Download pdf - Suport LP Onco 2015

8/16/2019 Suport LP Onco 2015

1/221

1

1

Catedra de Oncologie- UMF ”GR.T. Popa” Iaşi

ÎNDRUMĂTOR DELUCRĂRI PRACTICE DEONCOLOGIE GENERALĂ

Conf Dr Lucian MironAsist Dr Mihai MarincaAsist Bogdan Gafton

IASI - 2013


2/221

2

2

Cuprins:

Lucrarea practică 1:Cancerul: definitii, locul în patologia contemporana. Epidemiologie descriptivă 4

• Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporană. Fenotipulmalign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne

• Epidemiologia descriptivă a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.• Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului

Lucrarea practică 2: 19Etiologia cancerelor, factorii de risc. Cancerogeneza - proces stadial

• Factorii de risc în cancer• Carcinogeneza – proces biologic stadial; carcinogeneza fizica, chimica,

biologica• Stadiile carcinogenezei: initierea, promotia si progresia

Lucrarea practică 3: 68Invazia si metastazarea - semnificatie clinica, tipuri de metastazare

• semnificatia clinica si terapeutica a invaziei si metastazarii• etapele metastazarii• angiogeneza tumorala• tipuri de metastazare clinica

Lucrarea practică 4: 76 Depistarea precoce si screening în cancere: principii, tehnici, practica

• preventia primară- definiţii, mijloace• screeningul cancerelor- principii• principii si tehnici de screening în diferite cancere: col uterin, mamar, acolo-

rectal, prostatic, cancere cutanate

Lucrarea practică 5: 107

Managementul pacientului cu cancer: etapa diagnostică • etapa suspiciunii diagnostice in cancer: semnele loco-regionale şi sistemice in

cancer; principiile diagnosticului in cancer• foaia de observatie în oncologie; tehnica examenului fizic• etapa stabilirii extensei bolii: stadializarea cancerelor- principii si reguli ale

sistemului TNM• prognosticul si decizia terapeutică in cancer


3/221

3

3

LUCRAREA PRACTICA 6. 171

Principii de tratament oncologic loco-regional• chirurgia oncologica: indicatii, recomandari, limite• radioterapia: prezentarea aparaturii de radioterapie, norme de radioprotectie,

efecte• secundare

• chimioterapia, hormonoterapia, terapiile biologice în cancer: clasificare,indicatii,• rezultate, precautii, efecte secundare

LUCRAREA PRACTICA 7 204

Principiile tratamentului paliativ in oncologie• ce este tratamentul paliativ?• obiectivele tratamentului paliativ, mijloace de realizare.• tratamentul simptomatic si suportiv• îngrijirea pacientului terminal


4/221

4

4

LUCRAREA PRACTICĂ 1

Tematica:• Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporană. Fenotipul

malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne• Epidemiologia descriptivă a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.

• Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului.

Cancerul- o patologie mondial ă Omenirea se găseşte în faţa unei probleme de sănătate critice: în

următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. În anul 2010, cancerul a depăşit bolile cardio-vasculare,devenind ucigaşul numărul unu, cu o tendinţă de dublare a număruluicazurilor şi deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şimalaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese în anul 2007, din care

72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare. Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală ce determinând circa 12,5% din toatedecesele pretudindeni în lume.Către anul 2020 sunt estimate 15 milioane de cazuri noi în fiecare an din

care 70% în ţările în curs de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puţinpregătite să facă faţă problemei dezvoltării cancerului şi unde ratele desupravieţuire sunt adesea cu 50% mai reduse decât cele înregistrate înţările dezvoltate. Presupunând o creştere a incidenţei anuale şi omoralitate anuală de 1%, către anul 2030 ar putea exista 26,4 milioane denoi pacienţi cu cancer, 17, 1 milioane de decese anual şi 80 de milioanede persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic.

Fenotipul malign Hanahan şi Weinberg au definit în anul 2000 cele şase capacităţi(hallmarks) ale cancerului:

1. Semnalizare proliferativă susţinută 2. Sustragerea (insensibilitatea) la semnalele inhibitorii ale

creşterii (supresorii creşterii)3. Rezistenţa la moartea celulară

4. Imortalitatea replicativă (replicare nelimitată)5. Inducţia angiogenezei (neoangiogeneza tumorală)6. Invazia si metastazarea.


5/221

5

5

Constatând că aceste 6 trăsături au rezistat în timp, în anul 2011,aceiaşi autori au adăugat ale 2 noi „ capacităţi” dar şi două condiţiiale fenotipului malign:

7. Eludarea ( scăparea) mecanismelor de distrugere imune8. Inflamaţia ce promovează tumora

şi două CONDIŢII:

a). instabilitatea genomică şi mutaţiileb). reorganizarea metabolismului energetic

Tumorile sunt clasificate în funcţie de ţesuturile din care se formează,tipurile principale fiind:- Carcinoamele derivate din epiteliile de înveliş, carcinoamele sunt

cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezintă 85-90%); dinteacestea, cancerele cu originea în ţesutul glandular (ex. mamar, colo-rectal, prostată, etc.) sunt denumite adenocarcinoame

- Sarcoamele ( derivate din ţesurile conjunctive, muşchi, oase)- Limfoamele şi leucemile derivate din ţesuturile hematopoietice

- Tumori derivate din celulele ţesutului nervos.- Tumorile germinale

Proprietăţi caracteristice celulei canceroase

Se desemnează sub termeul de transformare celular ă malignă ansamblul de evenimente care fac ca celula normală să treacă la unstatus malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diversemodificări:

- morfologice- biochimice ( pierderea mecanismlor de reglare a proliferării,

dereglarea apoptozei)- biologice ( dobândirea unui fenotip transformat)- capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.

Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:

1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia loranormală. Morfologia celulelor maligne este obişnuit diferită de celulacorespondentă normală a ţesutului de origine. Celulele canceroase tind să fie variabile în dimensiune şi formă. Astfel, celula malignă tinde să prezinte nucleul mai mare, cu mai mulţi nucleoli, cromatina prezintă aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal, cu mai


6/221

6

6

puţină citoplasmă decât celula normală, raportul nucleu/citoplasmă estefrecvent mai mare iar în celula canceroasă nucleolii sunt mai mari şi maiproeminenţi.Celulele canceroase demonstrează o mare variabilitate în dimensiuni şi

formă. Acestea sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierdunele trăsături caracteristice celulelor normale.

2. Celulele canceroase tind să fie mai puţin diferenţiate decâtţesuturile înconjurătoare. Pot prezenta unele asemănări cu ţesuturile înconjurătoare dar pot fi şi nediferenţiate, f ăcând dificilă identificareaţesutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-şi

îndeplini funcţiile normale dar câştigă funcţii diferite (capacitate demigrare, sinteză de factori hormonali care amplifică activităţi specificeorganice).

3. Celulele canceroase î şi pierd capacitatea de recunoaştere şiaderenţă la celulele aceluiaşi ţesut. De asemenea, î şi pierd capacitatea deancorare la ţesutul similar, permiţând migrarea spre alte sedii aleorganismului.Celulele maligne sunt capabile să crească f ără să fie ataşate

de un substrat, exprimând independenţa de anocoraj.4. Celulele canceroase pierd markeri şi receptori de pe suprafaţă,

modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de cătresistemul imun, care nu le percepe ca anormale.

5. Procentul de celule care proliferează într-o tumoră este mult maicrescut decât cel al celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărulde celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale;astfel, în celula canceroasă frecvent se pot identifica 20 sau mai multemitoze la 1000 de celule în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărulmitozelor este de mai puţin de 1 la 1000 de celule. Numărul de celule înţesutul malign este obişnuit mai crescut faţă de ţesutul normal iar fracţia(rata) de proliferare este mai crescută ( ex. măduva osoasă hematogenă,celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinală. Volumultumoral de dedublare în timp este variabil şi reflectă tipul tumoral,vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele hormonale.

6. Celulele canceroase se divid în manieră întâmplătoare,dezorganizată, creând celule cu leziuni genetice şi alterări structurale şifuncţionale. Mitozele anomale şi aspectul de „ celule gigante” cupleomorfism crescut ( variabilitate în formă şi dimensiuni) sau nucleimultipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.

7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morţii

programate (pierderea funcţiilor genelor supresoare). Aceste nu mai


7/221

7

7

devin susceptibile să sufere apoptoza, o funcţie care limitează număruldiviziunilor pe care le suferă o celulă normală. Această funcţie previne cacelulele cu defect să se mai replice ulterior.Celulele normale prezintă un program autonom de control a număruluifinit de diviziuni după care devin senescente. Mecanismul de control anumărului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale

de la capătul cromozomilor numiţi telomeri, care se scurteaz cu ocaziafiecărei diviziuni. Celuleler canceroase menţin de lungimea telomeriloriar alterarea reglării menţinerii telomerilor determină un potenţialreplicativ nelimitat.

8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile să supravieţuiască cu oxigenare mai redusă decât celulele normale, permiţând proliferareachiar în condiţii de deficit de nutrimente.

9. Creşterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex.estrogeni în cancerul mamar, testosteron în cancerul de prostată), factoride creştere (ex. factor de creştere epidermal – EGF), sau enzime (ex.cicline, sau ciclin-kinaze).

10. Evident, prezenţa invaziei în ţesutuile normale poate fi frecvent întâlnită indicând că tumora a devenit invazivă şi poate deja metastaza.

11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolată sunt numite înfuncţie de ţesutul de origine. Tumorile maligne î şi derivă numele înfuncţie de localizare, comportament, ţesut şi grad de stimulare a celulelornormale (diferenţiere).

Alte tră să turi unice ale celulelor canceroase sunt:a. Originea clonal ă – majoritatea celulelor canceroase par să aibă

originea într-o singură celulă anormală. Unelele cancere provin din clonemaligne multiple fie ca efect a cancerizării „ în câmp” ( în care mai multecelule ale ţestului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa căilor aierenela fumători) sau ca rezultat a defectelor moştnite la nivelul anumitor gene.b. Instabilitatea genetică - datorită defectelor în repararea ADN a

leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populaţiei de celuletumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone activedevin progresiv mai puţin responsive la mecanismele de control aleproliferării prezentând o capacitae crescută de a supravieţui în mediustrăin,precum în cazul metastazelor.c. Pierderea inhibi ţ iei de contact şi creş terea independentă de substrat-celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu

prezintă un ancoraj la un substrat solid de care acestea aderă. Celulele


8/221

8

8

normale î şi blochează diviziunea dacă ating un substrat confluentmonocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi factorii de creştereşi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulelecanceroase pot creşte independent într-un mediu semisolid f ără necesitatea unui substrat de aderenţă; acestea continuăă să proliferezechiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulară.

d. Proliferarea progresivă independentă de factorii de creş tere şi substan ţ ele nutritive a fost observată în celulele de cultură. Celulelecanceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultură, necesari pentrusupravieţuire.

Tumori maligne versus benigneUrmătoarele trăsături diferenţiază o tumoră malignă de una malignă:

1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur.Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, f ără invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de

masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora putând pune înpericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau prinseceţia unor susstanţe biologic active, precum hormonii, care modifică mecanismele homeostatice normale.

2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şihematogene spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpuluiuman. Tumorile maligne rămân localizate şi nu metastazează sau pe caleaseroaselor în marile cavităţi.

Tabelul 1. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne

TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNEDiferenţiate histologicMitoze rareCreştere lentă Circumscrise şi încapsulateNeinvazive şi compresiveNemetastazante

Nediferenţiate (anaplazice)Mitoze frecventeCreştere rapidă Infiltrative şi neîncapsulateInvazive şi distructiveMetastazante

3. Celulele maligne tind să fie „anaplazice” sau mai puţindiferenţiate decât celulele normale din ţesuturile de origine. Este posibilca celulele anaplazice să provină dintr-un progenitor tisular pluripotent


9/221

9

9

(celulă stem) care a fost blocat într-o etapă precoce de diferenţiere.Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile în care iaunaştere. Unele celule maligne, iniţial se aseamănă structural şi funcţionalcu ţesutul de origine. Ulterior, pe măsura progresiei procesului malignprin invazia locală şi metastazare, celulele maligne î şi pierd asemănareacu ţesutul de origine. Dezvoltarea unei populaţii de celule maligne mai

puţin diferenţiate într-o populaţie de celule normale diferenţiate senumeşte uneori dediferen ţ iere. Termenul nu ese probabil corect penru adenumi implicăca o celulă deja bine diferenţiată dă revină în ecursulprocesului de carcinogeneză la un status de nediferenţiat. Este maiprobabil ca originea celulei maligne să fie într-un progenitor comuntisular numit celulă stem ( suşă) cae prezintă capacitatea de autoreânoireşi nu este încă complet diferenţiată) care este blocată sau diverted încalea de diferenţiere. Numeroase neoplasme, particular cele cu creştererapidă şi invazive se aseamănă puţin cu ţesutul de origine, structural şifuncţional. Sunt cu alte cuvinte „ nediferenţiate” sau „ puţin diferenţiate”.

4. Tumorile maligne prezintă o rată de creştere mai rapidă decât

tumorile benigne. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, celulelemaligne prezintă o rată rapidă de creştere, cu invazia ţesuturilor

înconjurătoare în decurs de săptămâni sau luni, spre deosebire de celebenigne care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.

5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiilespolierii nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia.Aceste tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează înorganele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromite-rea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia,hemoragia şi infecţiile.

Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obţine pe bazaexamenului anatomo-patologic macro- şi microscopic, completat dacă este cazul de investigaţii de imunohistochimie sau microscopieelectronică.

Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită şi progresiebiologică, adică evoluţia unei tumori de la debut şi până la decesul gazdeif ără intervenţia medicală), ce depinde de sediul anatomic al tumoriiprimare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu care celulelecanceroase diseminează în organism (metastazează), mecanismele deapărare ale gazdei şi alţi factori coexistenţi.

\


10/221

10

10

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este ştiin ţ a studiului distribu ţ iei şi determinan ţ ilorbolilor (factori de r ăspândire, condi ţ ii, cauze) în popula ţ ia umană şi a

factorilor individuali (mod de via ţă , caractere generale) sau colective

( risc individual, mediu, etc).Epidemilogia cancerelor studiază distribuţia cancerelor înpopulaţie şi modificările acestora în timp, privind la caracteristicilediferitelor grupe de populaţie, nu numai a celor persoanae care prezintă boală ci şi a celor sănătoase şi caută să identifice care sunt difererenţele

între aceste grupe.Epidemiologia prezintă mai multe aspecte:1. Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;2. Corelarea incidenţei în diferite comunităţi, cu prevalenţa

agenţilor de mediu şi sociali;3. Compararea grupurilor de persoane cu şi f ără cancer;

4. Intervenţia privind înlăturarea (prevenirea primară) agenţilorsuspecţi şi observarea rezultatelor;

5. Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om amodelelor şi mecanismelor prin care este produsă boala.

Schematic, epidemilogia este divizată în trei categorii în funcţiede scopul său prinicipal: descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor înpopulaţie), analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediuasupra cancerelor) şi experimentală sau de evaluare (studiul relaţiilorcauzale, verifică prin experimente pe animale ipotezele identificate, prinstudii teraputice, epidemioogie clinică, acţiuni de sănătate publică).

Elemente de epidemiologie oncologică descriptivă - indicatoriide sănătate

Epidemilogia descriptivă face apel la indicatori de sănătate care permitaprecierea status-ului de sănătate a populaţiilor. Măsurarea numărului decancere (sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informaţii diferite:numărul persoanelor afectate de boală, lungimea perioadei de timpstudiate ( în general, un an) şi populaţia studiată. Aceste informaţii permitobţinerea unor nivele (procente cu o dimensiune dinamică ( unitatea detimp).

Clasic, obiectivele epidemiologiei descriptive au constat iniţial din


11/221

11

11

studiul numărului de persoane afectate de cancerincidenţă), mortalitateaşi morbiditatea prin cancer. Mai recent, obiectivele de studiu aleepidemiologiei au inclus date de supravieţuire a pacienţilor cu cancer şimodelele de evidenţă şi e urmărire a acestor pacienţi.Monitorizarea tendinţelor în frecvenţa bolii este esenţială în studiiledescriptive. Sunt diferite măsuri a frecvenţei bolii în principal: incidenţa,

prevalenţa şi mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boal ă )

A. Inciden ţ a este cea mai bună măsură a frecvenţei canceruluireprezintă numărul cazurilor noi (incidenţa) ce survin într-opopulaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de persoaneanual.

Incidenţa reprezintă– numărul de cazuri noi ce apar într-opopulaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1an), şi este exprimată uzual la 100.000 locuitori. La copii, cancerelefiind foarte rare, incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000locuitori. Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii şi compară ratele dezvoltării bolii între populaţii. Ratele de incidenţă pot ficalculate în funcţie de: sex, vârstă specifică, profesie, distribuţiegeografică şi temporală sau rasă .

Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţieIncidenţa = × 100.000

Populaţia totală în acel moment

Inciden ţ a mă soară riscul de cancer, indicator foarte sensibil în practica diagnostică şi/sau depistare.

Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidenţei,prevalenţei şi mortalităţii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar,colo-rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin şi ovar) şi deprostată.

B. Prevalen ţ a Prevalen ţ a reprezintă estimarea numă rului total de persoane

(cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în via ţă la un moment dat (prevalen ţ a punctiformă ) sau după o perioad ă definită de timp


12/221

12

12

(prevalen ţ a periodică). În mod curent, prevalenţa reflectă răspândireaunei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţiaseviciilor de sănătate.Cancerele cu mortalitate redusă prezintă o prevalenţă crescută. Deasemenea, cancerele în care mijloacele terapeutice actuale permit oprelungire importantă a supravieţuirii prezintă o prevalenţă crescută

coresunzător unor costuri de îngrijire crescute.Prevalenţa poate fi exprimată ca număr de cazuri la 100.000 deindivizi. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa (numărul de cazuri) cesurvin într-o comunitate şi cu durata bolii, descreşte cu mortalitatea şi curatele de vindecare. În mod simplist, prevalenţa poate fi obţinută

înmulţind incidenţa cu durata medie a bolii.

