LI 1. Memahami dan Menjelaskan Hemostasis

LO 1.1 Definisi Hemostasis

Fungsi tubuh yang bertujuan untuk mempertahankan keenceran darah sehingga darah tetap mengalir dalam pembuluh darah dan menutup kerusakan dinding pembuluh darah sehingga mengurangi kehilangan darah pada saat terjadinya kerusakan pembuluh darah.

(Bakta, 2006)

LO 1.2 Faktor Hemostasis

Faktor Sistem VasculerPeran system vascular dalam mencegah pendarahan meliputi kontraksi pembuluh

darah (Vasokontriksi) serta aktivitas trombosit dan pembkuan darah.Apabila pembuluh darah mengalami luka,akan terjadi vaskonstriksi yang mula-mula secara reflektoris dan kemudian akan di pertahankan oleh faktor local seperti 5-hidroksitriptamin (5-HT,serotonin) dan epinefrin.

Vasokonstriksi ini akan menyababkan pengurangan aliran darah pada daerah  yang luka.Pada pembulu darah kecil hal ini mungkin dapat menghentikan

pendarahan,sedangkan pada pembulu darah besar masih diperlukan sistim-sistim lain selain trombosit dan pembekuan darah.Pembuluh darah dilapisi oleh sel enofel.Apabila lapisan endofel rusak maka jaringan ikat dibawah endofel seperti serat kolagen,serat elastin,membrana basalis terbuka sehingga terjadi aktivitas trombosit yang menyebabkan adhesi trombosit dan pembentukan sumbat trombosit disamping itu terjadi aktivitas factor

Pembekuan darah baik jalur intrinsic maupun jalur ekstrinsik yang menyebabkan pembentukan fibrin.

Faktor trombosit Trombosit memegang peranan penting dalam proses awal faal koagulasi yang

akan berakhir dengan pembentukan sumbat trombosit (platelet plug)Trombosit akan mengalami

1. Platelet adhesion2. Platelet activation3. Platelet agregation

Empat langkah utama koagulasi darah untuk meghasilkan fibrin1. Langkah pertama

Proses awal yang melibatakan jalur intrinsik dan entrinsik yang menghasilkan tenase complex yg mengaktifkan FX menjadi Fxaktif

2. Langkah keduaPembentukan protombrin activator yang akan memecah protombrin menjadi tombrin

3. Langkah ketigaProtombrin activator merubah protombrin menjadi trombin

4. Langkah ke-empatThrombin memecah fibrinogen menjadi fibrin dan mengaktifkan F.XII sehingga timbul fibrin stabi

Faktor koagulasi

Faktor koagulasi atau faktor pembentukan darah adalah protein yang terdapat dalam darah (plasma). Protein ini dalam keadaan tidak aktif (proenzim) jika terjadi aktifasi protein ini (enzim) akan mengaktifkan rangkaian aktivasi berikutnya secara beruntun, seperti anak tangga.

Faktor-faktor tersebut adalah...

- FAKTOR I – fibrinogen- FAKTOR II – protrombin

Dibentuk di hati, pembtkannya dibantu oleh vit.K - FAKTOR III – Tromboplastin jaringan - FAKTOR IV – Ion kalsium

Diperlukan utk aktivasi faktor IX Membantu aktivasi faktor X oleh kompleks IXa-VIII Membantu perubahan protrombin mjd trombin oleh faktor Xa Polimerisasi monomer fibrin

- FAKTOR V – Proakselerin atau faktor labil - FAKTOR VII – Prokonvertin, autoprotrombin I, asselerator konversi protrombin

serum (SPCA) Memerlukan vit.K utk pembtkannya

- FAKTOR VIII – Faktor antihemifilia (AHF)- FAKTOR IX – Faktor christmas,komponen tromboplastin plasma (PTC)

Memerlukan vit.K utk pembtkannya - FAKTOR X – faktor stuart,stuart power

Memerlukan vit.K Merupakan kunci dari semua jalur aktivasi faktor pembekuan

- FAKTOR XI – Anteseden tromboplastin plasma (PTA)- FAKTOR XII – Faktor Hagemen - FAKTOR XIII – Faktor untuk menstabilkan fibrin

(sumber: Suhartini, Srimukti.Hemostasis)(Sumber: Bakti,made.2012. Hematologi klinik ringkas. Jakarta,EGC)

LO 1.3 Mekanisme Pembekuan Darah

Langkah-langkah dalam hemostasis :

1. Langkah I, hemostasis primer, yaitu pembentukan “primary platelet plug”2. Langkah II, hemostasis sekunder, yaitu pembentukan stable hemostatic plug

(platelet+fibrin plug)3. Langkah III, fibrinolysis yang menyebabkan lisis dari fibrin setelah dinding vaskuler

mengalami reparasi sempurna sehingga pembuluh darah kembali paten

Mekanisme sumbat plateletTrombosit beragregasi untuk membentuk suatu sumbat didefek pembuluh. Pada waktu trombosit bersinggugan dengan permukaan pembuluh yang rusak,terutama dengan serabut kolagen dinding pembuluh, sifat – sifat trombosit segera berubah secara drastis. Trombosit muali membengkak;

