CSII zum Closed--LoopLoop--System: Mehr als eine Vision?System: Mehr als eine Vision?

DDGDDG--Herbsttagung Berlin, 16.11.2012Herbsttagung Berlin, 16.11.2012

Dr. rer. nat. habil. Andreas Thomas

Closed loop: eine Vision mit Historie!

Glu

kose

mes

sun

gIn

sulin

zufü

hru

ng Spritze

Messgeräte und Blutzuckerststreifen

Pens

Pumpe

CGMS

Hybrid-loop System

Closed-loop System

Urinteststreifen

Kommunikation Pumpe/BZ-Messgeräte

System mit integriertem Teststreifen

2012 Zeit

A. Thomas: Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006

scharfe, dünne Kanülen

SuP: Kombination CSII und CGM (Open-loop)

RT-CGM

Technologische Lösungen für eine optimale Diabetestherapie: auf dem Weg zum Closed-Loop

Automatische Hypoglykämie-Abschaltung

Die beste Einstellung des Blutzuckers ist zu erwarten, wenn Insulin so gespritzt wird, wie es

der Organismus normalerweise benötigt.

Moderne Insulintherapie bedeutet:

bedarfsgerechte Insulininjektion in möglicher Annäherung an die physiologische Insulinausschüttung

(Der berühmte amerikanische Diabetologe Joslin im Jahr 1935!)

Therapieentwicklung

•Die günstigsten Lösung für Patienten wäre, dass ihre Insulintherapie den Erfordernissen des Organismus entspricht, ohne wesentlichen eigenen Aufwand betreiben zu müssen.

•Das bedeutet: normnahe Werte ohne Hypoglykämien!

Insulinpumpentherapie

Essensinsulin

Basalrate

Bereitstellung des Insulins unter der CSII (nur Normalinsulin oder kurwirksame Insulinanaloga):

6 Uhr 12 Uhr 18 Uhr 24 Uhr

Vergleich: natürliche Insulinausschüttung

Insulinspiegel unter der Insulinpumpentherapie

Ergebnisse Typ-1-Diabetes:

• Änderung des HbA1c-Wertes in 12 ausgewählten Studien:

CSII ICT

-4 -3 -2 -1 0 1Bevorzugung

Berg 1998Ciavarella 1985DeVries 2002Ziegler 1990

Oslo-Studie 1987Chiasson 1984

Hanaire-Broutin 2000

Home 1982

Hoogma 2006

Saurbrey 1987Schiffrin 1982

Gesamt (95% Konf.inter.):

Studie

Schmitz 1989

7,904,46

10,179,67

7,907,21

10,41

6,62

12,35

8,608,10

Gewicht (%)

6,62

Differenz (95% K.I.)

-0.63%(standardisiert)

-0.92 (-1,64; -0,20)

-0.29 (-1,01; 0,43)

0,33 (-0,47; 1,13)

-0,56 (-1,00; -0,12)

-0,81 (-1,28; -0,35)

0,16 (-0,35; 0,68)

-3,19 (-4,43; -1.93)

-0,22 (-0,40; 0,04)-0,84 (-1,72; 0,04)

0,00 (-0,64; 0,64)

-0,41 (-1,10; 0,28)

-0.55 (-0,87; -0,22)

-1,35 (-2,24; -0,48)

nach: Jeitler K et al.: Diabetologia 2008; 51:941-951

Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in Bezug auf den Primärparameter HbA1c

-0.63%(standardisiert)

Ergebnisse: Verringerung der Hypoglykämierate

Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in Bezug auf die Hypoglykämierate

Bode (schlechte Glykämie)Bode (gute Glykämie)KadermanManiatisRizviLittonLinkeschovaBruttomessoRudolf, HirschPlotnikCohenHunger-DatheWeintrobWeinzimerMcMahonSiegel-CzarkowskiAlemzadehMack-FoggSciaffiniRodriguezLeporeHoomaGesamt

