Session IV
Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon, UK
The shift, moving forward
Základní úvahy
1. Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování?
– přežití bez progrese (PFS)
– celkové přežití (OS)
– perspektiva pacientů
– vliv na kvalitu života
2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem?
– klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce)
– cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP)
– funkční zobrazovací metody
Základní úvahy
3. Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat?
– léčba do progrese
– pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině
– nové kombinace:
• týdenní paklitaxel
• intraperitoneální chemoterapie
• jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky
– po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem
Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon
Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu
Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích
Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu:bude to „velká chvíle“?
• Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku
• U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny
Kaye SB. J Clin Onc, 25, 5150-2, 2007, edit.
Malé molekuly inhibující receptor –
inhibitory tyrosinkinázy
– P– PP– P
–
– P– P
P– P–
– P– P
P– P–
VEGFVEGF
receptor-2
Kationový kanál
PermeabilitaProtilátky inhibující
VEGFBevacizumab
Protilátky inhibující VEGF receptor
Solubilní VEGF receptory
(VEGF-TRAP)
RibozymyMigrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití
LymfangiogenezeAngiogeneze
Inhibitory tyrosinkinázy
GOG 218 ICON-7
• Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20 %; perforace střeva <2 %)
• A co celkové přežití?
• Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese
• Poměr rizik: 0,70 a 0,81
HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti
Souhrn informací o produktu AvastinRoche Data on File
Perren, et al. NEJM 2011
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Pra
vdě
po
do
bn
ost
pře
žití
be
z p
rog
rese
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
CP + Av15 Pl (Arm II)
CP + Pl Pla (Arm I)
CP + Av15 Av15 (Arm III)
ICP + Pla
Pl(n=625)
IICP + Av15
Pl(n=625)
III CP + Av15 Av15(n=623)
Medián PFS(měsíce)
10,6 11,6 14,7
HR
(95% CI)
0,89
(0,78–1,02)
0,70
(0,61–0,81)
p jednostranný test (log rank)
0,0437* <0,0001*
CP
(n=764)CP + Av7,5
Av7,5 (n=764)
Medián PFS(měsíce)
17,3 19,0
HR (95% CI) 0,81 (0,70–0,94)
Log-rank test p=0,0041
0 6 12 18 24 30 36
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
17,3 19,0
15%
Pra
vdě
po
do
bn
ost
pře
žití
be
z p
rog
rese
Perren, et al. NEJM 2011
Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV)
ve studii ICON7
Podskupina s vysokým rizikem
CP (n=234)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)
Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)
Medián, měsíce 28,8 36,6
Log-rank test p=0,002
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
0,64 (0,48–0,85)
Přežití 1 rok (%) 86 92
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Zásadní otázky
1. Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme?
2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?
3. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě?
• Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné?
• “Kdy se má nemoc vrátí?”
• “Můžete s tím něco dělat?”
• “Jaká je odvrácená strana té léčby?”
Názor
• Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence
Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?
• Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce
– Co je suboptimální cytoredukce?
• jakékoli reziduum, nebo reziduum >1 cm?
• Cirkulující biomarkery
– pVEGF-A
• jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní?
– polymorfismus
• Funkční zobrazování
– je DC-MR při primární léčbě užitečný?
Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
• Trvání léčby
– AGO-OVAR 17
• Léčba rekurentního/resistentního onemocnění
– OCEANS, GOG-0213, AURELIA
• Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu
– GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA
• Kombinace s intraperitoneální chemoterapií
– GOG-0252
• Opakovaná léčba Avastinem
– MITO/MaNGO
Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií
CG + Pl → Pl
(n=242)
CG + Av15 → Av15
(n=242)
Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)
Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)
8,4
(8,31–9,66)
12,4
(11,40–12,71)
Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p
0,484
(0,388–0,605)<0,0001
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0Pra
vděp
odob
nost
pře
žití
bez
prog
rese
Doba (měsíce)
0 6 12 18 24 30
Kdy budou nová data
2012 2013 2014
GOG-0213Data o účinnosti a
bezpečnosti
OCTAVIAKonečná data o
bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)
OCTAVIA přežití bez progrese
AURELIApřežití bez progrese
(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě
Avastin při rekurenci
OCEANS AURELIA
GOG-0252přežití bez progrese
GOG-0262Data o účinnosti a
bezpečnosti
ICON 7Konečné hodnocení
celkového přežití
AURELIAkvalita života
Konečné hodnocení celkového přežití
Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
• Nové kombinace
– anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF, léky rozrušující cévy („disrupting agents“)
– inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP)
• Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci
Jiné antiangiogenní léky
• U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii
• Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii
Inhibitory tyrosinkinázyLék Molekulární cíl Výsledek
Cediranib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, relaps(ICON-6)
Sunitinib VEGFR/PDGFR • Aktivita při monoterapii
Pazopanib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba
Sorafenib VEGFR/PDGFR/RAF • Aktivita při monoterapii
Vargatef (BIBF 1120) VEGFR/PDGFR/FGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba
Cabozantinib (XL184) VEGFR/MET • Odpověď 32 % vč. 29 % odpovědí při onemocnění rezistentním/refrakterním k platině – probíhající studie fáze II
Ano
NeReziduum po operaci?
Avastin + chemoterapie (režim s platinou)
Chemoterapie (režim s platinou)
Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin?
Citlivost k platině?
Avastin + chemoterapie Chemoterapie
Ano Ne
Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace
Rekurence
Intervalová cytoredukce
Primární operace
Ovariální karcinom stádia III/IV
Neoadjuvantní chemoterapie
Avastin v léčbě karcinomu vaječníků
• Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění
• Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech
For the first timein 15 years