bentuknya menjadi ireguler dengan tonjolan – tonjolan yang mencuat dari permukaan protein kontraktilnya yang berkontraksi dengan kuat dan menyebabkan pelepasan granula yang mengandung berbagai faktor aktif; trombosit itu menjadi lengket sehingga melekat pada kolagen dalam jaringan dan pada protein yang disebut faktor von willebrand yang bocor dari plasma menuju jaringan yang trauma; trombosit menyekresikan sejumlah besar ADP, dan enzim – enzim membentuk tromboksan A2. ADP dan tromboksan kemudian mengaktifkan trombosit yang berdekatan, dan karena sifat lengket dari trombosittambahan ini maka akan menyebabkan melekat pada trombosit semula yang sudah aktif. Dengan demikian, pada setiap lokasi dinding pembulu yang luak, dinding pembuluh yang rusak menimbulkan suatu siklus aktivasi trombosit yang jumlahnya terus meningkat sehingga membentuk sumbat trombosit. Sumbat ini mulanya longgar, namun biasanya berhasil menghalangi hilangnya darah bila luka di pembuluh ukurannya kecil. Setelah itu, selam proses pembekuan darah selanjutnya, benang – benang fibrin terbentuk. Benang fibrin melekat erat pada trombosit, sehingga terbentuklah sumbat yang kuat.

Pembekuan darah Bekuan mulai terbentuk dalam waktu 15 sampai 20 detik. Bila trauma pada dinding pembuluh sangat hebat, dan dalam 1 sampai 2 menit bila traumanya kecil. Zat – zat aktivator dari dinding pembuluh darah yang rusak, dari trombosit, dan dari protein – protein darah yang melekat pada dinding pembuluh darah yang rusak, akan mengawali proses pembekuan darah. Dalam waktu 3 sampai 6 menit setelah pembuluh ruptur, bila luak pada pembuluh darah tidak terlalu besar seluruh bagian pembuluh yang terluka atau ujung pembuluh yang terbuka akan diisi oleh bekuan darah. Setelah 20 menit sampai 1 jam, bekuan akan mengalami retraksi; ini akan menutup tempat luka. Trombosit juga memegang peranan penting dalam peristiwa retraksi bekuan ini.Pembekuaan terjadi melalui tiga langkah utama:

1. sebagai respons terhadap rupturnya pembuluh darah atau kerusakan darah itu sendiri. Hasil akhirnya adalah terbentuknya suatu kompleks substansi teraktivasi yang secara kolektif disebut aktivator protrombin.

2. Aktivator protrombin mengatalisis pengubahan protrombin menjadi trombin 3. Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen menjadi benang fibrin yang

merangkai trombosit, sel darh, dan plasma untuk membentuk bekuan.

Proses hemostasis dimulai melalui dua jalur: Intrinsik : aktivasi kontak melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VII,

HMWK, PK, PF3, ion kalsium. Ekstrinsik : aktivasi oleh tromboplastin jaringan , faktor VII, ion kalsium Kedua jalur bergabung: melibatkan faktor X, faktor V, PF 3, prothrombin, fibrinogen

Pembentukan jaringan fibrosa ( penghancuran bekuan darah)Setelah bekuan darah terbentuk, dua proses berikut dapat terjadi:

1. bekuan dapat diinvsi oleh fibroblas, yang kemudian membentuk jaringan ikat pada seluruh bekuan tersebut

2. bekuan itu dihancurkanbiasanya bekuan terbentuk pada luka kecil pembuluh darah yang diinvasi oleh fibroblas, yang mulai terjadi beberapa jam setelah bekuan itu terbentuk. Hal ini berlanjut sampai terjadi pembentukan bekuan yang lengkap menjadi jaringan fibrosa dalam waktu kira – kira 1 sampai 2 minggu.sebaliknya, bila sejumlah besar darah merembes kejaringan dan terjadi bekuan jaringan yang tidak dibutuhkan, zat khusus yang terdapat dalam bekuan itu sendiri menjadi teraktivasi. Zat ini berfungsi sebagai enzim yang menghancurkan bekuan itu.

LO 1.4 Mekanisme Fibrinolitik

Fibrinolisis adalah suatu mekanisme fisiologis tubuh untuk menghancurkan fibrin secara enzimatik oleh enzim fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembaliTerdiri dari 3 faktor utama:

1. plasminogen ; yang akan diaktifkan menjadi plasmin2. pada endotelium3. inhibitor plasmin ; substansi penetral plasmin ( antiplasmin)

pencegahan pembekuan darah dalam sistem pembuluh darah normal (antikoagulan intravaskular):

1. faktor – faktor dipermukaan endotelfaktor paling penting yang dapat mencegah pembekuan dalam sistem pembulfaktor paling penting yang dapat mencegah pembekuan dalam sistem pembuluh darah normal:

licinnya permukaan endotel lapisan glikokaliks, pada endotelium, yang mempunyai sifat menolak faktor –

faktor pembekuan dan trombosit. Ikatan protein dengan membran endotel, yaitu trombomodulin yang mengikat

trombin.2. Kerja antitrombin fibrin dan antitrombin III

Antikoagulan yang menghilangkan trombin dari darah. Dua diantaranya yang paing kuat ialah:

Benang – benang fibrin yang terbentuk selama proses pembekuaan Suatu α- globulin yang disebut antitrombin III atau kofaktor antitrombin heparin. Heparin, merupakan antikoagulan kuat lainnya, tetapi kadarnya dalam darah

normalnyaa rendah, sehingga hanya dalam kondisi fisiologis khusus saja.

Proses FibrinolitikProses ini bertujuan untuk membentuk plasmin yang berguna untuk

menghancurkan bekuan fibrin yang berlebihan atau menghancurkan fibrin setelah proses reparasi dinding pembuluh darah selesai sehingga darah tersebut kembali paten.