Studie

5,55 (3,57, 8,61) 5,8410,50 (4,24, 26,01) 4,666,47 (3,09, 13,55) 5,111,29 (0,31, 5,42) 3,348,00 (1,84, 34,79) 3,265,75 (0,72, 45,97) 2,1913,92 (6,95, 27,86) 5,233,44 (1,62, 7,33) 5,073,81 (2,49, 5,84) 5,872,18 (1,05, 4,52) 5,134,69 (0,52, 41,98) 2,043,62 (2,23, 5,85) 5,753,00 (0,62, 14,44) 3,042,11 (1,50, 2,96) 6,032,89 (1,67, 4,98) 5,607,07 (0,87, 57,46) 2,172,51 (0,67, 9,47) 3,582,09 (1,12, 3,92) 5,401,25 (0,34, 4,65) 3,6135,41 (29,94, 57,15) 5,753,50 (2,04, 6,01) 5,612,50 (1,53, 4,08) 5,734,19 (2,86, 6,13) 100,00

bevorzugt ICT bevorzugt CSII

0,5 1 2 5 10 25

Hypogl.rate Wichtung (%)

* 95%iges Konfidenzintervall

4,19

nach: Pickup J et al.: Diabetic Medicine 2008; 25: 765-774

Therapieunterstützung durch das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM)

���� Sensorunterstützte Pumpentherapie

Aktuell: CGM Sensoren von Nadelsensortyp

ISIG= input signal

Semipermeable Membran

Glukoseoxidase

Platin-Elektrode2 e-

Glukose

Glukonsäure

Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, 2000. S.13-S18

Glukose + O2H2 O2 + Glukonsäure

H2 O2 2H + + O2 + 2 e –0,6 V

GOx

ISIG

Tag 1

Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM

Tag 2

Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM

Tag 6

Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM

• Veränderung des HbA1c-Wertes während der Untersuchung:

Monat

Sensor aus (CSII) Sensor an (SuP)

Sensor an (CSII) Sensor aus (SuP)

• Sensortragedauer: Kinder: 79,7%, Erwachsene: 85,6%• schwere Hypoglykämien: kein signifikanter Unterschied

Battelino T. et. al.: ISPAD 2011

Verbesserung der Stoffwechseleinstellung von Insulinpumpenpatienten unter der SuP (SWITCH)38

DCCT: Intensivierte Therapie730 Patienten mit Typ-1-Diabetes, HbA1c

= 7,0 %

100

80

60

40

20

0

5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5

HbA1c-Wert während der Studie (%)

Rat

e sc

hw

erer

Hyp

og

lykä

mie

n(E

reig

nis

se p

ro 1

00 P

atie

nte

nja

hre

)

120

JDRF Studie: Anwendung CGM

JDRF – Studien I und II:

Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter 15-24 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter 8-14 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c < 7 %Alter 15-24 Jahre mit HbA1c < 7 %Alter 8-14 Jahre mit HbA1c < 7 %STAR 3 - Studie SWITCH - Studie

CGM durchbricht die Limitierung einer besseren Glukose-einstellung durch schwere Hypoglykämien.

JDRF CGM Study Group: Beck RW et al. Diabetes Care 2009; 32: 1378-1383Bergenstal RM et al. NEJM 2010; 363: 311-320; Battelino T. et. al.: Diabetes Care 2011; 34: 795-800

Klinischer Nutzen der Therapieunterstützung von CGM

DCCT Research Group; Diabetes (1997); 46: 271-286; JDRF CGM Study Group: NEJM 2008; 359: 1464-1476

Klinische Effizienz der Therapieunterstützung von CGM/SuP• Veränderung von HbA1c und Hyoglykämierate in den RCT’s

hoch HbA1c niedrig

∆HbA1c ∆Hypo’s

hoch HbA1c niedrig

7%8%

9%

+

-

REAL Trend6 mo, 2009, 100% SuP, n=32

GuardControl3 mo, 2006, 46% CSII, n=50

STAR 16 mo, 2008, 100% SuP, n=66

JDRF6 mo, 2008, 80% SuP, n=88

JDRF <7%6 mo, 2009, 80% SuP, n=91

ASAPS3 mo, 2009, 100% SuP, n=11

-1,0%

~

-1,23%

~

-0,7%

~-0,5%

~-0,5%

~~

-50%

STAR 312 mo, 2010, 100% SuP, n=247

-0,8%

~

-1,23%

EURYTHMICS6 mo, 2011, 100% SuP, n=44~

-0,27%

-43%

Battelino6 mo, 2011, 76% SuP, n=47

SWITCH6 mo, 2011, 100% SuP, n=153

-0,43%

-61%

Pickup JC et al. BMJ 2011;343:d3805 doi: 10.1136/bmj.d3805

• Änderung des HbA1c-Wertes in Abhängigkeit vom Ausgangs-HbA1c und von der Sensortragedauer

Klinische Effizienz der Therapieunterstützung durch CGM

Die derzeit bestmögliche Lösung: SuP und „Hypoglykämie - Abschaltung“

Was bedeutet das Zusammenwirken von CGM und CSII?