Numărul de persoane cu cancer într-un anumit momentPrevalenţa × 100.000


C MortalitateaInformaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în generalavând ca sursă certificatele de deces completate de medici. Datele demortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenţă.Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de un an. Acestaeste un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei demortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistratedecesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la100.000 de locuitori pe an. Incidenţa este un parametru mai fidel decâtmortalitatea privind evoluţia numărului de cazuri în funcţie de timp, într-un anumit teritoriu sau ţară urmărite.

Număr decese prin cancer într-un anumit momentMortalitatea = × 100.000


Compararea nivelelor de mortalitate sau morbiditate:nivelele standardizate.

Odată cu scăderea mortalităţii prin bolile infecţioase (ex.tuberculoza) în ţările Europei de Vest, bolile cardiovasculare şi cancerulreprezintă principalele cauze de deces. Creşterea constantă a numărului


13/221

13

13

de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie defactori demografici (creşterea populaţiei vârstnice), diagnostici (existenţafacilităţilor diagnostice) şi terapeutici (procedurile de tratament acancerului înainte de deces). Nivelele de mortalitate sunt foarteconvingătoare pentru cancerele de prognostic nefavorabil cât şi pentruevaluarea impactului real al strategiilor de prevenţie şi depistare.

Se disting rate de mortalitate brut ă şi specifică: - nivelele brute de mortalitate anuală sunt raportate pentru unanumit an, decesele prin cancer raportate la numărul mediu alpopulaţiei din anul considerat.

- nivelele de mortalitate specifică permit studiul variaţiilor demortalitate în funcţie de caracteisticile populaţiei sau pentru olocalizare dată (de exemplu, nivelele de mortalitate pentrucancerul pulmonar la bărbaţii cu vârste între 45-60 de ani); datelede mortalitate sunt prezentate pe grupe de vârstă de 5 ani.

Pentru a compara incidenţa sau mortalitatea în diferite populaţii nu sepot utilize nivlele brute deoarece, acestea nu ţin cont de diferenţele de

structură de vârstă a populaţiei. Pentru a elimina acest efect legat devârstă se utilizează “ nivelele standardaizate”.Există două metode de standardizare: metoda direct ă sau metodapopulaţiei-tip (calculul nivelelor comparative) şi medode indirectă ( calculul raportului între numărul observat şi numărul aşteptat înpopulaţia studiată). În metoda de standardizare directă, nivelele pot fiajustate la o populaţie-tip ( ex. populaţia România) sau “ standardulEuropei” sau standardul mondial). Se utilizează deci nivele care s-arputea observa în populaţia de studio dacă aceasta ar prezenta structura devârstă a populaţiei standard utilizate.

Mortalitatea măsoar ă uneori riscul de cancer şi supravie ţ uirea după diagnostic

În localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea determină indicaţiisimilare. Sunt utilizaţi şi alţi indicatori precum mortalitatea şi costurile pecare aceasta o preziintă pentru societate precum mortalitatea prematură ca decesele survenite înaintea vârstei de 65 de ani) ce reprezintă unindicator pertinent pentru evaluarea acţiunilor de prevenţie şi a anilor devia ţă poten ţ iali-pierdu ţ i (AVPP) care reprezintă numărul de ani pierduţide un pacient care a decedat înaintea vârstei de 65 de ani.

În ţările dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este maicrescută la sexul masculin decât la cel feminin. Ratele de mortalitate mai

crescute la sexul masculin sunt datorate diferenţelor în localizarea


14/221

14

14

anatomică a cancerelor la cele două sexe. La bărbaţi există o incidenţă mai crescută a cancerelor cu vindecabilitate scăzută (plămân, prostată,esofag, stomac) în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au unprognostic mai bun (sân, uter)..

Indicii de morbiditate şi mortalitate pot fi apreciaţi în funcţie destructura populaţiei luate în studiu: categoriile de vârstă, repartiţia pe

sexe, profesia, distribuţia geografică şi temporală.Dacă seconsideră incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ al fiecăruicancer, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot

împărţi în trei categorii:A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele

mai prevalente cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele maimai importante în termenii de incidenţă şi mortalitate. Cancerelebronho-pulmonare, colorectale la anbele sexe şi cancerul mamar,la femei şi prostată la bărbaţi reprezuntă „ cei patru mari”

B. Al doilea grup nu atât de prevalent ca „ grupul celor patru mari”includ: cancerele de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas,

rinichi, esofag, col uteri şi ovar la femei, numără câteva procentefiecare don mortalitate şi prevalenţă. Cele mai prevalente canceresunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu excepţiamelanomului malign!).

C. Grupul al treilea include: cancerele de părţi moi,cerebral, testiculşi os sunt rare dar care reprezintă probleme semnificative desănătate la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni. Deexemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalulneoplaziilor dar este cea mai frecventă neoplazie a adultului tânărde sex mascullin cu vârste între 15-35 de ani.

Supravie ţ uirea cancerelorInformaţiile de supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare

bună a observaţiilor efectuat asupra variaţiilor indiatorilor de mortalitatecare depind de nivelul de incidenţă şi evoluţie a supravieţuirii.Cunoaşterea supravieţuirii în cancer permite de asemenea estimareaprevalenţei sau, cel puţin numărul de persoane cu un cancer anumit înviaţă. Măsurarea supravieţuirii este esenţială pentru a judeca eficacitaealuării în evidenţă a pacienţilor cu cancer. Se poate evalua supravieţuireadupă diagnosticul de cancer la pacienţii luaţi în evidenţă după registrelede spital sau incluşi în studii clinice dar rezultatele nu sunt generalizabile


15/221

15

15

deoarece sunt efectuate pe populţii selecţionate în funcţie de stadiul boliisau de sistemul de luare în evidenţă.Supravie ţ uirea specifică constă în a evidenţia cauza fiecărui de deces şi anu contabiliza decât decesele atribuite afecţiunii studiate ( cancerului).Decesele de alte cauze ca şi cazurile pierdute din evideţă sunt considerateca cenzurate. Calculul supravieţuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul

metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier.Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca etapă-cheie avindecării în cancere şi poate rămâne un criteriu global-valabil, ce poatefi nuanţat în funcţie de fiecare situaţie.Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul său de deces esteacelaşi cu al populaţiei f ără cancer de aceiaşi vârstă şi sex pe ansamblu.Acesată definiţie conduce natural la calculul supravieţuirii relative:Supravie ţ uirea relativă = supravie ţ uirea pacien ţ ilor cu cancer /

supravie ţ uirea popula ţ iei generale.Supravieţuirea relativă poate fi exprimată corect prin registre care ţin

cont de de supravieţuirea atinsă în populaţia generală pentru aceiaşi

perioadă şi în aceiaşi regiune, în populaţia de aceiaşi vârstă şi acelaşi sex( supravieţuirea relativă care exprimă riscul de deces legat de cancer) dar

în acest caz, frecvent nu se poate ţine cont de stadiul bolii la momentuldiagnosticului. Supravieţuirea relativă poate fi superioară la 1 ( sau100%), adică supravieţuirea va fi mai bună în grupul de pacienţi decât înpoplaţia de referinţă. Invers, o supravieţuire relativă inferioară la 1(


16/221

16

16

tratamentelor la pacienţii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoareceregistrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea cancerului pentu

întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrelepopulaţionale.

Registrele popula ţ ionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblulunei ţări. Aceste registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie

prin înregistrarea riguroasă a unui set de date standard despre fiecare caznou de cancer apărut în teritoriul acoperit de registru.Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noisurvenite într-o perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.Primul registru populaţional a luat naştere în 1940 în Statele Unite în

statul Conecticut ce a înregistrat datele retrospectiv din 1935. În Europa,primul registru de cancer a început să opereze în danemarca în 1942pentru ca în 1955 să existe circa 20 de registe în variate regiuni şi ţări( Anglia, Slovenia, Finlanda etc.). În unele ţări, registrele de cancer suntnaţionale; în altee registrele de cancer acoperă numai anumite proporţiide populaţie. Rolul principal al registrelor este evidenţa datelor de

incidenţă şi prevalenţă, pentru unele şi datele de supravieţuire şimortalitate. Această activitate a fost atribuită registrelor populaţionale decancer în cente de monitorizare a pogramelor de cancer alături de alteprograme care monitorizează şi alte boli crnice ( diabet, bolile psihice,tuberculoza etc). Din 1964, datele tuturor registrelor de cancer au fostunificate şi publicate împreună în publicaţia „ Cancer Incidence in FiveContinents”. Din 2002, un volum a fost publicat de International Agencyfor Reserch on Cancer Registres (ARCR) care înregistrează peste 50 detipuri decancer în 215 populaţii din 55 de ţări. Numeroase registre decancer disponibile actual sunt capabile să urmărească pacienţii cu cancerşi să furnizeze informaţii despre supravieţuirea pacienţilor cu cancer.Cercetările actuale au condus la studii comparative de supravieţuire întrepopulaţii de exemplu studiile EUOROCARE.