Adanya injury (melalui kalikrein) mengaktifkan tPA yang selanjutnya mengaktifkan plasminogen menjadi plsmin. Plasmin akan memecah fibrin menjadi FDP. Untuk mengendalikan proses fibrinolysis ini maka terdapat factor pengendali : plasminogen aktifator inhibitor yang menghambat kerja tPA dan alpha-2 antiplasmin yang menghambat kerja plasmin

LO 1.5 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan faal homeostasis adalah suatu pemeriksaan yang bertujuan untuk mengetahu faal hemostasis serta kelaianan yang terjadi. Pemeriksaan ini terjadi atas:1. Anamnesis dan periksaan fisik bertujuan untuk berikut

a. Mencari riwayat pendarahan abnormalb. Mencari kelaian yang menggangu faal homeostasis, misal nya penyakit hati

kronik,SLE, gagal ginjal kronik, keganasan hematologikc. Riwayat pemakaian obatd. Riwayat pemdarahan dalam keluarga

2. Pemeriksaan penyaringa. Tes untuk menilai pembentuian homeostasis plug

1. Hitung trombosit (N=150.000-450.000)Ada 2 cara yaitu: cara Langsung dan Tidak langsung

- Langsung: darah diencerkan dengan pengenceran dan dihitung dalam kamar

hitung (manual), otomatik dan semiotomatik- Tidak langsung : dengan sediaan apus yaitu membandingkan jumlah

trombosit dengan eritosit

2. Apusan darah tepi3. Bleeding time

Menilai faktor hemostasis ekstravaskuler. Ada 2 cara yaitu cara IVY dan DUKE-Cara IVY (N=1-6menit)

-Cara DUKE (N=1-3menit)

4. Torniquet

Menguji ketahanan pembuluh darah dengan cara membendung venaPatekia lebih dari 10 berarti positif

B. Tes untuk menilai pembentukan thrombin1. APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) -Menguji: jalur intrinsik dan bersama (VII,pretaklikreinm kininogen, XI IX, VIII ,X, V, Protombrin dan fibrinogen)-Prinsip: mengukur lamanya terbentuk bekuan ke dalam plasma+tromboplastin parsial, aktivator, ion kalsium)-Normal=20 sampai 40 detik-APTT memanjang pada : Defisiensi faktor instrinsik dan ekstrinsik-Pemantauan pemberian heparin. Dosis heparin diatur sampai APTT mencapai 1,5-2,5 kali nilai kontrol

2.PPT (Plasma Protombrin Time)-Menguji faktor pembekuan jalur intrinsik dan bersama (VII,X,V,Protombrin dan fibrinogen)-memantau efek antikoagulan oral-prinsip: mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma inkubasi 37derajat ditambahkan dengan reagen trombloplastin jaringan dan ion kalsium-Normal=11-15 detik-PT memanjang: Defisiensi jalur ekstrinsik dan bersama

C. Tes untuk menilai reaksi Thrombin1. Thrombin Time (TT)

-Menguji perubahan fibrinogen menjadi Fibrin-Prinsip: mengukur lamanya terbentuk bekuan kedalam plasma+reagen trombin-Normal=16-20 detik-Hasil Thrombin Time dipengaruhi oleh Kadar dan fungsi fibrinogen-TT Memanjang

Kadar fibrinogen <100mg/ml Fibrinogen abnormal Inhibitor thrombin: heparin, FDP

2. Stabilitas bekuan darah dalam salin fisiologik dam 5 M Urea

3.TES KHUSUS

Tes khusus lanjutan, yaitu tes untuk mengetahui penyebab kelaianan faal homeostasis

Tes faal trombosit Tes ristocetin Pengukuran faktor spesifik Pengukuran alpha-2 antiplasmin

(Sumber: Bakti,made.2012. Hematologi klinik ringkas. Jakarta,EGC)

(sumber: Hastuti,Sri. 2009.Pemeriksaan homeostasis.Jakarta,Universitas Yarsi)

Pemeriksaan hemsotasis dapat digolongkan atas pemeriksaan penyaring dan pemeriksaan khusus. Pemeriksaan penyaring yang dilakukan adalah :

1. Percobaan pembendungan (Rumple Leede, Tourniquet)Percobaan ini bermaksud menguji ketahanan dinding kapiler dengan cara pembendungan vena, sehingga tekanan darah di dalam vena meningkat. Dinding kapiler yang kurang

kuat akan menyebabkan darah keluar dan merembes ke dalam jaringan sekitarnya sehingga nampak titik merah kecil (petekia).

Tujuan : Untuk menguji ketahanan dinding pembuluh darah Dipengaruhi oleh jumlah dan fungsi trombosit Pada trombositopenia (+) Pasang tensimeter ditengah nilai sistol dan diastole, tunggu sampai 10 menit lalu

liat daerah pengamatan

2. Masa PerdarahanPemeriksaan ini bertujuan untuk menilai kemampuan vaskular dan trombosit unutk menghentikan perdarahan. Prinsip pemeriksaan ini adalag menentukan lamanya perdarahan pada luka yang mengenai kapiler. Terdapat 2 macam cara yaitu cara Ivy dan

Duke. Hasil pemeriksaan menurut cara Ivy lebih dapat dipercaya, apabila perdarahan berlangsung lebih dari 10 menit dah hal ini diulang pada lengan yang lain hasilnya tetap lebih dari 10 menit, hal ini membuktikan adanya suatu kelainan dalam mekanisme hemostasis.

