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sindromes toxicologicos
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
B LOS GRANDES SÍNDROMES
TOXICOLÓGICOS
Aunque generalmente las distintas intoxicaciones se
caracterizan por un particular cuadro sindrómico, con
frecuencia se asocian al mismo un conjunto de
síntomas que constituyen
síndromes tóxicos
inespecíficos, aunque de una importancia en el cuadro
clínico que puede superar el síndrome tóxico del
agente responsable de la intoxicación.
Unas veces tales síndromes responden a mecanismos
patogénicos comunes a grupos de tóxicos, aunque en
otras ocasiones el mecanismo patogénico es distinto
en cada tóxico en particular, aunque den lugar a
resultados iguales. Todo ello justifica que pasemos
revista a los más frecuentes de tales grandes
síndromes
toxicológicos,
que
nos
permitan
familiarizarnos con los distintos aspectos que pueden
ofrecer las intoxicaciones y, sobre todo, estar en
condiciones de realizar un tratamiento de las
intoxicaciones capaz de responder a las circunstancias
de su evolución.
Se estudiaran los síndromes toxicológicos más
frecuentes en la práctica y de peor pronóstico en su
evolución:
1.
2.
3.
4.
23 Páginas
4 Páginas
2 Páginas
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8.
Los comas.
Los síndromes hepatotóxicos.
Los síndromes nefrotóxicos.
Los síndromes cardiovasculares.
Los síndromes respiratorios.
Los síndromes hematológicos.
Las neuropatías periféricas de origen tóxico.
Los síndromes dermatológicos.
COMAS
Muchos tóxicos afectan el sistema nervioso central. El
coma es la manifestación de una insuficiencia cerebral
grave, y la identificación de sus causas es el primer
paso para conseguir un tratamiento adecuado que
pueda evitar daños irreversibles. Pensar en una
intoxicación como posible causa de un coma es el
primer paso para poder
diagnosticarla y actuar
adecuadamente.
La disminución del nivel de conciencia clásicamente se
gradúa en los siguientes cuatro estados:
1. Obnubilación. El sujeto tiende a quedarse dormido
cuando no se le estimula, está desorientado, se
distrae con facilidad durante la exploración y
puede sufrir alucinaciones.
2. Confusión. La alteración de los contenidos y la
disminución de la alerta son más marcadas.
Alternan los períodos de lucidez con períodos en
los que el sujeto suele experimentar terror.
3. Estupor. El individuo aparece dormido y sólo se
consigue que abra los ojos con estímulos
dolorosos. Cuando esto se consigue, es difícil que
emita sonidos articulados, y cuando se le deja de
estimular, vuelve a dormirse.
4. Coma. El paciente no se despierta frente a ningún
tipo de estímulo empleado, sea cual fuere la
intensidad con la que lo apliquemos.
Fisiopatología y etiología
Los mecanismos por los que un tóxico puede inducir
un coma o una alteración del estado de conciencia son
diversos y no mutuamente excluyentes. En primer
lugar pueden afectar directamente el sistema nervioso
central, inhibiendo la función de las neuronas de la
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central, inhibiendo la función de las neuronas de la
corteza cerebral (barbitúricos y benzodiacepinas, que
mimetizan los efectos de los neurotransmisores
inhibidores) o actuando sobre el sistema reticular
activador ascendente (SRAA). En segundo lugar
puede provocar, como el monóxido de carbono, una
hipoxia cerebral global. También pueden provocar una
insuficiencia respiratoria que acabe en coma actuando
directamente sobre el centro respiratorio del bulbo,
inhibiéndolo o bien bloqueando la transmisión
neuromuscular (toxinas botulínica y tetánica, curares).
Indirectamente, pueden producir una insuficiencia
aguda en un órgano como hígado o riñón
(paracetamol, paraquat), lo que a su vez genera una
alteración metabólica endógena que altera el estado
de conciencia.
Conviene advertir que la existencia de una causa (una
intoxicación) no excluye la participación de otras. Así,
una sobredosis de barbitúricos puede provocar un
shock que produzca un daño anóxico cerebral que
haga el estado de coma inicial del paciente más
prolongado de lo esperable por la vida media del
tóxico.
Debe recordarse también que el síndrome confusional
agudo puede ser consecuencia del síndrome de
abstinencia frente a una droga (p. ej., etanol). Otro
posible efecto de un tóxico sobre el sistema nervioso
central pueden ser las crisis comiciales (efecto directo
por su administración o indirecto por su retirada), que
ocasionalmente resultan difíciles de diferenciar (crisis
sin clínica motora, estado poscrítico).
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UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
Anamniesis y exploración
Evidentemente, la anamnesis implica el interrogatorio,
del propietario o persona que conducen ante nosotros
al paciente siempre que ellos puedan poner en nuestro
conocimiento antecedentes médicos y conductuales
del animal.
En la exploración neurológica del paciente con
alteración del estado de conciencia evaluaremos
ordenadamente varios aspectos:
1. Nivel de conciencia. La profundidad de la
alteración del nivel de conciencia puede ajustarse
a las definiciones antes referidas de obnubilación,
confusión, estupor y coma. Sin embargo, es más
útil redactar una descripción concreta de las
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útil redactar una descripción concreta de las
respuestas del paciente a las maniobras
exploratorias que realicemos. Además, podemos
utilizar una escala de valoración objetiva.
2. Patrón respiratorio. La depresión respiratoria es
una característica
fundamental de la intoxicación
por opiáceos y otras sustancias sedantes. Otros
patrones respiratorios (respiración de CheyneStokes7, respiración de Biot8,
respiración
apnéusica9, etc.) pueden orientar hacia una
localización anatómica de la causa del coma.
3. Musculatura ocular intrínseca (pupilas). La
normalidad de las pupilas y de los reflejos
pupilares (pupilas isocóricas10 y normorreactivas)
Un tipo común y extraño de respiración
7
caracterizada por períodos alternantes de
apnea e hiperapnea. Por lo general, en 1
minuto, se observa un período de 10 a20
indica que el tronco encefálico está indemne. Hay
que tener en cuenta dos circunstancias al valorar
las pupilas: daño anóxico durante un paro
cardiorrespiratorio (pupilas midriáticas arreactivas)
y los cambios pupilares que provocan los fármacos
y tóxicos por acción local o bien por acción
sistémica (anticolinérgicos: midriasis11; opiáceos:
miosis12, etc.). Unas pupilas puntiformes
arreactivas apuntan a una lesión en la
protuberancia. Una midriasis unilateral arreactiva
indica una lesión sobre el III par craneal
homolateral (herniación uncal).
4. Musculatura ocular extrínseca (movimientos
oculares). Deben observarse la posición y
motilidad espontánea de ambos ojos (reflejan la
indemnidad del troncoencéfalo), así como el
posible parpadeo (que depende de la sustancia
reticular pontina). La desconjugación de la mirada
indica lesión del troncoencéfalo (si no existía un
estrabismo previo, obviamente). Sin embargo, hay
que resaltar que una paresia de la musculatura
extra ocular extrínseca también puede deberse a
efectos tóxicos de ciertas sustancias como
neurotoxinas (curare, pavulón, toxina botulínica) o
fármacos (fenitoína, carbamacepina, barbitúricos).
Si no hay
motilidad espontánea, se explorarán los
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motilidad espontánea, se explorarán los
reflejos oculovestibulares y oculocefálicos.
5. Respuestas motoras. Empezaremos observando si
hay motilidad espontánea de las cuatro
extremidades. Si la hubiere, hay que valorar
asimetrías. Si no, utilizaremos estímulos dolorosos
anotando la respuesta obtenida (apropiada cuando
reacciona intentando eliminar el estímulo e
inapropiada cuando no hay respuesta o ésta es de
decorticación o descerebración).
segundos de apnea o hipopnea seguido de
Diagnóstico diferencial del coma
respiraciones de frecuencia y profundidad
Existen una serie de situaciones clínicas relacionadas
con el coma y con las que no debe confundirse.
crecientes. Pese a la apnea, raras veces se
dan
casos
de
hipoxia.
Este
tipo
de
respiración es frecuente en la encefalitis y
alteraciones de la circulación cerebral y
pone de manifiesto una lesión del centro
bulbar de la respiración.
8
Respiración anormal caracterizada por una
respiración irregular con períodos de apnea.
9
Respiración que se caracteriza por una fase
1. El estado vegetativo persistente es un término que
se acuñó hacia 1972. Describe a los pacientes
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se acuñó hacia 1972. Describe a los pacientes
que, tras sufrir un coma por un daño cerebral
grave, evolucionarán a un estado en el que no
recuperan la conciencia de sí mismos ni de su
entorno, aunque sí aparecen ciclos de sueñovigilia y se conservan las
funciones hipotalámicas
y del troncoencéfalo. Hoy sus causas se agrupan
en tres categorías:
a. Agudas (traumáticas y no traumáticas. entre
inspiratoria prolongada seguida de apnea
espiratoria.
10
De igual tamaño.
36
11
Dilatación del diámetro de las pupilas.
12
Disminución del diámetro de las pupilas.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR.
CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
2.
3.
4.
5.
las que se incluyen algunas intoxicaciones y
envenenamientos).
b. Degenerativas (en adultos) y metabólicas (en
neonatos).
c. Malformaciones congénitas (anencefalia, etc.).
El síndrome de enclaustramiento: comprende
aquellas situaciones en las que se mantiene el
estado de alerta y los contenidos de la conciencia,
pero el sujeto no puede comunicarse con el medio
por paralización de su musculatura voluntaria.
Suele darse en casos de lesión de las vías
carticoespinal y corticobulbar, pero también con
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carticoespinal y corticobulbar, pero también con
tóxicos que afectan la transmisión neuromuscular.
En la demencia, los pacientes muy evolucionados
pueden llegar a alcanzar un estado vegetativo
persistente.
El mutismo aquinético es un síndrome raro en el
que se observa la pérdida casi completa del habla
y los movimientos corporales. Los contenidos de la
conciencia se mantienen, aunque el nivel de las
funciones cognitivas es muy bajo.
Finalmente, también deben citarse algunas
alteraciones psiquiátricas que pueden ser
confundidas con el coma. La catatonía, que es un
síndrome. asociado con psicosis, en el que el
paciente permanece con los ojos abiertos. incluso
parpadeando. sin otros movimientos corporales, y
el seudoma por conversión, en el que el paciente
hace esfuerzos por simular su estado de
inconsciencia.
Diagnóstico de la causa del coma
La afectación difusa del sistema nervioso central es el
mecanismo de alteración del estado de conciencia más
frecuente. Las intoxicaciones, por regla general,
producirán el coma por afectación difusa del SNC, es
decir, no encontraremos datos sospechosos de
focalidad en la exploración neurológica. Dentro de
ellas, a su vez las intoxicaciones exógenas con
diferencia (30 % de los casos
según las series) son la
causa más frecuente de coma. Además, la intoxicación
es un factor asociado habitualmente a otras causas de
alteración de la conciencia de índole focal.
vía venosa adecuada para fluidoterapia, a la vez que
se extraen muestras para la analítica inicial (sangre
para hemograma, glucosa, creatinina, iones, perfil
hepático, coagulación. gasometría arterial, orina para
elementales y sedimento). Mientras se toman las
constantes vitales (T A, frecuencia cardiaca, etc.), se
realizará una inspección y examen general. Si se
detectara
una
emergencia
médica
(paro
cardiorrespiratorio,
shock,
arritmia
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cardiaca,
convulsiones), se tratará de inmediato. En caso
contrario podremos iniciar una valoración reglada.
Tras realizar anamnesis y exploración física,
previamente comentadas, iniciaremos un estudio
complementario, Debe realizarse rutinariamente
electrocardiograma y radiografía simple de tórax (Se
recogerá muestra de contenido gástrico, orina y sangre
para análisis toxicológico. Según los casos,
ulteriormente se realizará electroencefalograma.
Desde un punto de vista terapéutico empezaremos
administrando glucosa intravenosa en espera de su
determinación analítica y tiamina intramuscular de
manera inmediata. A la vez deben tomarse medidas
generales de enfermería que incluirán: colocar
barandillas en la cama (para evitar la caída del
paciente si se recupera bruscamente del coma),
catéter vesical (para el control de la diuresis y la
recogida de muestras) y sonda nasogástrica
(disminuye al riesgo de aspiración del contenido
gástrico al árbol respiratorio); proteger los ojos; aspirar
secreciones respiratorias, e iniciar los cambios
posturales como prevención de las úlceras de
decúbito. Debemos recordar que la
realización de
lavados por la sonda nasogástrica en individuos con
una disminución importante del nivel de conciencia es
peligrosa si no está protegida la vía aérea (intubación
traqueal). Con los resultados analíticos en la mano
iniciaremos la corrección de las alteraciones
hidroelectrolíticas y del equilibrio ácidobase si fuera
necesaria. El empleo de antídotos específicos como
naloxona (frente a opiáceos) y flumazenil (frente a
benzodiacepinas) puede ser de importancia no sólo
terapéutica, sino también diagnóstica en los casos en
que haya dudas sobre la etiología del coma.
Asistencia inicial del paciente en coma
Agentes específicos
El coma se presenta con frecuencia como una
urgencia médica, por lo que la actuación debe ser
inicialmente automatizada y protocolizada. A la vez
que descartamos un origen psicógeno del cuadro,
comenzaremos
por
comprobar
la
situación
cardiorrespiratoria del paciente y estableceremos la
5.903
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permeabilidad de la vía aérea (retirar cuerpos extraños
que pueda haber en la cavidad oral). Se canalizará una
A) Barbitúricos
Ejercen su acción sobre el SNC inhibiendo la actividad
neuronal, en parte al disminuir el metabolismo
oxidativo, pero sobre todo al estimular una
neurotransmisión inhibitoria pre o postsináptica.
Farmacológicamente son agonistas del receptor del
ácido gammaaminobutírico (GABA, neurotransmisor
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inhibitorio muy ubicuo en el SNC).
La intoxicación aguda cursa con disminución del nivel
de conciencia. Con el paciente aún alerta puede
13
observarse un nistagmus . Afecta también los centros
bulbares
cardiorrespiratorios
provocando
hipoventilación, bradicardia e hipotensión. No es raro
en
casos que llegan al coma que se encuentren
paresias de la motilidad ocular extrínseca, mientras se
conserva la intrínseca (pupilas). Observar esta
situación nos debe hacer sospechar la intoxicación por
barbitúricos. La mayoría de los casos son
intoxicaciones agudas, pero también se observan
intoxicaciones crónicas (pacientes epilépticos en los
que se utiliza el fenobarbital como anticomicial). Se
supone que en ninguno de ambos casos quedan
daños irreversibles, al menos por efecto directo. El
síndrome de abstinencia a barbitúricos puede cursar
con un delirio y crisis comiciales.
B) Opiáceos
La intoxicación por opiáceos tiene efectos sobre la
conciencia, pero quizá llega a ser más importante el
efecto inhibitorio sobre la respiración, lo cual es la
causa de muerte habitual en estos casos. Actúan a
nivel de los receptores de los opiáceos endógenos,
también inhibitorios de la actividad neuronal.
C) Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas son agonistas directos del GABA
y sus receptores están en las terminales polisinápticas
desde las que se libera este neurotransmisor
(principalmente en el sistema límbico y sistema
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reticular activador ascendente [SRAA]).
D) Etanol
El alcohol etílico es sin duda la causa más frecuente
en humanos de intoxicación con afectación de la conciencia. Afecta tanto las
neuronas corticales como las
del SRAA.
G) Otros tóxicos
Otros tóxicos que no debemos olvidar son el
etilenglicol, el metanol, el cianhídrico y el monóxido de
carbono, que en dosis suficientes pueden llegar a
producir
un
coma.
La
intoxicación
por
anticolinesterásicos también puede llegar al coma con
miosis, bradicardia y fasciculaciones musculares. Los
metales pesados afectan también el sistema nervioso.
El plomo en adultos produce más
que nada neuropatía
periférica, pero en neonatos puede generar una
13
Movimiento incontrolado e involuntario de
los ojos.
38
encefalopatía grave que llegue al coma. El mercurio
puede inducir alteraciones del comportamiento,
confusión y un síndrome cerebeloso. El arsénico
también provoca una neuropatía periférica, pero
cuando llega a afectar el SNC, puede producir crisis
comiciales y coma.
Además de los citados, merecen mención otros
fármacos como posibles causas de disminución del
nivel
de
conciencia.
Los
neurolépticos
(antidopaminérgicos)
pueden
inducir
un
aletargamiento, que, a veces, es muy prolongado,
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dependiendo de la vida media del fármaco concreto;
además, producen un parkinsonismo farmacológico
que nos ayudará a pensar en ellos como factor
causante de un coma. También los anticolinérgicos, a
dosis muy altas, pueden inducir el coma. El
paracetamol afecta sólo el nivel de conciencia tras
haber provocado una insuficiencia hepática aguda. Los
salicilatos, por el contrario, tienen un efecto directo
sobre el SNC; cuando llegan a provocar un coma,
siempre hay asociada una acidosis metabólica
(precedida de una alcalosis respiratoria) que puede
ayudarnos a sospecharlos; en su tratamiento es muy
importante corregir esta acidosis. La digital tiene una
toxicidad fundamentalmente cardiológica, pero no hay
que olvidar que también puede afectar el SNC
induciendo alucinaciones y disminución del nivel de
conciencia.
Aunque no son fármacos propiamente dichos,
debemos recordar que algunos productos de
herboristería pueden tener efectos farmacológicos» tan
potentes como para afectar el nivel de conciencia (p.
ej., infusiones adelgazantes con efecto diurético que
pueden dar lugar a una hiponatremia suficientemente
grave como para provocar un síndrome confusional).
Entre las drogas de abuso debemos citar las
anfetaminas, con efectos estimulantes y de uso muy
frecuente hoy día, que a dosis suficientemente altas
pueden provocar alucinaciones, crisis y coma
(clínicamente difícil de distinguir del cuadro inducido
por los antidepresivos tricíclicos). Los derivados de la
Cannabis
sativa
(fundamentalmente
por
su
componente más activo el tetrahidrocannabinol) y la
dietilamida del ácido lisérgico (LSD) también afectan el
estado de conciencia (en el segundo caso sobre todo
los contenidos de la conciencia). En este apartado
también se cita la fenilciclidina (PCP, polvo de ángel).
Por último, hay que llamar la atención sobre las drogas
denominadas «de diseño» y otras moléculas ilegales
de síntesis usadas en el dopaje de deportistas (tal es
el caso del gammahidroxibutirato
usado por
culturistas, que puede llegar a producir coma).
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B) Principales funciones del hígado
SINDROMES HEPATOTÓXICOS
El hecho de que un xenobiótico dé lugar o no a una
lesión hepatocelular depende del balance entre
bioactivación y detoxificación del mismo. Una lesión
hepática de origen tóxico puede aparecer tras la
inhalación, ingestión o administración parenteral de
gran cantidad de sustancias químicas, entre las que
destacan: agentes industriales (tetracloruro de
carbono, tricloroetileno, fósforo amarillo), péptidos
cíclicos de ciertas especies de hongos (Amanita y
Galerina)
y,
más
comúnmente,
sustancias
farmacológicas administradas con fines terapéuticos.