Obiectivele registrului popula ţ ional al cancerului sunt: cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe

sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-economic; evidenţierea unor schimbări de incidenţă a cancerului şi stabilirea

tendinţelor evolutive; determinarea supravieţuirii prin confruntarea deceselor cu

cazurile noi înregistrate.

În unele ţări există registre spitaliceşti de cancer care permit


17/221

17

17

urmărirea evoluţiei mortalităţii în timp, în funcţie de tratamentele urmate.Datele colectate din aceste registre sunt utilizate pentru alcătuirea unuifişier spitalicesc european de cancer.În România , datele de mortalitate sunt sunt stabilite pe baza

certificatelor de deces şi sunt disponibile aula pentru ansamblulpopulaţiei. În România datele privind înregistrarea pe baze

populaţinonale a datelor bolnavilor de cancer şi înfinţarea RegistrelorRegionale de Cancer sunt legiferate prin Ordinul MS nr 2027/2007 in26/11/2007, publicat în Monitorul Oficial Partea I, nr. 822 din03/12/2007 privind “ activitatea de înregistrare pe baze populaţionale adatelor bolnavilor de cancer şi înfiinţarea registrelor regionale de cancer”.Acesta a aprobat restructurarea şi reorganizarea activităţii de înregistrarepe baze populaţionale a datelor bolnavilor cu cancer în vederea alinieriiacestei activităţi la standardele Reţelei Europeene a Registrelor de cancer( ENCR) şi Agenţiei Internaţionale pentru Cercetarea Cancereor de laLyon ( IARC) a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Pe bazaacestui ordin se prevede înfiinţarea bazelor de date regionale care cuprind

evideţele bolnnavilor de cancer, numite Registre Regionale de Cancergrupate în 8 regiuni ( Registrul Regional de Cancer Bucureştu-Ilfov,Nord Est, Sud Est, Sud Muntenia, Sud Vest Oltenia, cancer de Vest,Cancer Nord Vest, Cancer Centru). La aceste nivele funcţionează Centrede implementarea a Registrelor Regionale de Cancer ce asigură implementarea, coordonarea activităţii de înregistrare pe bazepopulaţinale a datelor bolnavilor cu cancer la nivelul regiunilor dedezvoltare menţionate.Comitetul Naţional de Coordonar pentru Registrele de Cancer dinRomânia coordonează Registrele Regionale. Un caz raportabil îlconstituie orice tumor ă primar ă nou-diagnosticat ă pentru care prinmetode clinice şi/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabildefinit în prezentul ordin; este obligaorie raportarea nominală a tuturortumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toatecancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificării Internaţionallea Maladiilor pentru Oncologie , Ediţia a treia ( CIM-0-3) a OrganizaţieiModiale a Sănătăţii, toate tumorile intracraniene şi intraspinale indiferentde comportament ( benign/ incer/ malign), afecţiunile boder line,iniferent de topografie.

Se observă o creştere a incidenţei pentru plămân, stomac, sân,cancer colorectal, cu diferenţe între ţările dezvoltate şi cele în curs de

dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gât,


18/221

18

18

col uterin.Riscul de cancer creşte cu vârsta, vârsta medie a deceselor prin

cancer fiind de aproximativ 62 de ani. La copil, predomină tumorileembrionare care au o repartiţie tricincinală: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9ani (25%) şi 10-14 ani (25%).

C. Probabilitatea de a dezvolta cancer

Probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer sau să moară decancer la o vârstă dată este de asemenea utilizată pentru a descrie risculde cancer în populaţia generală. Aceasta reprezintă probabilitatea ca opersoană să facă cancer în cursul vieţii sale. Această probabilitate esteexprimată ca procente-vârstă sau ca o persoană din X persoane. Deexemplu, riscul de a dezvolta cancer bronho-pumonar în SUA la bărbaţieste de 7,7%, ceea ce este echivaent cu 1 din 13 bărbaţi de a dezvoltacancer bronho-pulmonar în perioada de viaţă estimată. Rata de risc estecumulativă, ceea ce permite calcularea sa în funcţie de vârstă. Aceastareprezintă suma ratelor specifice pentru fiecare an de viaţă (în practică,aprecierea ratelor se face pe intervale de 5 ani), de la naştere până la

vârsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativă pentru cancerul mamarla peste 74 de ani este pentru femeile americane în jur de 9 la 100.000locuitori; aceasta înseamnă că o femeie născută în SUA are o şansă de1/11 de a dezvolta un cancer mamar înainte de 75 de ani. Ratelecumulative 0-74 de ani pentru toate formele de cancer privite împreună sunt cuprinse între 10 şi 12% în India, 35 şi 40% în Canada la bărbaţi şirespectiv la femei. În general, una din trei persoane prezintă riscul de adezvolta un cancer (excluzând pe cele cutanate) înaintea vârstei de 75 deani în ţările dezvoltate.


19/221

19

19

LUCAREA PRACTICA NR 2:

Etiologia cancerelor: factorii de risc exogen şi endogen.Cancerogeneza - proces stadial

Tematica:

• factorii de risc exogen şi endogen• carcinogeneza – proces biologic stadial; carcinogeneza fizica,

chimica, biologica• fazele carcinogenezei: iniţiere, promoţie, progresie.

Un factor de risc este definit ca „un eveniment bine-definit sau ocaracteristică care a fost asociat ă cu cre şterea ratelor de apari ţ ie aunei boli subsecvente”; astfel, termenul este limitat la pacienţii carenu prezintă boala.

Opinia că agenţii mediului înconjurător sunt cauza principală a

cancerelor umane este derivată din următoarele observaţiiepidemiologice:

• Deşi incidenţa generală a cancerelor este constantă lanivelul tuturor ţărilor în lume, incidenţa unor tipurispecifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori.

• Există diferenţe considerabile între incidenţa unor tumori în sânul populaţiilor unei singure ţări.

• Populaţiile de emigranţi î şi asumă incidenţa cancerului anoului mediu de viaţă după una sau două generaţii.

• Incidenţa cancerelor într-o populaţie se poate schimba

rapid.Studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus laidentificarea unui număr mare de factori etiologici ai cancerului; înfuncţie de natura lor, aceştia se pot împărţi în:

• exogeni, din mediul înconjurător (responsabili pentru 90% dincancerele umane)

• endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici,endocrine şi metabolici.

În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie,aceştia se împart în:• modificabili: comportamentali, de mediu


20/221

20

20

• nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici.Au fost demonstrate asociaţii între factorii exogeni(de mediu) şi

frecvenţa cancerelor.

Factorii exogeniFactorii exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:

a. Factori ai „stilului de via ţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirm ţ i precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (peşte sărat),obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.

b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi:aflatoxina, erionit, radon, radiaţiile solare.

c. Factorii ocupa ţ ionali , relaţie cu mediul profesional (4%)-35 defactori confirmaţi precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinilclorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel,beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumeguş,gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.

d. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirma ţ i:substanţele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida,melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan),imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni(estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contracepive orale,tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),

e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory,virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV)tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium).

I. Factori ai „stilului de viaţă Factorii stilului de viaţă precum fumatul, dieta, obezitatea şi exerciţiulfizic sunt implicaţi în etiologia a 40% din canncerelor umane.

FumatulFumatul reprezintă ucigaşul numărul unu în lume, principala

cauză de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane( 25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină). Fumatulucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de aştepta ca spre anul2020 ca acest număr să se dubleze.Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt:


21/221

21

21

cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezică urinară , pancreatic, renal şi stomac; cancerele probabil asociate cu

fumatul sunt: leucemia mieloid ă acută , cancerul de col uterin, colorectal şi hepatic. Relaţia cauzală între fumat şi cancer a fost prima oară stabilită în 1964când fumatul a fost implicat în dezvoltarea cancerelor de laringe şi

bronho-pulmonar.Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este susţinută de următoareleargumente:1. Existenţa unei relaţii puternice între fumatul de ţigarete şi

mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toţifumătorii fiind de 11-22 de ori mai crescut faţă de nefumători.

2. Existenţa unei relaţii doză-răspuns între fumatul de ţigarete şi risculde a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat denumeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile şi bărbaţii marifumători faţă de non-fumători; fumătorii moderaţi prezintă un riscintermediar.

3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuită direct fumatuluide ţigarete este crescută în prezenţa urbanizării, a unor factoriprofesionali precum muncitorii în minele de uraniu, expunerea laazbest.

4. Abandonarea fumatului determină o descreştere semnificativă ariscului şi a mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cupersoanele care continuă să fumeze.

5. Studiile pe autopsii arată că modificările mucoasei bronşice care suntpresupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar(displazie) sunt mult mai frecvente la fumători decât la nefumători şiexistă o relaţie doză-răspuns pentru aceste modficări.

