UNIDAD I

INTRODUCCION A LA TECNOLOGIA

FARMACEUTICA

OBJETIVOS:

Introducir al alumno en el conocimiento de la Tecnología Farmacéutica.

Introducir al alumno a la industria farmacéutica y capacitarlo en el seguimiento de

prácticas adecuadas de manufactura de la misma.

DEFINICION DE TERMINOS:

Acabado sanitario, a la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas

con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su

limpieza.

Acción correctiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir

una desviación o no conformidad.

Acción preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa

de una desviación o no conformidad u otra situación potencialmente indeseable y evitar su

recurrencia.

Acuerdo técnico, al documento en el que se formalizan las condiciones en que serán

llevadas a cabo actividades o servicios prestados entre las partes y en el que se describen

claramente las obligaciones y responsabilidades de cada una de ellas.

Adiestramiento, a las actividades encaminadas a generar o desarrollar habilidades en el

personal.

Agentes adventicios, a los microorganismos contaminantes de un cultivo celular y/o de los

materiales de partida de origen animal (mycoplasmas-espiroplasmas, rickettsias, virus,

priones u otras formas moleculares) que se introducen de manera no intencional dentro del

proceso de fabricación y que potencialmente pueden contaminar células procarióticas o

eucarióticas usadas en la producción.

Almacenamiento, a la conservación de insumos, producto a granel y terminado en áreas

con condiciones establecidas.

Análisis de riesgo, al método para evaluar con anticipación los factores que pueden afectar

la funcionalidad de: sistemas, equipos, procesos o calidad de insumos y producto.

Área, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo

especificaciones definidas.

Área aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de

límites preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio

ambiente.

Área autocontenida, al área completa y separada en los aspectos de operación, incluyendo

flujos de personal y equipos. Esto incluye barreras físicas, así como sistemas de aire

independientes, aunque no necesariamente implica dos edificios distintos ni separados.

Aseguramiento de calidad, al conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a

cabo una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio

cumple con los requisitos de calidad especificados.

Auditoría, al proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias

y evaluarlas de manera objetiva con el fin de determinar el nivel en que se cumplen los

criterios establecidos.

Autocontención, al conjunto de condiciones físicas y operacionales que evitan la liberación

de partículas de alto riesgo al exterior, lo cual incluye barreras físicas, colectores y sistemas

de aire independientes y dedicados, así como el tratamiento de efluentes de aire, agua y

materiales antes de su disposición final.

Banco Celular de Trabajo, al que se prepara de alícuotas de una suspensión homogénea

de células obtenidas de cultivar el Banco Celular Maestro bajo condiciones de cultivo

definidas.

Banco Celular Maestro, a la alícuota de una colección celular que en su desarrollo ha

sido preparada de las células clonadas bajo condiciones definidas, contenida dentro de

múltiples envases y almacenada bajo condiciones específicas.

Bar, a la unidad de medición de presión equivalente a 100 kPa o a un millón de

barias, aproximadamente igual a una atmósfera.

Biocarga, al nivel y tipo de microorganismos que pueden estar presentes en cualquiera de

los elementos de la fabricación (insumos, instalaciones, personal, entre otros).

Bioseguridad, al conjunto de medidas y acciones orientadas a la protección del personal,

comunidad y medio ambiente para el manejo de agentes que representan un riesgo a la

salud. Se clasifica en los siguientes niveles:

Nivel 1 de Bioseguridad. Está caracterizado por un nivel básico de contención sin

barreras especiales primarias y secundarias, en el que se manipulan agentes bien

caracterizados que no representan un riesgo potencial para el personal y el ambiente.

Nivel 2 de Bioseguridad. Es aquel en el que se manipulan agentes que representan un

peligro moderado para el personal y el ambiente, el acceso debe ser restringido cuando el

trabajo se esté llevando a cabo y debe llevarse a cabo en cabinas de bioseguridad u otros

equipos de contención física.

Nivel 3 de Bioseguridad. Se aplica para el manejo de agentes patógenos letales que

pueden causar enfermedades graves o potencialmente mortales. Todas las operaciones

deben llevarse a cabo dentro de cabinas de bioseguridad u otro sistema cerrado. Las áreas

deben tener características especiales de diseño que permitan el acceso controlado, la

descontaminación previa de materiales y evitar la liberación de aerosoles al exterior.

Nivel 4 de Bioseguridad. Se utiliza cuando se manipulan agentes peligrosos y exóticos

que presentan un riesgo elevado y potencialmente mortal, no existen vacunas o tratamientos

disponibles; representan un riesgo grave al personal, comunidad y ambiente. Todas las

operaciones deben ser llevadas a cabo en cabina de bioseguridad clase III, o en cabina de

bioseguridad clase II en combinación con uso de traje presurizado por el personal; el

edificio debe ser independiente o ser una zona aislada, el suministro de aire debe ser

dedicado y el aire debe ser descontaminado previamente a su salida; todos los

materiales utilizados deben ser descontaminados previo a su salida y el personal debe

cambiarse de ropa y ducharse antes de salir.

Bioterio, al conjunto de instalaciones, muebles e inmuebles destinados al alojamiento y

manutención de animales de laboratorio durante una o varias de las fases de su ciclo vital;

esto es, nacimiento, desarrollo, reproducción y muerte.

Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas

entre sí, destinadas a asegurar que los medicamentos elaborados tengan y mantengan las

características de identidad, pureza, seguridad, eficacia y calidad requeridas para su uso.

Buenas prácticas de laboratorio, al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y

prácticas establecidas para asegurar la calidad e integridad de las actividades realizadas en

el laboratorio y de los datos analíticos obtenidos de ensayos o pruebas.

Cabezal múltiple (manifold), al equipo o aparato diseñado para permitir el venteo, vacío o

llenado sincronizado de uno o más contenedores de gas.

Calibración, a la demostración de que un instrumento particular o dispositivo produce

resultados dentro de límites especificados, en comparación con los producidos por una

referencia o estándar trazable sobre un intervalo de mediciones establecido.

Calidad, al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.

Calificación, a la realización de las pruebas específicas basadas en conocimiento científico,

para demostrar que los equipos, sistemas críticos, instalaciones, personal y proveedores

cumplen con los requerimientos previamente establecidos, la cual debe ser concluida antes

de validar los procesos.

Calificación de desempeño, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas,

y equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos.

Calificación de diseño, a la evidencia documentada que demuestra que el diseño propuesto

de las instalaciones, sistemas y equipos es conveniente para el propósito proyectado.

Calificación de instalación, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas

y equipos se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente

establecidas.

Calificación de operación, a la evidencia documentada que demuestra que el equipo,

las instalaciones y los sistemas operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones

de diseño establecidas.

Certificado de análisis, al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones

efectuadas a muestras de productos, materias primas, materiales o cualquier otro insumo,

que incluya las referencias de los métodos de análisis o de prueba utilizados y la

determinación del cumplimiento a especificaciones previamente establecidas, avalado por

la persona autorizada.

Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación, al documento emitido por la Autoridad

Sanitaria de un país, posterior a una visita de verificación sanitaria realizada a un

establecimiento, para confirmar su estado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de

Fabricación conforme a las disposiciones jurídicas aplicables.

Condiciones dinámicas, a aquellas en donde la instalación se encuentra funcionando en el

modo operativo definido y con el número especificado de personal.

Condiciones estáticas, a aquellas en las que el sistema de aire se encuentra operando, con

el equipo de producción completo e instalado, sin personal presente.

Conexión de acoplamiento de cilindros, a la unión roscada de la válvula del cilindro, que

acopla y conecta un tubo o manguera flexible o un regulador de presión al cilindro,

evitando errores en el intercambio en el uso de gases.

Contaminación, a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables.

Contaminación cruzada, a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas

indeseables, procedentes de un proceso o producto diferente.

Contaminante, a las impurezas indeseables de naturaleza química o microbiológica, o de

materia extraña, presentes en un insumo, producto intermedio y/o producto terminado.

Contenedor de gas medicinal, al envase diseñado para contener gas a presión en forma de

gas comprimido, licuado o líquido criogénico y se pueden clasificar en tres grupos:

cilindro, termo (dewar) y tanque de almacenamiento.

Control de cambios, a la evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera

impactar en la calidad del producto.

Control en proceso, a las verificaciones realizadas durante la fabricación para el

seguimiento, y de ser necesario, ajuste del proceso.

Criterios de aceptación, a las especificaciones, estándares o intervalos predefinidos que

deben cumplirse bajo condiciones de prueba preestablecidas.

Cuarentena, al estado de los insumos y productos que impiden su disposición para una

etapa posterior y/o liberación y que puede evidenciarse a través de la separación física u

otros medios.