En todo paciente que presente ictericia o alteración del
funcionalismo hepático hay que considerar la
posibilidad de que haya estado
expuesto a sustancias
químicas utilizadas en su hábitat, e incluso haya
ingerido cualquier medicación capaz de producir, a
dosis terapéuticas o tóxicas, lesión hepática por
distintos mecanismos.
Anatomía funcional
A) Organización estructural del hígado
Clásicamente, el hígado se divide en lobulillos
hexagonales centrados por la vena central y en cuyas
esquinas se sitúa el espacio portal, por donde discurre
una rama de la vena porta, una arteriola hepática y un
conducto biliar. El flujo sanguíneo se dirige desde
estos dos vasos hasta la vena central a través de los
sinusoides, flanqueados por hileras de hepatocitos.
Así, en el lobulillo hepático se distinguen 3 regiones: la
centrolobulillar, mediozonal y periportal. Actualmente
se prefiere el concepto de acinus para designar la
unidad funcional hepática. La base del acinus está
formada por las ramas terminales de la vena porta y
arteria hepática, y equivaldría a cada uno de los lados
del lobulillo hexagonal.
El acinus se puede dividir también en tres zonas: la
zona 1 es la más cercana a la entrada de sangre, la
zona 3 es la más próxima a la vena central y la zona 2
es intermedia. Los hepatocitos de la zona 1 están
expuestos a una mayor presión parcial de oxígeno que
los de la zona 3, la cual, en comparación a otros
tejidos del organismo, es hipóxica. Además, los
hepatocitos de la zona 1 son más ricos en
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hepatocitos de la zona 1 son más ricos en
mitocondrias (predominan las reacciones de oxidación
de ácidos grasas, gluconeogénesis y ciclo de la urea) y
tienen mayores reservas de glutatión. Por el contrario,
la zona 3 es más rica en citocromos.
Situado entre el sistema gastrointestinal y el resto del
organismo, el hígado ocupa una posición estratégica
que le permite realizar su función principal, el
mantenimiento de
la homeostasis metabólica del
organismo. Toda sustancia ingerida, ya sea tóxica o
no, así como los productos de desecho de las propias
bacterias intestinales tienen que atravesar el hígado
«efecto de primer paso» desde el sistema venoso
portal antes de alcanzar la circulación sistémica. El
hígado realiza una eficaz labor de captación de dichas
sustancias para posteriormente metabolizarlas,
almacenarlas o excretarlas por la bilis. Todas estas
funciones hepáticas pueden alterarse tras la
exposición aguda o crónica a sustancias tóxicas. Hay
que tener en cuenta que este deterioro hepático puede
dar lugar a graves consecuencias en otros órganos de
la economía e, incluso, la muerte.
C) Función excretora del hígado (formación de
bilis)
La formación de bilis es una función esencial para que
las grasas ó lípidos se puedan absorber en el intestino
delgado y para la excreción de compuestos endógenos
y sustancias xenobióticas. En el polo sinusoidal de los
hepatocitos existen unos transportadores que se
encargan de captar ácidos biliares y bilirrubina de la
sangre. Una vez en el citoplasma son posteriormente
liberados a los canalículos biliares por medio de otros
transportadores situados en el polo canalicular.
Numerosos compuestos endógenos y sustancias
tóxicas son transportados también a través de este
último sistema mediante una serie de proteínas
denominadas MOA T (transportador de múltiples
aniones orgánicos) y MDR (Pglucoproteínas
resistentes a múltiples drogas). Por su parte, los
líquidos e iones se incorporan a la bilis bien por
difusión para celular, a través de uniones
interhepatocitarias fuertes a nivel canalicular, o por
transcitosis, es decir, endocitosis por un polo
hepatocitario y posterior exocitosis por el canalículo
biliar.
Clasificación de las sustancias hepatotóxicas
Se han realizado muchas clasificaciones atendiendo a
los más variados criterios. Parece claro que en el
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los más variados criterios. Parece claro que en el
término «lesión hepática» se implican tanto diversos
procesos patológicos como diferentes tipos de
sustancias. El problema continuamente se plantea es
si las lesiones son una manifestación de las
propiedades hepatotóxicas de la sustancia en cuestión
o más bien una respuesta idiosincrásica del huésped
39
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(hipersensibilidad) o, incluso, respuestas exageradas a
alteraciones menores de la función hepática.
La forma más simple y práctica de clasificar los agentes hepatotóxicos es
incluirlos en dos categorías
diferentes:
transforman
fácilmente
la
isoniacida
a
acetilhidracina,
que
posteriormente
es
metabolizada a un intermediario reactivo en el
sistema microsomal oxidativo, capaz de producir
necrosis hepatocelular.
Mecanismos de hepatotoxicidad
Tipo I. Son los que producen lesiones predecibles,
dependientes de la dosis y del tiempo, que aparecen
en la mayoría de los individuos expuestos y son
reproducibles
experimentalmente.
El
daño
hepatocelular es directo y se produce por
desequilibrios de la función intracelular o por
afectación de la integridad de la membrana. Sería el
caso de la necrosis hepatocelular inducida por el
paracetamol o el tetracloruro, de carbono. La
hepatotoxicidad del paracetamol se produce en dos
circunstancias clínicas diferentes: la sobredosis suicida
intencional y el error terapéutico.
Este último sería el caso de un individuo alcohólico que
para aliviar un dolor toma una dosis mayor de la
terapéutica (es decir, más de 4 g/24 horas). El
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terapéutica (es decir, más de 4 g/24 horas). El
resultado es una reacción tóxica directa debida a
mecanismos de inducción enzimática y de depleción
de glutatión [especialmente por malnutrición típica del
alcohólico crónico].
Tipo
II.
Las
lesiones
son
impredecibles,
independientes de la dosis y del tiempo, de aparición
esporádica [después de monitorizar a un gran número
de individuos expuestos] y no reproducibles en
animales. Este tipo puede subclasificarse, a su vez, en
dos categorías:
A. Lesión hepática que aparece como consecuencia
de un mecanismo inmunológico, esto es, una
reacción
de
hipersensibilidad
(p.
ej.,
clorpromacina, sulfamidas,) en la que el agente
químico, o uno de sus metabolitos, reacciona con
un determinado componente de la membrana
celular y le confiere propiedades antigénicas,
dando lugar a sensibilización de linfocitos, de
manera que en exposiciones posteriores se puede
desencadenar una respuesta inmunológica
retardada
capaz
de
producir
necrosis
hepatocelular.
B. Cuando la reacción se atribuye a una idiosincrasia
metabólica individual, que facilita la acumulación
de metabolitos reactivos en los hepatocitos
capaces de interferir en su función o de causar
lesión estructural de los mismos (p. ej., isoniacida).
El efecto tóxico aparece cuando convergen una
serie de influencias genéticas y ambientales para
dar lugar a una cantidad suficiente de uno o más
metabolitos tóxicos. Así, los acetiladores rápidos
40
Al hablar de mecanismos de hepatotoxicidad se suele
centrar la atención en el tipo de lesión producida y en
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centrar la atención en el tipo de lesión producida y en
la patogénesis de dicha lesión. Estrictamente debemos
considerar el mecanismo de acción de un tóxico como
la lesión bioquímica inicial responsable de las
perturbaciones fisiológicas y anatomopatológicas
observadas en el curso de la
intoxicación. Según esta
definición, el mecanismo de acción correspondería a la
interacción del tóxico con las dianas celulares
(macromoléculas,
membranas,
etc.)
y
las
consecuencias biológicas derivadas de la reacción
primaria a nivel molecular. Los efectos biológicos de
los agentes químicos se inician por interacciones
fisicoquímicas entre dichas sustancias y moléculas
específicas de los tejidos, como enzimas, proteínas
estructurales, receptores, etc., y se manifiestan en
forma de una alteración más o menos profunda del
metabolismo celular.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto se pueden
dividir las hepatotoxinas en 4 tipos según sus posibles
mecanismos de acción:
1. Hepatotoxinas que alteran la composición o fluidez
de las membranas. La consecuencia inmediata va
a ser una alteración de la permeabilidad o una
modificación de la actividad enzimática o de
transporte asociada a las mismas. Por ejemplo,
estrógenos, etanol y tetracloruro de carbono.
2. Hepatotoxinas que generan hipoxia o deficiencias
de metabolitos que son esenciales para la
viabilidad del hepatocito. Sería el caso del etanol,
etionina y tetracloruro de carbono.
3. Hepatotoxinas que generan especies reactivas. La
interacción de un agente químico con un sistema
enzimático determinado puede originar un
intermediario químicamente reactivo (radical libre o
compuesto electrófilo), que tiene gran avidez por
zonas con una gran densidad electrónica
(compuesto nucleófilo), como los dobles enlaces,
produciendo cambios en la función celular que
conducen a lesiones hísticas generalmente
importantes. Estos intermediarios químicos pueden
actuar de dos formas, uniéndose covalentemente a
macromoléculas (ácidos nucleicos, proteínas) o
produciendo peroxidación de
lípidos, con el
consiguiente deterioro de los dobles enlaces de los
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consiguiente deterioro de los dobles enlaces de los
ácidos grasas poliinsaturados de las membranas
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celulares. Entre los ejemplos más representativos
destacan: paracetamol y tetracloruro de carbono.
4. Hepatotoxinas que actúan por un mecanismo
mixto. Hay ciertas sustancias capaces de originar
lesión hepática por más de uno de los mecanismos
anteriormente expuestos, adquiriendo así una gran
complejidad. Como buenos ejemplos podemos
citar el etanol y el tetracloruro de carbono.
Tipos anatomoclinicos y patogénesis de la lesión
hepatotóxica
Morfológicamente las lesiones inducidas por los
agentes hepatotóxicos se pueden clasificar según sus
distintas formas de manifestación. Teniendo en cuenta,
además, las alteraciones histopatológicas, tipo celular
afectado, así como el cuadro clínico a que dan origen.
I. Lesiones agudas
A) Esteatosis o hígado graso (acumulación de
lípidos). Bioquímicamente consiste en un incremento
del contenido graso del hígado superior al 5 % de su
peso. Aparece como resultado de un desequilibrio
entre la síntesis y secreción de triglicéridos, bien por
un mayor aporte de ácidos grasos no esterificados o
por una excesiva producción de triglicéridos u otras
fracciones lipoproteínas. El depósito de grasa puede
localizarse en la zona centrolobulillar (tetraciclinas,
etanol) o a nivel periportal (etionina, fósforo,
dimercaprol). En las preparaciones histológicas
convencionales se observan múltiples vacuolas vacías
en el interior del hepatocito que no siempre desplazan
el núcleo a la periferia (esteatosis microvesicular; p. ej.,
tetraciclinas, fósforo) o una sola vacuola de gran
tamaño que desplaza el núcleo a la periferia
celular
(esteatosis macrovesicular; p. ej., etanol). La
esteatosis es una respuesta común a la exposición
aguda de la mayoría de las hepatotoxinas, pero no de
todas (una excepción la constituye el paracetamol).
Esta esteatosis de origen tóxico, aunque produce una
importante disfunción celular, suele ser reversible y no
necesariamente conduce a la muerte hepatocelular. La
esteatosis, además de presentarse de forma aislada,
puede aparecer asociada a necrosis hepática
(disolventes orgánicos halogenados, metotrexato),
pero carece de traducción clínica propia.
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B) Colestasis canalicular. Algunos agentes tóxicos
producen un descenso del volumen de bilis formado o
una disminución de la secreción de determinados
solutos en la bilis. En cualquier caso se altera la
función excretora del hepatocito y, desde el punto de
vista bioquímico, se produce una elevación plasmática
de aquellos compuestos que normalmente están
concentrados en la bilis, especialmente bilirrubina.
Histológicamente se observa dilatación de canalículos
biliares y presencia de trombos biliares dentro de los
conductos biliares e incluso de los canalículos. La
permeabilidad de la membrana canalicular aumenta,
disminuye la formación de micelas y se alteran las
estructuras filamentosas pericanaliculares. Esta
colestasis de origen tóxico puede ser transitoria o
crónica, y, cuando es importante, se asocia a necrosis
hepatocelular. Entre las principales sustancias tóxicas
que pueden producir colestasis destacan metales,
hormonas (estrógenos), anabolizantes, clorpromacina,
etanol, faloidina, etc. Las colestasis puras suelen
remitir al abandonar la administración del fármaco, si
bien en algunas ocasiones evolucionan hacia la
cronicidad.
C) Lesión de conductos biliares
intrahepáticos.
Esta afectación se conoce también como colestasis
colangiodestructiva. Histológicamente se observa
dilatación del epitelio biliar, restos celulares en la luz
ductal y un infiltrado inflamatorio en los espacios porta.
La exposición crónica a toxinas que producen
destrucción de los conductos biliares puede terminar
produciendo una proliferación ductal y fibrosis, que
recuerda la cirrosis biliar. Bioquímicamente existe un
marcado aumento de la fosfatasa alcalina y de la
gamma glutamil transpeptidasa (enzimas localizadas
en los conductos biliares), mientras que las
transaminasas son normales o están moderadamente
elevadas. Las manifestaciones clínicas de este tipo de
colestasis tóxicomedicamentosa no difieren de las
observadas en otras situaciones. Después de un
tiempo variable de exposición al agente químico,
aparecen prurito, ictericia, coluria14 y acolia15.
II. Lesiones crónicas.
A) Cirrosis. La exposición repetida a una sustancia
tóxica puede terminar produciendo necrosis y
sustitución de las células destruidas por tejido fibroso,
a nivel de la vena central o del espacio porta. Si
continúa la fibrosis, se distorsiona la arquitectura
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normal del hígado por la aparición de puentes fibrosos
14
Orina de color obscuro.
15
Cese de la secreción de bilis por la vesícula
biliar a través del colédoco hasta el intestino
delgado.
La
falta
de
bilirrubina
y
sus
derivados en el intestino delgado provoca la
ausencia de color en las heces siendo las
heces blancas su manifestación clínica.
41
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que se interconectan. Cuando el hígado se encuentra
subdividido por tejido fibroso rodeando nódulos
hepatocitarios de
regeneración, entonces estamos
ante una cirrosis.
Afortunadamente, la cirrosis hepática de origen tóxicomedicamentoso es
excepcional (p. ej., etanol,
alcaloides de la pirrolidina, metotrexato). En el caso de
la cirrosis alcohólica probablemente intervengan dos
mecanismos: estimulación de la fibrogénesis y síntesis
colágena por parte del etanol, y una mayor formación
de colágeno en el hígado a consecuencia de los
elevados niveles plasmáticos de ácido láctico.
B) Esclerosis hepatoportal. El depósito selectivo de
16
fibras de colágena en el espacio de Disse ,
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acompañado por esclerosis fibrosante periportal,
puede conducir a hipertensión portal, una lesión
denominada «esclerosis hepatoportal o hipertensión
portal no cirrótica» que ha sido atribuida a una
exposición crónica a derivados inorgánicos del
arsénico y cloruro de vinilo.
C) Enfermedad venooclusiva. Consiste en una
obstrucción no trombótica de las vénulas hepáticas
terminales por destrucción primaria o secundaria de su
endotelio. Esta entidad recuerda la afectación hepática
producida por la insuficiencia cardíaca derecha crónica
(cirrosis cordial) y puede aparecer tras la ingestión de
alcaloides de la pirrolidina, sustancias capaces de
producir necrosis central y oclusión de las vénulas
hepáticas. La ciclofosfamida y dacarbacina, por su
parte, producen este cuadro por destrucción de los
16
Es un estrecho espacio perisinusoidal que
se encuentra entre la pared de los sinusoides
y las láminas de hepatocitos, ocupado por
una red de fibras reticulares
y plasma
sanguíneo que baña libremente la superficie
de los hepatocitos. En el espacio de Disse se
produce el intercambio metabólico entre los
hepatocitos y el plasma donde se forma la
abundante linfa hepática. En
este espacio
también
se
encuentran
células
sinusoides hepáticos. En el caso de la microcistina17,
se produce una alteración del citoesqueleto de los
hepatocitos, con su consiguiente deformación y
alteración secundaria de la integridad estructural de los
sinusoides. Por el contrario, los estrógenos pueden
producir un cuadro histológico similar, pero en este
caso con trombosis de las venas hepáticas.
D) Tumores. Los tumores hepáticos de origen tóxico
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pueden derivar de los hepatocitos (cáncer
hepatocelular) o, más raramente, de los sinusoides
hepáticos (angiosarcomas). Los andrógenos y
aflatoxinas se han relacionado con el primer tipo
mientras que la exposición ocupacional a cloruro de
vinilo, arsénico y dióxido de torio (thorotrast, utilizado
hace años como contraste radiactivo) se ha asociado
al angiosarcoma. Otras sustancias de uso industrial y
que son capaces de producir neoplasias hepáticas son
los derivados del azobenceno y el amarillo de
manteca.
Diagnóstico
No existe ningún criterio positivo que permita
establecer el diagnóstico de hepatopatía tóxica. En la
actualidad, y desde un punto de vista práctico, debe
basarse en los siguientes datos:
1. Epidemiológicos. Exclusión de otras causas de
hepatopatía junto al antecedente de exposición a
un tóxico o fármaco con potencial hepatotóxico.
2. Clínicos. La aparición simultánea de signos de
enfermedad
hepática
con
manifestaciones
sistémicas inducidas también por el tóxico o
fenómenos de hipersensibilidad, tales como fiebre,
erupción cutánea, artralgias o eosinofilia, sugiere
el diagnóstico de hepatopatía tóxica en los
pacientes tratados con fármacos.
3. Evolutivos.
Cuando
la sintomatología
es
indiferenciable de la que se observa en una
hepatitis vírica
aguda o en la colestasis de otra
etiología, se puede recurrir a la readministración
del medicamento y efectuar controles clínicos y
bioquímicos. Si aparece el mismo cuadro clínico o
se comprueba un aumento de las transaminasas o
de la bilirrubina, el diagnóstico de toxicidad
hepática es seguro; sin embargo, en los casos en
que se ha presentado una lesión hepática grave,
tal prueba está totalmente contraindicada.
Hay que seleccionar cuidadosamente las pruebas de
funcionalismo hepático más apropiadas para el
almacenadoras de grasa o células de Ito, de
forma estrellada y con una función aún
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17
poco conocida.
crecen en aguas estancadas.
42
Toxina de las algas verdeazuladas que
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problema clínico dado e interpretar sus resultados en
relación a los datos clínicos.
2.
3.
SINDROMES NEFROTÓXICOS
4.
5.
La situación de los enfermos con una afectación
hepática de tipo tóxico se complica en ocasiones con
la aparición de una insuficiencia renal progresiva. Esta
entidad clínica ha recibido la denominación de
síndrome hepatorrenal o insuficiencia renal de origen
hepático, y su pronóstico es mortal en gran parte de
los casos. No obstante, en la mayoría de las ocasiones
la nefrotoxicidad es una propiedad de determinados
tóxicos que no afectan el hígado o que afectan tanto
uno como otro órgano de forma primaria, aunque no
siempre simultánea.
Entre los factores que contribuyen a la mayor
sensibilidad del riñón a la acción tóxica de las
sustancias químicas destacan: su importante
perfusión, el hecho de concentrar los compuestos en el
túbulo, la existencia de sistemas de transporte renal de
compuestos en las células del túbulo y la
biotransformación de moléculas originales en
metabolitos tóxicos. Finalmente, la existencia de un pH
relativamente ácido en la mayor parte de la nefrona
afecta las características de ionización de compuestos
potencialmente tóxicos y, por tanto, puede modificar su
concentración y solubilidad.