6. Inhalarea cronică a fumului de ţigarete sau instilarea intratraheală adiferitelor fracţii din fumul de ţigară determină cancer pulmonar laanimalele de experienţă (câini şi hamsteri);

7. Studiile pe celule în cultură demonstrează că diverşii constituenţi dintabac şii fumul de ţigară ca şi extrasele condensate din acestadetermină transformarea malignă a celulelor normale.

8. Izolarea din fumul de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi aunor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolaţi dincondensaea fumului de ţigară (cu activitate certă în determinareacancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, aminearomatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).


22/221

22

22

Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexulfeminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului de cătreacest sex. Din acest moment, ratele de incidenţă a cancerului pulmonar lasexul feminin sunt în creştere, iar previziunile sunt în continuare sumbre

în deceniile următoare. Deşi incidenţa fumatului este în scădere la bărbaţidin 1994, cancerele pulmonare au depăşit cancerele mamare la sexul

masculin în anumite ţări industrializate. La sexul feminin, rata deceselorprin cancere bronho-pulmonare este în creştere continuă ddin 1975 până în 2003 deşi rata incidenţei este în declin din 1991.

Alimenta ţ ia – dietaSe apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt

responsabile de 30% dintre cancere. Deficienţele alimentare suntimplicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare, undeexistă un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timpce conţinutul crescut de zahăr si grăsimi reprezintă principalii factoriincriminaţi în ţările dezvoltate.

Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factorimplicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multeipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiileincidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Consumul de peşteafumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat înproducerea cancerului de stomac.Factorii de alimentaţie sunt apreciaţi a contribui la aproxaimatuiv 40%din toate cancerele ţărilor Vestice şi chiar la 60% din cancerele femeilordin ţările cu incidenţă crescută a cancerelor mamare.Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză în circumstanţe

precum:a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce

conţin substanţe cancerigene sau acestea pot apare în procesul deprelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.

b) Favorizarea formării de substanţe cancerigene: nitraţii şi nitriţii acăror concentraţie poate fi ridicată în unele alimene sau în apapotabilă sunt transformaţi în nitrozamine.

c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaţia poate avea un rolprotector împotriva carcinogenilor prin conţinutul în fibre, vitamineşi substanţe antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q10,

melatonina, seniul, zincul). Seleniul şi vitamina E reduc riscul de


23/221

23

23

cancer de prostată.d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de

colon, cavitate orală, esofag, stomac şi plamân. e) Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în

reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat dedouă teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil mediată de folat

pentru metilarea ADN-ului şi reglarea expresiei genice; (2) există oconversie a uracilului la tiamină facilitată de folat, mecanismimplicat în repararea ADN-ului.

Datele epidemiologice sugerează că un consum crescut de grăsimi,proteine, sare şi o dietă săracă în fibre vegetale (SUA, Europa vestică)sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidenţacancerului mamar este de asemenea crescută în ţările unde există unconsum crescut de grăsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidenţacancerului mamar la descendenţii emigranţilor japonezi în SUA este lafel de mare ca şi la populaţia americană autohtonă şi mult mai mare faţă de locuitorii din Japonia, fapt ce sugerează un rol important al dietei.

Procesul de preparare al alimentelor poate determina substanţe cupotenţial carcinogen. Astfel, benzspirenul şi alte hidrocarburi policiclicearomatice pot rezulta după procesul de prelucrare termică ( piroliza)alimenteor de exemplu când carnea este friptă sau afumată. Legumeprecum ţelina, andivele, varza, spanacul, gulia, conţin mari cantităţi denitraţi, în mod special dacă sunt conservate mai mult de două zile, dacă sunt preparate termic sau dacă sunt combinate cu proteine, rezultândnitrozamine, care prezintă potenţial carcinogenic.

O serie de substanţe precum conservanţii sau pentru a le confericuloare, gust, aromă sau o anumită consistenţă pot determina efectepotenţial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar îndepărtate depe piaţă. De exemplu, un conţinut crescut de zaharină determină laşoareci, cancer vezical. La oameni nu există dovezi epidemiologice clareprivind implicarea zaharinei în etiologia cancerelor.

Conţinutul de nitriţi sau nitraţi (nitraţii pot fi reduşi în nitriţi întractusul gastro-intestinal prin intervenţia Helicobacter pylori) alalimentelor, şi în special al cărnii, reprezintă un alt subiect controversat.Faptul că nitriţii se combină cu aminele secundare pentru a formanitrozamine în tractul gastrointestinal, reprezintă un argument esenţialpentru diminuarea consumului de nitriţi ca aditivi alimentari.

Factorii din dietă pot juca şi un rol protector. Astfel, un consum

crescut de legume şi fructe cu conţinut ridicat de fibre a fost asociat


24/221

24

24

constant cu un risc scăzut pentru cancerul de colon. Asemenea argumentesunt disponibile şi pentru cancerele de stomac şi alte cancere epitelialeprecum cele de plămân, faringe, laringe, esofag şi sân.

S-a indicat că strategiile ce implică modificarea alimentaţieiimplicând modulatori estrogenici ( modulatori estrogenici precumfitoestrogenii) pot oferi strategii eficace de prevenţia cancerelor mediate

de mecanisme endocrine Aflatoxina, micotoxina Aspergillus flavus şi A. parasiticus cecontaminează cerealele ( orezul) stocat în condiţii improprii a demonstratun potenţial carcinogen, particular pentru aflatoxina B în inducereacancerului hepatic.Rolul co-carcinogen a virusului hepatitic B şi prezenţaaflatoxinei în alimente se corelează cu incidenţa cancerelor hepatice.

Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele decolon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fostformulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru aexplica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări.

Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în următoarele sedii:- consumul crescut de grăsimi: cancere de colon, prostată, endometru şimamare.- aminele policiclice identificate în carnea bine pră jită au fost implicate îndezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice şi mamare.- dietele cu conţinut caloric crescut: cancere de sân, endometru şi colon,prostată şi veziculă biliară - proteinele animale, particular carnea roşie: cu cancere de sân,endometru şi colon- alcool: particular la fumători: cancerele de cavitate bucală, faringe,

laringe, esofag şi ficat- dietele sărate, cu alimente afumate: cancere de esofag şi stomac- nitraţii şi aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea International Agency for Reserch on Cancer (IARC) după revizuireatuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluziacă obezitatea determină o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Seconsideră că obezitatea determină decesul la unu din şapte bărbaţi şi unadin cinci femei în S.U.A. iar în Uniunea Europeană rerezintă 4% dincanceele la bărbat şi 7% din cancerele la femei. Asociaţia dintre obezitae


25/221

25

25

şi variate cancere este complexă.Crşterea ponderală cu fiecare 5Kg creşte riscul relativ de dezvoltare acancerului mamar la femeile în postmenopauză cu 1,08. CreştereaIndexului de Masă Corporală ( IMC) cu o unitate creşte riscul de cancermamar cu 3%. În S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% dintoate cancerele mamare la postmenopauză şi cu 50% din totalitaea

deceselor prin cancer mamar în postmenopauză.Alte cancere în relaţie cu obezitatea sunt:a) cancerul de endometru- există o relaţie putrnică între obezitate şi

cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu uncâştig ponderal de + 20Kg după vârsta de 18 ani este de 5. Atâtobezitatea cât şi câştigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut decancer endometrial.

b) cancerul de colon – incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şifemeile obeze.

c) carcinomul renal- obezitaea prezintă un mecanism încă neexplicat decreştere a cancerului renal , mai ales la femei.

d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerată acreşte riscul de cancer de adencarcinom esofagian odată cu creştereaprevalenţei refluxului gastro-esofagian şi dezvoltarea consecutivă aesofagului Barett ( leziune metaplazică precusoare) aadenocarcinoamelor. Unekle studii au indica că obezitateacontribuiie la creşterea carcinomului esofagian independent de boalade reflux.

e) Alte cancere care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt:cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerulgastric cardial ( datorat şi metaplaziei Barett), canceru ovarian şi decol uterin (date lmitate) şi limfoame; sunt necesare alte studii pentru

a defini complet aceste relaţii.Mecanismele fiziopatologice prin care obezitatea creşte riscul de apariţiea cancerelor sunt puţin înţelese.Există dovezi care asociază inactivitatea fizică şi obezitatea cu creştereariscului de dezvoltare a cancerului de colon. Mai multe studii sugerează că asocierea dinte factorii stilului de viaţă şi cancerul de colon estemediată de hiperinsulinemia şi rezistenţa la insulină via axul care implică insulin like growth factor ( IGF)Creşterea nivelului plasmatic a glucozei şi diabetl de tip II sunt deasemenea recunoscuţi ca factori de risc pentru cancerul de colon.Două mecanisme principale sunt incriminate:


26/221

26

26

• Perturbări endocrine cum ar fi instalarea rezistenţei la insulină • Modificări metabolice (sindrom X metabolic)

Factori care influenţează relaţia cancer-obezitate:.