• In der DCCT traten 55% der schweren Hypoglykämien während der Schlafenszeit auf 1.

• Bei Kindern liegt die Rate an schweren Hypoglykämien während des Schlafens sogar bei 75% 2.

• Glukosemonitoring mit aktuellen Glukosewerten kann durch Alarme Hypoglykämien in der Nacht verhindern, allerdings erfolgt häufig keine Reaktion auf die Alarme (bei 71% in 3)

1 DCCT Group: Diabetes Care 18; 1995: 14152 Davis: Diabetes Care 20; 1997: 223 Buckingham: DTT 7; 2005:440

Hypoglykämien – ein wahres Problem

Beispiel:Aufzeichnung mit CGMS und Langzeit-EKG :

• Uhrzeit: 4.30h• Glukose: 2,3 mmol/l• Schwere Arrythmien

(Ektoper atrialer Rhythmus)

Hypoglykämien können Ursache für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sein

Hypoglykämien – ein wahres Problem

Insulinpumpensystem Paradigm®VEO“mit der Option zur SuP

GlukosesensorSof-sensor

Software

CareLink Personal & PROTelemedizin

erster abkoppelbarerInfusionsset

MiniLinkTransmitter

InsulinpumpeMiniMed Paradigm 5XX/7XX

Verbindung zumBZ-Messgerät: aktuell

Bayer ContourLink

Fernbedienung für die Insulinpumpe 1999

2003 /2008

2005

2007 /20082005 / 2007

• 1998: verlängerter Bolus• 1999: weitere Bolusoptionen, 3 BR Profile• 2003: BolusExpert

19942009 Paradigm®VEO:

Insulinpumpe mit CGM unterstützter

automatischer Hypoglykämieabschaltung

146±46 mg/dl

122±37 mg/dl

Erfolgreiche Anwendung der SuP mit der Paradigm VEO mit Hypo-Abschaltung bzw. – Alarmierung zur

Vermeidung von Hypoglykämien (2 – Details von 2 Tagen)

Klinische Effizienz der Therapieunterstützung von SuP + LGS

• Veränderung Hyoglykämieereignisse (Rate, Zeit, AUC, …)

∆Hypos

0%50

%10

0%

ASPIRE (Garg)RCT im cross-over Design unter Sport, (Hypo-induktion), n=50LGS Schwelle: 70 mg/dl

Danne6 Wo LGS vs. 2 Wo SuP, n=21 (Kinder)LGS Schwelle: 70 mg/dlHbA1c-Verbesserung 7,7 ���� 7,5%

Choudhary4 Wo LGS vs 2 Wo SuP, n=31LGS Schwelle: 40-50 mg/dl

AgrawalCareLink-Auswertung, Ø 7 Monate, n=935Subgruppe mit Werten mit/ohne LGS: n= 278LGS Schwelle: 50-60 mg/dl

-25,2%

-37,8%

-86,5%

-18,6%

< 70 m

g/d

l

-54,6%≤

40 mg

/dl

< 70 m

g/d

l

≤40 m

g/d

ln

achts

-94,0%

-26,6%

-30,9%

< 70 m

g/d

l

< 60 m

g/d

l

< 50 m

g/d

l

< 50 m

g/d

l

Evolution der Therapie bis zum Closed-Loop

ICT

CSII- Verbesserung HbA1c- Abnahme Hypoglykämien

(bei niedrigem Basis-HbA1c)

SuP

SuP + LGS (1. Stufe

Closed-Loop)

Therapie therapeutische Effekte (im Vergleich zur vorherigen Stufe)

Voll-Closed Loop

- weitere Verbesserung HbA1c ohne Zunahme Hypoglykämien

- mitunter Abnahme Hypoglykämien

- Abnahme, teilweise gänzlich Vermeidung von Hypoglykämien

- kalkulierbare Therapie!

- vollkommen normoglykämische Einstellung?