Exposición a sustancias nefrotóxicas
En países industrializados los seres vivos están
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En países industrializados los seres vivos están
expuestos a numerosas sustancias potencialmente
nefrotóxicas, algunas de las cuales están presentes en
el ambiente (pesticidas, PCB, metales pesados), otras
representan un riesgo sólo si se está laboralmente
expuesto a ellas (pesticidas, metales pesados,
disolventes) e incluso, en otras ocasiones, la
nefrotoxicidad se debe a efectos adversos de
medicamentos (antibióticos, analgésicos no narcóticos
tipo
AINE’s,
inmunosupresores,
contrastes
radiológicos). Finalmente, algunas nefrotoxinas
alcanzan el organismo a través de los hábitos
dietéticos, como es el caso de toxinas producidas por
hongos o bacterias, pesticidas o residuos de
disolventes halogenados en el agua de consumo
clorada. Muchas de estas sustancias que acabamos
de mencionar se utilizan en la industria petroquímica,
en la industria de colorantes y pinturas, en la formación
de polímeros industriales y en agricultura y horticultura.
Entre las principales sustancias nefrotóxicas destacan:
1. Metales: plomo, mercurio, cadmio, cisplatino,
bismuto, uranio.
6.
7.
Metaloides: fósforo, arsénico.
Disolventes halogenados: tetracloruro de carbono,
cloroformo.
Herbicidas: clorofenoxiácidos, paraquat.
Antibióticos:
cefalosporinas,
aminoglucósidos
(hasta un 33% de la nefrotoxicidad por este tipo de
antibióticos ocurre en pacientes con niveles
terapéuticos).
Inmunosupresores: ciclosporina.
Analgésicos
no
narcóticos
tipo
AINEs:
paracetamol, fenacetina, aspirina.
Es crucial el reconocimiento de una potencial
asociación entre una enfermedad renal y la exposición
a una nefrotoxina, debido a que, a diferencia de otras
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a una nefrotoxina, debido a que, a diferencia de otras
formas de enfermedad renal, se puede impedir e
incluso revertir la progresión de las anomalías
funcionales y morfológicas asociadas con nefropatías
inducidas por toxinas, eliminando una exposición
adicional.
Etiopatogenia de la respuesta tóxica
Las sustancias nefrotóxicas son una causa frecuente
de insuficiencia renal aguda y crónica, en este último
caso por medio de una nefropatía tubulointersticial.
1) Insuficiencia renal aguda (IRA).
Es una manifestación común de la lesión renal de tipo
tóxico, que se caracteriza, a grandes rasgos, por un
descenso brusco de la tasa de filtración glomerular y
por elevación de los niveles de urea. En sentido
estricto es un proceso asintomático que suele
diagnosticarse sólo cuando un análisis rutinario de
orina revela un aumento de urea y creatinina. La
oliguria18 aparece sólo en la mitad de los casos. Sin
embargo, la IRA de carácter tóxico suele situarse en
un contexto más amplio de afectación sistémica, en el
que puede haber sintomatología digestiva, neurológica,
hepática, etc. Se piensa que el 20% de las IRA’s son
consecuencia de efectos adversos a fármacos, como
algunos
antibióticos,
glafenina,
AINE’s
y
radiócontrastes.
En la patogénesis de la IRA intervienen factores
prerrenales (70%), intrarrenales (25%) y posrenales
(5%). Las nefrotoxinas ocasionan insuficiencia renal
aguda generalmente por factores intrarrenales, salvo
que produzcan deshidratación, hipotensión o shock, e
incluso rabdomiólisis19 y hemólisis, en cuyo caso el
18
19
Disminución del volumen de
orina.
La rabdomiolisis es un síndrome causado
por injuria en el músculo esquelético y la
43
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efecto tóxico renal es indirecto.
A) IRA prerrenal. Este síndrome es consecuencia de
una respuesta funcional a la hipoperfusión renal y es
rápidamente reversible tras la restauración del flujo
sanguíneo renal y de la presión de ultrafiltración
glomerular. Los pacientes intoxicados muchas veces
presentan shock, deshidratación o trastornos
electrolíticos, que, a menudo, suelen coexistir y
determinan una hipoperfusión renal. Por otro lado, hay
numerosos tóxicos que producen hipotensión, bien por
deprimir el centro vasomotor bulbar o por dar lugar a
vasodilatación periférica. En otras ocasiones, la
hipotensión puede obedecer a un efecto tóxico sobre el
corazón, por disminuir el gasto cardíaco o por
desencadenar arritmias. Si no se tratan, los trastornos
prerrenales pueden conducir al desarrollo de necrosis
tubular aguda.
B) IRA posrenal. La obstrucción de las vías urinarias
es responsable de aproximadamente un 5% de las
IRA’s. Las causas más frecuentes suelen ser
mecánicas, aunque también hay causas funcionales,
como son vejiga neurógena (tóxicos o trastornos
metabólicos que produzcan neuropatía autonómica
con afectación del parasimpático sacro) o
administración de fármacos o agentes anticolinérgicos
(p. ej., antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas, atropina,
etc.).
C) IRA tóxica por mecanismos intrarrenales
(uremia renal intrínseca). Puede deberse a una
lesión glomerular, un aumento de la resistencia
vascular íntrarrenal o una lesión tubular, que
representa la causa más frecuente (hasta un 90% de
los casos).
Tóxicos hemolíticos, como la
arsenamina, favorecen la
formación intratubular de cilindros, en cuyo contexto
puede contribuir a la IRA.
2) Insuficiencia renal crónica (IRC).
Después
de
tratamientos
prolongados
con
ciclosporina, analgésicos o litio se ha observado un
deterioro progresivo de la función renal, asociado a
una nefropatía tubulointersticial crónica.
Muchos agentes que habitualmente dan lugar a
insuficiencia renal aguda también son capaces de
producir lesión tubulointersticial. Entre ellos se
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producir lesión tubulointersticial. Entre ellos se
resultante liberación del contenido de las
células
musculares
(mioglobina,
fosfato, etc.) dentro del plasma.
44
potasio,
encuentran antibióticos (aminoglucósidos, anfotericina
B), agentes de contraste radiológico, disolventes
orgánicos (tetracloruro de carbono) y metales pesados
(mercurio, cadmio y bismuto). Por otro lado, y con
cierta frecuencia, individuos jovenes y adultos que
sufren una intoxicación por plomo presentan una
enfermedad renal tubulointersticial crónica, en la que,
además de degeneración y atrofia tubulares, aparecen
cambios isquémicos en el glomérulo, fibrosis de la
adventicia de las pequeñas arteria las renales y focos
de cicatrización cortical. Finalmente, los riñones se
atrofian.
Alteraciones clínicas de la nefrotoxicidad
La nefrotoxicidad suele definirse clínicamente en términos de alteraciones de
parámetros analíticos en
sangre y orina. Sin embargo, un grado importante de
afectación renal, especialmente debida a lesión
tubular, puede pasar inadvertido hasta que se altere la
filtración glomerular.
Los parámetros a estudiar en orina deben incluir: volumen, osmolaridad, pH
y composición (especialmente
electrólitos, glucosa y proteínas). Además, hay que
hacer análisis seriados de sangre determinando los
niveles de urea
y creatinina, parámetros que en
absoluto son sensibles y específicos. En tercer lugar
habría que realizar un estudio histológico del riñón con
objeto de identificar la naturaleza, localización y
gravedad de la lesión renal tóxica. Con toda esta
información se puede hacer una estimación razonable
del alcance de la lesión tóxica renal.
La lesión renal de tipo tóxico se manifiesta clínicamente por alterar dos
funciones importantes del riñón: la
formación de orina y la reabsorción de sustancias.
Lo primero que se observa es un cambio en la
composición de la orina. Los riñones pueden excretar
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composición de la orina. Los riñones pueden excretar
más agua (poliuria) o menos agua (oliguria). La poliuria
ocurre cuando el riñón pierde su capacidad de
concentrar y la oliguria cuando el filtrado regresa de
nuevo al torrente sanguíneo. Cuando se interfiere en la
capacidad de reabsorción del riñón, se puede observar
la excreción de determinadas sustancias en la orina,
como, por ejemplo, glucosa. Si la lesión es de tal
magnitud que se destruyen las estructuras celulares,
pueden aparecer proteínas en orina. También la
presencia de proteínas en orina puede indicar una
menor capacidad de reabsorción (proteinuria tubular),
como ocurre con las proteínas de bajo peso molecular
que, en condiciones normales, después de filtrarse por
el glomérulo, se reabsorben por el túbulo. Y a la
inversa, la excreción urinaria de sustancias que son
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normalmente reabsorbidas da lugar a una menor
concentración de las mismas en la sangre.
La orina difiere de la que se observa en la uremia prerrenal en que es
típicamente isosmótica con el plasma
(300 mmol/kg, peso específico de 1,010), la concentración de sodio es
superior a 20 mmol/l y la
fracción de
excreción de sodio es mayor del 1%, incluso en
presencia de hipoperfusión renal. Estas alteraciones
bioquímicas reflejan la incapacidad del túbulo
lesionado de responder a la noradrenalina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina. Por su parte,
el análisis del sedimento urinario es también útil para
distinguir entre una uremia renal intrínseca y una
uremia prerrenal. En el sedimento se buscará la
presencia de cilindros, hematuria, piuria y cristales. La
aparición de cilindros granulosos pigmentados de color
marrón turbio y de cilindros que contienen células
epiteliales tubulares indica necrosis tubular y sugiere
una IRA isquémica o nefrotóxica (constituye un signo
precoz de lesión tubular, ya que se produce de 2 a 9
días antes que la elevación de la creatinina sérica).
Junto a ellos aparecen hematuria microscópica y
proteinuria tubular leve. La presencia de cristales de
oxalato (en forma de sobre) y de hipurato (en forma de
aguja) sugieren toxicidad por etilenglicol.
La función renal se suele evaluar determinando la concentración de urea en
la sangre, que aumenta en caso
de afectación renal, y los niveles séricos de creatinina,
pero hay que tener en cuenta que dichos niveles
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permanecen normales hasta que la tasa de filtración
glomerular cae entre un 50 y 70%. Por su parte, el
aclaramiento de creatinina es un buen indicador de la
eficacia de la función renal.
La lesión renal tóxica no tiene necesariamente que
conducir a una pérdida irreversible de la función renal.
Dependerá mucho de la sustancia tóxica, de su
concentración y de la duración de su exposición.
Incluso aunque las células del túbulo proximal sufran
necrosis, se puede producir regeneración tubular a
partir de la división de células remanentes. Esto sólo
es
posible si la membrana basal está intacta. A pesar
de todo, la lesión puede dejar secuelas en forma de
tejido conjuntivo intersticial y túbulos degenerados con
células epiteliales aplanadas.
La tasa de mortalidad por necrosis tubular aguda varía
según la causa de IR, siendo del 30% en las de
carácter tóxico. Entre los signos que indican un mal
pronóstico de la IRA destacan: oliguria en la
presentación clínica, aumento de creatinina sérica por
encima de 3 mg/dl, edad avanzada y disfunción o fracaso multiorgánicos.
En definitiva, son, pues, numerosas las sustancias químicas con
potencialidad nefrotóxica, algunas de ellas
utilizadas con fines terapéuticos. La lesión renal tóxica
no suele aparecer de forma aislada, sino en el contexto
de una afectación sistémica, por lo que puede pasar
inadvertida, salvo que se piense en ella y se soliciten
las pruebas analíticas oportunas. Por otro lado, antes
de instaurar alguna de las medidas generales del
tratamiento de las intoxicaciones, como la diuresis
forzada o la administración de quelantes (algunos de
ellos nefrotóxicos), hay que considerar la posibilidad de
que el paciente presente una lesión renal tóxica, en
cuyo caso pueden estar contraindicadas estas
medidas,
por
el
riesgo
de
complicaciones
hemodinámicas o de precipitar un fracaso renal agudo.
SÍNDROMES CARDIOTÓXICOS
Del sistema cardiovascular depende el aporte de nutrientes, oxígeno,
hormonas, metabolitos, etc., a los
tejidos y a las células, así como la eliminación de los
productos de desecho generados en el metabolismo
tisular. Este sistema desempeña, además, un papel
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muy importante en el mantenimiento del equilibrio
interno (homeostasis) y en la regulación de la
temperatura y pH corporal.
Es por ello que su afectación,
por enfermedad o por
tóxicos, tiene una gran repercusión en el resto del
organismo. La lesión del sistema cardiovascular puede
ocasionar problemas muy importantes en los órganos
vitales y de forma muy especial en aquellos que, por
su mayor vascularización, son más vulnerables a las
carencias de nutrientes o de oxígeno. Dentro del
sistema cardiovascular podemos distinguir dos
componentes fundamentales: el miocardio y el conjunto de vasos (arterias,
capilares y venas).
Lesiones cardíacas por tóxicos
El espectro de sustancias que puede provocar
alteraciones cardíacas es muy amplio y entre ellas
encontramos sustancias pertenecientes a una de las
siguientes tres categorías:
1. Productos
farmacológicos,
como
ciertos
antineoplásicos, anestésicos, psicotrópicos y
antibióticos.
2. Productos de uso industrial, como metales
pesados, disolventes, alcoholes, etc.
3. Productos naturales, como péptidos y hormonas.
Los agentes cardiotóxicos se clasifican en dos grupos
distintos según que afecten de forma primaria la
estructura o bien la función del órgano. Por supuesto,
estos efectos no pueden separarse completamente en
45
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la práctica.
Los cambios morfológicos y estructurales más
habituales como respuesta a la agresión por tóxicos se
pueden resumir en: hipertrofia, miocardiopatía,
necrosis miocárdica y miocarditis. La afectación de la
función cardíaca por sustancias tóxicas es la
consecuencia de la acción que dichas sustancias
ejercen sobre las estructuras cardíacas y que se
traducen en modificaciones en la frecuencia
(cronotropismo),
conductividad
(dromotropismo),
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excitabilidad
(batmotropismo)
y
contractilidad
(inotropismo). En la
práctica los cuadros que se ven
con más frecuencia son las arritmias y los problemas
de contractilidad.
son sustancias cardiotóxicas. En el caso del
etanol, cuando los niveles plasmáticos exceden de
75mg/100mI, se observa una reducción en la
fuerza de contracción miocárdica.
3. Metales pesados (cadmio, plomo y cobalto). Se
observa una acción dromotropa e inotropa
negativa, pudiéndose producir también cambios
estructurales.
C) Sustancias de origen natural
Los venenos de serpiente, araña, escorpión y algunos
organismos marinos tienen profundos efectos en este
sistema.
Trastornos de la función vascular de origen tóxico.
Tóxicos cardíacos
A) Sustancias de uso terapéutico
La cardiotoxicidad suele estar ocasionada por un
efecto farmacológico desmesurado. Entre estas
sustancias podemos destacar:
1. Antibióticos. En especial cuando se emplean dosis
elevadas
en
pacientes
con
problemas
cardiocirculatorios. Los aminoglucósidos son los
más frecuentemente implicados, sobre todo la
gentamicina que parece inhibir los canales lentos
del calcio en la fibra miocárdica. Otros antibióticos
con posible efecto cardiotóxico son: eritromicina,
tetraciclinas, cloranfenicol, anfotericina B.
2. Fármacos con acción sobre el SNC. Los
antidepresivos tricíclicos, anestésicos generales,
algunos opioides y antipsicóticos poseen una
acción reconocida sobre el sistema cardiocirculatorio.
3. Anestésicos locales. Interfieren en la transmisión
del impulso nervioso, no sólo en el lugar donde actúan, sino también a
distancia. Sus principales
efectos son arritmias, isquemia miocárdica,
hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca
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congestiva.
B) Tóxicos de origen industrial
1. Disolventes.
La cardiotoxicidad de estas
sustancias se produce por múltiples
mecanismos.
En primer lugar, su marcada liposolubilidad
provoca alteraciones cardiocirculatorias de origen
central, además de alterar las membranas
celulares. Otros mecanismos son la influencia en
la liberación de catecolamina, vasopresina y
serotonina. Los efectos finales son depresión en el
SNC y en la contracción miocárdica.
2. Alcoholes y aldehídos. El etanol, el metanol, etc.,
46
El normal funcionamiento de la red vascular es fundamental en la regulación
del medio interno. Cualquier
alteración en la presión arterial tendrá repercusiones
en todos los sistemas del organismo.
La intoxicación puede producir hipotensión, insuficiencia circulatoria y shock.
En pocas ocasiones se
producirá una hipertensión, como ocurre en las
intoxicaciones por catecolaminas o en los tratamientos
crónicos con esteroides. Otras sustancias serán
capaces de alterar los mecanismos de la coagulación o
de la propia pared vascular, produciendo una
coagulación intravascular diseminada.
Los cambios estructurales más importantes que se
observan en la red vascular como consecuencia de la
acción de tóxicos son vasoconstricción, edema,
trombosis, inflamación y hemorragia.
Sustancias que producen daño vascular
A) Tóxicos de origen industrial
1.
Metales pesados. Entre ellos ha sido el cadmio el
más ampliamente estudiado. Se localiza en la
lámina elástica de las arterias y produce
aterosclerosis e hipertensión. Otros metales que
producen
hipertensión,
mediante
otros
mecanismos, son el plomo y el mercurio. Durante
la intoxicación aguda por arsénico se produce
vasodilatación con edema. Posiblemente el cromo
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tenga importancia en el mantenimiento de la
integridad vascular.
B) Agentes de uso terapéutico
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1. Antineoplásicos. El rango de sus efectos
vasculares abarca desde lesiones arteriales
asintomáticas hasta trombomicroangiopatía.
2. Analgésicos y AINE’s. La aspirina puede producir
daño endotelial como parte de la alteración gástrica. Los AINE’s pueden
producir hipertensión arterial al interferir con la regulación vascular mediada
por las prostaglandinas.
3. Contrastes para radiodiagnóstico. Los contrastes
yodados pueden provocar tromboflebitis.
4. Vitamina D. La hipervitaminosis D provoca degeneración y calcificación de
la capa media de las arterias coronarias.
C) Sustancias naturales
1. Endotoxinas bacterianas. Se ha probado su
elevada toxicidad endotelial.
2. Ácido hidracidobenzoico. Presente en cultivos de
Agaricus bisporus, causa tumores de las células
musculares de las arterias grandes en animales de
experimentación.
3. Toxina T2. Citotoxina de la especie Fusarium que
contamina numerosos productos de alimentación.
Su administración parenteral puede provocar
shock y muerte por fallo cardiorrespiratorio.
SINDROMES RESPIRATORIOS
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA
La insuficiencia respiratoria (IR) es aquella situación en
la que el aparato respiratorio no puede cumplir con su
función de intercambiar gases entre la atmósfera y el
medio interno de forma suficiente para atender a las
necesidades metabólicas del organismo. Los tóxicos
pueden llevar a una situación de IR de muy diversas
maneras (Ver anexo I).
Fisiopatología y etiología
Hay acuerdo general de que la IR se define por las
siguientes alteraciones en la determinación de gases
arteriales: presión arterial de oxigeno (PaO1) menor de
60mm Hg y/o una presión arterial de anhídrido
carbónico (PaCO2) mayor de 45mm Hg (respirando
aire
ambiente y en reposo).