Desviación o no conformidad, al no cumplimiento de un requisito previamente

establecido.

Documentos maestros, a los documentos autorizados que contienen la información para

realizar y controlar las operaciones de los procesos y actividades relacionadas con la

fabricación de un producto.

Eficacia, al grado en que una intervención o tratamiento origina un resultado esperado en

ciertas condiciones, medido en el contexto de un Ensayo Clínico o Preclínico Controlado.

Envasado, a la secuencia de operaciones por la cual una forma farmacéutica es colocada en

su envase primario.

Especificación, a la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los

parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar

para su determinación.

Estudio cegado, al desconocimiento de pacientes y/o investigadores de si los sujetos

están recibiendo las intervenciones en investigación o las de control (o estándar) en un

ensayo clínico.

Expediente de fabricación de lote, al conjunto de documentos que demuestran que un lote

de producto fue fabricado y controlado de acuerdo al documento maestro.

Fabricación, a las operaciones involucradas en la producción de un medicamento desde la

recepción de insumos hasta su liberación como producto terminado.

Fecha de caducidad, a la que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.

Fecha de re análisis, a la fecha límite para utilizar un fármaco o aditivo; para continuar

usándolo deberá ser nuevamente muestreado y analizado con la finalidad de confirmar que

continúa cumpliendo las especificaciones de calidad establecidas.

Fibra, a cualquier partícula contaminante con una longitud al menos tres veces mayor que

su grosor.

Firma electrónica, a la compilación de datos computacionales o cualquier símbolo o serie

de símbolos, ejecutados, adoptados, o autorizados por un individuo para ser legalmente

adjuntados y equivalentes a la firma manuscrita del individuo.

Gas comprimido, al que cuando se envasa a presión, es totalmente gaseoso a -50ºC.

Gas criogénico, al que se licua a 1.013 bares a una temperatura por debajo de -150°C.

Gas licuado, al que cuando se envasa a presión, es parcialmente líquido (gas en un líquido)

a -50°C.

Inactivación viral, a la eliminación de la actividad viral, a través de un método químico o

físico.

Instalación, a las áreas, los equipos y los servicios destinados para realizar una operación o

proceso específico.

Instructivo de trabajo, a la descripción detallada, secuencial y específica de una tarea.

Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material

de acondicionamiento y productos que se reciben en una planta.

Liberación de lote, al dictamen que indica la disposición del producto a partir de una

revisión sistemática para asegurar la calidad desde todos los aspectos, particularmente los

de las Buenas Prácticas de Fabricación.

Limpieza, al proceso para la disminución de partículas no viables a niveles establecidos.

Línea celular, al tipo de población celular con características definidas que se originaron

por subcultivos seriados de una población celular primaria.

Llenado aséptico simulado, a la operación de llenado utilizando medio de cultivo en lugar

de producto, poniéndolo en contacto con las superficies del equipo, sistemas de cierre,

ambiente y operaciones del proceso para reproducir las condiciones de operación.

Manual de calidad, al documento que describe el sistema de gestión de la calidad de

acuerdo con la política y los objetivos de la calidad establecidos.

Maquila, al proceso o etapa de un proceso involucrado en la fabricación de un

medicamento, realizado por un establecimiento diferente del titular del Registro Sanitario;

puede ser nacional, internacional, temporal o permanente.

Material impreso, a cualquier etiqueta, inserto o material de acondicionamiento presente

en el producto final.

Muestra de retención, a la cantidad suficiente de materias primas o producto para llevar a

cabo dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad y pirógenos.

Muestra, a la cantidad de material cuya composición es representativa del lote que va a

ser examinado.

Número de lote, a la combinación numérica o alfanumérica que identifica específicamente

un lote.

Orden de acondicionamiento, a la copia de la orden maestra de acondicionamiento a la

cual se le asigna un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los materiales

para el acondicionamiento de un lote de medicamento.

Orden de producción, a la copia de la orden o fórmula maestra de producción a la cual se

le asigna un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los insumos para la

producción de un lote de medicamento.

Partículas viables, a cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas

puede reproducirse.

Peor caso, a la condición o conjunto de condiciones que abarcan límites y circunstancias

superiores y/o inferiores de procesamiento, dentro de procedimientos de operación

normalizados, que poseen la mayor oportunidad de falla en el proceso cuando se compara

con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen necesariamente a fallas en el

producto o proceso.

Periodo de re análisis, al tiempo durante el cual un fármaco o aditivo que es conservado

en las condiciones indicadas por el fabricante, permanece dentro de las especificaciones de

calidad establecidas para su uso.

Placebo, a la muestra que contiene todos los insumos de un producto a excepción del

fármaco.

Plan maestro de validación, al documento que especifica la información referente a las

actividades de validación que realizará la compañía, donde se definen detalles y escalas de

tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con

dicho plan deben ser establecidas.

Potencia, a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por

pruebas apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados y desarrollados en forma

adecuada.

Procedimiento normalizado de operación o Procedimiento, al documento que contiene

las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operación.

Producción, a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para

transformarlos en un producto a granel.

Producto a granel, al producto en cualquier etapa del proceso de producción antes de

su acondicionamiento primario.

Producto devuelto, al producto distribuido que se regresa al establecimiento.

Producto intermedio, al material obtenido durante etapas de la producción antes de

convertirse en un producto a granel.

Producto semiterminado, al producto que se encuentra en su envase primario y que será

sometido a etapas posteriores para convertirse en producto terminado.

Producto terminado, al medicamento en su presentación final.

Programa de monitoreo ambiental, al establecimiento de una secuencia cronológica de

actividades para evaluar el cumplimiento de los parámetros establecidos de partículas

viables y no viables en un ambiente controlado.

Protocolo, al plan de trabajo escrito que establece los objetivos, procedimientos, métodos y

criterios de aceptación, para realizar un estudio.

Purga o venteo, al proceso de liberación de gas o fluido de un contenedor o sistema de

llenado.

Queja, a toda observación proveniente de un cliente, relacionada con la calidad del

producto.

Rastreabilidad, a la capacidad de reconstruir la historia, localización de un elemento o de

una actividad, por medio de registros de identificación.

Recuperación, a someter parte de un lote a una misma etapa del proceso de

acondicionamiento, debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.

Red o cadena de frío, al conjunto de sistemas logísticos diseñados que comprenden

personal, infraestructura, equipos y procedimientos, para mantener los productos en

condiciones específicas de temperatura ininterrumpidas, durante su almacenamiento,

transporte y distribución.

Registro electrónico, al conjunto de información que incluye datos electrónicos (texto,

numérico, gráfico) que es creado, modificado, mantenido, archivado, restaurado o

transmitido a través de un sistema computarizado.

Registro, al documento que presenta evidencia de las acciones realizadas para demostrar

el cumplimiento de actividades o instrucciones.

Rendimiento final, a la cantidad de producto obtenido al final del proceso con respecto a la

cantidad planeada.

Rendimiento teórico, a la cantidad de producto que se espera obtener a través de un

proceso, de acuerdo a los cálculos efectuados.

Reporte, al documento de la realización de operaciones, proyectos o investigaciones

específicas, que incluye resultados, conclusiones y recomendaciones.

Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una etapa previa del proceso validado de

fabricación debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.

Requisito, a la necesidad o expectativa generalmente implícita u obligatoria.

Retrabajo, a someter un lote total o parcial a una etapa adicional al proceso de producción

debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.

Revisión anual de producto, al análisis histórico de la calidad de un producto, el cual

toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito químico

farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos generalmente, así como los

lineamientos internos de cada empresa.

Robustez, a la capacidad de un proceso de ser insensible, en cierta medida conocida, a

factores que pudieran afectarlo en las condiciones establecidas.

Sanitización, a la acción de eliminar o reducir los niveles de partículas viables por medio

de agentes físicos o químicos, posterior a la actividad de limpieza.

Secretaría, a la Secretaría de Salud.

Seguridad, a la valoración del beneficio que produce un medicamento frente a sus posibles

riesgos en un momento dado.

Sistema computarizado/computacional, a cualquier equipo, proceso u operación que

tenga acoplada una o más computadoras y un software asociado o un grupo de

componentes de hardware diseñado y ensamblado para realizar un grupo específico de

funciones.

Sistema contenedor cierre, al conjunto de materiales de empaque que contienen y

protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si

este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.

Sistema de gestión de calidad, a la manera como la organización dirige y controla las

actividades asociadas con la calidad.

Sistema vector-hospedero, al elemento genético capaz de introducir ácido

desoxirribonucleico y causar su replicación y expresión en una célula hospedera.

Sistemas críticos, a aquellos que tienen impacto directo en los procesos y productos.