Activitatea fizică Activitatea fizică optimă este relevantă în prevenţia primară şi secundară

a cancerelor colorectale şi de sân.Expunerea la factorii exigeni incluzând produse naturale sau agenţiproduşi de om prezenţi în apă, sol aer şi alimente cresc riscul de cancer şi,deşi cancerele determinate de aceşti agenţi sunt în număr redus încomparaţie cu factorii datoraţi stilului de viaţă, percepţia publică ariscului de cancer datorat poluării mediului rămâne foarte puternică.

AlcoolulBărbaţii consumă mai frecvent şi în cantităţi mai mari băuturi alcoolice.

De asemenea, consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai crescut laadult şi în descreştere la vârstnici. Clasele sociale economimce vitregite

tind să consume produse alcoolice ieftine. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de 20g la bărbaţi şi 10g la femei (1drink=10g).

Conform OMS, consumul de alcool este în primii 10 factori derisc fiind în relaţie cauzală cu cancerele cavităţii orale, faringelui,laringelui, esofagului şi ficatului. Alcoolul acţionează sinergic în asocierecu fumatul în determinarea unora din cancerele menţionate. În cazulcancerelor de ficat, există argumente puternice că acesta determină ciroză,care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorită acţiuniileziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaţie pozitivă

între alcool şi riscul decancer mamar a fost semnalat în uele studiii dar nu

în toate.Enzimele majore implicate în metabolizarea etanolului sunt: alcooldehidrogenaza( ADH) ce oxidează etanolul la acetaldehidă, şi ALDH(aldehid dehidrogenaza) care metabolizează acetaldehida la acetat.Homozigoţii alelei ALDH2, a cărei produs este inactiv, sunt, de obicei,abstinenţi, deoarece absenţa enzimei determină eritem facial important,discomfort fizic şi reacţii toxice severe. Heterozigoţii nu prezintă efecteadverse severe dar au un risc crescut pentru neoplazii determinate deconsumul de alcool.

Alcoolul pur nu este carcinogen prin el însuşi şi pare să-şiexercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum în


27/221

27

27

ciroza hepatică) sau prin facilitarea asimilării carcinogenilor în ţesuturileexpuse (în cancerele cavităţii bucale şi a celui esofagian). Altemecanisme posibile sunt: a)conţinutul de N-nitozamine din băuturilealcoolice, b) acţiunea de solvent ce facilitează absorbţia carcinogenilordin fumul de ţigară, şi 3) efectul carcinogenic datorat acetaldehidei,metabolitul major al etanolului. La un consum zilnic de 50g de alcool pur,

există un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, faţă de femeileneconsumatoare. Aceeaşi cantitate de etanol creşte riscul relativ decancer de colon şi rect cu 1,4. Nu pare să existe nici o relaţie cu cancerelede stomac, colon, pancreas sau pulmon.

II. Factori de mediu ambiental includ:• Poluarea atmosferică • Expunerea rezidenţială la produşii radonului• Fumatul pasiv• Câmpuri electromagnetice• Expunerea rezidenţială la azbest• Pesticidele organoclorurate şi alte pesticide• Compuşi de arsen anorganici din apa de băut• Compuşi de dezinfecţie din apa de băut• Poluanţi de mediu

Poluarea atmosferică- joacă un rol minim, intervine în etiologia a maipuţin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuitpoluării atmosferice este de 5-7%.Alte componenete ale poluării includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile

policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena şi benzenul,mulţi dintre aceştia catalogaţi ca şi carcinogeni uani de clasa I. Deşi sun

dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compuşi, datele privindexpunrea populaţiei la aceşti agenţi în aerul ambiental şi creştereariscului de cance sunt limitate.Poluarea atmosferică şi a apelor - dovada că potenţialii carcinogeniconţinuţi în aer sau apă pot determina cancere este bazată pe unele dateepidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susţinut şi de relaţialiniară între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancere. Studiileactuale au estimat însă rolul poluării atmosferice la procente mai reduse.Deşi în unele ţări au fost raportate diferenţe între mediul rural şi cel urbanpentru câteva cancere umane, acestea tind să dispară în condiţiile în careceilalţi factori de mediu sunt asemănători.


28/221

28

28

Poluarea atmosferică şi a apelor

Dovada că potenţialii carcinogeni conţinuţi în aer sau apă potdetermina cancere este bazată pe unele date epidemiologice. Unul dintreaceste argumente este susţinut şi de relaţia liniară între doza de

carcinogen şi numărul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimatrolul poluării atmosferice la procente mai reduse. În metropolele cupoluare atmosferică intensă determinată de conţinutul crescut înbenzpiren al gazelor de eşapament, nu s-a consemnat o incidenţă maicrescută a cancerelor pulmonare faţă de mediul rural.

Deşi au fost observate corelaţii clare între expunerile profesionalela carcinogenii chimici şi unele cancere, incidenţa totală a cancerelor înzonele industrializate nu este mai mare. Mai mult, deşi în unele ţări aufost raportate diferenţe între mediul rural şi cel urban pentru câtevacancere umane, acestea tind să dispară în condiţiile în care ceilalţi factoride mediu sunt asemănători.

Contaminarea apei de băut cu arsenic reprezintă un factorde riscal cancerului de piele, plămân, vezică urinară, având un mecanismsinergic cu fumul de ţigară. Conform World Health Organization,concentraţia maximă de arsen admisă este de 10µg/L, deşi în zone caestul Ungariei concentraţia este în jur de 500µg/L. Deasemenea,clorinarea apei a fost încriminată în creşterea incidenţei cancerului devezică urinară prin apariţia unor produşi toxici rezultaţi din reacţiileclorului cu materii organice. Concentraţia acestor produşi estedependentă de sezon, temperatură, zona geografică, conţinutul de materiiorganice şi metodele depozitării apei.

Radia ţ iile ionizante

Radiaţiile ionizante intervin în producerea cancerelor umane în circa3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizanteau fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor supuse expuneriiocupaţionale, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii precum şi lasupravieţuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasakidin 1945. Bombardamentele de la Hiroshima şi Nagasaki au demonstratcă radiaţiile ionizante reprezintă „carcinogeni universali” inducândcancere în majoritatea ţesuturilor. În urma accidentului nuclear de la

Cernobîl s-a observat creşterea incidenţei leucemiei şi a cancerului


29/221

29

29

tiroidian. Efectul cancerigen al radiaţiilor ionizante este corelat cu tipulradiaţiei, doza absorbită ( cumulativă) şi fracţionarea. Depinde, deasemenea de organismul iradiat: vârsta, sexul, factorii genetici şiorganismul iradiat.

Tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizantedepinde de doza de iradiere, vârsta în momentul expunerii şi sexul

persoanei. Astfel, la 25-30 de ani după iradierea totală a trunchiului, seobservă o creştere a incidenţei cancerelor de sân, tiroidă, plămân, stomac,glande salivare, tract gastrointestinal şi limfoame.

Caracteristica radiaţilor radioinduse este perioada de latenţă lungă de la câteva luni la câţiva ani, între expunerea la aradiaţiişi apariţiacancerului. Perioada dintre iradiere şi apariţia cancerului depinde demărimea suprafeţei iradiate. Tumorile solide şi leucemiile asociate cuiradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani după naştere.Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 de ani pentru tumorile solide.Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă

după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. Datele actualesugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentuliradierii.

Radia ţ iile ultravioleteRadiaţiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în

producerea cancerelor cutanate.Este cunoscut de mai mult timp că expunerea la radiaţiile ultraviolete determină cancere la oameni.Asocierea între cancerele cutanate şi expunerea la lumina solară a fostobservată în 1907 de către dermatologul William Dubrewith. Radiaţiileultraviolete prezinta energie joasă şi penetranţă redusă. Deoarece pieleaeste cea care absoarbe radiaţiile, aceasta reprezintă prima ţintă pentrucarcinogeneză. Efectul cancerigen depinde de lungimea de undă, durataşi intensitaea expunerii şi factori genetici prcum: grosima tegumentelorşi pigmentarea cutanată ( invers proporţională cu gradul de pigmentare apielii care filtrează radiaţiile.

Argumentele care susţin asocierea între cancerele cutanate şiradiaţiile ultraviolete sunt următoarele:

- cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse lalumina solară: cap, gât, braţe, mâini şi buze la femei, torace la bărbaţi;

- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagră la care

pigmentul cutanat protejează pielea de radiaţiile ultraviolete;


30/221

30

30

- incidenţa cancerelor cutanate şi nivelul de expunere la razelesolare sunt într-o corelaţie directă;

- cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale deexperienţă prin expunerea repetată la radiaţiile ultraviolete;

- afecţiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilorADN determinate de radiaţiile ultraviolete sunt asociate cu o frecvenţă

crescută a cancerelor de piele. De exemplu, pacienţii cu o boală ereditară numită xeroderma pigmentosum (boală ereditară caracterizată prindeficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvoltă frecventcancere cutanate.