Hay cinco mecanismos fisiopatológicos responsables
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Hay cinco mecanismos fisiopatológicos responsables
de IR:
1. Disminución de la fijación de oxigeno aspirado
(FIO2):
se
da
en
dos
circunstancias
fundamentalmente, grandes altitudes e inhalación
de gases asfixiantes, p. ej.: CO2.
2. Hipoventilación: se produce cuando hay una dismi
nución de la ventilación alveolar por reducción del
volumen minuto por una causa extrapulmonar (p.
ej., depresión del centro respiratorio en el coma
por tóxicos, bloqueo de la transmisión
neuromuscular en el botulismo o intoxicación por
órganofosforados o curares). La elevación de la
FIO2, mejorará la hipoxemia, pero no la
hipercapnia.
3. Desequilibrio de la relación ventilación/perfusión
(V/Q): es una de las causas más frecuentes de
hipoxemia. Las zonas pulmonares con una
ventilación relativamente baja (V/Q baja) dan
salida a una sangre hipoxémica. Las zonas
pulmonares con una ventilación relativamente alta
(V/Q alta) dan salida a una sangre con una PaO2,
algo más alta, pero no tanto como para compensar
las anteriores (debido a la forma sigmoidea de la
curva de saturación de la hemoglobina). Es un
mecanismo
importante
en
casos
de
broncoespasmo
(relacionados
con
tóxicos
inhalados en ocasiones). Se produce un aumento
de la PAPaO2, y la elevación de la FIO2, corregirá
la hipoxemia.
4. Efecto shunt: se produce cuando hay una zona
pulmonar perfundida, pero no ventilada (V/Q = O).
Puede ser un shunt anatómico cardíaco o
pulmonar, pero la forma más importante de este
mecanismo en la IR aguda se observa cuando hay
un colapso u ocupación alveolares por algo distinto
al aire (p. ej., en el edema pulmonar cardiogénico
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al aire (p. ej., en el edema pulmonar cardiogénico
o no cardiogénico; este último producido por
tóxicos diversos, como el cloro). Se produce un
aumento de la PAPaO2, y la elevación de la FIO,
no corregirá la hipoxemia.
5. Alteración de la difusión: en sí misma no es causa
de IR aguda, aunque puede contribuir al aumento
de la PAPaO2, inducido con el esfuerzo en casos
de enfermedad intersticial y aumento del grosor de
la membrana alveolocapilar. Puede tener, pues,
más importancia en enfermedades pulmonares
«crónicas» por inhalación (neumonitis extrínsecas
relacionadas fundamentalmente con materiales
orgánicos).
Normalmente un agente puede llevar a una IR por
varios mecanismos fisiopatológicos. Si bien los tóxicos
no están entre las causas más frecuentes de IR, hay
que resaltar que son múltiples las intoxicaciones que
pueden complicarse con una IR. Los tóxicos causan IR
por dos mecanismos fundamentales no mutuamente
excluyentes:
1. Hipoventilación, por afectación del SNC y/o SNP.
2. Edema pulmonar no cardiogénico o síndrome de
distrés respiratorio del adulto (SDRA), efecto
47
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shunt; en lo sucesivo
términos indistintamente.
emplearemos ambos
una IR asociada a hipoventilación por heroína puede
encontrarse una neumonía aspirativa o un patrón
radiológico de edema pulmonar no cardiogénico.
Diagnóstico
Otras pruebas complementarias
El diagnóstico se establece con el análisis de los gases
en la sangre arterial, mientras el paciente respira aire
ambiente en reposo (gasometría arterial basal o CAB).
Con la anamnesis suele ser evidente la diferencia
entre una presentación aguda (horas o días) o crónica
(semanas o meses). En el caso de los tóxicos casi
siempre será de presentación aguda. En la exploración
física encontraremos diversos signos que son
expresión del intento del
organismo de compensar la
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organismo de compensar la
hipoxemia y/o hipercapnia de la IR (cianosis,
taquipnea, «trabajo respiratorio» o utilización de la
musculatura respiratoria accesoria, ruidos respiratorios
anormales, etc.).
El ECG también es obligado tanto para el diagnóstico
de las causas cardíacas de IR como para la detección
de complicaciones asociadas a IR (isquemia miocárdica, arritmias frecuentes
en el caso de la cocaína).
Otras técnicas pueden ser solicitadas en función de los
casos concretos tanto para establecer el diagnóstico
etiológico como para determinar un punto «basal»
desde el que iniciar el seguimiento de la evolución del
paciente (p. ej. carboxihemoglobina o niveles de
paracetamol).
Tratamiento
A la hora de orientar el diagnóstico etiológico es importante diferenciar entre
la IR «global» o hipercápnica
(hipoxia e hipercapnia) y la IR «parcial» o no
hipercápnica (hipoxemia sin hipercapnia). La IR global
puede ir acompañada o no de aumento de la PAPaO;
si ésta es normal, la causa es una hipoventilación. Si,
por el contrario, está muy aumentada (>40 mm Hg),
pensaremos en desequilibrios de la V/Q. La IR parcial
siempre tiene la PAPaO, aumentada con PaCO2
normal o aumentada; en estos casos buscaremos una
causa pulmonar por efecto shunt y/o desequilibrio de la
relación V/Q.
En la IR parcial, además de tomar las medidas
posibles dirigidas contra la causa, iniciaremos la
oxigenoterapia. Si con ello no conseguimos corregir la
hipoxemia (es necesario controlar la eficacia del
tratamiento con nuevas gasometrías con oxígeno),
tendremos que considerar la necesidad de intubación
endotraqueal y ventilación mecánica. En el caso de la
IR global, además, deberemos mejorar la ventilación
alveolar (antídotos en el caso de tóxicos
específicos);
si esto no es posible, la ventilación mecánica se
considerará
cuando
observemos
hipercapnia
progresiva con acidosis.
Anamnesis y exploración física
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Medidas generales: Empezaremos por garantizar la
permeabilidad de la vía aérea (recordemos que en el
caso de las intoxicaciones es frecuente la disminución
del nivel de conciencia, con el riesgo de aspiración de
cuerpos extraños o contenido gástrico) y establecer un
acceso intravenoso. Además, se intentará mantener un
adecuado estado de hidratación y nutrición, bajar la
temperatura cuando hay fiebre, evitar medicamentos
depresores del SNC y prevenir la hemorragia digestiva
de estrés (protectores de la mucosa gástrica) y la
trombosis venosa profunda (heparinas).
Además de los datos que orientan al diagnóstico
sindrómico de IR, podremos encontrar otros que nos
indiquen el diagnóstico etiológico. En el caso de los
tóxicos si nos podemos comunicar con propietario, la
exposición no suele ser difícil de constatar
(medicamentos,
drogas,
circunstancias
epidemiológicas en el hábitat, etc.). Aunque como
siempre, para "provocar" esas respuestas, primero hay
que hacer preguntas «dirigidas» pensando en la
posibilidad del tóxico. No es infrecuente que la
«exposición» al tóxico haya pasado inadvertida en
ciertos casos, como, por ejemplo, el monóxido de
carbono (inodoro). En la exploración física también
podremos encontrar algún dato orientador.
Radiografía de tórax
Es una exploración obligada incluso en los casos en
los que la causa sea evidente, pues puede revelar
complicaciones o factores desencadenantes que no
son evidentes en la exploración física. Por ejemplo, en
48
Medidas específicas: En el caso de los tóxicos, se
trata de las medidas dirigidas a cada agente
concreto
(antídoto, lavado gástrico, etc.), sin descuidar el
tratamiento de posibles complicaciones asociadas
(antibióticos para neumonías aspirativas asociadas;
broncodilatadores y esteroides para casos de broncoespasmo; tubo de tórax
para drenaje de neumotórax o
derrames pulmonares masivos; vasodilatadores,
diuréticos e inotrópicos para insuficiencia cardíaca,
etc.). En los casos de SDRA no hay un tratamiento
farmacológico específico, aunque se están in
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vestigando numerosas sustancias (reposición del
surfactante pulmonar, óxido nitroso, agentes
antioxidantes e inhibidores del metabolismo del ácido
araquidónico, anticuerpos monoclonales antifactor de
necrosis tumoral, ventilación con perflubrón, etc.).
Oxigenoterapia
El objetivo es conseguir una PaO2 >60mm Hg, lo que
aproximadamente equivale a una saturación de O2 de
la hemoglobina >90% (por la forma sigmoidea de la
curva que relaciona la PaO2 con la saturación de O2 de
hemoglobina; PaO2 mayores no consiguen grandes
elevaciones suplementarias de la saturación).
AGENTES ESPECIFICOS
Los mecanismos fundamentales por los que se puede
inducir IR los hemos centrado en dos:
1. Hipoventilación alveolar (bien por depresión del
SNC o bien por bloqueo neuromuscular).
2. Edema pulmonar no cardiogénico (o SDRA).
Aunque
también
adicionales.
puede
haber
mecanismos
Fármacos
1. Salicilatos. Pueden desencadenar una IR por broncoespasmo o SDRA. El
broncoespasmo se produce
por sensibilización al fármaco (1% en la población
general y hasta 20% en asmáticos). Aunque se suele
presentar de una forma crónica (meses o años), también puede aparecer
agudamente. El SDRA puede
aparecer en tratamientos tanto crónicos como
de corto
tiempo cuando la salicilemia es mayor de 40 mg/dI.
Son factores de riesgo para su aparición la edad
avanzada, el tabaquismo y la cronicidad del
tratamiento. En el caso de otros AINE’s, aunque
también pueden inducir broncoespasmo y SDRA, su
complicación pulmonar más frecuente es la neumonitis
por hipersensibilidad (especialmente el naproxeno),
que por lo general cede con la simple retirada del
fármaco.
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2. Psicotropos.
En la mayoría de las ocasiones, los agentes que
deprimen el SNC, cuando se sobredosifican, inducen
complicaciones respiratorias por hipoventilación
alveolar y/o aspiración al pulmón del contenido
gástrico.
3. Otros fármacos.
a) La hidrocortísona intravenosa puede provocar un
episodio de broncoespasmo agudo en algunos
casos de asmáticos con sensibilidad a la aspirina.
b) Los βbloqueantes pueden provocar bronco
espasmo en pacientes con asma o limitación
crónica al flujo aéreo, no sólo cuando son administrados por vía sistémica,
sino también por vía
tópica (gotas oftálmicas).
c) Los bloqueantes neuromusculares, además de
provocar hipoventilación por su efecto directo,
también se asocian a broncoespasmo.
d) Los contrastes radiológicos intravenosos yodados,
además de reacciones anafilácticas, pueden
desencadenar SDRA sin datos de anafilaxia.
e) La lista de otros medicamentos cuyo uso puede
asociarse a complicaciones pulmonares más o
menos agudas es muy extensa e incluye:
quimioterápicos e inmunosupresores (metotrexato,
citarabina, bleomicina, vinblastina, ciclosporina),
nitrofurantoína,
anfotericina
B,
naloxona,
amiodarona, penicilamina, protamina, βagonistas
(terbutalina, ritodrina, etc.), protamina, dextranos,
dipiridamol, insulina, interleucina 2 y factor de
necrosis tumoral.
Drogas de
abuso
Antes de comenzar con los agentes individuales hay
que hacer mención de unas complicaciones comunes
a todas las drogas que son administradas por vía
intravenosa, hipertensión pulmonar y granulomatosis
por cuerpo extraño. Son provocadas por los
contaminantes habituales que se emplean para
«cortar» la droga (fundamentalmente el talco).
También podemos recordar aquí que son frecuentes
las complicaciones infecciosas asociadas.
1. La marihuana fumada se asocia con aspergilosis
broncopulmonar alérgica (especialmente en
asmáticos) y ocasionalmente con aspergilosis
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invasiva en pacientes inmunodeprimidos. Si bien
su principio activo, el tetrahidrocannabinol, tiene
efectos broncodilatadores, la combustión de la
hierba produce tantas o más sustancias nocivas
que el tabaco; por ello también se asocia a
bronquitis aguda y crónica.
Envenenamientos y toxinas
1. Los organofosforados por ser anticolinesterásicos
provocan el típico síndrome colinérgico (miosis,
salivación, dolor abdominal y debilidad muscular),
que puede progresar hasta el coma y el shock.
Tanto el malatión como el paratión pueden
también provocar broncoespasmo y depresión
respiratoria. Debemos recordar la existencia de un
«síndrome intermedio» (aparece unos días
después de la intoxicación aguda y antes de la
neuropatía periférica crónica que también se
asocia a esta intoxicación) que puede complicarse
con IR por afectación de la musculatura
49
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respiratoria y es más frecuente de lo que se creía
(hasta 50% de casos en una serie europea).
2. El paraquat tiene en el pulmón su principal órgano
diana, pudiendo inducir tanto un SDRA como una
fibrosis pulmonar rápidamente
progresiva. Ambas
complicaciones pueden no ocurrir hasta 510 días
tras la intoxicación y por lo general son fatales
para el paciente.
3. La intoxicación por setas del género Amanita
puede desencadenar broncoespasmo e IR.
4. En el botulismo, la principal causa de muerte también está relacionada
con IR y neumonía.
Tóxicos inhalados
Hay una gran variedad de sustancias químicas, que
inhaladas pueden provocar daños al aparato
respiratorio. Podemos clasificarlas por su mecanismo
de acción en:
1. Gases irritantes, que por un daño citotóxico directo
a la mucosa respiratoria inducen broncoespasmo y
aumento de las secreciones respiratorias. Se
conocen también con el nombre de gases
«sofocantes», pues pueden dar lugar a una muerte
por sofocación al originar una ocupación de los
alvéolos pulmonares por las secreciones (edema
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agudo).
2. Gases hipoxemiantes, que provocan sus efectos
nocivos bien al reemplazar el oxígeno del aire
inspirado o bien al interferir con su transporte (CO
que produce hipoxia anémica) o la utilización por
los tejidos (cianhídrico que da lugar a hipoxia
tisular).
3. Toxinas sistémicas, que, si bien son absorbidas a
través del sistema respiratorio, «respetan» su
puerta de entrada provocando daños en otros
sistemas (p. ej., el benceno o los vapores de
óxidos de metales y polímeros de fluorocarbonos
que pueden desencadenar reacciones febriles
autolimitadas).
Haremos una breve mención a agentes encuadrados
en los dos primeros grupos.
1. Irritantes. Las consecuencias de la inhalación de
un gas irritante son muy variables y dependen del
individuo expuesto, el tiempo de exposición, la
concentración del gas y el agente en particular. En
general hay dos características determinantes del
tipo de daño que provocará el agente
inhalado: el
tamaño de las partículas (cuanto menor sea más
penetrarán en el árbol respiratorio) y su
hidrosolubilidad (cuanto mayor sea antes quedarán
disueltas en las secreciones respiratorias).
Resaltemos que las consecuencias de la exposición a veces no son
evidentes de inmediato; por
ejemplo, el dióxido de nitrógeno puede
desencadenar a las 24 semanas una bronquiolitis
50
obliterante20 tras haber sido superado por el
paciente el período inicial de una exposición sin
complicaciones aparentes.
2. Asfixiantes. Los agentes asfixiantes causan su
daño al afectar la respiración celular. Los
asfixiantes simples actúan al disminuir la
concentración de oxígeno en el aire respirado por
un efecto de ocupación pasiva; entre ellos citaremos al CO2, nitrógeno,
metano, etano, helio e
hidrógeno. Los asfixiantes tisulares interfieren con
la respiración celular, bien al afectar el transporte
de oxígeno realizado por la hemoglobina (CO,
dióxido de nitrógeno) o bien al bloquear
directamente la fosforilación oxidativa celular al
afectar
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la
citocromooxidasa
(cianhídrico,
sulfhídrico).
3. Por último, debemos mencionar el caso de la
inhalación de humo en incendios. Un mecanismo
de daño inicial es la quemadura térmica que suele
limitarse a la vía aérea superior; aunque, sin
embargo; si el contenido de agua de la mezcla
inhalada es alto, puede afectarse todo el árbol
bronquial. Además, en las construcciones
modernas se emplean materiales que en su
combustión pueden liberar sustancias diversas
tanto irritantes (cloro, clorhídrico, amoníaco,
dióxido de nitrógeno, dióxido de azufre, etc.) como
asfixiantes (CO2, CO, HCN, etc.).
NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS DE ORIGEN TÓXICO
Generalidades
El término neuropatía periférica abarca cualquier tipo
de lesión del sistema nervioso periférico (SNP). Dadas
la complejidad de éste y las distintas formas de
presentarse las lesiones, las neuropatías pueden
adoptar diferentes patrones clínicos y patológicos,
cuyo conocimiento es necesario para un diagnóstico
correcto.
El SNP consiste, en términos anatómicos, en aquella
parte del sistema nervioso que se extiende por fuera
de la membrana pioaracnoidea del encéfalo y médula
espinal y en la que las neuronas o sus ramificaciones,
están envueltas por las células de Schwann (células
periféricas satélites). Comprende, por tanto, los nervios
craneales con excepción del II par (nervio óptico), las
20
Enfermedad que afecta los bronquiolos
pulmonares, desarrollando una inflamación
que causa una obstrucción lenta y progresiva
de los mismos, lo que dificulta el pasaje de
aire y genera una sensación de asfixia.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
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raíces nerviosas espinales, los ganglios raquídeos, los
troncos nerviosos periféricos y sus ramificaciones, y el
sistema autonómico periférico. Sin embargo, los
cuerpos celulares de las motoneuronas, así como los
axones de las neuronas de los ganglios raquídeos
dorsales se encuentran en el interior del SNC (en las
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astas anteriores y posteriores de la médula espinal,
respectivamente).
pérdida sensorial permanente y ataxia sensorial
(su
prototipo
son
ciertas
formas
de
heredoneuropatías, la ganglioneuropatía asociada
a carcinoma, megadosis de piridoxina y
determinados
tóxicos:
metilmercurio,
doxorrubicina, etc.).
21
3. Vegetativa (como el síndrome de RileyDay o
disautonomia adquirida aguda).
Cualquier parte del nervio periférico es susceptible a la
agresión tóxica, desde el pericarion (soma
neuronal)
hasta la terminal axonal. La selectividad tóxica
depende de la reactividad bioquímica del agente tóxico
y de la mayor o menor vulnerabilidad del proceso
neuroquímico en el soma neuronal, axón y terminal
axonal.
Axonopatía (afectación axonal). Básicamente hay
tres mecanismos por los que una fibra nerviosa
periférica puede afectarse: degeneración walleriana,
degeneración axonal primaria (axonopatía distal o
proximal) o secundaria y desmielinización segmentaria.
Esto puede dar lugar a un comportamiento diferencial
de los nervios motores y sensitivos (y dentro de cada
uno de ellos de determinadas fibras nerviosas) en
cuanto a su vulnerabilidad a los agentes tóxicos y
permite explicar también por qué se afectan
predominantemente las porciones distales de los
troncos nerviosos periféricos.