Transferencia de tecnología, al proceso sistemático que es seguido para pasar el

conocimiento y la experiencia durante el desarrollo y/o comercialización a otra unidad

responsable y autorizada. Este proceso incluye la transferencia de documentación y la

capacidad demostrada de la unidad receptora del desempeño efectivo de los elementos

críticos de la tecnología transferida hasta la satisfacción de todas las partes y cumplimiento

de la normativa vigente.

Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medición o del valor de un estándar por

la cual ésta puede relacionarse por un material de referencia reconocido a través de una

cadena ininterrumpida de comparaciones teniendo todas incertidumbres determinadas. Sus

requisitos deben especificarse para un cierto periodo o desde un cierto momento de la

partida.

Validación, a la evidencia documental generada a través de la recopilación y evaluación de

los datos obtenidos en la calificación y de las pruebas específicas, basadas en conocimiento

del proceso, sistema o método, para demostrar funcionalidad, consistencia y robustez.

Validación concurrente, a la que se realiza durante la fabricación rutinaria de productos

destinados a la comercialización.

Validación de limpieza, a la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza

para las áreas y equipos usados en la fabricación de medicamentos reduce a un nivel

preestablecido los residuos del agente de limpieza y producto procesado.

Validación prospectiva, a la que se concluye previo a la comercialización de los

medicamentos.

Válvula de retención, a la que permite el flujo únicamente en un sentido. También llamada

válvula antirretorno.

Válvula de retención de presión mínima, a la provista de un sistema antirretorno que

mantiene una presión definida (entre 300 a 500 kPa por encima de la presión atmosférica)

para impedir la contaminación durante el uso. (NOM-059)

La anterior definición de términos esta adecuada o más bien, extraída, de la Norma Oficial

Mexicana en su actualización del 2013 aunque sin duda, prescinde de algunas

terminologías que no está por demás mencionar:

Farmacia Galénica: Ciencia que se ocupa del estudio de la transformación de las drogas y

productos químicos en preparaciones galénicas y mediante formas farmacéuticas en

medicamentos

Droga: Todo producto natural, vegetal, animal o mineral que por poseer determinadas

acciones farmacológicas sirve para la elaboración u obtención en su día de medicamentos

Principio activo o sustancia activa (p.a.): Toda sustancia o mezcla de sustancias

destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se

convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción

farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las

funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico

Excipiente: Todo componente de un medicamento distinto del principio activo y del

material de acondicionamiento

Forma Galénica o Forma Farmacéutica (F.F.): Disposición a que se adaptan los

principios activos y excipientes para constituir un medicamento

Medicamento de uso humano: Toda sustancia o combinación de sustancias que se

presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades

en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos

con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción

farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico

Medicamento Genérico: Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y

cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia

con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de

biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros,

complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo p.a., a menos que

tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las

diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma

forma farmacéutica.

Medicamento Biotecnológico: Son aquellos medicamentos que se han desarrollado a

través de una o más de los siguientes procesos biotecnológicos: ADN recombinante,

expresión génica controlada, o métodos basados en anticuerpos monoclonales (Lozano et-al

2012).

PANORAMA ACTUAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA, LA INDUSTRIA

FARMACEUTICA EN MEXICO:

La disponibilidad y accesibilidad de los medicamentos para atender los problemas de salud

de la población de un país es uno de los aspectos críticos dentro del sistema de atención a la

salud en forma integral. En nuestro país la Industria Farmacéutica fabricante de

medicamentos constituye un sector con muy buena infraestructura en instalaciones y

equipo, tecnología farmacéutica de punta, personal preparado y sistemas administrativos

eficientes, su gran limitante es la falta de recursos para la investigación básica, situación

que desafortunadamente refleja la situación general del país. México es un país con una

gran tradición en la producción y uso de medicamentos o remedios que viene de las

antiguas culturas prehispánicas y se complementa con los conocimientos europeos a través

de la Conquista. A pesar de los limitantes para hacer la investigación básica, durante más de

tres décadas México se convirtió en el más importante fabricante de hormonas esteroides,

gracias al desarrollo científico y tecnológico en diversas áreas de la química, la farmacia y

la medicina aprovechando un recurso natural abundante en el sureste mexicano, la

Dioscorea composita y otras especies.

Dentro de los derechos fundamentales de los ciudadanos en cualquier país del mundo

encontramos, la alimentación, la salud y la educación; y el medicamento es parte

fundamental de los sistemas de atención a la salud.

En México, a pesar de las múltiples dificultades económicas que se han atravesado a lo

largo de varias décadas, el sistema de salud pública, aunque con grandes dificultades, ha

logrado brindar asistencia médica y terapéutica no bien a toda población, pero si a un buen

porcentaje de ella. Las instituciones públicas que logran esto son: Instituto Mexicano del

Seguro Social e Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado

(que brindan servicio con aportaciones del patrón y que son deducidas del sueldo del

derechohabiente), Seguro Popular (que pretende ser un sistema de salud pública y

universal, a pesar de que el sistema en su totalidad se cobija en las capacidades del IMSS).

Entre otras instituciones.

Si un país cuenta con medicamentos de calidad, eficacia y seguros que sean utilizados

racionalmente, su sistema de salud podrá ofrecer una mejor calidad de vida a los

ciudadanos con un más eficiente uso de recursos. Actualmente la industria fabricante de

medicamentos en México abastece más del 70% de las necesidades del país. Está

constituida por aproximadamente 200 empresas, en términos generales con muy buena

infraestructura en instalaciones y equipo, tecnología farmacéutica de punta, personal

preparado y sistemas administrativos eficientes. Su gran limitante es la falta de recursos

para la investigación básica, mencionando que sí se realizan en nuestro país estudios

clínicos, proyectos de desarrollo farmacéutico, desarrollo analítico y desarrollo de procesos.

El mercado total de medicamentos es de aproximadamente USD 14,000 millones por año,

dividido en dos segmentos: A) Mercado privado, aproximadamente USD 10,000 millones

por año. Son los medicamentos que se venden en la farmacia privada y son pagados

directamente por el paciente, B) Mercado del sector público, aproximadamente USD 4,000

millones por año. Constituidos por compras de las instituciones de seguridad social y el

seguro popular, para proporcionar los medicamentos gratuitos a los derechohabientes.

La historia de la producción de medicamentos o remedios es tan antigua como la historia de

nuestro país, todas las culturas prehispánicas utilizaron remedios para aliviar el dolor,

basado fundamentalmente en productos naturales. La cultura teotihuacana nos dejó el

hermoso mural de Tepantitla (Teotihuacán) en donde plasmaron escenas relacionadas con la

farmacia y la medicina. Mezcladas con las figuras humanas están representadas diferentes

plantas utilizadas con fines curativos.

La sociedad mexica heredó de la cultura tolteca los principios mágico-religiosos del

concepto salud-enfermedad. La interpretación de la enfermedad fue un enorme reto para los

mexicanos. Al enfrentarse a ella buscaron todos los remedios para vencerla, llegando a

establecer un registro impresionante de plantas, animales y minerales. De gran rango en la

sociedad mexica eran el médico o Tlamatzica y los farmacéuticos o Panamacani. El

cronista Bernal Díaz del Castillo describe el mercado de Tlatelolco “… había muchos

herbolarios y mercaderías de otra manera; y tenían allí sus casas, donde juzgaban tres

jueces y otros como alguaciles ejecutores que miraban las mercaderías…” (Islas y Sánchez

1992).

En la época colonial la farmacia prehispánica fue sustituida por los conocimientos traídos

de Europa; sin embargo, asimila e incorpora conceptos e ideas mexicanas para su

enriquecimiento. En 1552 fue traducido del latín por Juan Badiano el primer libro de

farmacología y herbolaria del continente americano, compilación extraordinaria del mexica

Martín de la Cruz. Este documento bellísimamente ilustrado se conoce como códice

Badiano. En los siglos XVI y principios del XVII para ser boticario y/o poseer o

administrar boticas era necesario aprobar varias pruebas ante el cabildo y el protomedicato.

En 1799 se ordenó la eliminación del real tribunal del protomedicato, separando por

completo las facultades de medicina, de cirugía y de farmacia. Posteriormente, en 1833, el

doctor Valentín Gómez Farías, entonces Presidente de la República establece la cátedra de

Farmacia en el Colegio de Medicina. Es hasta 1916 que se funda la Escuela de Industrias

Químicas que se incorpora a la universidad el 5 de febrero de 1917. Finalmente en 1919

nace la carrera de Químico Farmacéutico incorporada a la Escuela de Química.