Există o relaţie liniară între riscul de cancer cutanat şi expunerea laradiaţii UV. Totuşi, relaţia între melanom, cea mai agresivă formă decancer de piele, şi expunerea la radiaţii ultraviolete, este complexă. Astfel,expunerea intermitentă la copii, cu arsuri severe, reprezintă cel maiimportant factor de risc exogen, în timp ce o expunere cronică poate aveaun efect protectiv. În mod adiţional, factori endogeni precum tipul depiele, culoarea părului şi numărul de nevi pigmentari normali sau atipici

sunt implicaţi în geneza şi prevenţia cancerului de piele.Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele

bazocelulare care sunt invazive local dar nu devin aproape niciodată metastatice. Carcinoamele spinocelulare, mai agresive şi cu metastazaremai frecventă, ca şi melanomul malign cutanat care este rapidmetastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaţiileultraviolete.

Studii recente au arătat că radiaţiile ultraviolete pot reduce risculde cancer de colon, mamar şi prostată. Acest efect preventiv poate fiexplicat de rolul jucat de radiaţiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D.Majoritatea oamenilor î şi asigură 80-90% din necesarul de vitamină Dprin expunerea la RUV solare. Vitamina D3 este sintetizată dinprecursorul său 7-dehidrocolesterol la nive cutanat sub acţiunea RUV.1,25(OH)2D3 este mult mai activ decât precursorul său şi este produs prinhidroxilarea la C25 al vitaminei D3 la nivel hepatic, ulterior prin 1α hidroxilare renală. Recent s-a descoperit că o variatate de celule, atâtnormale, cât şi maligne, localizate în prostată, sân, colon, au capacitateade a sintetiza 1,25(OH)2D3 din 25(OH)D3. Vitamina D3 are un importantrol reglator în proliferarea, diferenţierea, apoptoza celulară, cât şi îninvazia tumorală şi angiogeneză. Rate înalte ale mortalităţii prin cancerau fost observate printre Afro-Americanii obezi, toţi asociind un nivel

circulant scăzut de vitamina D. Datele care evidenţiază că geneza


31/221

31

31

cancerului colorectal, mamar şi de prostată poate fi inhibată de vitaminaD, sunt substanţiale.

RadonulRadonul este o cauză stabilită de cancer bronho-pulmonar.

Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în

sol şi ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestră. Concentraţiile înaerul rezidual sunt mai scăzute faţă de mediul ocupaţional dar durataexpunerii poate fi considerabil mai lungă în zonele cu ventilaţie scăzută.Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatările deuraniu din Germania şi Cehia a fost observată încă de acum 60 de ani.Ulterior, creşterea incidenţei cancerelor pulmonare a fost semnalată şi laminerii din exploatările de zinc, fier şi fluor. În aceste mine nivelul deradon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar creşte laminerii fumători. Azbestul Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului

în vecinătatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare în cursuinstalării, reparaţiiilor, demolărilor sau descompnerii în produşii deazbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată scurtă decât în situţia poluării profesionale.Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a

cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiză a studiilor expunerii casnice,majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc demezoteliom de 8,1. şi pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.

IV . Factorii de risc asocia ţ i locului de muncă - cancerele ocupa ţ ionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate caavând un rol etiologic în dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaţionalar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.Aceşti factori au fost identificaţi datorită asocierii strânse între unelecancere şi expunerea la factorii ocupaţionali sau la noxele industriale.Deci aceste cancere pot fi prevenite dacă sunt aplicate măsuri adecvate desiguranţă.

Relaţia de asociere este susţinută de următoarele argumente:- creşterea incidenţei cancerelor de vezică urinară la muncitorii

expuşi la compusul chimic 4-amino-difenil;- expunerea ocupaţională la fibrele de azbest determină o


32/221

32

32

creştere a incidenţei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelorgastro-intestinale şi cancere laringiene. Fumatul de ţigarete şi expunereala azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor;

- creşterea frecvenţei leucemiei la muncitorii expuşi la benzen;- muncitorii expuşi la bis-clorometileter prezintă un risc crescut

pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell);

- există un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industriacromului;- expunerea profesională la 2-naftilamină este cunoscută de mai

mult timp a determina cancer de vezică urinară;- profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, vaselină

şi ulei ars (cu conţinut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) suntasociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară şi tract gastrointestinal;

- incidenţa crescută a osteosarcoamelor la muncitorii dinindustria reclamelor fluorescente (unde se utilizează vopselefosforescente ce conţin radiu şi mezothoriu);

- incidenţa crescută a cancerului bronho-pulmonar la angajaţiicare î şi desf ăşoare activitatea în medii cu expunere importantă la fumulde ţigară (baruri, restaurante,etc.);

- creşterea incidenţei cancerului nazal, nazofaringian la ceiexpuşi la formaldehidă, folosită ca fixator în laboratoarele de anatomiepatologică, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la înhumareacadavrelor;

- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei încancerele bronho-pulmonare şi limfoame non-Hodgkin.

- erbicidele şi pesticidele - sunt un grup heterogen de substanţechimice larg utilizate în agricultură, silvicultură şi grădinărit, implicate încreşterea incidenţei unor cancere precum cele de colon, plămân,rinofaringe, prostată, ovar, a sarcoamelor de părţi moi precum şi a unorhemopatii maligne între care leucemiile, mielomul multiplu şilimfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).

- praful de lemn a fost implicat la muncitorii în industrialemnului ( tâmplari, tăietori de lemne, fabrici de cherestea) în excesul deadenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare şi boală Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenţă de 30 de ani).

- Dioxina este un carcinogen cunoscut şi un factor cauzator într-o varietate de cancere, produs industrial în procesele industriale care

implică clorina şi hidrocarbonii precum inciniratoarele şi fabricile de


33/221

33

33

hârtie şi pulp. A fost identificaată o relaţie doză-dependentă semnificativă –statistic între expunerea la dioxină şi cancerele bronho-pulmonare, limfoamele non-hodgkin.

- Produsele de sânge infectat - medicii, personalul sanitar pot fiexpuşi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecţieu virusurile hepatitei B şi C. Acestea pot determina ciroză hepaică,

insufiienţă hepatică şi cresc riscul de cancer hepatic. Virusulimunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromulimunodeficienţei umane dobândite ( SIDA) cu creşterea riscului la ovarietate de tumori maligne.Cancerele în relaţie cu locul de muncă ( ocupaţionali) trebuie preveniteprin adoptarea măsurilor adecvate e prevenţie şi educaţie a celor implicaţila locul de muncă.( a se vedea capitolul „ Prevenirea cancerului”).

Tabel 2. Cancerele ocupaţionale. Anumite ocupaţii sunt asociatecu nivele crescute de expunere la influenţele unor carcinogeni specifici.Aceşti agenţi determină leziuni ADN prin intermediul factorilor fizici şi

chimici.cancerele induse de aceşti carcinogeni prezintă o incidenţă maimare la muncitorii expuşi.___________________________________________________________

Agent Ocupaţie Sediulcancerului___________________________________________________________________________ Radiaţi –X radiologi, radiografişti pieleRadiaţiile ultraviolete ( UV) marinari, fermieri pieleHidrocarburile policiclice aromatice muncitori industrie piele bronşii,scrotAzbest industrii de materiale ignifuge bronhii,pleură, peritoneu

Radon mineri în mine de uraniu sau fluraţi bronhiiBis(clorometil) muncitoriin în fabrici cu răşini schimbătoare de ionibronşiiGaz azot-iperită fabrici de gaze toxice bronşii,laringeNaftil-amina fabrii de coloranţi, sau gaze de sondă vezicaurinară 4-aminobifenil muncitorii din industria chimică vezicaurinară Vinil-clorid fabricile de PVC ficat( angiosarcoma)Benzen fabrici de lipici măduvă osoasă ( leucemie)


34/221

34

34

Radium pictrori cu vosele radioactive celuleleepidermoide şi bazaleArsenic minerii din minele de aur bronşii,ficat, vezică ___________________________________________________________

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucrătorii în agricultură care sunt expuşi perioade lungi de timpla erbicide şi pesticide prezintă un risc crescut de leucemie şi limfoame.Erbicidele şi pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel

încât muncitorii impplicaţi în producţia acestora suntexpuşi la un risccrescut. Copiii expuşi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expuşi laun risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene decât copii care nnusunt expuşi.Cancerul pancreatic pare asocviat cu expunerea semnificativă la pesticide,anumiţi coloranţi şi substanţe chimice identificate în gazolină.Compuşii organoclorinaţi includ bifenilii policloruraţi, pesticde precumDDT şi dioxine clorinate şi furani. Aceşti compuşi pezintă un intersparticular datorită persistenţii în micromediu şi concentraţiei în alimenteşi proprietăţilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt doveziconsistente cu privire la rolula acestora în a induce cancerul.Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fostidentificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fostobservate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame non-hodgkin, mielom multiplu şi cancere digestive dar efectul doză –efectlipseşte. Aceste date sugerează potenţialul limitat carcinogen, partucular

pentrugrupurile expuse la concentraţii reduse de dioxină în mediu. Altepesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut decancer de prostată şi hemopatii maligne deşi aceste date sunt limitate delipsa de specificitate a aerbicidelor.

Compuşii anorganici de apa de băut reprezintă o cauză stabilită decancere de piele, plămân şi cancere devezică urinară şi prezintă un riscefecte sinergice cu fumatul.