Clasificación neuropatológica
La clasificación nosológica de la afectación neurotóxica
se puede realizar de diversas formas sobre la base de
implicaciones neurológicas, farmacológicas, químicas,
fisiológicas o patológicas. Uno de los sistemas
propuestos y que pretende integrar todos estos
aspectos se basa en las principales dianas celulares
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aspectos se basa en las principales dianas celulares
de las neurotoxinas. Así el conocimiento de la diana
celular permite predecir el patrón de afectación
neurológica y elegir las pruebas apropiadas para
detectar déficit subclínicos en los sistemas celulares
afectados.
Neuronopatía (afectación del soma neuronal). Es la
hipótesis clara y sugiere que de la interacción tóxica de
una sustancia química con la compleja maquinaria
biosintética del soma neuronal puede producirse, si el
daño celular es lo suficientemente importante, ocurre
una muerte celular aguda. La lesión recae inicialmente
en el cuerpo neuronal, apareciendo de forma
secundaria una
degeneración a lo largo del axón
respectivo. Las manifestaciones clínicas se restringen
a los segmentos inervados por la neurona afecta, de
manera que se pueden distinguir varios tipos de
neuronopatía:
1. Motora, producida por afectación de la
motoneurona periférica y que termina causando
atrofia muscular.
2. Sensitiva, producida por destrucción de neuronas
en los ganglios raquídeos y que da lugar a una
Degeneración walleriana. Resulta de la sección
transfixiante de un axón, que se produce
habitualmente por una fractura o compresion tumoral o
seudotumoral de un nervio. Este tipo de degeneración
no interviene en las afectaciones tóxicas del SNP.
Axonopatía distal. Se denomina también degeneración
axonal retrógrada distal (fenómeno dying back).
Teniendo en cuenta que determinadas porciones de
algunas neuronas del SNP se encuentran dentro del
SNC, como el núcleo de las motoneuronas y axones
de neuronas sensitivas, algunas axonopatías pueden
afectar ambas partes; de ahí la justificación del término
axonopatía distal centralperiférica. Tanto por su
volumen como por su área de membrana, el axón es
varias veces mayor que el soma neuronal, por lo que
constituye una diana más asequible a los agentes
tóxicos. Éstos pueden interferir a lo largo de todo el
axón el transporte bidireccional de materiales
necesarios para el mantenimiento, trofismo y función
axonales. Esta teoría mantiene que la degeneración
axonal
empieza
en
las
regiones
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regiones
distales,
especialmente en las fibras largas y de gran diámetro,
debido quizás a su elevada demanda energética, a su
menor protección y a su especialización estructural.
Posteriormente, la degeneración axonal progresa de
forma centrípeta hacia el cuerpo celular.
La degeneración axonal se
produce normalmente tras
la exposición a determinados tóxicos, en neuropatías
metabólicas, carenciales y genéticas.
Axonopatía proximal. En ciertas neuropatías tóxicas y
degenerativas se produce una acumulación de
neurofilamentos en zonas proximales del axón, debido
21
Neuropatía
principalmente
crecimiento,
hereditaria
por
ausencia
caracterizada
deficiencia
de
en
el
respuesta
al
estímulo doloroso y convulsiones.
51
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a una alteración selectiva del flujo axoplásmico de
dichos elementos. Hasta ahora sólo se ha atribuido al
iminodipropionitrilo, que produce una dilatación axonal
adyacente a los cuerpos celulares de las neuronas
motoras, es decir, en la porción intramedular de los
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motoras, es decir, en la porción intramedular de los
axones motores.
Mielinopatía (afectación de la mielina)
Se admite que la célula de Schwann es esencial para
el mantenimiento de la integridad axonal y además,
constituye un soporte metabólico para el axón. Entre
las circunstancias que afectan selectivamente las
células de Schwann o la vaina de mielina destacan
algunas de etiología autoinmune, genética y de
carácter tóxico (hexaclorofeno, telurio, trietiltina, plomo,
isoniacida, perhexileno, cianatos, toxina diftérica,
toxina del coyotillo, etc.).
La afectación tóxica primaria, tanto de la célula de
Schwann como de la vaina de mielina, conduce a una
desmielinización que, una vez iniciada, progresa hasta
interesar todo el segmento internodal correspondiente
a la célula de Schwann lesionada (desmielinización
segmentaría).
La desmielinización segmentaría se caracteriza por:
1. Dar lugar a un bloqueo en la conducción nerviosa
o a un marcado enlentecimiento.
2. Los músculos no se denervan,
pero sufren una
atrofia difusa si la parálisis se prolonga.
3. No hay cromatólisis del cuerpo de la neurona.
4. La proliferación de células de Schwann no es tan
importante como en la degeneración walleriana.
5. Una vez que comienza la regeneración, la
recuperación es rápida y, normalmente, completa.
Manifestaciones clínicas.
Las neuropatías periféricas pueden dar lugar a
diversas formas clínicas, dependiendo de la
selectividad de los efectos tóxicos sobre las diferentes
estructuras del SNP. Así se explican las variaciones
topográficas que exhiben los distintos tóxicos en
cuanto a la distribución de la debilidad o pérdida
sensorial o en cuanto al grado de afectación de los
pares craneales.
La mayoría de las neuropatías tóxicas dan lugar a una
alteración sensitivomotora mixta a veces con
componente autonómico. Sin embargo, puede ocurrir
una cierta selectividad funcional es decir en
determinados casos pueden producirse alteraciones
predominantemente sensitivas o motoras, salvo en
raras ocasiones en que pueden destacar los síntomas
autonómicos. Así, algunas neuropatías tóxicas, como
52
las producidas por la toxina diftérica o el plomo,
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las producidas por la toxina diftérica o el plomo,
afectan preferentemente la función motora, mientras
que en las producidas por clioquinol y talídomida
destaca la afectación de la función sensitiva. Sin
embargo, el dolor y las parestesias dolorosas son
manifestaciones
bastante
variables,
pero
características de la neuropatía por arsénico, talío y
talídomida.
La función autonómica no se afecta de forma
importante en las neuropatías tóxicas, salvo que sean
especialmente graves. Esto probablemente obedece a
que es poco común el efecto tóxico sobre las fibras
amielínicas y las pequeñas fibras mielinizadas. Una
excepción es la
neuropatía producida por el
perhexíleno,
que
puede
presentar
síntomas
autonómicos como hipotensión postural.
El dolor abdominal asociado a la intoxicación por
plomo (cólico saturnino) puede ser una manifestación
de la neuropatía autonómica. También puede
producirse una neuropatía autonómica en el botulismo
tipo B. Las manifestaciones clínicas más importantes
de esta neuropatía son: muerte súbita, síncope atípico,
impotencia y disfunción vesical e intestinal.
Las fibras nerviosas que se afectan con mayor
frecuencia en la axonopatía dístal centralperiférica son
las de mayor longitud y grosor. Clínicamente no siguen
una distribución radicular o troncular, sino un patrón
sensitivo en forma de «guante y calcetín» junto a una
afectación motora distal que se desarrolla lentamente.
Las grandes vías nerviosas medulares, tanto
ascendentes como descendentes, pueden sufrir
también una degeneración axonal distal, si bien sus
efectos pueden estar enmascarados por el cuadro
nervioso periférico, pero durante la convalecencia
pueden manifestarse en forma de ataxia y/o
espasticidad. Los nervios ópticos, al ser más cortos.
Son mucho menos vulnerables y comienzan a degenerar sólo al final del
curso evolutivo de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO
La detección de una neuropatía tóxica subclínica
puede ser de gran importancia en individuos con
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puede ser de gran importancia en individuos con
exposición ambiental a agentes tóxicos. En estos
casos, el estudio electrofisiológico es el único
procedimiento diagnóstico y sus resultados dependen,
en gran medida, de la naturaleza de la exposición
tóxica (que puede conducir a degeneración axonal o
desmielinización), aunque en numerosos casos la
técnica no es resolutiva, ya que puede resultar difícil
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA
CRUZ MORENO
diferenciar verdaderas alteraciones patológicas
producidas por el agente tóxico de aquellas otras
secundarias a traumatismos repetidos, neuropatías
subclínicas por compresión nerviosa o el deterioro
propio de la edad.
Las polineuropatías más frecuentes fuera del ambiente
tropical son debidas a diabetes, intoxicaciones y
trastornos genéticos. La historia clínica debe incluir
cuestiones relativas a una posible exposición
accidental, intencional o criminal a agentes, plantas o
medicamentos neurotóxicos. La exploración física
debe prestar especial atención a la piel y mucosas.
Además, es imperativo hacer un examen explorando
los reflejos, la fuerza muscular, la marcha y las
distintas modalidades sensitivas.
Etiología de las neuropatías periféricas tóxicas
La exposición a sustancias tóxicas es un riesgo cada
vez mayor en los momentos actuales, en que la
industrialización ocupa un lugar preeminente. Los
nervios periféricos pueden resultar afectados por una
amplia variedad de tóxicos, que incluyen metales
pesados, insecticidas agrícolas, disolventes orgánicos,
otros agentes industriales y fármacos.
sensitivos y motores.
Arsénico.
La
neuropatía
se
observa
fundamentalmente en las intoxicaciones subagudas o
crónicas, pero también puede presentarse en los
pacientes que sobreviven a una intoxicación arsenical
aguda. La neuropatía no es el primer síntoma de la
intoxicación, sino que generalmente va precedida
durante un período de 715 días de una afectación
multisistémica caracterizada por manifestaciones
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digestivas, cutaneomucosas y respiratorias. La
neuropatía arsenical moderada o grave es sensitivo
motora y simétrica, aunque algunos pacientes desarrollan una afectación
exclusivamente sensitiva. Las
manifestaciones
clínicas, tanto subjetivas como
objetivas, se localizan preferentemente y con mayor
intensidad en la región distal de las extremidades,
comenzando por las posteriores. Un buen signo
diferencial para la polineuropatía arsenical es la
aparición de trastornos tróficos de la piel y anejos.
Neuropatías por metales
Talio. Esta neuropatía es siempre sensitivomotora y
consiste en parestesias, mialgias, debilidad, temblor y
ataxia. La afectación motora suele localizarse
distalmente en las extremidades posteriores y, en
menor intensidad, en las anteriores, pero puede ir
progresando de forma parecida al síndrome de Guillain
Barré22, delirios y coma.
Los componentes orgánicos e inorgánicos de muchos
metales, particularmente los de alto peso molecular,
pueden producir una neuropatía generalmente axonal
y de curso subagudo o crónico. La intoxicación por
estos metales no suele limitarse al SNP, sino que la
neuropatía suele aparecer en el contexto de una
afección
sistémica
con
manifestaciones
gastrointestinales, dérmicas, hematológicas y, no
infrecuentemente, del SNC.
Otros metales. El mercurio, en sus diferentes formas,
raramente produce como única manifestación una
neuropatía. El oro, lítio y platino pueden dar lugar a
una neuropatía sensitivomotora, similar a la arsenical.
Por el contrario, la exposición a manganeso, bismuto,
antimonio, cinc y cobre puede producir un cuadro
clínico de afectación sistémica; algunos de ellos
afectan el SNC, pero no afectan especialmente el
SNP.
Plomo. La neuropatía aparece en adultos tras
exposición crónica. Es predominantemente motora y
suele afectar los músculos más activos de las
extremidades anteriores. Se produce una parálisis
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radial bilateral, no siempre simétrica, que comienza
habitualmente con debilidad muscular de la extremidad
dominante. Suele existir una amiotrofia localizada en la
cara dorsal de la extremidad, y los trastornos
sensitivos no suelen objetivarse o son muy discretos.
El cuadro paralítico puede extenderse a las
extremidades posteriores, afectando igualmente los
músculos extensores y produciendo una caída de
extremidades. Los estudios electromiográficos revelan
denervación en los músculos afectos, y las velocidades
de conducción motora se enlentecen discretamente
con disminución de la amplitud de los potenciales
Neuropatías por pesticidas agrícolas
Organofosforados.
Además
de
los
efectos
colinérgicos, algunos compuestos organofosforados,
tras una dosis única, pueden producir una
polineuropatía retardada. Entre ellos destaca el trioltocresilfosfato (TOCP),
que, aunque no se utiliza como
insecticida, se ha usado como plastificante y aceite
para motores, habiendo originado verdaderas
22
Es un trastorno en el que el sistema
inmunológico del cuerpo ataca a parte del
sistema nervioso periférico.
53
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epidemias de neuropatía tóxica al ser mezclado con
alimentos, bebidas y aceites de cocinar. Tras la
exposición al tóxico puede acontecer una respuesta
colinérgica variable y transitoria, que no suele ser muy
importante, y tras un intervalo (721 días) se inician
lentamente los síntomas de afectación neurológica. Se
trata de una neuropatía distal y simétrica, en la cual la
parálisis es más prominente que la pérdida sensitiva.
Organoclorados (dieldrín, aldrín, DDT). El DDT ha
sido un insecticida muy empleado y su intoxicación
puede producirse por cualquier vía. Su efecto
neurotóxico puede
afectar todo el SNC. En las
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intoxicaciones agudas puede producir coma y muerte.
En intoxicaciones menores, tanto agudas como
crónicas, se origina una neuropatía de predominio en
las extremidades inferiores, en las que aparecen
parestesias e incluso neuropatías mixtas, motoras y
sensitivas, con pérdida de fuerza hasta parálisis,
seguido de una recuperación lenta.
Clorofenoxíácídos. En su intoxicación crónica,
además
de
producir
lesiones
degenerativas
hepatorrenales y del SNC, se han descrito casos de
polineuropatía por exposicion al ácido 2,4diclorofenoxiacético.
Derivados carbámicos. Sus efectos tóxicos son
superponibles a los de los organofosforados, aunque
no producen neuropatías periféricas, salvo en algunos
casos aislados.
Disolventes Orgánicos.
nHexano. Un caso particular de polineuropatía tóxica
es el debido al abuso de sustancias volátiles, a causa
de la inhalación de vapores de determinados
pegamentos por sus efectos eufóricos. El agente
responsable más frecuente es el nhexano, disolvente
de pinturas, muebles y curtidos, que tras inhalaciones
frecuentes da lugar a una neuropatía axonal distal y
simétrica, en la cual los síntomas sensitivos son muy
relevantes. El metabolito responsable del efecto neurotóxico es la 2,5
hexadiona. Otra neuropatía por
disolventes es la neuropatía de Huffer, que aparece
por la inhalación abusiva de vapores de pinturas y
barnices, aunque en estos casos no se ha llegado a
identificar el disolvente responsable, En ambos casos
las manifestaciones neurológicas pueden prolongarse
desde unos pocos días hasta varios meses desde el
momento en que aparecen.
Disulfuro de carbono. Las exposiciones crónicas
provocan una axonopatía distal grave con
recuperación muy lenta y frecuentemente incompleta.
54
La polineuropatía es sensitivomotora, de carácter
progresivo. Su localización es variable (extremidades
inferiores o superiores). La afectación puede
extenderse incluso al nervio óptico, ocasionando una
neuropatía óptica.
Tricloroetíleno. Empleado en la industria de la goma y
como anestésico, muestra especial predilección por
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producir una neuropatía trigeminal, aunque se han
observado casos raros de afectación del I al VII pares
craneales y también del IX, X y XI.
Otros agentes indústriales
Acrilamída. Produce una neuropatía sensitivomotora
distal que se caracteriza por ataxia, parestesias,
debilidad y dolor muscular, especialmente en
extremidades posteriores.
Síndrome del aceite tóxico. Inicialmente aparecían
malestar general, cefalea, eosinofilia e insuficiencia
respiratoria grave. En la fase crónica surgían mialgias
que daban paso progresivamente a un cuadro de
alteraciones cutáneas similares a la esclerodermia y
polineuropatía axonal. Esta última es de origen vasculítico, que, aunque no
ha podido ser claramente
dilucidada, se ha atribuido a las anilinas, peróxidos y
precursores del ácido araquidónico.
Neuropatías yatrogénicas
Son cada vez más frecuentes y su número aumenta
proporcionalmente a la introducción de nuevos
medicamentos. La mayoría cursan inicialmente como
neuropatías sensitivas, produciéndose generalmente
casos aislados.
Fármacos antineoplásicos. La vincristina produce
una neuropatía sensitivomotora que cursa con
parestesias, pérdida de reflejo aquiles23 y debilidad en
los dedos de las manos. La biopsia del nervio muestra
una degeneración axonal. El cisplatino, por su parte,
produce una neuropatía sensitiva atribuible a una
pérdida de neuronas en los ganglios de las raíces
posteriores
(neuronopatía).
Otros fármacos.
Vitamina B6: la ingesta crónica de megadosis puede
originar
una
neuronopatía
predominantemente
sensitiva.
23
Aquel que surge al golpear este tendón,
dando lugar a una contracción del trípces
sural, la cual provoca una flexión plantar
del pie.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
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SÍNDROMES HEMATOLÓGICOS
La sangre es un tejido líquido constituido por células
(leucocitos, hematíes y plaquetas) y plasma (solución
proteica en la que se hallan disueltos iones y otros
principios inmediatos). Presenta una gran importancia
como un medio activo de transporte y resulta
fundamental en la toxicocinética de los xenobióticos.
En su seno se crean unas condiciones físicoquímicas
que determinan no sólo el transporte de las sustancias,
sino también su toxicidad en relación a las modificaciones del cociente:
tóxico libre/tóxico ligado.
Circunstancias como el pH pueden provocar un
aumento o disminución en la fracción de tóxico libre, y
la presencia de proteínas con reducción de la
capacidad de transporte (albúmina glucoxilada, etc.) o
la disminución de las proteínas transportadoras
pueden originar cambios en la acción de los tóxicos.
Además, la sangre constituye un compartimiento en los
modelos compartiméntales que se utilizan para
explicar la distribución y metabolismo de los tóxicos.
Los leucocitos, hematíes y plaquetas reciben el
nombre de elementos formes, y al encontrarse
suspendidos en el plasma confieren a la sangre su
fluidez
característica.
Los elementos formes
constituyen un órgano complejo con una masa total
equivalente a la del hígado, con las siguientes
funciones:
1. Los hematíes tienen a su cargo la oxigenación de
los tejidos.
2. Los leucocitos son los
elementos encargados de
las funciones de defensa frente a agentes
extraños.
3. Las plaquetas son los elementos encargados de la
hemostasis.
El plasma desarrolla diversas funciones: inmunitaria
(inmunoglobulinas,
complemento),
hemostática
(factores de la coagulación), nutritiva (vitaminas,
principios
inmediatos),
transporte
(transferrina,
transcobalamina), equilibrio iónico (oligoelementos) y
eliminación de sustancias de desecho (CO2, productos
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eliminación de sustancias de desecho (CO2, productos
del metabolismo, etc.).
Se denomina hematopoyesis el proceso por el que se
forman las distintas células maduras de la sangre. Este
proceso no siempre se realiza en los mismos órganos,
sino que va variando a lo largo de la vida del sujeto. En
el período de vida intrauterino, este proceso tiene lugar
en distintos órganos (saco embrionario, hígado,
médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y timo). Tras el
nacimiento toda la médula ósea tiene capacidad
hematopoyética, pero en el individuo adulto la
capacidad formadora de células sanguíneas se limita a
la médula de los huesos planos (costillas, esternón,
pelvis, cráneo), huesos cortos (cuerpos vertebrales) y
epífisis de huesos largos.
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES TÓXICAS
1. Reacciones dosisdependientes. Los ejemplos clásicos de efecto tóxico
predecible, dosisdependiente,
son los causados por los agentes citostáticos usados
en la quimioterapia anticancerígena.