Los orígenes de la industria químico-farmacéutica en México se remontan al siglo XIX

cuando Don Leopoldo Río de la Loza inició la producción industrial de diversos productos

químicos. A finales del siglo XIX y principios del XX se generaron grandes

descubrimientos para la terapéutica mundial, entre otros las vacunas, la aspirina, las sulfas y

la penicilina. La demanda masiva de estos medicamentos propició el desarrollo de la

farmacia industrial, apareciendo firmas como Schering, Merck, Bristol, Sterling Drugs,

Parke Davis, Hoffman-La Roche, entre otras. Todas estas grandes firmas se establecieron

en México, en un inicio importando sus productos, pero hacia mediados del siglo XX

iniciaron la producción en nuestro país hasta alcanzar el desarrollo que actualmente tiene el

sector, compartido con las grandes firmas farmacéuticas internacionales y las empresas de

capital mexicano como Senosian, Silanes, Liomont, entre otras.

Hacia 1940 se dio en México el desarrollo científico más importante en el área de la salud,

la producción industrial de hormonas esteroideas. Estos productos con aplicación en

diversos padecimientos se producían en pequeñísimas cantidades al encontrarse en

concentraciones muy bajas en fluidos orgánicos y mediante un proceso de extracción y

purificación complicado. El doctor Rusell Marker encontró en las dioscóreas, plantas del

trópico mexicano conocidas como barbasco, la diosgenina, sapogenina con la estructura

básica del ciclo pentano-perhidrofenantreno que se convirtió en el precursor de todas las

hormonas esteroideas: corticoides, progestágenos, estrógenos y andrógenos. La amplia

disponibilidad de barbasco que crece en forma silvestre en varios estados, principalmente

Veracruz, Oaxaca, Chiapas y Tabasco´, propició la formación de grupos científicos

interdisciplinarios que desarrollaron la tecnología para la producción industrial de toda la

gama de hormonas esteroideas; así mismo los grupos de médicos y farmacólogos generaron

la investigación preclínica y clínica necesaria para demostrar la eficacia y seguridad de los

medicamentos conteniendo hormonas esteroideas que permitieron el tratamiento de

enfermedades que hasta ese momento difícilmente podían ser tratadas.

Con este desarrollo y a través de varias empresas, nuestro país se convirtió en el principal

proveedor de hormonas esteroideas a nivel mundial. Además, y en forma muy importante

para nuestro país se formaron y desarrollaron grupos científicos de alto nivel en las áreas

químico-farmacéuticas y médicas que han tenido una gran importancia en la formación de

recursos humanos. Desafortunadamente, la aplicación de políticas equivocadas y el

desarrollo de nuevas fuentes de abastecimiento de materias primas en diversas partes del

mundo, disminuyeron la participación de México en el mercado internacional.

Podemos concluir que la producción de medicamentos de calidad, eficaces y seguros en un

país, es fundamental para ofrecer servicios de salud de calidad a su población mejorando en

calidad de vida, y adicionalmente propicia el desarrollo de recursos humanos y tecnología,

y promueve la inversión productiva. Por el contrario, un país que depende en alto grado de

medicamentos de importación, pone en riesgo la salud de su población.

CONTRIBUCION DE LA TECNOLOGIA FARMACEUTICA A LA

TERAPEUTICA:

La terapéutica farmacológica, por su impacto en el cuidado de la salud y en la prevención

de la enfermedad, constituye uno de los avances científicos más relevantes de la segunda

mitad del siglo XX. Actualmente, los medicamentos reducen la mortalidad prematura,

disminuyen la morbilidad y en el tratamiento de las enfermedades crónicas, mejoran la

calidad de vida. Además, han contribuido al progreso de la cirugía y de los transplantes que

han aumentado las expectativas de salud para muchos pacientes (PHRMA 2003, Toward).

La terapéutica farmacológica se ha visto favorecida por el progreso científico y el

desarrollo tecnológico que se han incorporado progresivamente a la producción de

medicamentos durante las últimas décadas, tal como se recoge en la Figura 1.

La industria farmacéutica innovadora, mediante el impulso a la investigación básica y

clínica, ha promovido el desarrollo del 90% de los medicamentos utilizados en la

actualidad, siendo atribuido el 10% restante a diversos organismos públicos de carácter

sanitario (PHRMA 2003, A decade).

FIGURA 1 La aportación científica al desarrollo y producción de medicamentos en el

siglo XXI.

El desarrollo de nuevos medicamentos nace de una idea empresarial basada en la existencia

de lagunas terapéuticas y en la posible extensión de su uso, a amplias poblaciones de

pacientes, basándose en los resultados de estudios epidemiológicos. Sin embargo, el hecho

más singular es el desarrollo de una idea innovadora que requiere una importante inversión

en tiempo y recursos, tanto humanos como económicos. El objetivo final de estos estudios

es poder llegar a establecer la eficacia y seguridad de una nueva alternativa terapéutica,

requisito previo a su comercialización y utilización clínica (Banker 1996).

La Figura 2 recoge las diferentes fases implicadas en el desarrollo de nuevos

medicamentos. La síntesis química continúa representado la mayor fuente de candidatos

seguida por la biotecnología y los productos naturales. El screening de alto rendimiento y

los modelos in silico facilitan la selección de sustancias activas, reduciendo sensiblemente

los riesgos de fracaso en las siguientes fases del desarrollo. El primero, mediante el uso de

sistemas multiensayo automatizados, permite realizar más de 100.000 pruebas en 2

semanas y detectar simultáneamente diferentes actividades en miles de nuevas sustancias.

Los modelos in silico utilizan algoritmos que relacionan la estructura química y las

propiedades fisicoquímicas de una molécula con procesos fisiológicos, que permitan

predecir su comportamiento farmacocinético in vivo mediante el uso de recursos

informáticos (Waterbeemd y Giford 2003).

FIGURA 2. Fases del desarrollo de medicamentos en la actualidad.

Para el desarrollo de un candidato se requiere realizar estudios toxicológicos, establecer la

vía y forma de dosificación, así como definir el perfil farmacocinético y la eficacia

mediante los ensayos clínicos controlados.

El principal objetivo de la Galénica, denominación ya clásica que engloba a la Tecnología

farmacéutica, es el diseño, fabricación y control de formulaciones farmacéuticas. Éstas se

consideran el producto resultante del proceso tecnológico que confiere a los medicamentos

las características adecuadas para facilitar su administración, asegurar una correcta

dosificación y alcanzar una eficacia terapéutica óptima. Por tanto, los comprimidos,

cápsulas, parches transdérmicos, etc. no son simples soportes de principios activos sino que

pueden llegar a modular la eficacia terapéutica y la seguridad de uso de los principios

activos.

Durante los últimos años se ha producido un importante desarrollo de la formulación

farmacéutica que ha permitido mejorar la efectividad y/o seguridad clínica de numerosos

medicamentos, especialmente aquéllos indicados en el tratamiento de enfermedades

crónicas como las cardiovasculares, psiquiátricas, etc. En ocasiones, las formulaciones

farmacéuticas han conseguido prolongar la exclusividad de medicamentos ante la

proximidad de caducidad de la patente. En este sentido su aportación ha sido fundamental

para el desarrollo de los conocidos como supergenéricos que presentan ventajas, en

ocasiones importantes, sobre aquellos fármacos que llegaron a ser importantes

innovaciones terapéuticas.

La aparición de los medicamentos biotecnológicos ha planteado la necesidad de incorporar

nuevas formulaciones farmacéuticas que permitan superar algunas de las limitaciones que

presentan los péptidos y proteínas para su utilización clínica. Finalmente, algunas

estrategias terapéuticas nuevas como la terapia celular, la interferencia ARN o bloqueo

génico post-transcripcional y la terapia génica, obligan a tomar en consideración las

posibilidades que ofrecen las formulaciones farmacéuticas desarrolladas a partir de la micro

y nanotecnología y de la microfabricación (Orive et-al 2003).

DESCRIPCION DE LA PLANTA FARMACEUTICA, CARACTERISTICAS DE

LAS INSTALACIONES Y EDIFICIOS. FUNCIONAMIENTO:

En la planta pueden diferenciarse áreas específicas, las cuales deben estar diseñadas de

manera tal de facilitar la limpieza y mantenimiento, minimizar el potencial de

contaminación o mezclas (mix-up), contar con el espacio adecuado al flujo de materiales y

personal, etc.

En el diseño de la planta industrial encontramos:

ÁREA DE RECEPCIÓN DE MATERIA PRIMA:

La cual debe poseer una dimensión adecuada para el acceso de los correspondientes

transportes. Esta área debe estar delimitada por una línea continua amarilla a fin de indicar

y señalar el lugar de estacionamiento de los distintos vehículos.