3. Hitung TrombositHitung trombosit dapat dilakukan dengan cara langsung dan tak langsung. Dalam

keadaan normal jumlah trombosit sangat dipengaruhi oleh cara menghitungnya dan berkisar antara 150.000-400.000 sel/µl darah. Pada umumnya jika morfologi dan fungsi trombosit normal perdarahan tidak terjadi jika jumlah trombosit > 100.000/µl. Jikas fungsi trombosit normal,pasien dengan jumlah trombosit diatas 50.000/µl tidak mengalami perdarahan kecuali terjadi trauma atau oprasi. Jumlah trombosit < 50.000/µl digolongkan

trombositopenia berdat dan perdarahan spontan akan terjadi jika jumlah trombosit < 20.000/µl.

4. Masa Protrombin plasma ( prothrombin time PT)Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yaitu faktor pembekuan VII,X,V, protombin dan fibrinogen. Selain itu juga dapat dipakai untuk memantau efek antikoagulan oral.

Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37°C ditambhakan reagens tromboplastin jaringan dan ion kalsium. Hasil pemeriksaan ini dipengaruji oleh kepekaa tromboplastin yang dipakai. Jika

hasil PT memanjang maka penyebab mungkin kekurangan faktor-faktor pembekuan dijalur estrinsik dan bersama atau adanya inhibitor.

PT memanjang jika :o Defisiensi salah satu factor diataso Inhibitor

5. Masa Tromboplastin Parsial Teraktivasi (APTT)

Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yaitu faltor pembekuan XII, prekalikrein, kininogen, XI,IX,VIII,X,V,protombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma ditambahkan reagens tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37°C. Hasil memanjang bila terdapat kekurangan faktor pembekuan di jalur intrinsik dan bersama atau bila terdapat inhibitor. Pada hemofilia A maupun B, APTT akan memanjang, tetapi pemeriksaan ini tidak dapat mebedakan kedua kelainan tersebut. APTT memanjang pada :

o Defisiensi factor-faktor diataso Inhibitor

6. Masa Trombin (trombin time TT) ( N: 16-20 detik)

Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip

pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan pada suhu 37°C bila ke

dalam plasma ditambahkan reagens trombin. Nilai normal tergantung dari kadar trombin yang

dipakai. Hasilnya dipengaruhi oleh kadar dah fungsi fibrinogen serta ada tidaknya

inhibitor. Hasilnya memanjang bila kadar fibrinogen kurang dari 100 mg/dl atau fungsi

fibrinogen abnormal atau bila terdapat inhibitor trombin seperti heparin atau FDP.

7. Pemeriksaan penyaring untuk faktor XIIIPemeriksaan ini digunakan untuk menilai kemampuan faktor XIII dalam menstabilkan fibrin. Prinsipnya faktor XIIIa mengubah fibrin soluble menjadi fibrin stabil karena terbentuknya ikatak cross link. Bila tidak ada faktor XIII, ikatan dalam molekul fibrin

akan dihancurkan oleh urea 5M atau monokhlorasetat 1%.

Pemeriksaan khusus dilakukan untuk menegakkan diagnosis pasti suatu penyakit. Pada hemofilia A dilakukan Pemeriksaan faktor pembekuan VIII dan pada hemofilia B dilakukan pemeriksaan faktor pembekuan IX.

LI 2. Memahami dan Menjelaskan Hemofilia

LO 2.1 Definisi

Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor pembekuan darah yang diturunkan (herediter) secara sex-linked recessive pada kromosom X (Xh).

(IPD JILID II)

-Hemofilia A: Hemofilia A adalah defisiensi faktor pembekuan herediter yang paling banyak ditemukan. Defeknya adalah tidak ada atau renahnya kadar faktor VII plasma. Sekitar separuh dari pasien tersebut mengalami mutasu missense atau frameshit atau delesi faktor VIII. Mutasi ini menyebabkan bentuk klinis Hemofilia A yang berat

(sumber: Hoffbrand,AV.2005.HEMATOLOGI.Jakarta,EGC)

- Hemofilia B; yang dikenal juga dengan nama :   Christmast desease, disebabkan karena kekurangan faktor IX yang meneyebabkan masalah pada proses pembekuan darah

(sumber: Hoffbrand,AV.2005.HEMATOLOGI.Jakarta,EGC)

LO 2.2 Etiologi

Disebabkan oleh mutasi gen factor VIII atau factor IX yang dikelompokkan sebagai hemofilia A dan hemofilia B terletak pada kromosom X ,sehingga termasuk

penyakit resesif terkait x oleh karena itu semua anak perempuan dari laki-laki yang menderita hemofilia adalah karier penyakit dan anak laki-laki tidak kena .anak –laki-laki dari perempuan yang karier memilki 50% kemungkinan untuk penyakit hemofilia .terjadi

homozigot pada wanita dengan hemofilia (ayah hemofilia,ibu karier),tetapi keadaan ini sangat jarang terjadi,kira 33% pasien tidak memilki riwayat keluarga dan mungkin akibat mutasi spontan.