2. Reacciones idiosincrásicas. Son reacciones imprevisibles que sólo
ocurren en un pequeño porcentaje de
pacientes que reciben el agente y pueden ser dosisdependientes o no. La
fisiopatología de algunas de
estas reacciones es bien conocida, pero no lo es para
la inmensa mayoría de los agentes tóxicos. Podemos
establecer tres modelos clásicos:
a) Reacciones de
hipersensibilidad, en las cuales el
efecto se produce por una reacción antígenoanticuerpo, para lo que se
requiere una
sensibilización previa. Algunos ejemplos son: la
trombocitopenia inducida por la quinina y quinidina,
y la salicilamida; la granulocitopenia inducida por la
aminopirina, o la hemólisis de las células rojas
producida por la penicilina, metildopa, quinina,
quinidina y salicilamida.
b) Reacciones farmacocinéticas, ellas cuales el
efecto tóxico se relaciona a menudo con la acción
farmacológica del medicamento, acentuada
genéticamente por una anormalidad metabólica.
Es el caso de la anemia aplásica secundaria al
tratamiento con cIoramfenicol.
c) Reacciones idiosincrásicas propiamente dichas,
que no se relacionan con la acción farmacológica
conocida del fármaco, que pueden ocurrir a la
primera dosis y en las cuales el mecanismo no
está claro.
ALTERACIONES DE LOS ELEMENTOS FORMES
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ALTERACIONES DE LOS ELEMENTOS FORMES
La hematotoxicidad se manifiesta por la alteración en
el número y/o función de las células circulantes
maduras. Las alteraciones en el número consisten
frecuentemente en una reducción en la cifra de células
circulantes, a su vez resultante de la destrucción
excesiva (a nivel de sangre periférica) o supresión en
la formación (a nivel de la médula ósea). Estas
lesiones se clasifican como: anemia, granulocitopenia,
trombocitopenia, linfocitopenia o pancitopenia, dependiendo del tipo de
célula predominantemente
afectado.
Alteraciones de la serie roja
55
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1. Anemia megaloblástica. Los xenobióticos que interfieren en la síntesis de
RNA o DNA, o que producen
alteraciones en la división celular, pueden causar una
anemia megaloblástica. Estos agentes incluyen: los
antagonistas del ácido fólico (metotrexato, trimetropim,
triamtereno), los inhibidores de la sintesis de purina o
pirimidina (6mercaptopurina y 5fluorouracilo) y
análogos de la pentosa, como el citosinarabinósido.
2. Anemia sideroblástica. Anemia debida a la eritropoyesis anormal, que se
produce cuando la síntesis
intramitocondrial del hem es alterada en presencia de
cantidad suficiente de hierro que se acumula en la
mitocondria. El cloramfenicol y el tianfenicol inhiben la
síntesis mitocondrial de proteínas, por inhibición de la
enzima ferroquelatasa. El plomo es un potente
inhibidor de las enzimas implicadas en la síntesis del
hem (ALAdeshidrasa, ferroquelatasa, etc.) causando
anemia sideroblástica. Otras sustancias que la pueden
causar son isoniacida, cicloserina, etc.
3. Anemia aplásica. La anemia aplásica (o no
regenerativa) es un síndrome asociado con el fallo
global de la médula ósea, caracterizado por anemia,
pancitopenia y un grado variable de hipocelularidad de
la médula ósea. La anemia aplásica inducida por
bisulfán es el modelo mejor estudiado de los fallos de
médula ósea inducidos químicamente.
La médula ósea también es susceptible a las
radiaciones ionizantes, que pueden inducir anemia
aplásica. La radiación produce una supresión
transitoria y/o permanente, dependiendo de la dosis,
de la frecuencia de administración y de las condiciones
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de la frecuencia de administración y de las condiciones
de exposición.
4. Anemia hemolítica. Está definida por la disminución
de la vida media de los hematíes circulantes. Los mecanismos de la anemia
hemolítica de origen tóxico
pueden ser directos o por mecanismos inmunes.
a. Directos. Muchos agentes químicos actúan directamente sobre la
membrana del hematíe, por
ejemplo, saponina, fenílhídracina, arsina (AsH,),
naftaleno,
plomo,
cobre,
fenazopiridina,
formaldehído, anilina, apiol, Dpenicilamina, etílénbisdítíocarbonato de Cinc,
ácido paminosalicílíco,
etc.
También actúan por lesión de la membrana: la picadura de insectos (arañas
venenosas) y la
mordedura de serpientes. Los venenos de las
serpientes contienen ciertas enzimas proteolíticas
que producen hemólisis, al convertir la lecitina en
lisolecitina. Entre las serpientes que provocan este
cuadro figuran las cobras, las víboras, las
serpientes marinas y los crótalos (serpiente
56
cascabel).
b. Directos en individuos con déficit enzimáticos previos. La deficiencia
congénita de glucosa6fosfato
deshidrogenasa puede generar un cuadro de
anemia hemolítica si se administran sustancias
como: acetanilida, azul de metileno, ácido
nalixidico, naftaleno, nitrofurántoina, fenilhidracina.
Primaquina, pentaquina, fénilazodiaminopiridina,
sulfanilamida, sulfacetamida, sulfapiridina, azul de
toluidina, trinitrotolueno (TNT), etc.
Finalmente, la destrucción periférica de hematíes
puede implicar un mecanismo alérgico (anemia
hemolítica autoinmune), tras sensibilización con un
agente químico como la acetanilida.
Citopenias por lesión toxica de la médula ósea
Las acciones de los tóxicos pueden derivar de
múltiples mecanismos, la mayoría de los cuales no son
muy conocidos. Pueden interferir en los distintos
niveles de crecimiento y desarrollo de la célula, o bien
alterar el microambiente en el cual ésta se desarrolla.
La inhibición de un grupo de células por un tóxico o un
medicamento puede determinar la proliferación
indiscriminada de otro grupo celular, alterando así el
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indiscriminada de otro grupo celular, alterando así el
balance entre actividad estimuladora y supresora,
requerido para el normal desarrollo y función de las
células sanguíneas.
La
reducción en el número de plaquetas, granulocitos
o linfocitos circulantes es la manifestación más
frecuente de la supresión de la médula ósea:
1. Trombocitopenia. Los agentes mielosupresores
producen con frecuencia trombocitopenia. La
aplasia o hipoplasia megacariocítica puede
observarse en conjunción con la depresión de
otras líneas celulares en la médula ósea, cuando
se usan agentes citostáticos. La aplasia o
hipoplasia selectivas más frecuentes son debidas
a fenilbutazona, indometacina, sales de plata,
tolbutamida, clorotiacida, cloramfenicol, estreptomicina, sulfonamidas,
isoniacida, clorpromacina,
meprobamato, metilhidantoina y estrógenos.
2. Granulocitopenia. Puede ser un indicador útil de
mielotoxicidad. Sin embargo, fluctuaciones en el
número de granulocitos ocurren frecuentemente en
los animales de experimentación, independientemente de la supresión de la
médula ósea. La
toxicidad sistémica por agentes químicos puede
alterar de modo transitorio la cinética de los ciclos
celulares en las poblaciones proliferativas de la
médula ósea, causando amplias fluctuaciones en
el número de granulocitos circulantes. Es la
manifestación más común del daño de médula
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
ósea inducido por sustancias químicas (agentes
alquilantes, antimetabolitos, fenotiacinas, AINE's,
antitiroideos y anticonvulsivantes) o radiaciones
ionizantes.
3. Ni la monocitosis ni la monocitopenia se asocian
específicamente a la acción de ningún agente
químico, pero pueden formar parte de un síndrome
de afectación generalizada de la médula ósea.
4. La linfocitopenia parece ser el indicador más sensible y fiable de
exposiciones repetidas al benceno.
Sorprendentemente los granulocitos son bastante
resistentes al benceno y la granulocitopenia es una
manifestación tardía de toxicidad por benceno.
Aplasia pura de células rojas
El cloramfenicol se asocia frecuentemente con una depresión transitoria y
selectiva de la eritropoyesis.
HIPIERESTIMULACIÓN TÓXICA DE LA MÉDULA
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HIPIERESTIMULACIÓN TÓXICA DE LA MÉDULA
ÓSEA
Policitemias
Consisten en el incremento anormal del número de eritrocitos. La policitemia
es un cambio adaptativo a la
hipoxia, que se produce en casos de elevada altitud,
enfermos cardiopulmonares o anemia hipóxica. La
exposición crónica al monóxido de carbono o a
sustancias metahemoglobinizantes produce policitemia
secundaria, por la situación de hipoxia crónica. En la
mayoría de los mamíferos la policitemia es una de las
manifestaciones de la toxicidad por cobalto.
Hematopatías clonales
1. Síndromes mielodisplásicos. Suelen preceder a los
trastornos mieloproliferativos: la leucemia. Pueden
manifestarse como insuficiencia o alteración
proliferativa de médula ósea. El porcentaje de
transformación de los síndromes mielodisplásicos
en una leucemia franca en el hombre parece ser
particularmente elevado en los casos secundarios
a quimioterapia o a la exposición al benceno.
2. Leucemias. Son neoplasias derivadas de la acción
sobre la médula ósea que se diseminan
habitualmente a través de la sangre, al mismo
tiempo que se desarrollan. Pueden derivar de una
población anormal de células de una línea celular
determinada.
OTRAS ALTERACIONES
SANGRE PERIFÉRICA
CELULARES
EN
LA
alteran la adherencia de los granulocitos alteran el
equilibrio entre los compartimentos circulante y
marginado. El etanol, la colchicina y la epinefrina
aumentan rápidamente los granulocitos circulantes,
pero esta granulocitosis resultante no refleja un
incremento en la
resistencia porque la quimiotaxis y la
fagocitosis están suprimidas. La histamina, el óxido de
Fe y el dextrano producen una aparente
granulocitopenia, porque incrementan el pool
marginado.
La destrucción periférica de los granulocitos, aunque
suele ser infrecuente, puede ocurrir mediante la formación de un complejo
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tóxico y/o fármacohapteno tras la
administración de aminopirina, fenilbutazona y
metiluracilo.
Plaquetas. La trombocitopenia puede deberse a
aumento de la destrucción, consumo, agregación o
secuestro de plaquetas (en hemangiomas cavernosos,
necrosis hepática masiva o hiperesplenismo). La vida
media de las plaquetas puede verse afectada por
mecanismos inmunológicos y no inmunológicos.
Los agentes que actúan directamente sobre las
plaquetas incluyen la heparina, que produce
trombocitopenia transitoria por un mecanismo poco
conocido. Probablemente el alcohol también sea tóxico
directo para las plaquetas circulantes. La inmensa
mayoría de agentes químicos que producen
trombocitopenia disminuyen el número de plaquetas,
porque inducen la formación de anticuerpos, con la
consecuente destrucción de las mismas. Los
xenobióticos pueden unirse a las plaquetas y actuar de
haptenos, o promover la unión de inmunocomplejos a
las plaquetas por otros medios.
Otras muchas sustancias afectan la función
plaquetaria, causando diátesis hemorrágicas. De
hecho, el control de la agregación plaquetaria por
fármacos puede ser útil en la prevención de
complicaciones tromboembólicas en pacientes con
aterosclerosis o hipertensión. La capacidad del ácido
acetilsalicílico para inhibir la agregación plaquetaria
depende de su habilidad para suprimir la síntesis de
prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa de las
plaquetas y bloquear así la
síntesis de tromboxano A2
el cual promueve la agregación plaquetaria. Otros
AINE's, como la inclametacina y el ibuprofeno, también
inhiben la agregación plaquetaria. El dipiridamol inhibe
la agregación plaquetaria al elevar el nivel de AMPcíclico. El nitroprusiato, la
hidroxilamina, la acida y la
nitroglicerina
también
inhiben
la
agregación
plaquetaria, al menos in vitro.
Leucocitos. Un cierto número de xenobióticos que
57
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT
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UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
TOXICIDAD
POR
ALTERACIONES
EN
LA
OXIGENACIÓN. HIPOXIAS DE ORIGEN TÓXICO
Los tóxicos pueden causar hipoxia por varios mecanismos, entre los que
figuran la acción directa sobre el
hematíe (alteraciones en la hemoglobina; aquí se
podrían incluir todas las anemias), impidiendo el
transporte de O2 (anemia hipóxica), y el bloqueo de la
respiración celular a nivel hístico (anemia histotóxica).
Anemia hipóxica
1. Monóxido de carbono. Es un tóxico gaseoso que
puede disminuir el transporte de O2 por la sangre y
producir anemia hipóxica al unirse al átomo de Fe del
grupo hem compitiendo con el O2 formando
carboxihemoglobina.
2. Metahemoglobinizantes. El Fe del grupo hem de la
hemoglobina es susceptible de sufrir oxidación química
++
+++
del estado ferroso (Fe ) al férrico (Fe ), formando un
nuevo pigmento denominado metahemoglobina. Éste
presenta un color verdoso, marrón o negruzco, y no se
puede combinar reversiblemente con el. Por tanto, la
metahemoglobinemia es otra causa de anemia
hipóxica. Existen multitud de sustancias químicas que
pueden generar metahemoglobina in vivo e in vitro.
Aquellos individuos que presentan un déficit de
metahemoglobinoreductasa muestran una mayor
susceptibilidad a este cuadro; los
recién nacidos, por
ejemplo, son más vulnerables por su disminución en la
capacidad de reducción de la metahemoglobina. Muchas son las sustancias
capaces de provocar
metahemoglobinemia: acetanilida, alfanaftilamina,
nitrato de amonia, nitrito de amilo, nitrita Sódico,
anilina, benzacaina, nitrito de butilo, dinitrobencena,
dimetilamina, lidocaina, nitrobenceno, nitroglicerina,
nitrosobencena, paminopropiofenona, pnitroanilina,
paraquat, fenacetína, sulfanilamida, sulfapiridina,
hidroxilamina, aminofenoles, nitritos y nitratos sódicos
y potásicos, etc.
Hipoxia histotóxica
Es aquella condición en que la PO2 a nivel de los
tejidos periféricos es normal o elevada, pero las células
no pueden usar el O2 Puede ser debida a dos agentes:
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1. Ácido cianhidrico. El hidrógeno cianurado interrumpe
la cadena de transporte de electrones, al inhibir el
3
citocromo aa , o citocromooxidasa, bloqueando el
metabolismo oxidativo. La transferencia de electrones
del citocromo aa3 al O2, molecular es bloqueada,
aumenta la tensión de O2 a nivel hístico y se produce
incluso la oxigenación de la sangre venosa.
SINDROMES DERMATOLÓGICOS
58
La piel es un órgano heterogéneo compuesto de un
variado conjunto de elementos y apéndices, y muy
sofisticado desde un punto de vista biológico. Está
implicada en la regulación térmica, hídrica, electrolítica,
hormonal y metabólica, y en la respuesta inmune. Por
su resistencia y elasticidad es capaz de proteger el
organismo de las violencias físicas, por su
pigmentación lo protege del efecto adverso de la luz
UV y por sus propiedades de barrera lo hace de la
agresión de gran cantidad de elementos nocivos de
naturaleza química, biológica, etc.
Su integridad, su capacidad de regeneración y su
correcto
funcionamiento
son
condiciones
indispensables para la salud.
La piel tiene, además, un papel importante en la penetración de sustancias
tóxicas.
La piel presenta un patrón de lesiones elementales que
corresponden a un patrón inespecÍfico de respuesta,
por lo que pueden aparecer en relación con distintos
cuadros. Se suelen clasificar en primarias y
secundarias. Lesiones primarias son mácula, pápula,
nódulo o goma, ampolla, vesícula y pústula. Entre las
lesiones secundadas están las costras, erosiones,
ulceraciones, liquenificaciones, etc., que resultan de la
desecación de exudados, de la degeneración o de la
proliferación tisular.
De la interacción entre la piel y las sustancias tóxicas
nos interesan dos aspectos: la absorción percutánea y
la respuesta a los tóxicos por intermedio de una
patología cutánea.
ABSORCIÓN PERCUTÁNEA
El estrato córneo de la epidermis impide la
evaporación y es básicamente impermeable al agua y
a todas las sustancias hidrofílicas; no obstante, dado
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que en condiciones normales es una capa muy
hidratada, el paso de esas sustancias puede llegar a
producirse, aunque muy lentamente.
Las sustancias lipofílicas pueden penetrar a través de
la piel por difusión pasiva a través de la matriz lipidica
de los componentes de la membrana celular. Existen
una gran variedad de factores que pueden actuar
favoreciendo o entorpeciendo la absorción cutánea.
Entre los primeros se encuentran: la concentración del
tóxico, la temperatura, la humedad, el mal estado de la
piel, la edad, la extensión de la superficie corporal en
contacto, etc. Una vez que atraviesan la dermis, los
tóxicos alcanzan el torrente sanguíneo y pueden
distribuirse al resto del organismo.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA
CRUZ MORENO
La epidermis contiene, además, numerosas enzimas
capaces de actuar sobre un gran número de tóxicos,
Según estudios recientes, el conjunto de la superficie
cutánea puede tener una capacidad metabólica
equiparable o incluso superior a la hepática.
La penetración de tóxicos a través de la piel y sus posibles efectos
deletéreos son investigados por medio de
experimentación animal. No obstante, existen
diferencias considerables entre la piel humana y la de
los animales. El abundante pelo con el que cuenta la
mayoría de las especies animales, la distribución de
las glándulas sebáceas, el grosor de la piel, el pH (más
bajo en humanos habitualmente), la riqueza en células
mastocíticas, etc. son algunos de los factores que
varían de unas especies a otras.
PATOLOGÍA CUTÁNEA INDUCIDA POR TÓXICOS
Los efectos nocivos de los tóxicos cutáneos se
producen fundamentalmente por dos mecanismos: por
lesión directa de la piel (irritación) o bien por
desencadenamiento de una reacción inmunológica
(alergia). La respuesta de la piel ante estas agresiones
suele tener lugar en uno de los siguientes sentidos:
degeneración, proliferación, inflamación o bien
combinaciones de las anteriores.
Dermatitis de contacto
Este término viene a englobar un amplio grupo de
lesiones causadas por muy distintas sustancias.
Dentro de las dermatitis de contacto existen dos
variedades muy importantes: la dermatitis de contacto
irritativa y la dermatitis alérgica de contacto. Las
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características clínicas que presentan ambos procesos
inflamatorios son prácticamente indistinguibles, entre
ellas están la aparición de eritema, induración y
vesiculación en áreas cutáneas que ha contactado
directamente con el agente tóxico. Los hallazgos
histológicos no suelen
permitir el diagnóstico
diferencial entre ambos procesos, salvo que el cuadro
haya sido causado por irritantes fuertes.
Dermatitis irritativa. Es una variedad que puede
aparecer en cualquier individuo a partir del primer
contacto directo con la sustancia nociva (irritante
primario). En este proceso tienen gran importancia los
factores intrínsecos como: la concentración de la
sustancia, pH, temperatura, baja humedad relativa,
duración y repetición del contacto., etc. Son muchas
las sustancias que pueden considerarse como
irritantes,
siempre
que
actúen
a
grandes
concentraciones y sobre todo si se aplican en oclusión.
Con todo, las reacciones irritativas muestran una gran
variación de unos individuos a otros, lo que ha hecho
pensar en la existencia de un posible componente
genético.