Debe poseer una oficina de recepción para que el operario controle el acceso, verificando

así en el rótulo; nombre del producto, número de orden de compra, código o número de

referencia, nombre del proveedor, número de lote del proveedor, fecha de vencimiento o

reanálisis (si corresponde), nombre del fabricante, cantidad total por envió, número total de

envases, cantidad por envase, fecha de recepción, y numero de lote asignado por el

laboratorio. Dicha área cuenta con un escritorio y una PC. Toda esta infraestructura se

encuentra en la parte posterior. En el modelo de esta zona no es necesaria una

infraestructura especial, ya que las paredes pueden estar construidas por paredes de ladrillo

y techos comunes hechos de materiales a elección. Una vez controlada la materia prima se

la lleva a una zona de depósito.

ZONA DE DEPÓSITO:

Debe ser un área amplia, deben estar limpias, secas y mantenidas a temperatura compatible.

Los materiales deben estar correctamente distribuidos para minimizar riesgos de mezcla y/o

contaminación. En la misma se encontraran la materia prima que ingresa para ser sometida

a cuarentena, la que se encuentra aprobada y otra en la que se encuentra la materia prima

rechazada. Estas zonas no necesariamente deben estar en ambientes separados, sino que se

los delimita con una línea amarilla, o bien encontrarse en estanterías con sus rótulos

correspondientes; amarillos (cuarentena), rojo (rechazado) y verde (aprobado). Deben estar

separadas por una dimensión adecuada para permitir el acceso de montacargas y del

personal.

Al finalizar dicha área se encuentra otra exclusa de aire. La función de la misma es ser

interpuesta entre dos ambientes de diferente grado de limpieza, y que tiene por objeto

controlar el flujo de aire entre dichos ambientes cuando se precisa ingresar a ellos.

ÁREA DE MUESTREO DE MATERIA PRIMA:

En esta zona se realizan los tratamientos correspondientes a la materia prima que se

encuentra en cuarentena esperando ser aprobada. Esta es sometida a un ensayo de muestreo

a fin de garantizar la calidad de la materia prima. Durante el muestreo se debe tener

especial cuidado en evitar la contaminación o confusión de los materiales sometidos a

ensayos. En todas las pruebas deben cumplirse las instrucciones dadas en el procedimiento

escrito para cada material o producto. El resultado debe ser verificado por el supervisor

antes de que el material o producto sea autorizado o rechazado. Las muestras deben ser

representativas de los lotes de los cuales han sido recogidas, de conformidad con el

procedimiento escrito y aprobado. En esta zona debemos contar una infraestructura

adecuada; poseer una mesada y una campana de flujo laminar. Esta área se encuentra

comunicada con el área de pesada mediante una exclusa de aire.

ÁREA DE PESADA:

En esta área contamos con una balanza electrónica digital la cual se encuentra instalada en

una mesada de acero inoxidable antivibratoria. Adjunto a este se deben encontrar los

extractores de aire que se encuentran por debajo del nivel de la mesada a fin de mantener

una alta presión en el lugar y evitar que volatilice la materia sometida a pesaje. Estos

dispositivos llegan a la habitación mediante sistema de tuberías y desembocan en el mismo

en rejillas. Esta área no necesariamente tiene que estar separada del área de producción,

sino que puede contar con una cortina plástica que delimite los sectores de trabajo.

ÁREA DE PRODUCCIÓN:

Esta área debe contar con estructuras o reactores los cuales deben encontrarse en un

entrepiso de acero inoxidable al que se accede mediante una escalera del mismo material

situada a la derecha del mismo de manera de obstruir en lo mínimo la circulación. En este

conjunto de estructuras se deberá llevar la producción del fármaco tomando en cuenta los

procesos normativos de operación vigentes. Su capacidad debe ser de tamaño adecuado de

acuerdo a la cantidad que se producirá. Este dispositivo debe estar hecho con materiales

que logren su fácil acceso de limpieza y cumplir con el grado de asepsia correspondiente.

Debe estar ubicado contra la pared (aprox. 30 cm.), ya que no debe obstruir la circulación

de los operarios, y estar en contacto con la red de agua y electricidad.

ETIQUETADO:

Una vez que se le proporciona empaque secundario al producto farmacéutico (forma

farmacéutica) se procede a etiquetarlo, a fin de identificarlo y hacer constar como mínimo

el lote de fabricación, la fecha de caducidad, la vía de administración y el contenido,

expresado en peso, volumen o unidades.

Para ello se utiliza una etiquetadora a la cual se le acoplan los rollos de etiquetas. Luego de

esto los envasados (frascos, cajas, viales, etc.) continúan su circulación sobre la cinta

corredora hasta llegar al final donde son colocados en su envase secundario de manera

manual, como así también se adjunta su prospecto; el cual es una guía indicatoria en el que

deben figurar; su identificación, indicaciones terapéuticas, información necesaria previa a la

toma del medicamento, modo de uso, conservación, reacciones adversas, aspecto referente

a la conservación y la fecha de caducidad.

Por último se procede al embalaje del mismo en cajas agrupándolos de a 100 unidades, las

cuales van a ser estacionadas en el área de almacenamiento de productos terminados hasta

su posterior salida al mercado.

DEPÓSITO DE PRODUCTOS TERMINADOS:

En esta área se depositan o almacenan el producto que ya ha pasado por todo el proceso de

elaboración. Esa zona se encuentra dividida en dos ambientes separados por una línea

amarilla que delimita el lugar en donde se encuentra el producto que ha aprobado todos los

ensayos de control de calidad y se encuentra listo para ser expendido. En la otra zona se

encuentra el producto que se encuentra en cuarentena, esperando ser aprobado. El se

encuentra depositado en tarimas plásticas apiladas en cajas de cartón.

Este lugar debe contar con los espacios necesarios y puertas amplias para el acceso de

montacargas y de los transportes que ingresen al lugar. Como así también debe ser un

ambiente fresco, seco y al abrigo de la luz, a fin de mantener la estabilidad del preparado.

ÁREAS DE ACCESO DEL PERSONAL:

Se cuenta con tres áreas de acceso a la planta, de acuerdo a la función de dicho personal:

Áreas de oficina: Se encuentra en la parte frontal de la industria. En ella accede el

personal dedicado a la administración, marketing y dirección técnica de la empresa.

En este lugar no es necesario un control riguroso del aire del ambiente, porque en

este sector no se lleva a cabo ningún proceso que requiera un alto grado de asepsia.

Área de recepción: Se encuentra en la parte posterior de la empresa. En ella se

encuentra el personal que tiene como tarea el control y recepción y almacenamiento

de materia prima. Al igual que en la área de oficina no debe cumplir un control

riguroso del aire.

Área de ingreso del personal calificado: se encuentra en la parte lateral de la

industria. Debido a que en esta área se encuentra el personal dedicado a la

elaboración del preparado farmacéutico. El aire debe ser 100% nuevo sin

recirculación, con barridos de limpio a sucio, para ello se debe contar con filtros y

extractores de aire los cuales desembocan en mallas metálicas en todas las aberturas

de ventilación.

Cuenta con dos puertas de acceso por donde ingresa el personal del exterior (una para el

personal femenino y otra para el masculino). Una vez ingresado se encuentran los

correspondientes vestuarios en donde se encuentra la indumentaria adecuada para mantener

el grado de asepsia requerido (cofia, barbijo, guantes y un guardapolvo manga larga).

Terminado esto se dirige al banco de transferencia, que es una barrera física (banco

metálico) para que la persona una vez cambiada se siente en el mismo y se coloque el

cubrecalzado que se encuentra en una cómoda al lado de este, y una vez terminado esto

pase al área de producción, sin poder volver al vestuario, debido a que el sitio de

producción es un área en donde la calidad del aire es mayor que en las demás áreas y así

evitar la posible contaminación.

ÁREA DE CONTROL DE CALIDAD:

El control de calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que deben estar

involucrados en todas las decisiones vinculadas con la calidad del producto. Este se

encuentra por encima del área de envasado. Para acceder a la misma ingresamos por una

escalera metálica de forma helicoidal.

En esta zona se realiza el control de materias primas y de productos semielaborados, a

granel y terminados. En esta área es donde se realiza los ensayos biológicos,

microbiológicos o por radioisótopos. Como así también se lleva a cabo la validación de los

materiales y de la técnica a utilizar (Aguado y Bianchi 2008).

Figura 3. Esquema de una planta farmacéutica convencional.

De acuerdo con la Norma Oficial 059 en su apartado 8, los puntos a tratar en cuanto al

diseño de la planta farmacéutica son:

INSTALACIONES:

Las áreas y equipos deben ser localizados, diseñados, construidos, instalados y

mantenidos en condiciones que permitan su correcta operación.