Câmpul electromagneticCâmpurile electromagnetice pot fi împăţite de extrem de joasă frecvenţă

( ELF, 1 Hz până la 1kHZ) şi microunde ( 1-100 GHz), radiofrecvenţă ( 1


35/221

35

35

MHz la 1 GHz şi microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la câmpurileelectromagnetice poate fi rezultatul la vecinătatea cu reţelele electrice de

înaltă tensiune, sursele medicale şi industriale, aparatele electro-casnic,emisiile radio- şi de televizuine şi telefoanele mobile. Câmpurileelectromagnetice au fost implicate ca un potenţial carcinogen umndatorită asocirii cu leucemia acută la copil. Totuşi, numai 1% din din

copii din Europa sunt expuşi la câmpurile electromagnetice la un nivelmediu de 0,01-0,2 µT. Studii recente continuă să exploreze o posibilă asociaţie între telefoanele mobile şi riscul de apariţie a tumorilorcerebrale, dar până în prezent nivelul de evidenţă nu susţine această asociaţie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani.Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecvenţă ( RF) de 800 şi 200de MHz, care plasează microundele în spectrul eletromagnetic. RadiaţiaRF prezintă căldură inducând curenţi defrecvenţă joasă. Un telefoncelular detrmină o creştere maximă de temperatură de maxim 0,1○C arear putea avea un oarecare efect biologic. Datorită efectului slab termic şia potenţialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea ă inducă

cancerul. Câmpurile electrice şi magnetice sunt produse de instrumenteleşi mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul dăunătorasupra sănătăţii la oameni. Rezultatele cercetărilor continuă să fiecontroversate: unele au arătat o creştere a incidenţei cancerelor, în timpce altele nu identificat această asociaţie.

III. Cancere induse de medicamente

Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a jucaun rol în etiologia cancerelor. Rolul acestor medicaţii în dezvoltareacancerului este foarte redus şi riscul este depăşit de beneficiiletratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre aceste riscuri şidecizia informată ( consimţământul informat) se recomandă a fi luat ( ex.

în cazul tratamentului cu substanţe chimioterapice citotoxice). Acesteamedicaţii includ:

• Majoritatea citostaticelor din clasa agenţilor alkilanţi potdetermina a doua malignitate hematologic ( ex. leucemie) dar ş tumori solide.

• Utilizarea hormonilor pot conduce la un risc crescut de cancermamar ( contraceptivele orale, terapia de substituţie estrogenică)şi cancer endometrial ( estrogeni-tamoxifen).


36/221

36

36

• Substanţele imunosupresive sunt asociate cu dezvoltarea cuapariţia limfoamelor, cancerelor cutanate ( ciclosporina),hepatocarcinoamelor şi tumorilor mezenchimale ( azatioprina).

• Un efect carcinogenic a fost demonstrat cu dietilstilbestrol ( cancer vaginal), gudron –tar, cancere cutanate), săruri dearsenic ( piele, plămân, digestiv, ficat, vezică urinară, rinichi,

sistem limfatic şi hematopoietic), metoxi-psorale în asociaţie culumina ultravioletă (carcinoamele scuamoase cutanate),fenacetina ( tumori uroteliale).

Substan ţ e chimice diverse Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate

a avea un rol carcinogen, medicaţia citotoxică anticanceroasă (citostaticele) este apreciată a avea un risc crescut de cancer.

Astfel, agenţii alkilanţi (de exemplu Ciclofosfamida,Clorambucilul, Melphalanul şi Busulfanul) sunt cunoscuţi a acţiona

asupra ADN-ului într-o manieră similară cu aceea a carcinogenilorchimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) şiCisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experienţă dar acesteanu au fost demonstrate şi la om.

Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-aestimat că 3÷12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un noucancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic.Riscul este de 10 ori mai mare faţă de persoanele f ără un asemeneatratament.

Expunerea la radioterapie şi la citostatice precum agen ţ ii alkilan ţ i (Nitrogen muştar, Ciclofosfamidă, Procarbazină sau nitrozuree) estecunoscută ca fiind un factor de risc important pentru cancer. Circa 25%din cei ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta un sindrom desusceptibilitate genetică precum sindromul Li Fraumeni sauneurofibromatoza.

Cea mai frecventă malignitate care este asociată cu alte canceresecundare pare să fie retinoblastomul (la cei cu această afecţiune suntfrecvente ca a doua malignitate osteosarcoamele şi sarcoamele de părţimoi).

Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat


37/221

37

37

radioterapie craniană. O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fostobservată la cei la care s-a efectuat un transplant de organ, pentru care auprimit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare. Cel maiutilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida carepoate determina limfoproliferări maligne, inclusiv limfoame.

Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a

determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumorihepatice la pacienţi cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi detimp cu steroizi androgenici precum oximetholona.

Mai multe studii indică faptul că abuzul de analgetice conţinândfenacetină determină necroză papilară renală. S-a sugerat că aceasta este

în legătură cu dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un numărde cazuri.

Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relţii întrechemoprevenţia prin vitamine şi incidenţa neoplaziilor. În unele studii,incidenţa neoplaziilor a fost mai mare în grupul ce utiliza vitamine sausuplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin). Suplimentele

vitaminice trebuie utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie.Tabel 3. - Carcinogeni umani cunoscuţi, tipul de neoplasm indus

Agenţi antineoplazici BusulfanClorambucilLomustina

CiclofosfamidaMelfalan

LeucemiiLeucemiiLeucemii

Leucemii, Vezica urinară Leucemii

Hormoni sauprecursori

DietilstilbestrolulSubstituţia hormonală cu

estrogeniContraceptive orale

Tamoxifen

Cervix, vaginMamar, uterFicat, uter

Uter

Imunosupresori AzathioprinaCiclosporina A Limfoame, piele, ficatLimfoame, sarcom KaposiAnalgezice Fenacetina Renal

Tabel 4. - Medicamente presupuse a fi implicate în carcinogeneză

Analgezice Fenazopiridină hidrocloridă Antiepileptice Fenitoin

Antibiotice CloramfenicolMetronidazol


38/221

38

38

Agenţi antineoplazici CisplatinDacarbazină Doxorubicin

Nitrogen muştarProcarbazină Streptozocin

Hormoni Progesteron

OxymetholonaDiverse CloroformRezerpina

FenoxibenzaminaFier-dextran

Lindan

IV. Factorii biologiciCancerele datorate factorilor infecţioşi reprezintă 28% din

cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate şi mai puţin de 8% în ţăriledezvoltate.

Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens alcuvântului. Unele cancere sunt asociate cu infecţii predominant virale,dar şi de alte etiologii. Amintim asocierea între infecţia cu virusulEpstein-Barr (EBV) şi limfomul Burkitt sau între virusul hepatitei B şicancerele de ficat, între infecţia cu HTLV-1 şi leucemie sau între infecţiacu virusurile Papilloma şi cancerele de col uterin. Mai multe neoplaziisunt asociate cu infecţia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale şi boala Hodgkin care survin frecvent la bolnaviiaflaţi în stadiul SIDA.

Virusurile herpetice umane având ca prototip virusul EBV sunt

implicate în geneza limfomului Burkitt şi a cancerului rinofaringelui.Infecţiile cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o seriede evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea neoplaziei laanumiţi indivizi.

Cea mai cunoscută asociere este aceea dintre cancerul de vezică urinară şi infecţia cu Schistosoma haematobium sau între infecţiileparazitare cu Clonorchis sinensis şi Opistorchis felineus şi cancerele decăi biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele regiuni din China. Alteinfecţii schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu unrisc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.

Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între


39/221

39

39

Helicobacter pylori şi riscul crescut de cancer gastric.S-a estimat că că 16% din incidenţa cancerelor este datorată infecţiilor.

În ţările dezvoltate proporţia este de 9% iar în ţările în curs de dezvoltare,mai mult de 20%.Virusurile oncogene se împart în două grupe mari:

- a) virusuri ADN ( onocadnvirusuri): virusul hepatitei A,B, virusul

Epstein Barr ( EBV), papilloma virusurile umane ( HPV)- b) virusuri ARN ( retrovirusuri oncogene ): virusurile leucemieiumane cu celule T (HTLV-1, HTLV –II), virusul hepatitei C.Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatieteiepidemice ( HBV), membru a familiei hepadnvirus, principal factorcancerigen pentru ficat ( hepatocarcinoame). Cancerul hepatic recunoaşteetiologia virală în 75-90% din cazuri.Papilloma virusurile umane ( HPV) prezintă un rol în producerea detumori benigne şi maligne localizate în regiunile ano-genitale. Numaidouă subtipuri HPV au fost asociate puternic cu cancerul cervical, HPV-16 şi 18. Infecţia cu HPV 16 este cea mai agresivă şi a fost identificată în

peste 80% din cancerele colului uterin şi 25% din cancerele peniene şivulvare.Dovezile prinind rolului etioplogic al HPV în etiologia cancerului de col

uterin include:a) ADN viral al HPV este identificat în circa 90% din cancerele

cervicale.b) în majoritatea cazurilor, o porţiune din genomul viral