Los detergentes, jabones y muchos compuestos
orgánicos están entre los componentes que más
frecuentemente causan dermatitis de contacto
moderadas y ligeras.
Quemadura química. Las sustancias muy corrosivas
pueden producir una necrosis coagulativa inmediata
con importante daño tisular y ulceración. Es ésta una
variedad distinta de la dermatitis irritativa, porque en
este caso la lesión es el resultado directo de la
agresión química y no depende de ningún tipo de
reacción inflamatoria secundaria. Además de estos
efectos directos, el tejido necrosado puede actuar
como reservorio y favorecer la absorción percutánea
del tóxico. Entre los principales compuestos causante
de quemadura química destacaremos: óxido de calcio,
diisocianato de tolueno, peróxido de hidrógeno, ácidos
clorhídrico y fluorhídrico, fósforo, fenol, hidróxido
sódico, etc.
Dermatitis alérgica de contacto. Es producida por
una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo
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una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo
IV.
Para que una dermatitis de este tipo se produzca, se
necesita un primer contacto con la sustancia o
alergeno
que
provoque
la
sensibilización.
Posteriormente existe un periodo de latencia hasta que
se produce la lesión que varía desde unos pocos días
hasta varios años.
En 1994, la Academia Americana de Dermatología
describía hasta un total de 2800 alergenos. Entre ellos
se encuentran numerosos productos terapeuticos
como benzocaína, αtocoferol, corticosteroides,
anestésicos locales y antibióticos como bacitracina,
polimixina, aminoglucósidos y sulfonamidas. También
presentan propiedades alergógenas compuestos como
formaldehído,
antisépticos
como
clorhexidina,
glutaraldehído y un gran número de metales (mercurio,
cromo, cobalto, níquel, etc.), colorantes y sustancias
de uso industrial.
Obviamente en algunos casos las propias condiciones
de la piel favorecen un más rápido desarrollo de estas
dermatitis (efecto aditivo por exposición a sustancias
que causan irritación y otros efectos nocivos). Este
fenómeno se denomina sinergismo y es necesario
diferenciarlo del debido a sensibilizaciones cruzadas.
Un caso típico de sinergismo es el que se produce por
eccema por cemento. Las sensibilizaciones cruzadas
se
producen
por
compuestos
químicamente
59
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relacionados que comparten los grupos funcionales
necesarios para la formación de haptenos.
Fototoxicidad
A lo largo de la vida la piel se expone a fuentes de
radiación muy diversas que van desde el espectro
electromagnético, incluyendo la luz UV y visible, a
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electromagnético, incluyendo la luz UV y visible, a
rayos infrarrojos de origen solar, a luces artificiales,
etc.
Las reacciones fototóxicas se pueden producir por
administración tópica o bien sistémica de determinadas
sustancias que actúan directamente sobre la piel en
presencia de la luz UV. Los alquitranes, ciertos
hidrocarburos aromáticos policíclicos, algunos tintes
vegetales y fármacos como las tetraciclinas,
sulfonamidas, clorpromacinas, ácido nalidixico y
fenotiacina son algunos ejemplos de sustancias
capaces de producir fototoxicidad.
La fotosensibilización o fotoalergia se origina también
por acción del sol, pero esta vez por un mecanismo de
hipersensibilidad retardada de tipo IV. Esto significa
que a diferencia del caso anterior, se necesita una
sensibilización previa. Sulfonamidas, fenotiacinas,
ciclamatos, quinina y hexaclorofenos son ejemplos de
sustancias que causan esta tipo de reacción.
Hipo e hiperpigmentación
Como se sabe, el color de la piel depende de la
melanina producida por los melanocitos en la
epidermis. La melanina es un pigmento originado por
distintas vías enzimáticas a partir de la tirosina. Por
tanto,
errores
enzimáticos
genéticamente
determinados (ej., albinismo) o bien la acción de
tóxicos de estructura química similar a la tirosina
pueden ocasionar una pigmentación anómala. Los
cambios de coloración no solo se producen por un
aumento o disminución de la melanina, si no también
por la acumulación de pigmentos exógenos (metales,
drogas) o endógenos (hemosiderina, carotenos).
Entre las sustancias que son capaces de causar
hiperpigmentacion cutánea están ciertos metales
pesados, como plata, bismuto, arsénico, mercurio, así
como algunos fármacos: acridinas, 4aminoquinoleina,
fenotiacinas, tetraciclinas, etc. La hiperpigmentacion
puede ser consecutiva a una reacción fototóxica.
Entre
los
agentes
capaces
de
producir
hipopigmentación destacan el grupo de los
fenoles y
catecoles. En principio no todos los agentes tóxicos
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catecoles. En principio no todos los agentes tóxicos
que causan despigmentación producen este efecto de
60
forma homogénea, única y selectiva. Un ejemplo es la
hipopigmentación por arsénico que da lugar a áreas
hipocromicas bien delimitadas, combinadas con otras
de hiperpigmentacion.
Urticaria de contacto
Se trata de una reacción eritematoedematosa que se
produce por aplicación o roce de la piel intacta con
ciertas sustancias que puede acompañarse de
manifestaciones sistémicas. Se clasifica en cuatro
grupos según su gravedad clínica:
Grado 1:
urticaria localizada, circunscrita a lugar
de contacto.
Grado 2:
urticaria con afección con una gran
extensión cutanea y angioedema.
Grado 3:
urticaria + asma bronquial.
Grado 4:
reacciones anafilácticas.
Las dos primeras son las más frecuentes en la
práctica. No todas las urticarias se explican por un
mecanismo inmunológico.
Formas no inmunológicas. Son las más frecuentes y
aparecen sin que exista un contacto previo con el
tóxico. La reacción suele instaurarse rápidamente y
permanecer más o menos localizada; no obstante, el
tipo de sustancia, la concentración de la misma, el
lugar de contacto en la piel, etc. son factores decisivos
que pueden contribuir al desarrollo de una respuesta
intensa y generalizada.
Entre las sustancias que producen este tipo de
urticaria están compuestos del tipo del ácido benzoico,
ácido sórbico, formaldehído, aldehido cinamico,
balsamo de Perú, esteres del ácido nicotínico, cloruro
de cobalto, trafuril R, algunos medicamentos como la
aspirina, también el ácido ascórbico, el dimetilsulfoxido
(DMSO), etc. Otros agentes causales pertenecen al
reino animal como artrópodos, medusas y orugas, e
incluso al vegetal. Ademas sea descrito
urticaria
localizada por calor.
Formas inmunológicas. Se producen por un
mecanismo de hipersensibilidad de tipo I mediado por
IgE. A diferencia de lo que ocurre en las formas
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IgE. A diferencia de lo que ocurre en las formas
inmunológicas, esta urticaria es mas frecuente en
individuos atopicos. Los grados 3 y 4, descritos
anteriormente, corresponden exclusivamente a esta
variedad de urticaria. Como datos que puede facilitar el
diagnostico estarían:
1. historia de exposición previa con ausencia de
síntomas.
2. aumento de la sensibilización especifica tras
sucesivas exposiciones.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
3. solo un pequeño grupo afectado entre todos los
individuos expuestos.
Los agentes causales son numerosos y van desde
alimentos (carne, especias, huevos, etc.) a cosméticos,
elementos físicos como el frió, medicamentos
(aminofenazona,
estreptominicina,
neomicina,
cefalosporinas, aspirina, etc.).
Cáncer cutáneo
Etiología. Entre sus agentes causales destaca la luz
UV que daña el DNA de las células epiteliales,
produciendo dimeros pirimidinicos y mutaciones de
genes supresores. Además la luz UV favorece la
progresión tumoral por otras vías (efectos
inmunosupresores, etc.).
Las radiaciones ionizantes son también una causa
importante de cáncer cutáneo. Otros potentes
carcinógenos cutáneos son los hidrocarburos
aromáticos policiclicos y el arsénico y sus derivados.
También se ha demostrado que determinados
compuestos químicos potencian el efecto nocivo de la
luz UV.
CARCINOGÉNESIS DE ORIGEN TÓXICO
El interés de los procesos neoplásicos aumenta
cuando se considera la enfermedad cancerosa bajo la
cualidad de profesional. Dicho de otra manera, si una
neoplasia tiene relación de dependencia con el campo
del trabajo y si la
profesión o el oficio como actividad
del hombre pueden ser fuentes de cánceres, surge
como lógica consecuencia la obligación de la sociedad
de prevenirlos, de atenuarlos y, en último extremo, de
reparar el daño. Indemnizando por el sufrimiento
causado y por la incapacidad para subvenir a sus
necesidades e incluso para subsistir.
CONCEPTO DE NEOPLASIA
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CONCEPTO DE NEOPLASIA
Desde un punto de vista práctico deben considerarse
como sinónimos los términos de tumor, blastoma o
neoplasia malignos, así como el de cáncer o
enfermedad cancerosa, entendiendo por tales «toda
proliferación celular atípica que se manifiesta de forma
aparentemente espontánea, de crecimiento progresivo,
sin capacidad para alcanzar una forma definitiva de
desarrollo y sin una finalidad determinada, bajo el
gobierno de leyes propias que hacen su vida
independiente de la de todo el organismo»). Sus
características fundamentales son las siguientes:
1. Morfológicamente, una atipia más o menos neta de
sus elementos celulares, constitutiva de un estado
de inmadurez evolutiva, a veces muy profunda, y
un desorden más o menos acentuado de la
arquitectura normal del tejido, que se aparta del
plan estructural fundamental.
2. Biológicamente, el hecho de vivir en el organismo
huésped, no en relación de simple simbiosis, sino
de verdadero parasitismo, en plena competencia
vital con el organismo mismo, que se manifiesta en
el crecimiento infiltrativo, la reproducción local y a
distancia, y la influencia caquectizante sobre todas
las funciones orgánicas.
ETIOPATOGENIA DE LA CARCINOGÉNESIS
La carcinogénesis constituye, sin duda, un proceso en
cascada,
cascada
de
efectos
biológicos
desencadenados por la concurrencia de factores
genéticos y epigenéticos, que el metabolismo,
modulado a su vez
por situaciones o características
individuales, se encarga de determinar y a su vez,
también cascada en la evolución de su progresiva
comprensión.
En el estudio de la carcinogénesis química y su
prevención se han sucedido los enfoques más
variados. Desde que, en 1914, BOVERI propuso la
teoría de la mutación en células somáticas como causa
desencadenante del cáncer, un buen número de
observaciones han ido configurando a lo largo de
medio siglo la importancia de la mutagénesis y de las
sustancias mutagénicas en la formación de un cáncer
de origen químico.
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Los agentes que inicialmente, incluso de forma experimental, se estimaron
capaces de inducir mutaciones
celulares han sido los microorganismos. En efecto, las
bacterias son células procariotas, es decir, su material
genético está organizado a nivel inferior que el de las
células maduras o eucaríotas, carecen de núcleo
rodeado de membrana y no realizan ni meiosis ni
mitosis. Sin embargo, la universalidad del ADN permite
extrapolar
las
interacciones
entre
estas
macromoléculas y ciertas sustancias químicas desde
los organismos procariotas a organismos superiores.
Las sustancias con actividad genética, o sustancias
genotóxicas, tienen una importancia vital por sí
mismas, aunque la entidad de ese efecto se olvide con
24
frecuencia (aterosclerosis, teratogénesis ). Producen
24
Proviene del griego teratos, que significa
monstruo. El sentido original de la palabra
viene
a
anatómicas
referirse
a
macroscópicas,
malformaciones
aunque
los
61
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alteraciones genéticas ordinarias y, por tanto,
susceptibles de ser transmitidas a generaciones
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futuras.
Las mutaciones
son cambios hereditarios en el
material genético celular que pueden producirse en
células somáticas y en células germinales. Uno de los
principales objetivos de la toxicología genética consiste
en proteger el acervo genético humano, es decir,
impedir el aumento de mutaciones en células
germinales en el hombre. Otro objetivo secundario,
aunque más conocido, es el derivado de la estrecha
relación entre las propiedades genotóxicas y carcinogenéticas de las
sustancias químicas, que permite el
uso de ensayos de genotoxicidad para identificar
productos potencialmente peligrosos que actúan sobre
las células somáticas y aumentan la probabilidad de
aparición de un cáncer.
Una importante aplicación de estos conocimientos
sería lo que podemos llamar carcinogénesis química
laboral, cuyo objetivo es la prevención del cáncer de
origen laboral.
La carcinogénesis es un proceso desencadenado por
la acción genética y epigenética de un agente
carcinógeno sobre células susceptibles, que adquieren
una ventaja selectiva para su duplicación y se
expanden clónicamente por la activación de
protooncogenes y/o la inactivación de genes
supresores de tumores.
Las primeras descripciones de enfermedades mortales
de pulmón en mineros y trabajadores en extracción de
metales correspondían, casi con seguridad, a cánceres
de pulmón, aunque entonces no se reconocieran como
tales, o se catalogaran, junto con probables
tuberculosis y silicosis, como mala metallorum (De
morbis metallicis de PARACELSO, 1531).
En el siglo siguiente, BERNARDINO RAMAZZINI
(16331714) ganó justamente el título de Padre de la
Medicina del Trabajo, después de haber descrito
detalladamente, en su obra De morbis artificium
diatriba (1700), los hábitos y las condiciones de trabajo
de un
amplio espectro de profesiones, como
basureros, monjas, carniceros, cantantes y notarios.
conceptos actuales de este término se han
expandido
para
incluir
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anomalías
del
desarrollo más sútiles, como el retraso del
desarrollo intrauterino, alteraciones de la
conducta,
muerte
intrauterina
deficiencias funcionales.
62
y
otras
En esta tarea advirtió la asociación entre una mayor
incidencia de cánceres de mama y la condición de
monja célibe, aunque entonces no pudo sospechar el
papel
que
efectivamente
desempeñan
las
interacciones hormonales en el aumento de la
incidencia de este tipo de cánceres. La conclusión más
importante de su labor fue la de añadir al cuestionario
hipocrático, establecido 2.000 años antes, la pregunta
dirigida al enfermo: ¿cuál es su trabajo?
La continuación en la labor hecha por RAMAZZINI
hubiera podido suministrarnos una valiosísima
información epidemiológica que hubiera facilitado la
comprensión del origen de diversas enfermedades,
entre ellas las neoplásicas.
La primera asociación clara entre cáncer y exposición
laboral estableció Sir PERCIVAL POTT (1775) al
observar una alta incidencia de cáncer de escroto
entre sus pacientes londinenses que habían sido
deshollinadores en su juventud. Pero tuvieron que
transcurrir 150 años hasta el aislamiento por COOK y
sus colaboradores, en 1933, del agente etiológico del
cáncer contenido en el hollín.
La asociación entre exposición laboral y neoplasia interna fue más difícil de
establecer. En 1895, REHN
reconoció a un grupo de trabajadores en fábricas
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alemanas de colorantes derivados de la anilina y
observó tres cánceres de vejiga urinaria. En 1921, la
Organización Internacional del Trabajo (OIT) publicó
que la Bnaftilamina y
la bencidina eran los
carcinógenos responsables de estos tumores.
En el siglo actual, las numerosas asociaciones
causales entre exposición laboral y cáncer se han
sucedido y analizado rápidamente. Ya a finales de los
años 50, HUEPER había reconocido más de 500
profesiones con riesgos cancerígenos demostrados y
sospechados que centenares lo podían ser también. El
siguiente paso fue aclarar el agente específico
responsable de la producción tumoral. Para BAUER,
en 1960, se habían demostrado propiedades
cancerígenas en más de 300 sustancias, número que
preveía que iría aumentando con el desarrollo de la
industria química y la producción de nuevas sustancias
de síntesis de empleo común. Suponía por ello que
alrededor de una cuarta parte de todos los productos
que la química pueda proporcionar como productos
industriales (colorantes alimenticios, farmacológicos,
cosméticos, etc.) serían nocivos, en sentido
carcinógeno.
En ese momento, BAUER dividía los carcinógenos
químicos en dos grandes grupos: carcinógenos
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
orgánicos e inorgánicos:
CARCINOGÉSIS
Carcinógenos orgánicos
A partir de los años 50 se ha intentado relacionar
estructuras químicas y actividad carcinógena.
PULLMAN y PULLMAN clasificaron los hidrocarburos
policíclicos según su densidad electrónica en regiones
específicas, las regiones K y L, asociando las clases
de compuestos resultantes con su carcinogenia.
Posteriormente, otros muchos autores han propuesto
métodos de predicción teórica de carcinogenicidad,
tema que actualmente se ha facilitado enormemente
con la creación de grandes bancos de datos,
desarrollando programas informáticos de cálculo de
potencial cancerígeno a partir del
diseño en pantalla de
una determinada estructura química.
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Pueden ser subdivididos en tres grandes grupos:
3. Anilinas. Comprenden no sólo las anilinas propiamente dichas, sino
también otras aminas
aromáticas y sustancias derivadas de ellas, todas
en relación con producciones cancerosas de la
vejiga, del uréter y de los riñones.
4. Benzoles. Se incluyen el benzol y sus derivados,
aminas, naftol, toluol y xilol, en posible relación
etiológica con la leucemia, el linfosarcoma y el
mieloma.
5. Hidrocarburos policíclicos. Comprenden los productos de la destilación del
carbón fósil y de los
petroleos. Los de mayor importancia por su poder
oncógeno son: el alquitrán, la pez, el aceite
mineral, el hollín, el asfalto, la creosota, el negro
de carbón, la parafina, el antraceno, etc. Todos
ellos son causa posible de cánceres cutáneo,
pulmonar y vesical, y también de leucemia.
Carcinógenos inorgánicos
El número de sustancias inorgánicas, metálicas o
metaloide, de las que se ha comprobado
experimentalmente su poder oncógeno, es ya muy
elevado. Las más importantes son:
1. Cromo, así como sus compuestos y derivados
(polvo metálico cromado, cromatos, pigmentos de
cromo, ácido crómico, carbonilo de cromo, etc.), en
los que se ha comprobado capacidad para
producir cánceres pulmonares y de los senos
nasales.
2. Níquel, sus compuestos y derivados (polvo de
metal de níquel, vapores de carbonilo de níquel,
aleaciones de níquel), todos los cuales pueden dar
origen a cánceres de pulmón.
3. Arsénico y otras sustancias arsenicales (óxido
arsenioso, arseniato de calcio, de sodio y de
plomo, acetoarsenito de cobre, verde de París,
púrpura de Londres, verde de Scheele, verde de
Schweinfurth, sales de Wolman, rejalgar,
oropimente, solución de Fowler,
arsenamina,
cacodilatos de sodio o potasio, lewisita, etc.), en
los que se ha demostrado relación etiológica con
cánceres cutáneos, del pulmón, de la vejiga y del
hígado.
4. Asbesto, La exposición al asbesto (silicatos que
contienen calcio, magnesio, hierro, níquel y cobre)
es una posible causa productora de cáncer
pulmonar.
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pulmonar.
5. Otros: Alumínio, Berílio, Cobalto.
Algunas de las propiedades fisicoquímicas que tienen
en cuenta estos programas están relacionadas con
características comunes a grupos de sustancias
cancerígenas. Entre ellas se encuentran las siguientes:
1. Electrofília. La mayoría de los carcinógenos son
sustancias electrofílicas por deficiencia de un par
electrónico o sustancias susceptibles de ser
transformadas metabólicamente en tales. Su
efecto crítico consistiría en la unión covalente a
macromoléculas celulares y especialmente al
ADN, lo que explica que el fenotipo del cáncer se
herede de una célula a otra.