LO 2.3 Epidemiologi

Penyakit ini bermanifestasi klinis pada laki-laki. Angka kejadian hemofilia A sekitar 1 : 10.000 orang dan hemofilia B sekitar 1 : 25.000 – 30.000 orang. Belum adat

data mengenai angka kejadian di Indonesia, namun diperkirakan sekitar 20.000 kasus dari 200 juta penduduk Indonesia saat ini. Kasus hemofilia A lebih sering dijumpai diobandingkan kasus hemofilia B, yaitu berturut-turut mencapai 80 – 85%dan 10 – 15% tanpa

memandang ras, geografi, dan keadaan sosial ekonomi. Mutasi gen secara spontan diperkirakan mencapai 20 – 30% yang terjadi pada pasien tanpa riwayat keluarga.

LO 2.4 Klasifikasi

Berdasarkan kadar/ aktivitas faktor pembekuan dalam plasma, hemofilia dapat dibedakan:

1. Hemofilia berat, bila kadar faktor pembekuan < 1 %Pada hemofilia berat dapat terjadi perdarahan spontan atau akibat trauma ringan ( trauma yang tidak berarti)

2. Hemofilia sedang, bila kadar faktor pembekuan 1-5 %Perdarahan terjadi akibat trauma yang cukup kuat

3. Hemofilia ringan, bila kadar faktor pembekuan 5- 30 %Jarang sekali terdeteksi kecuali pasien menjalani trauma cukup berat seperti eksraksi gigi, sirkumsisi, luka iris dan jatuh terbentur (sendi lutut,siku dll)

Berdasarkan berkurangnya faktor pembekuan, hemofilia dapat dibedakan :

1. Hemofilia A adalah gangguan resesif terkait-X genetik melibatkan kurangnya Faktor VIII pembekuan fungsional dan mewakili 80% kasus hemofilia.

2. Hemofilia B adalah gangguan resesif terkait-X genetik melibatkan kurangnya pembekuan IX Faktor fungsional. Ini terdiri dari sekitar 20% kasus hemofilia.

3. Hemofilia C adalah gangguan genetik autosom (yakni''tidak''X-linked) melibatkan kurangnya Faktor pembekuan fungsional XI. Hemofilia C tidak sepenuhnya resesif: individu heterozigot juga menunjukkan perdarahan meningkat.

LO 2.5 Patofisiologi dan Patogenesis

1. Hemofilia A disebabkan oleh defisiensi F VIII clotting activity (F VIIIC) dapat karena sintesis menurun atau pembentukan F VIII.C dengan struktur abnormal. Dasar abnormalitas pada hemofilia A adalah defisiensi/abnormalitas protein plasma yaitu faktor anti hemofili (AHF = anti hemophilic factor/VIII).

Dalam keadaan normal, dalam plasma F.VIII bersirkulasi dalam bentuk ikatan dengan faktor von Willebrand (vWF).Faktor vWF disebut juga F.VIII Antigen (F.VIIIAg) berfungsi sebagai pembawa F.VIII. Fungsi F.VIII Pada hemofilia A, vWF di produksi dalam kualitas normal dengan jumlah normal atau meningkat.

Pada hemofilia A didapatkan gangguan pada proses stabilisasi sumbat trombosit oleh fibrin. Mutasi genetik yang ditemukan pada hemofilia A :

Transposisi basa tunggal : codon arginin menjadi stop codon yang menghentikan sintesis F.VIII yang menyebabkan hemofilia berat. Substitusi sam amino tunggal : menyebabkan hemofilia ringan. Delesi beberapa ribu nukleotida : menyebabkan hemofilia berat.

2. Hemofilia B disebabkan karena defisiensi F.IX.F.VIII diperlukan dalam pembentukan tenase complex yang akan mengaktifkan F X. Defisiensi F VIII menggagu jalur intrinsik sehingga menyebabkan berjurangnya pembentukan fibrin. Akibatnya terjadilah gangguan koagulasi. Hemofilia diturunkan secara sex-linked recessive. Lebih dari 30% kasus hemofilia tidak disertai riwayat keluarga, mutasi timbul secara spontan.

Hemofilia B disebabkan kekurangan faktor IX. Kerusakan dari faktor VIII dimana tingkat sirkulasi yang fungsional dari faktor VIII ini tereduksi.Aktifasi reduksi dapat

menurunkan jumlah protein faktor VIII, yang menimbulkan abnormalitas dari protein.

Faktor VIII menjadi kofaktor yang efektif untuk faktor IX yang aktif, faktor VIII aktif, faktor IX aktif, fosfolipid dan juga kalsium bekerja sama untuk membentuk fungsional aktifasi faktor X yang kompleks (”X ase”), sehigga hilangnya atau kekurangan kedua

factor ini dapat mengakibatkan kehilangan atau berkurangnya aktifitas faktor X yang aktif dimana berfungsi mengaktifkan protrombin menjadi trombin, sehingga jika trombin mengalami penurunan pembekuan yang dibentuk mudah pecah dan tidak bertahan mengakibatkan pendarahan yang berlebihan dan sulit dalam penyembuhan luka.

Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi Xa (belum aktif). Rangkaian reaksi pertama memerlukan faktor jaringan (tromboplastin) yang dilepas endotel pembuluh saat cedera. Faktor jaringan ini tidak terdapat dalam darah, sehingga disebut

faktor ekstrinsik.Sedangkan faktor VIII dan IX terdapat dalam darah, sehingga disebut jalur intrinsik.