Las áreas, equipos de fabricación y sistemas críticos que impacten directamente en

la calidad del producto deben ser calificados y validados.

Se debe contar con sistemas alternos de suministro de energía, para mantener las

condiciones de las operaciones críticas del proceso de fabricación.

Las operaciones para mantener las condiciones de procesamiento aséptico deben

contar con sistemas de suministros alternos de energía.

Las áreas y equipos de fabricación para elaborar productos de los grupos

penicilínicos, cefalosporínicos, hormonales esteroidales del tipo androgénico,

estrogénico y progestagénico, hemoderivados y biológicos, deberán ser dedicados.

Las áreas y equipos de fabricación para elaborar productos citotóxicos,

inmunosupresores, biotecnológicos y otros considerados como de alto riesgo por su

alta actividad farmacológica y toxicidad, podrán ser no dedicadas previa evaluación

de riesgo y contar con la autorización correspondiente de la Secretaría.

El diseño y construcción de las áreas de fabricación, laboratorio y otros cuartos que

estén involucrados en la fabricación (incluyendo las áreas destinadas para el manejo

de animales) deben ser de materiales que permitan su limpieza, mantenerlos libres

de polvo, insectos, plagas y facilitar su mantenimiento, a fin de minimizar el riesgo

de contaminación.

Deben efectuarse actividades de mantenimiento en las instalaciones y edificios bajo

un programa a fin de asegurar que las operaciones de reparación y mantenimiento

no representen riesgo a la calidad del producto.

Todas las instalaciones y edificios deben ser sujetos a instrucciones escritas para su

limpieza y cuando aplique su Sanitización.

La iluminación, temperatura, HR y ventilación deben ser adecuadas a las

actividades que se realicen en cada una de ellas y no deben afectar directa o

indirectamente al producto, equipo y personal.

El ingreso de personal a las instalaciones o áreas debe controlarse de acuerdo a las

actividades que en ellas se realicen. Las áreas de producción y acondicionamiento

no deben usarse como vías de paso para el personal e insumos.

El diseño y ubicación de las áreas debe ser tal que el flujo de personal, insumos,

producto en proceso, producto terminado y desechos se efectúe en orden lógico y

secuencial de acuerdo al proceso de fabricación; evitando flujos cruzados, omisión

de etapas de procesos y minimizando el riesgo de contaminación cruzada.

Se debe demostrar que el tamaño y número de áreas está acorde a la capacidad de

fabricación, equipos, diversidad de productos y tipo de actividades que se realicen

en cada una de ellas.

Las áreas de producción deben tener acabado sanitario; todos los servicios como

son: lámparas y tuberías, puntos de ventilación y extracción, alimentación de

energía, deben ser diseñadas e instaladas para evitar acumulación de polvos y

facilitar su limpieza.

Las áreas, equipos de fabricación y procesos deben contar con los sistemas críticos

requeridos tales como: HVAC, aire comprimido, agua para uso farmacéutico, vapor

puro, entre otros.

El sistema HVAC debe estar diseñado e integrado de forma tal que permita cumplir

con la clasificación del área requerida de acuerdo al Apéndice A (Normativo). Los

correspondientes a clase ISO 5, 6 y 7 deben contar como mínimo con filtros

terminales HEPA de 99.97% de 0.3 μm. En el caso de clase ISO 8 deben contar

como mínimo con filtros de eficiencia de 95% y para clase ISO 9 deben contar

como mínimo con filtros de eficiencia de 85%.

Deben contar con un sistema de monitoreo de las variables críticas de acuerdo a la

clasificación del Apéndice A (Normativo).

Se debe asegurar especialmente la contención en áreas donde se manejen productos

que contengan agentes patógenos, de alta toxicidad, virus o bacterias vivas, de

acuerdo al nivel de bioseguridad.

Se debe evitar que la instalación y el acceso para mantenimiento a sistemas HVAC,

agua y de soporte sea una fuente de contaminación para el producto.

No debe existir recirculación de aire en los sistemas HVAC de áreas donde se

procesan organismos patógenos viables y evitar su liberación al medio ambiente.

El diseño de las áreas de fabricación debe contemplar cuartos para el acceso de

personal y para su cambio de ropa de acuerdo a la clasificación del Apéndice A

(Normativo).

Las tuberías deben estar identificadas de acuerdo al código de colores de la Norma

Oficial Mexicana citada en el punto 2.5, del apartado de Referencias de esta Norma,

y en los casos en que aplique la dirección del flujo.

Las tuberías por las que se transfieran materias primas, productos intermedios o a

granel, deben ser de un material inerte no contaminante y éstas deben estar

identificadas.

Las áreas de producción deben contar con tomas identificadas de los sistemas

críticos empleados.

Los drenajes deben contar con trampas o algún dispositivo que prevenga contraflujo

o contaminación. En las áreas ISO clase 5/6, usadas para producción aséptica están

prohibidos los drenajes.

Deben contar con áreas separadas para cada uno de los procesos de fabricación; en

caso de procesos en los que se efectúen más de una operación unitaria de manera

continua debe evaluarse el riesgo.

Las operaciones críticas para la fabricación de estériles como la preparación de

materiales, procesos de esterilización, despirogenado y llenado, deben realizarse en

áreas controladas y separadas físicamente.

El pesado de las materias primas debe realizarse en áreas separadas y diseñadas para

este fin.

El pesado y muestreo de fármacos de alto riesgo y estériles podrá realizarse en una

zona específica del área de producción.

Se debe contar con un área específica para órdenes surtidas.

Las áreas de producción en las que se generen polvos (muestreo, pesado, mezclado

u otro proceso) deben contar con sistemas de extracción y colección de polvos que

por su diseño eviten contaminación cruzada y al medio ambiente.

Deben contar con áreas para el almacenamiento de los accesorios de los equipos de

fabricación.

Debe asegurarse que los equipos e instrumentos que se utilicen para realizar los

controles en proceso no se vean afectados directa o indirectamente por el proceso y

viceversa.

Deben contar con áreas o gabinetes específicos para guardar herramientas,

sustancias o materiales requeridos para el mantenimiento de los equipos de

fabricación, los cuales deben cumplir con las mismas condiciones sanitarias de

acuerdo al área en el que se encuentran.

El área de recepción de insumos y productos debe ser diseñada y construida de tal

forma que los proteja del medio exterior, que permita su inspección y limpieza.

Deben contar con un área de embarque que permita el manejo y conservación de los

medicamentos e insumos en las condiciones requeridas.

Las áreas de almacenamiento deben ser diseñadas y construidas para asegurar las

buenas prácticas de almacenamiento, deben cumplir con condiciones de limpieza,

temperatura y humedad relativa requeridos por el tipo de insumos y/o productos, y

llevar a cabo su control, monitoreo y verificación.

Para insumos y/o productos que requieran de cadena de frío, se debe contar con la

infraestructura y equipo necesarios para cumplir con los requerimientos y llevar a

cabo su control, monitoreo continuo y verificación.

Deben contar con área para el muestreo de materias primas dedicada e

independiente que cumpla con las condiciones del Apéndice A (Normativo).

Deben contar con áreas delimitadas para el almacenamiento de insumos y

productos, recuperados o devueltos. Los productos rechazados deberán estar en

áreas segregadas e identificadas.

Los insumos y productos clasificados como estupefacientes y psicotrópicos

(controlados) deben contar con un área segregada, segura y con acceso controlado y

restringido.

Deben contar con área específica y separada de las áreas de fabricación, para

guardar los residuos que se generen durante la fabricación y/o análisis de los

productos.

Para el tratamiento de residuos generados durante la fabricación de productos de

alto riesgo deben contar con un sistema de contención e inactivación y cumplir con

las disposiciones jurídicas aplicables en materia ecológica y sanitaria para el destino

final de los residuos.

REGLAS GENERALES DE HIGIENE:

Lo citado a continuación es del apartado 7.6 extraído de la NORMA OFICIAL

MEXICANA NOM-059-SSA1-2013:

Deben establecerse programas de capacitación en prácticas de higiene, seguridad e

indumentaria del personal que ingresa a las áreas de fabricación y control de

calidad.

El personal antes de ser contratado y durante el tiempo que labore en la

organización, debe someterse a exámenes médicos. El personal que realice

inspecciones visuales debe someterse a estudios de agudeza visual periódicos.

El personal que sufra de una enfermedad infecciosa o tenga lesiones expuestas en la

piel, y que sea determinado por un examen médico o por observación, suspenderá

sus actividades hasta que esta condición se corrija o el personal médico calificado

determine que la persona no pone en peligro su propia seguridad y la calidad de los

productos. El personal debe ser instruido para reportar esta condición.