2. Formación de radicales libres. Éstos, derivados del
metabolismo intermediario de ciertas sustancias
carcinogenéticas, no poseen carga, pero sí un
electrón desapareado que les confiere una alta
reactividad. Un ejemplo bien conocido de esto son
los radicales libres del oxígeno que desempeñan
un papel fundamental en el desarrollo neoplásico
causado por las radiaciones ionizantes.
3. Alteración de la mutilación del ADN. Es una vía
teórica por la cual algunas sustancias tóxicas
pueden inducir transformaciones neoplásicas a
través de la formación de aductos o simples
roturas, al interaccionar la sustancia química con el
material genético, o por des activación de la
enzima Sadenosilmetionínmetiltransferasa, que
es la responsable de la metilación del ADN.
4. Errores
en
la
reparación
del
ADN.
Experimentalmente se ha demostrado que la
administración de carcinógenos químicos, incluso
a baja dosis, puede provocar daños en el material
genético. Tales daños incluyen la formación de
aductos del ADN, simples roturas del ADN y otras
variaciones estructurales que pueden persistir
durante largos períodos de tiempo en el material
genético, si los mecanismos de reparación no
actúan correctamente ni con la eficacia necesaria.
63
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT
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UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
Se han propuesto otras muchas teorías sobre
determinados mecanismos cancerígenos. En cualquier
caso para la comprensión de los mecanismos
implicados en la carcinogénesis hay que tener en
cuenta la patogénesis del proceso que se descompone
en una serie de fases sucesivas, según la siguiente
secuencia:
ActivaciónIniciaciónPromociónProgresión
A todo lo anterior debe añadirse el hecho de que no
pocas de las sustancias químicas carcinogenéticas lo
son no directamente, sino a través de los productos
derivados de su metabolismo orgánico, lo que
complica en gran medida el conocimiento de los
agentes carcinógenos de naturaleza química. Un
avance en este conocimiento lo constituye el desarrollo
de
pruebas o
ensayos experimentales de
carcinogenesis.
Las técnicas experimentales más directamente relacionadas con la
evaluación, en el hombre del riesgo
carcinógeno derivado de un producto químico son
aquellas que se basan en la inducción de tumores en
mamíferos. Sin embargo, un conjunto de razones
prácticas, económicas y políticas han conducido a
realizar un gran esfuerzo para desarrollar y validar
ensayos alternativos.
Entre las razones prácticas y económicas se puede
destacar el número de sustancias químicas manejadas
en
el mercado internacional (más de 100.000) en
relación al tiempo que supone el estudio de una sola
de ellas (23 años de trabajo) y la inversión requerida.
Entre las razones políticas figuran los argumentos
éticos en contra de la experimentación animal que,
unidos a la recesión económica mundial y las
consiguientes limitaciones presupuestarias para la
investigación, han restringido considerablemente el
uso de ensayos a largo plazo con mamíferos.
A lo anterior hay que añadir los problemas que surgen
al interpretar los experimentos animales, tal como la
extrapolación de lo que ocurre en el animal en un
período de tratamiento relativamente corto respecto a
lo que se puede esperar en el hombre a lo largo de
toda una vida laboral, con su exposición a presuntos
carcinógenos.
Por todo ello se han generalizado los llamados
ensayos a corto plazo, que se han desarrollado en
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ensayos a corto plazo, que se han desarrollado en
diversos sistemas biológicos, a saber.
1. Ensayos con células procariotas. Es decir, con
bacterias, cuyo material genético está organizado
64
a un nivel inferior (test de Salmonella y test de
Escherichia coli), El resultado visible es la
producción de mutaciones, fenómeno poco
frecuente en la práctica.
2. Ensayos con células eucariotas:
a. Con levaduras.
b. Con insectos.
c. Con cultivos de células de mamífero.
I. Fundados en detectar reparaciones del
ADN.
II. Fundados en detectar daño cromosómico.
III. Fundados en detectar mutaciones génicas.
d. Con mamíferos in vivo.
I. Ensayos citogenéticos.
II. Ensayo de la mancha del ratón.
III. Ensayo de translocación hereditaria en
ratón.
IV. Ensayo de letalidad dominante en
roedores.
No se puede asegurar la prioridad de unos ensayos
sobre los demás, por lo que en general los
investigadores suelen combinarlos.
CLASIFICACIÓN
CANCERÍGENAS
DE
LAS
SUSTANCIAS
Sobre la base de los ensayos acabados de indicar se
han
publicado
varias
clasificaciones
de
carcinogenéticos. Éstas son las más Importantes,
según su origen:
De Centro Internacional de Investigación del
Cáncer (IARC)
Se clasifican las sustancias según el grado de
evidencia existente respecto a su actividad
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evidencia existente respecto a su actividad
cancerígena.
Grupo 1. Carcinógenos para humanos
El agente (o mezcla) es cancerígeno para el hombre o
las condiciones de la exposición conllevan
exposiciones cancerígenas para él.
Esta categoría se aplica cuando existen pruebas
suficientes de carcinogenicidad en humanos.
Excepcionalmente, un agente (o mezcla) puede ser
incluido en esta categoría si las pruebas en humanos
no son suficientes, pero sí lo son en animales,
mediante mecanismos que puedan ser significativos
para el hombre:
1. Agentes y grupos de agentes: arsénico, benceno,
bencidina, berilio, cadmio, ciclofosfamida, compuestos de cromo,
compuestos de níquel,
estrógenos esteroides, 2naftilamina.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
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2. Mezclas: aceite de esquisto, aceite de pizarra,
alquitranes, hollines, humo de tabaco, bebidas
alcohólicas.
3. Circunstancias de exposición: producción de
aluminio, fabricación y reparación de botas y
calzado, industria del caucho, fundición de hierro y
acero, gasificación de hulla, fabricación de
muebles y ebanistería.
Grupo 2A. Probables cancerígenos para el hombre
El agente (o mezcla) puede ser cancerígeno para el
hombre o las condiciones de la exposición conllevan
riesgo de cancerización para él.
Esta categoría se atribuye cuando existen pruebas
limitadas de la carcinogenicidad en humanos y
pruebas suficientes de ésta en
experimentación
animal.
1. Agentes y grupos de agentes: acrilonitrilo, colorantes basados en la
bencidina, benzo (a) pireno, cisplatino, esteroides, andrógenos (anabólicos),
fenacetina, Nnitrosodietilamina, óxido dietileno,
sulfato de dietilo.
2. Mezclas: bifenilos diclorados, creosotas, gases de
escape de motor diésel, insecticidas no
arsenicales (su aplicación y exposición laborales).
3. Circunstancias de exposición: uso de lámparas y
camas solares, refinado de petróleo, fabricación de
vidrio artístico.
Grupo 2B. Posiblemente carcinógenos para el hombre
Esta categoría incluye agentes, mezclas o condícíones
de exposición para los que existen pruebas limitadas
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de exposición para los que existen pruebas limitadas
de carcinogenicidad en humanos y pruebas
insuficientes en experimentación animal. También
puede ser utilizada cuando existen pruebas
inadecuadas de carcinogenicidad en humanos, pero
suficientes en experimentación animal. Ocasionalmente pueden ser incluidos
en este grupo el
agente, la mezcla o las condiciones de exposición para
los
que
existan
pruebas
inadecuadas
de
carcinogenicidad en humanos, pero limitadas en
experimentación animal junto con otros datos
significativos de apoyo.
EL IARC tiene previsto considerar excepcionalmente
en asta categoría a aquellos agentes (o mezclas)
cuyas pruebas en humanos no sean suficientes, pero
sí lo sean en animales mediante mecanismos
significativos para el hombre.
1. Agentes y grupos de agentes: acetaldehído,
acrilamida,
paraaminobenceno,
bromodiclorometano, clordano, cloroformo, cobalto
y compuestos de
cobalto,
DDT,
paradiclorobenceno,
dimetilanilina,
estireno,
fenobarbital, herbicidas clorofenoxi, hidrazina, lana
de vidrio, 2nitrofluoreno, níquel metálico,
propiltiouracilo, sacarina, tetracloruro de carbono,
tiourea, uretano.
2. Mezclas: betunes, café (vejiga urinaria), carburante
diésel marino, gasolina y sus gases de
combustión, parafinas cloradas.
3. Circunstancias de exposición: carpintería y ebanistería, trabajo en
industria de fabricación textil.
Grupo 3. Inclasificables en
carcinogenicidad para humanos
cuanto
a
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su
El agente, mezclas o condiciones de exposición no
pueden ser clasificados respecto a su carcinogenicidad
para el hombre. Esta categoría es usada ampliamente
para aquellos agentes, mezclas o condiciones de
exposición para los que existan pruebas inadecuadas
de carcinogenicidad en humanos e inadecuadas o
limitadas en animales.
Excepcionalmente, aquellos agentes (o mezclas) para
los cuales las pruebas de carcinogenicidad son
inadecuadas en humanos, pero suficientes en
animales, pueden ser incluidos en esta categoría
cuando existan pruebas decisivas de que el
mecanismo de carcinogenicidad en animales no opera
en humanos.
Se incluyen en esta categoría aquellos agentes,
mezclas y condiciones de exposición que no puedan
ser catalogados en otros grupos. En la última lista de
evaluaciones del IARC figuran para este grupo 450
agentes, mezclas y modos de exposición que es
imposible relacionados en este lugar.
Grupo 4. Agentes o mezclas de agentes
probablemente no cancerígenos para el hombre
En esta categoría se incluyen los agentes o mezclas
para los que existen pruebas que sugieren ausencia de
carcinogenicidad en humanos y en experimentación
animal. En algunos casos se pueden incluir en este
grupo los agentes o mezclas para los que las pruebas
de carcinogenicidad humana son inadecuadas, pero
con pruebas que sólo sugieren ausencia de
carcinogenicidad
en
experimentación
animal,
confirmadas adecuadamente por un
amplio espectro
de otros datos significativos.
De la Asociación de Higienistas Industriales del
Gobierno Americano (ACGIH)
65
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En el extremó opuesto a las listas del IARC se puede
considerar la lista confeccionada por la ACGIH, en la
cual se superponen criterios prácticos y económicos a
los puramente científicos.
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El Comité de Valores Límite Umbral (TLV) tiene en
cuenta como fuentes de información, para considerar
un compuesto como potencialmente cancerígeno, los
siguientes estudios: epidemiológicos, toxicológicos y,
en menor grado, historias de casos aislados. El comité
opina que el debate científico sobre la existencia o no
de un umbral biológico para los compuestos
cancerígenos es posible que se resuelva en un futuro
próximo. En la actualidad adopta de momento dos
categorías de compuestos cancerígenos:
Grupo A1. Compuestos cancerígenos confirmados
para el hombre
Se trata de compuestos químicos o sustancias
asociadas con procesos industriales, a los que se
reconoce tener un efecto potencial cancerígeno.
Grupo A2. Compuestos sospechosos
cancerígenos para el hombre
de
ser
Son aquellos compuestos químicos o sustancias
asociadas con procesos industriales sospechosos de
inducir cáncer, basándose bien en la evidencia
epidemiológica disponible o bien en la manifestación
de carcinogénesis por métodos apropiados en una o
más especies animales.
A estos criterios
recomendaciones:
se
añaden
las
siguientes
1. La exposición a los compuestos cancerígenos
debe ser mínima.
2. Los trabajadores expuestos a los cancerígenos
Al
sin
TLV
deben
ser
equipados
adecuadamente para eliminar al máximo
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posible toda exposición a
estos compuestos.
3. Para los cancerígenos tipo Al con TLV y para
los de tipo A2, la exposición de los
trabajadores por cualquier vía de penetración
debe ser cuidadosamente controlada a niveles
tan bajos como razonablemente se pueden
alcanzar por debajo del valor TLV.
La lista de la ACGIH ha sido adoptada en nuestro país,
desde el inicio de la Higiene industrial, corno principal
referencia en cuanto a valores límite para sustancias
químicas. En la actualidad, las listas de cancerígenos
adoptadas por la ACGIH y el IARC son las dos
referencias más utilizadas.
66
De la Comisión de la Unión Europea
Últimamente, sobre todo a partir de la entrada en vigor
del Acta Única Europea de 1 de julio de 1987, la
elaboración de una lista europea va adquiriendo mayor
importancia de cara a la realización del mercado único
con un cuerpo legislativo común en el área social. La
Unión Europea divide las sustancias carcinogenéticas
en tres categorías a partir de datos epidemia lógicos y
de experimentos con animales:
Categoría 1. Sustancias que se sabe que son
carcinogenéticas para el hombre
Se dispone de elementos suficientes para establecer la
existencia de una relación causal efecto entre la
exposición del hombre a tales sustancias y la aparición
del cáncer.
Categoría 2. Sustancias que pueden considerarse
como carcinogenéticas para el hombre
Se dispone de suficientes elementos para suponer que
la exposición del hombre a tales sustancias puede
producir cáncer. Dicha presunción se fundamenta en:
1.
2.
Estudios apropiados a largo plazo
animales.
Otro tipo de información pertinente.
en
Categoría 3. Sustancias cuyos posibles efectos
carcinogenéticos en el hombre son preocupantes, pero
de las que no se dispone de información
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suficiente
para realizar una evaluación satisfactoria
Hay algunas pruebas procedentes de análisis con
animales, pero que resultan insuficientes para incluidas
en la categoría 2.
En el uso y comercialización de estas sustancias se
emplean los siguientes símbolos:
Categorías 1 Y 2 = T (tóxico); R 45 (puede causar
cáncer).
Categorías 1 y 2 = T (tóxico); R 49 (puede causar
cáncer por inhalación).
Categoría 3 = Xn (nocivo); R 40 (riesgo de efectos
irreversibles).
La lista que se derive de estos principios tiene una
gran importancia práctica, puesto que las disposiciones
legales a adoptar para estas sustancias deben ser
transpuestas automáticamente a cada uno de los
Estados miembros.
TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)
PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO
PROTECCIÓN CONTRA
CANCERÍGENOS
LA
EXPOSICIÓN
A
La prevención primaria contra la exposición a
sustancias carcinógenas consiste en una serie de
medidas destinadas a minimizar la probabilidad de
contacto entre la sustancia cancerígena y el sujeto
expuesto (sea trabajador o no).
Varias organizaciones internacionales como la OIT
(Organización Internacional del Trabajo), la UE (Unión
Europea) y la ACGIH (Asociación de Higienistas
Industriales del Gobierno Americano) coinciden en que
la exposición a sustancias probadamente cancerigenas
debe mantenerse tan próxima a cero como sea
posible.
Cuando una exposición no se puede evitar por razones
técnicas o económicas, hay que proteger al trabajador
para que no se produzca la absorción y, aun con ello,
debe establecerse un programa de seguimiento
genotóxico y etiogenético de los individuos
potencialmente expuestos.
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c) Información y formación de los trabajadores y
sujetos expuestos.
d) Delimitación de las zonas de riesgo y
utilización de señales adecuadas de aviso y
seguridad.
e) Dispositivos de urgencia.
f) Seguridad en la recogida, almacenamiento y
eliminación de residuos.
g) Almacenamiento, manejo y transportes
seguros.
Cuando la exposición a sustancias con algún tipo de
actividad genética no es específica, es decir, cuando
no se conoce el agente etiológico de ese efecto, se
pueden diseñar aplicaciones de dichas técnicas en
función del tipo industrial.
Las medidas de actuación preventiva, aplicables en los
casos señalados, pueden sistematizarse en un orden
prioritario; como sigue:
1. Sustituir la sustancia carcinógena, cuando sea
posible.
2. Reducir la cuantía de producto carcinógeno en
contacto con el sujeto.
3. Cuando se usen sustancias carcinógenas, trabajar
en sistema cerrado si es técnicamente posible.
4. Que el nivel de exposición sea tan bajo como se
pueda, a través de:
a) Limitación de cantidades.
b) Limitación del número de trabajadores expuestos.
c) Modificación de las técnicas de trabajo para
evitar o reducir al mínimo la formación de
agentes carcinógenos.
d) Extracción localizada de gases y vapores
tóxicos.
e) Utilización de métodos de medición idóneos
para agentes carcinógenos.
f) Empleo de métodos de trabajo apropiados.
5. Otras medidas:
a) Medidas de protección personal colectivas y/o
individuales.
b) Medidas higiénicas.
67
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ANEXO I
MECANISMOS FUNDAMENTALES QUE INDUCEN LA INSUFICIENCIA
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MECANISMOS FUNDAMENTALES QUE INDUCEN LA INSUFICIENCIA
RESPIRATORIA EN ALGUNOS AGENTES
TÓXICOS.
CLASE
Opiáceos
1
2
Anestésicos
Bloqueantes
neuromusculares
Neurolépticos
Colinérgicos y
citotoxinas
Pesticidas
Anticolinérgicos
Simpatomimético
s
Psicodélicos
Analgésicos
Contraste
intravenoso
Tóxicos
inhalados
Miscelánea
HA
Sí
SDRA
Sí
Sí
Sí
Sí
?
Sí
?
Sí
Sí
Sí
No
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No
Sí
Sí
No
Hipnóticos y
sedantes
AGENTES
Heroína, codeína, morfina,
metadona
Pentazocina, difenoxilato
Barbitúricos, glutetimida, etanol
Clordiacepóxido, meprobamato,
Hidrato de cloral, nitracepán,
diacepán, midazolán
Halotano
Succinilcolina, pancuronio, Dtubocurarina
Amitriptilina,nortriptilina,
imipramina, doxepinas
No
Fenotiacinas
Envenenamiento por hongos y
setas.
Paratión, malatión
Paracuat
Sí
No
Sí
No
No
Sí
Atropina, belladona
Cocaína
Sí
Sí
No
Sí
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Sí
Anfetaminas, epinefrina
LSD, fenilciclidina
Paracetamol
Salicilatos
Propoxifeno
Sí
No
No
No
Sí
Sí
No
No
Sí
Sí
Yodotalamato sódico
No
Sí
No
Sí
No
Sí
No
No
Sí
No
Sí
Sí
Sí
Su
cardiotoxicidad
puede
favorecer el edema pulmonar.
Sí
Monóxido de carbono
Hidrocarburos (gasolina, etc.)
Asfixiantes (metano, CO2, etc.)
Irritantes (CI2, SO2, NH3, etc.)
Insulina
Nitronfurantoína, colchicina,
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Nitronfurantoína, colchicina,
hidroclorotiacida, disopiramida
OTROS EFECTOS
Los consumidores crónicos
tienen alteraciones de la
función pulmonar.
La diuresis alcalina forzada
puede favorecer el edema
pulmonar en el caso de los
barbitúricos.
Puede
asociarse
brocoespasmo grave.
Puede
asociarse
brocoespasmo grave.
Asocia fibrosis pulmonar
Se observan infartos de
miocardio, ictus y neumotórax.
Si
llega
a
producirse
insuficiencia
hepatorrenal,
puede complicarse con edema
pulmonar.
Interfiere el transporte de O2.
Disminuye la F1O2.
1
Hiperventilación alveolar.
2
Síndrome de distrés respiratorio del adulto (edema de pulmón no
carcinogénico).
68
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