Dalam proses ini, pengaktifan salah satu prokoagulan akan mengakibatkan pengaktifan bentuk penerusnya. Jalur intrinsik diawali dengan keluarnya plasma ataukolagen melalui pembuluh yang rusak dan mengenai kulit.Faktor-faktor koagulasi XII, XI, dan IX harus

diaktifkan berurutan.Faktor VIII harus dilibatkan sebelum faktor X diaktifkan.Namun pada penderita hemofilia faktor VIII mengalami defisiensi, akibatnya proses pembekuan darah membutuhkan waktu yang lama untuk melanjutkan ketahap berikutnya.

Kondisi seperti inilah yang menghambat pengaktifan jalur intrinsik.Secara tidak langsung juga menghambat jalur bersama, karena faktor X tidak bisa diaktifkan. Pembentukan

fibrin, walaupun dibantu oleh fosfolipid, trombosit tidak berarti tanpa faktor Xa.Untaian fibrin tidak terbentuk maka dinding pembuluh yang cedera menutup.Dan perdarahan pun sulit dihentikan, hal ini dapat diuji dengan tingginya (lamanya) PTT (partial tromboplastin time).

Hukum mendel pada penderita hemofilia

Gambar 1 memperlihatkan apa yang akan terjadi jika seorang lakilaki penderita hemofilia memilikiseorang anak dari seorang wanita normal.

Semua anak perempuan akan menjadi pembawa sifat hemofilia (carrier), jika mereka mewarisi kromosom X yang membawa sifat hemofilia dari sang ayah. Dan semua anak laki - laki tidak akan terkena hemofilia, jika mereka mewarisi kromosom Y normal dari sang ayah.

Gambar 2 menggambarkan keadaan keturunan, jika seorang laki- laki normal memiliki anak dari seorang wanita pembawa sifat hemofilia hemofilia

LO 2.6 Manifestasi Klinis

Gejala klinik Hemofilia A dan B tidak dapat dibedakan. Hemofili dijumpai pada anak laki- laki, sedangkan pada anak wanita sebagian besar carrier. Gejala klinik dapat timbul berupa

1. Bayi dapat menderita pendarahan pasca sirkumsisis atau mengalami pendarahan seni dan jaringan lunak serta memar yang berlebihan

2. Hemartosis berulang yang terasa nyeri dan Hematom otot mendominasi perjalanan penyakit pada pasien dengan sakit berat dan tidak diobati dengan baik, dapat menyebabkan deformitas sendi yang progersif dan kecacatan

3. Hematuria dan pendarahan saluran cerna4. Pendarahan operatif dan pasca trauma dapat mengancam jiwa baik dalam pasien yang

sakit ringan maupun berat, walaupun tidak seringm pendarahan intraserebral spontan lebih sering terjadi daripada populasi umum dan merupakakn kematian paling sering pada pasien dengan penyakit berat

5. Pseudotumor hemofilik dapat terjadi di tulang panjang, pelis, serta jari jari kaki dan tangan. Penyakit ini terjadi akibat pendarahan subperopsteum berulang dengan destrukis tulang, pementukan tulang baru , dan fraktur

6. Terdapatnya virus defisiensi imun manusia (HIV) menyebabkan lebih dari 50% penderita hemofilia mentebabkan terinfeksinya HIV. Sindrom defisiensi imun didapat (AIDS) telag menjadi penyebab lazim kematian pada hemofilia berat.

7. Pendarahan pasca pencabutan gigi (Sumber: Bakti,made.2012. Hematologi klinik ringkas. Jakarta,EGC)

LO 2.7 Diagnosis dan Diagnosis Banding

-Pemeriksaan riwayat genetik

Pemeriksaan Fisik

a. AktivitasKelemahan ototGejala : kelelahan, malaise, ketidakmampuan melakukan aktivitas.b. Sirkulasikulit, membran mukosa pucat, defisit saraf serebral/ tanda perdarahan serebralGejala : Palpitasic. Eliminasi

Gejala : Hematuriad. Integritas EgoDepresi, menarik diri, ansietas, marah.Gejala : Perasaan tidak ada harapan dan tidak berdaya.e. NutrisiGejala : Anoreksia, penurunan berat badan.f. NyeriPerilaku berhati-hati, gelisah, rewel.Gejala : Nyeri tulang, sendi, nyeri tekan sentral, kram ototg. KeamananHematom.Gejala : Riwayat trauma ringan.-Terjadi perdarahan spontan pada sendi dan otot yang berulang disertai dengan rasanyeri dan terjadi bengkak.-Perdarahan sendi yang berulang menyebabkan menimbulakan Atropati hemofiliadengan menyempitnya ruang sendi, krista tulang dan gerakan sendi yang terbatas.-Biasanya perdarahan juga dijumpai pada Gastrointestinal, hematuria yangberlebihan, dan juga perdarahan otak.-Terjadi Hematoma pada Extrimitas.-Keterbatasan dan nyeri sendi yang berkelanjutan pada perdarahan.

Pemeriksaan Penunjang/laboraturium1. Tes penyaring

APTT memanjang (APTT tidak memanjang pada hemofilia ringan) waktu pendarahan, PPT an waktu trombin normal. Masa pembekuan memanjang Masa pembekuan tromblopastin abnormal

2. Tes konfirmatif, terdiri atas Pengukuran kuantitatif F.VIII an F.IX Jika F.VIII defisiensi maka dilanjutkan dengan pemeriksaan faktor Von

Willebrand

3.Pemeriksaan pada karier wanita juga menunjukkan F.VIIIC menurun

(Sumber: Bakti,made.2012. Hematologi klinik ringkas. Jakarta,EGC)

Untuk menentukan letak kelainan hemostasis diperlukan anamenesia yang baik dan teliti, pemeriksaan dan evaluasi manifestasi klinik perdarahan yang cermat serta pemeriksaan laboratorium yang tepat.