Diese ideale Lösung ist das Artifizielle Pankreas („Closed Loop“-System)

Datenübergabe

und -Auswertung

BIOSTATOR

HeparinGlukose

Blutproben

i.v. Glukose-

Infusion

i.v. Insulin-

Infusion

SalzlösungSalzlösung

Das erste experimentelle „Closed-Loop“

modifiziert nach L. Heinemann et al., Int J Artificial Organs 1993; 16: 213-217

Glukosegesteuerte Insulinpumpe

• Was ist für die Realisierung einer glukosegesteuerten Insulinpumpe notwendig?

Glukosesensor

Mathematische Algorithmen

Insulinpumpe mit kontinuierlicher Insulinabgabe

Erste Überlegung für das Closed loop: Wie soll das Insulin zugeführt werden?

Pumpen und mögliche Abgabewege des Insulins:

Insulinzufuhr

subkutan

Algorithmen bekannt, abernoch weiter zu modifizieren

externe Pumpe und subkutane Insulinzufuhr

intraperitoneal oder umbilical

implan-tierbare Pumpe

externePumpe und ab-

dominaler Port

Algorithmen bekannt (z.B. Biostator)

DiaPort®

MM 2007

Zweite Überlegung für das Closed loop: Wie soll die Glukose gemessen werden?

CGM

subkutan intravaskular

• Stellgröße: liefert die kontinuierliche Glukosemessung

• Algorithmen: umrechnen von Glukosewerten (vorausschauend) unter Beachtung der glykämische Regulation (Resorption der KH = f(t), Wirkung des Insulins = f(t), Einflüsse = f(t) ..…)

• Problem: Tag- zu Tag-Variabilität

• Problem: Insulinwirkung

aktuelle Glukosekonzentration

prospektiveGlukosekonzentration

basaler Insulinbedarf

Insulindosis

Kohlenhydrate

Glukose-gradient

Insulin

Algorithmen für das Closed-Loop

A. Thomas : Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006

• Verbindung von Glukosesensor und Insulinpumpe im „offenen“ System (PRT seit 2005)

• Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor in kritischen Stoffwechselsituationen (Hypoglykämie) (PRVEO seit 2009)

• Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor bei erhöhten Glukosewerten (Korrekturbolus bei Hyperglykämie)

• Partielles Closed-Loop (Steuerung in der Nacht)• Semi-Closed-Loop (Zuhilfenahme von Eingaben der

Patienten zu Mahlzeiten und bei körperlicher Aktivität• Voll-Closed-Loop

Mehrere Schritte zum Closed-Loop:

Schritt für Schritt

Closed-Loop with Insulin Feedback

Kurtz N, et al. Diabetes Technology Meeting, San Francisco, CA, October, 2007.Palerm CC, et al. Diabetes Technology Meeting. 2008.

• Ergebnisse 2008: Glukose- und Insulinspiegel im Closed-loop Modus:

Closed-Loop - Entwicklung aktuell

Hannoversche Allgemeine, 27.08.2011

Aktuelle Projekte:-JDRF-AP@home-Medtronic-DREAM-……

Zu erwartende (technische) Entwicklung……

Kontrollsystem

Handheld-Computer mit mathematischen Algorithmen zur Ermittlung der Insulindosierung

und vorausschauend des Glukosespiegels

Insulinpumpe

Abgabe des Insulins (so kurzwirksam wie möglich)

Glukosesensor

Messung der Gewebsglukose

Glukosesensor mit Datentransmitter aktuelle

Glukosekonzentration

prospektive Glukosekonzentration

basaler Insulinbedarf

Insulindosis

Kohlenhydrate

Glukosegradient

Insulin

Wahrscheinlichste Closed loop Architektur

Architektur des Closed-Loop-Systems von Medtronic

Translator

Closed LoopDevice

Infusionsset und CGM-Sensor integriert

12 17 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 720

10

20

30

40

50

60

0

100

200

300

400

500255-1001(SWAN) WATER

MEAL

BG

Isig

(nA

)

BG

(mg

/dl)

12 17 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 720.0

2.5

5.0BASALBOLUS

TIME (HR)

Bas

al (

U/h

r)B

olu

s (U

)

Infusion of insulin in gel shows localization with no insulin reaching sensor

Insertion device

sensor

Infusion port

Vielen Dank