El personal debe portar ropa limpia y adecuada para la actividad que ejecutará, con

las características requeridas para la protección del personal y del producto.

Los requerimientos de indumentaria para cada área de fabricación, almacenes y

control de calidad deben estar definidos por escrito.

Deben existir instrucciones escritas del lavado de la indumentaria, incluyendo

aquélla utilizada en las áreas de fabricación de productos de alto riesgo, en las que

se indique su tratamiento y/o disposición final.

En el caso de usar indumentaria desechable se debe contar con un procedimiento

para su disposición final.

El personal no debe fumar, comer, beber, masticar y almacenar alimentos y

medicamentos en las áreas de fabricación, almacenes y laboratorio de control de

calidad.

El personal no debe usar joyas ni cosméticos en las áreas de fabricación, incluyendo

los laboratorios y el bioterio.

Debe instruirse al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las áreas de

producción.

El ingreso de visitantes a las áreas de fabricación y control de calidad debe

controlarse y no comprometer la calidad del producto. Los visitantes deben seguir

las instrucciones relacionadas con la higiene y seguridad personal, incluyendo el uso

de indumentaria, estas disposiciones aplican también para empleados temporales,

contratistas, auditores o alguna otra persona previamente autorizada a ingresar a las

áreas.

CONTROLES DE PEDIDO PARA SISTEMAS GENERALES, MATERIAS

PRIMAS. ETIQUETA Y MATERIAL DE EMPAQUE:

Lo citado a continuación es del apartado 5.6.1.1 “Especificaciones de materias primas,

materiales de envase y materiales de empaque”, extraído de la NORMA OFICIAL

MEXICANA NOM-164-SSA1-2013:

Descripción de los materiales: Nombre, código interno, referencia (Farmacopeas o

especificaciones del fabricante).

Fabricante aprobado para las materias primas.

Fabricante aprobado del envase primario.

Proveedor aprobado de los demás insumos.

Una muestra de los materiales impresos.

Instrucciones para el muestreo y pruebas a realizar.

MANEJO Y CONTROL DE ALMACEN Y CUARENTENA PARA MATERIA

PRIMA, PRINCIPIOS ACTIVOS, MATERIALES DE EMPAQUE E IMPRESOS:

Lo citado a continuación es del apartado 6.5 extraído de la NORMA OFICIAL

MEXICANA NOM-059-SSA1-2013:

Los productos en cualquiera de sus etapas que no cumplan las especificaciones

establecidas o que sean fabricados fuera de los procedimientos establecidos deben

ser identificados y colocados en retención temporal o de cuarentena.

Debe emitirse un reporte de desviación o no conformidad para definir si puede ser

reacondicionado, recuperado, reprocesado, retrabajado o rechazado.

Los procesos de recuperación, reproceso o retrabajo deben ser autorizados por el

Responsable Sanitario.

Debe existir un procedimiento que describa las acciones a tomar en los casos de

reacondicionado, recuperado, reproceso o retrabajo de lotes.

La recuperación de producto en envase primario sólo está permitida en formas

farmacéuticas sólidas.

El retrabajo o el reproceso no están permitidos en productos estériles dosificados en

su envase primario.

Los lotes recuperados deben ser sometidos a análisis de calidad y la documentación

debe demostrar que la calidad del lote recuperado es equivalente a la del proceso

original.

Los reprocesos en medicamentos se permiten por una sola ocasión. En caso de que

la causa que originó el reproceso sea repetitiva, el proceso debe ser validado.

Los lotes reprocesados o retrabajados deben ser sometidos a análisis de calidad y a

estudios de estabilidad de acuerdo con la norma oficial mexicana correspondiente y

la documentación debe demostrar que cumple con las especificaciones del producto

original.

Los productos rechazados deben ser identificados y segregados hasta su disposición

o destino final. Esta debe llevarse a cabo de acuerdo al procedimiento establecido

para tal efecto.

Debe emitirse una orden e instrucciones de retrabajo, recuperación o reproceso

específico para cada lote.

En el caso de reprocesos se debe asignar un número de lote diferente al del lote

original, lo cual debe ser autorizado por el Responsable Sanitario.

La liberación de un lote retrabajado, recuperado o reprocesado debe seguir los pasos

descritos en el punto 12, de esta Norma y contar con la autorización del

Responsable Sanitario.

UNIDAD II

METROLOGIA Y CALCULOS

UNIDAD III

OPERACIONES UNITARIAS Y EQUIPO MAS

COMUNMENTE EMPLEADO EN LA INDUSTRIA

FARMACEUTICA

INTRODUCCION:

Para la manufactura de distintos medicamentos con cualquier forma farmacéutica definida,

se llevan a cabo diversas operaciones unitarias que inician con la obtención de una materia

prima hasta el acondicionamiento de la forma farmacéutica resultante o productos. En esta

unidad se toman en cuenta dichos procesos en un marco actual. Y concluiremos

enfocándonos principalmente a la producción de tabletas.

Los principios farmacológicamente activos pueden clasificarse en dos grupos: productos

naturales y fármacos sintéticos. Los primarios derivan de fuentes vegetales y animales,

mientras que los segundos son producidos mediante técnicas microbiológicas y químicas.

Los antibióticos, las hormonas esteroideas y peptídicas, las vitaminas, las enzimas, las

prostaglandinas y las feromonas son productos naturales importantes. La investigación

científica se centra cada vez más en los fármacos sintéticos debido a los últimos avances en

biología molecular, bioquímica, farmacología e informática.

Durante la fabricación farmacéutica se combinan principios activos y materiales inertes

para producir diferentes formas galénicas (p. ej., comprimidos, cápsulas, líquidos, polvos,

cremas y pomadas) (Gennaro 1990). Los fármacos se pueden clasificar según su proceso de

fabricación o sus beneficios terapéuticos, y se administran por vías (p. ej., vía oral,

inyección, vía dérmica) y a dosis prescritas estrictamente. Los trabajadores pueden estar

expuestos a los principios activos a través de la inspiración inadvertida de polvo

transportado por el aire o vapores o la ingestión accidental de alimentos o bebidas

contaminados. Toxicólogos e higienistas industriales han desarrollado límites de exposición

profesional para limitar las exposiciones de los trabajadores a los principios activos

(Naumann et-al. 1996).

Los excipientes farmacéuticos (p. ej., aglutinantes, sustancias de carga, aromatizantes y

diluyentes, conservantes y antioxidantes) se mezclan con los principios activos para dar a

las formas galénicas las propiedades físicas y farmacológicas deseadas (Gennaro 1990).

Muchos excipientes farmacéuticos tienen un valor terapéutico bajo o nulo y son

relativamente inocuos para los trabajadores durante el desarrollo y la fabricación del

fármaco. Se trata de antioxidantes, conservantes, colorantes, aromatizantes y diluyentes,

agentes emulsionantes y de suspensión, bases de pomadas, disolventes y excipientes

farmacéuticos.

Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por

compresión mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios

activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de diversos excipientes. Las tabletas

constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más administrada por vía oral.

Contienen uno o más principios activos y diversos excipientes, llamados en ocasiones

coadyuvantes, y se obtienen por compresión de la mezcla resultante de unos y otros. La

forma, el tamaño y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de unos a

otros. Por lo general, el tamaño se sitúa entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1.5 g, y la

forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. Sobre la superficie pueden llevar

una inscripción y una ranura para fraccionarlos y facilitar así el ajuste posológico a las

necesidades individuales.

OPERACIONES UNITARIAS BASICAS:

Dentro de las operaciones de fabricación farmacéutica se puede distinguir entre la

producción básica de principios activos a granel y la fabricación farmacéutica de formas

galénicas. La Figura 4 esquematiza el proceso de fabricación. En él se aplican tres tipos de

procesos: fermentación, síntesis de productos químicos orgánicos y extracción biológica y

natural (Theodore y McGuinn 1992). Estas operaciones pueden ser discontinuas, continuas

o una combinación de ambas. Los antibióticos, los esteroides y las vitaminas se producen

por fermentación, mientras que muchos principios activos nuevos se producen por síntesis

orgánica. Históricamente, la mayor parte de los principios activos derivan de fuentes

naturales, como plantas, animales, hongos y otros organismos. Las medicinas naturales son

farmacológicamente muy diversas y difíciles de producir comercialmente debido a su

complejidad química y actividad limitada.