Hemofila A

Diagnosis ditegakkan bila pada pemeriksaan ini hasilnya abnormal:

1. Masa tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) memajang.2. Pemeriksaan faktor pembekuan VIII

Masa perdarahan dana masa protombin normal.

Hemofilia B

Diagnosis ditegakkan bila pada pemeriksaan ini hasilnya abnormal:

1. Masa tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) memajang.2. Pemeriksaan faktor pembekuan IX

Masa perdarahan dana masa protombin (TT) normal.

Hemofilia A Hemofilia B Penyakit vonWillebrand

Pewarisan X-linked recessive X-linked recessive Autosomal dominant

Lokasi perdarahan utama

Sendi,otot,pascatrauma/operasi Sendi,otot,post trauma/operasi

Mukosa,kulit post trauma operasi

Jumlah trombosit

Normal normal Normal

Waktu perdarahan

Normal normal Memanjang

PPT Normal normal NormalaPTT memanjang memanjang Memanjang/normalF VIII C Rendah normal RendahF VIII AG Normal normal RendahF IX Normal rendah NormalTes ristosetin Normal normal Terganggu

(Sumber: Bakti,made.2012. Hematologi klinik ringkas. Jakarta,EGC)

Diagnosis banding

- Hemofilia A dan B dengan defisiensi faktor XI dan XII- Hemofilia A dengan penyakit von Willebrand (khususnya varian Normandy),

inhibitor F VIII yang didapat dan kombinasi defisiensi F VIII dan V congenital- Hemofilia B dengan penyakit hati, pemakaian warfarin, defisiensi vitamin K,

sangat jarang inhibitor F IX yang didapat

LO 2.8 Tatalaksan dan PencegahanTerapi suportifPengobatan rasional pada hemofilia adalah menormalkan kadar faktor antihemofilia yang kurang. Namun ada beberapa hal yang harus diperhatikan:

Melakukan pencegahan baik menghindari luka atau benturan. Merencanakan sutau tindakan operasi serta mempertahankan kadar aktivitas

faktor pembekuan sekitar 30-50%. Untuk mengatasi perdarahan akut yang terjadi maka dilakukan tindakan pertama

seperti rest, ice, compressio, elevation (RICE) pada lokasi perdarahan. Kortikosteroid. Pembeian kortikosteroid sangat membantu untuk menghilangkan

proses inflamasi pada sinovitis akut yang terjadi setelah serangan akut hemartrosis. Pemberian prednison 0,5-1 mg/kg BB/hari selama 5-7 hari dapat mencegah terjadinya gejala sisa berupa kaku sendi (artrosis) yang mengganggu aktivitas harian serta menurunkan kualitas hidup pasien hemofilia.

Analgetika. Pemakaian analgetika diindikasikan pada pasien hemartrosis dengan nyeri hebat, dan sebaiknya dipilih analgetika yang tidak mengganggu agregasi trombosit (harus dihindari pemakaian aspirin dan antikoagulan).

Rehabilitasi medik. Sebaiknya dilakukan sedini mungkin secara komprehensif dan holistik dalam sebuah tim, karena keterlambatan pengelolaan akan menyebabkan kecacatan dan ketidakmampuan baik fisik, okupasi maupun psikososial dan edukasi. Rehabilitasi medik artritis hemofilia meliputi: latihan pasif/aktif, terapi dingin dan panas (hati-hati), penggunaan ortosis, terapi psikososial dan terapi rekreasi serta edukasi.

Terapi Pengganti Faktor PembekuanPemberian faktor pembekuan dilakukan 3 kali seminggu untuk menghindari kecacatan fisik (terutama sendi) sehingga pasien hemofilia dapat melakukan aktivitas normal. Namun untuk mencapai tujuan tersebut dibutuhkan faktor anti hemofilia (AHF) yang cukup banyak dengan biaya yang tinggi.

Terapi pengganti faktor pembekuan pada kasus hemofilia dilakukan dengan memberikan F VIII atau F IX, baik rekombinan, konsentrat maupun komponen darah yang mengandung cukup banyak faktor-faktor pembekuan tersebut. Pemberian biasanya dilakukan dalam beberapa hari sampai luka atau pembengkakan membaik; serta khususnya selama fisioterapi.

Konsentrat F VIII/F IXHemofilia aberat maupun hemofilia ringan dan sedang dengan episode perdarahan yang serius membutuhkan koreksi faktor pembekuan dengan kadar yang tinggi harus diterapi dengan konsentrat F VIII yang telah dilemahkan virusnya.

Faktor IX tersedia dalam 2 bentuk yaitu prothrombin complex concentrates (PCC) yang berisi F II, VII, IX dan X, dan purifid F IX concentrates yang berisi sejumlah F IX tanpa faktor lain. PCC dapat menyebabkan trombosis paradoksial dan koagulasi intravena tersebar yang disebabkan oleh sejumlah konsentrat faktor pembekuan lain. Risiko ini dapat meningkat pada pemberian F IX berulang, sehingga purified konsentrat F IX lebih diinginkan.

Waktu paruh F VIII adalah 8-12 jam sedangkan F IX 24 jam dan volum distribusi dari F IX kira-kira 2 kali dari F VIII.Kebutuhan F VIII / F IX dihitung berdasarkan rumus:

1. volume plasma (VP) = 40 ml/kgBB x BB (kg)F VIII / F IX yang diinginkan (U) =VP x (kadar yang diinginkan (%) – kadar sekarang (%) 100

2. F VIII yang diinginkan (U)BB(kg) x kadar yang diinginkan (%) / 2FIX yang diinginkan (U)BB(kg) x kadar yang diinginkan (%)

Kriopresipitat AHFKriopresipitat AHF adalah suatu komponen darah non seluler yang merupakan konsentrat plasma tertentu yang mengandung F VIII, fibrinogen, faktor von Willebrand. Dapat diberikan apabila konsentrat F VIII tidak ditemukan. Satu kantong kriopresipitat berisi 80-100 U F VIII.Satu kntong kriopresipitat yang mengandung 100 U F VIII dapat meningkatkan F VIII 35%. Efek samping dapat terjadi reaksi alergi dan demam.

1-deamino 8-D Arginin Vasopresin (DDAVP) atau DesmopresinHormon sintetik anti diuretik (DDAVP) merangsang peningkatan kadar aktivitas F VIII di dalam plasma sampai 4 kali, namun bersifat sementara.sampai saat ini mekanisme kerja DDAVP belum diketahui seluruhnya, tetatpi dianjurkan untuk diberikan pada hemofilia A ringan dan sedang dan juga pada karier perempuan yang simtomatik. Pmberian dapat secara intravena dengan dosis 0,3 mg/kg BB dalam 30-50 NaCl 0,9% selama 15-20 menit dengan lama kerja 8 jam. Efek puncak pada pemberian ini dicapai dalam waktu 30-60 menit.pada tahun 1994 telah dikeluarkan konsentrat DDAVP dalam bentuk semprot intranasal. Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan BB < 50 kg 150 mg (sekali semprot), dan 300 mg untuk pasien dengan BB > 50 kg (dua kali semprot), dengan efek puncak terjadi setelah 60-90 menit.

Pemberian DDAVP untuk pencegahan terhadap kejadian perdarahan sebaiknya dilakukan setiap 12-24 jam.

Efek samping yang dapat terjadi berupa takikardia, flushing, trombosis (sangat jarang) dan hiponatremia. Juga bisa timbul angina pada pasien dengan PJK.

AntifibrinolitikPreparat antifibrinolitik digunakan pada pasien hemofilia B untuk menstabilkan bekuan/fibrin dengan cara menghambat proses fibrinolisis.Hal ini ternyata sangat membantu dalam pengelolaan pasien hemofilia dengan perdarahan; terutama pada kasus perdarahan mukosa mulut akibat ekstraksi gigi karena saliva banyak mengandung enzim fibrinolitik. Epsilon aminocaproic acid (EACA) dapat

diberikan secara oral maupun intravena dengan dosis awal 200 mg/kg BB, diikuti 100 mg/kg BB setiap 6 jam (maksimum 5 g setiap pemberian). Asam traneksamat diberikan dengan dosis 25 mg/kg BB (maksimum 1,5 g) secara oral, atau 10 mg/kg BB (maksimum 1 g) secara intravena setiap 8 jam. Asam traneksamat juga dapat dilarutkan 10 % bagian dengan cairan parenteral, terutama salin normal.

Terapi Gen Penelitian terapi gen dengan menggunakan vektor retrovirus, adenovirus dan adeno-asociated virus memberikan harapan baru bagi pasien hemofilia. Saat ini sedang intensif dilakukan penelitian invivo dengan memindahkan vektor adenovirus yang membawa gen antihemofilia ke dalam sel hati. Gen F VIII rlatif lebih sulit dibandingkan gen F IX, karena ukurannya (9 kb) lebih besar; namun khir tahun 1998 para ahli berhasil memindahkan plasmid-based factor VIII secara ex vivo ke fibroblas.

(sumber: Hoffbrand,AV.2005.HEMATOLOGI.Jakarta,EGC)

Pencegahan :1. Hindari trauma2. Hindari mengkonsumsi obat-obatan yang mempengaruhi kerja trombosit yang berfungsi

membentuk sumbatan pada pembuluh darah, seperti asam salisilat, obat antiradang jenis nonsteroid,ataupun pengencer darah seperti heparin.

3. Kenakan tanda khusus seperti gelang atau kalung yang menandakan bahwa ia menderita hemofilia.

4. Hal ini penting dilakukan agar ketika terjadi kecelakaan atau kondisi darurat lainnya, personel medis dapat menentukan pertolongan khusus.

LO 2.9 Prognosis

Baik dengan penganganan yang tepat, apa bila dalakuan terapi yang sesaui dan dengan pengobatan yang pas, maka si pasien dapat bertahan hidup cukup lama, tetapi dengan catatan si pasien harus melakukan pengobtan terus menerus, seperti tersedianya fasilitas seperti darah segar, kriopresipitat dan factor VIII menyebabkan prognosis hemofila menjadi baik.

Saat pengobatan, cepat dan sangat memadai dapat mengurangi risiko pendarahan yang mengancam jiwa dan tingkat keparahan kerusakan jangka panjang untuk sendi, tetapi kerusakan sendi tetap menjadi komplikasi kronis hemophilia.

Apabila keterlambatan penangan terhadap hemofilia ini dapat menyebabkan prognosisnya menjadi buruk dan bahkan kematian bagi sang penderita