FERMENTACION

La fermentación es un proceso bioquímico en el que se utilizan microorganismos

seleccionados y técnicas microbiológicas para obtener un producto químico. Los procesos

de fermentación discontinua comprenden tres etapas básicas: preparación del inóculo y

siembra, fermentación y recuperación o aislamiento del producto (Theodore y McGuinn

1992). En la Figura 5 se presenta un esquema del proceso. La preparación del inóculo

comienza con una muestra de esporas de una cepa microbiana. La cepa se cultiva

selectivamente, se purifica y se desarrolla utilizando una batería de técnicas

microbiológicas para obtener el producto deseado. Se activan las esporas de la cepa

microbiana con agua y nutrientes en condiciones de temperaturas elevadas y se desarrollan

las células del cultivo en una serie de placas de agar, tubos y matraces de ensayo en

condiciones ambientales controladas, obteniéndose una suspensión densa.

Las células se transfieren después a un tanque de siembra para su crecimiento. El tanque de

siembra es un recipiente pequeño de fermentación diseñado para optimizar el crecimiento

del inóculo. En él, las células se cargan en un fermentador de producción esterilizado por

vapor. Se añaden nutrientes esterilizados y agua purificada al recipiente para comenzar la

fermentación. Durante la fermentación aerobia, el contenido del fermentador se calienta,

agita y ventila mediante una tubería perforada o tubo burbujeador, manteniendo un flujo de

aire y una temperatura óptimos. Una vez terminada la reacción bioquímica, se filtra el caldo

de fermentación para retirar los microorganismos, o micelios. El fármaco, que puede estar

presente en el filtrado o en el micelio, se recupera en varias etapas, como las de extracción

en disolventes, precipitación, intercambio iónico y absorción.

En general se pueden recuperar los disolventes utilizados para la extracción del producto;

no obstante, en el agua residual pueden quedar pequeñas porciones en función de su

solubilidad y del diseño del equipo. La precipitación es un método para separar el fármaco

del caldo acuoso. El producto se separa del caldo por filtración y se extrae de los residuos

sólidos; el cobre y el zinc son agentes precipitantes comunes en este proceso.

Figura 4. Proceso de fabricación en la industria farmacéutica.

En general se pueden recuperar los disolventes utilizados para la extracción del producto;

no obstante, en el agua residual pueden quedar pequeñas porciones en función de su

solubilidad y del diseño del equipo. La precipitación es un método para separar el fármaco

del caldo acuoso. El producto se separa del caldo por filtración y se extrae de los residuos

sólidos; el cobre y el zinc son agentes precipitantes comunes en este proceso.

Figura 5. Diagrama de un proceso de fermentación.

El intercambio iónico y la adsorción retiran el producto del caldo mediante una reacción

química con materiales sólidos, como resinas o carbón activado. El principio activo se

recupera de la fase sólida mediante un disolvente que se puede recuperar por evaporación.

SINTESIS QUIMICA:

Los procesos de síntesis química utilizan productos químicos orgánicos e inorgánicos en

operaciones discontinuas para producir principios activos dotados de determinadas

propiedades físicas y farmacológicas. Por lo general se realiza una serie de reacciones

químicas, aislándose los productos por extracción, cristalización y filtración (Kroschwitz

1992). Los productos terminados se secan, trituran y mezclan. Las plantas de síntesis

orgánica, los equipos de procesado y los servicios son comparables en industria

farmacéutica y en la de productos químicos muy puros. En la Figura 6 se presenta un

esquema de un proceso de síntesis orgánica.

La química farmacéutica es cada vez más compleja, caracterizándose por el empleo de

procesos de varias etapas en los que el producto de una etapa es el material de partida de la

siguiente, hasta que se sintetiza el principio activo terminado. Se pueden transferir

productos químicos base intermedios entre distintas plantas de síntesis orgánica por varios

motivos técnicos, económicos y jurídicos. La mayoría de los productos intermedios y

terminados se obtienen en una serie de reacciones discontinuas.

Los procesos de fabricación funcionan durante períodos de tiempo limitados, antes de

modificar los materiales, el equipo y los servicios para preparar un nuevo proceso. Muchas

plantas de síntesis orgánica de la industria farmacéutica están diseñadas para aumentar al

máximo sus posibilidades, debido a la diversidad y complejidad de la química médica

moderna. Esto se consigue construyendo centros e instalando equipos de procesado que se

pueden modificar y adaptar a nuevos procesos de fabricación, además de sus requisitos de

servicios.

Figura 6. Diagrama de un proceso de síntesis orgánica.

Los reactores son el equipo principal de procesado en las operaciones de síntesis química

(véase Figura 7). Se trata de recipientes a presión reforzada con revestimiento inoxidable de

vidrio o aleaciones de metales. La naturaleza de las reacciones químicas y las propiedades

físicas de los materiales (p. ej., reactivos, corrosivos, inflamables) determinan el diseño, las

características y la construcción de los reactores. Estos tienen cubierta externa y serpentines

internos rellenos de agua fría, vapor o productos químicos con propiedades especiales de

transferencia de calor. La cubierta se calienta o enfría según los requisitos de las reacciones

químicas. Agitadores, compuertas y diferentes entradas y salidas permiten la conexión con

otros recipientes, equipos y suministros de productos químicos a granel. Se instalan además

sensores de temperatura, presión y peso, para medir y controlar los procesos químicos. Los

reactores pueden funcionar a presiones elevadas o al vacío, en función del diseño, las

características técnicas y los requisitos de la química del proceso.

Los intercambiadores de calor están conectados a los reactores y se utilizan para calentar o

enfriar la reacción y condensar los vapores de disolventes cuando se calientan por encima

de su punto de ebullición, creando un reflujo o reciclado de los vapores condensados. Se

pueden conectar dispositivos de control de la contaminación del aire (p. ej., purificadores

de aire e impactores) a las salidas de escape de los recipientes de procesado, reduciendo las

emisiones de gas, vapor y polvo. Se pueden liberar al lugar de trabajo o a la atmósfera

disolventes volátiles y productos químicos tóxicos, a menos que estén controlados durante

la reacción por intercambiadores de calor o dispositivos de control de aire. Es difícil

condensar, absorber o adsorber en dispositivos de control de aire algunos disolventes y

reactivos (p. ej., cloruro de metileno y cloroformo), debido a sus propiedades químicas y

físicas.

Los productos químicos se recuperan o aíslan mediante separación, purificación y

filtración. Estos productos están contenidos en las aguas madre como sólidos disueltos o

suspendidos en una mezcla de disolventes. Las aguas madre pueden transferirse entre

recipientes o equipos del proceso a través de tuberías o montacargas temporales o

permanentes, mediante bombas, gases inertes a presión, vacío o gravedad. La transferencia

de materiales puede crear problemas debido a las velocidades de reacción, las temperaturas

o las presiones críticas, las características del equipo de procesado y la posibilidad de fugas

y vertidos.

Se requieren precauciones especiales para minimizar la electricidad estática cuando los

procesos utilizan o generan gases y líquidos inflamables. La carga de los líquidos

inflamables mediante tubos de inmersión, la unión a tierra y eléctrica de los materiales

conductores y el mantenimiento de atmósferas inertes dentro del equipo del proceso

reducen el riesgo de incendio o explosión (Crowl y Louvar 1990).

EXTRACCION BIOLOGICA Y NATURAL:

Se procesan grandes volúmenes de materiales naturales, tales como sustancias vegetales y

animales, para extraer sustancias farmacológicamente activas (Gennaro 1990; Swarbick y

Boylan 1996). En cada etapa se reducen los volúmenes mediante una serie de procesos

discontinuos, hasta obtener el fármaco final. Los procesos se suelen realizar en campañas

de algunas semanas de duración, hasta conseguir la cantidad deseada de producto

terminado. Los disolventes se utilizan para eliminar grasas y aceites insolubles, extrayendo

así el principio activo terminado. El pH (acidez) de la solución de extracción y los

productos de desecho se puede ajustar neutralizándolos con ácidos y bases fuertes. Los

compuestos metálicos sirven con frecuencia de agentes precipitantes, y los compuestos

fenólicos como desinfectantes.

FABRICACION DE FORMAS FARMACEUTICAS GALENICAS:

Los principios activos se transforman en formas galénicas antes de su dispensación o

administración a humanos o animales. Para ello se mezclan con excipientes farmacéuticos,

como aglutinantes, sustancias de carga, aromatizantes, diluyentes, conservantes y

antioxidantes. Estos ingredientes se secan, trituran, mezclan, comprimen o granulan para

obtener las propiedades deseadas antes de su fabricación como una formulación final. Los

comprimidos y las cápsulas son formas orales muy comunes; otra forma habitual son los

líquidos estériles para inyección o aplicación oftálmica. La Figura 8 muestra las

operaciones unitarias típicas en la fabricación de formas galénicas.

Las mezclas farmacéuticas se pueden comprimir mediante granulación húmeda,

compresión directa o golpeo para obtener las propiedades físicas deseadas antes de su

formulación como un fármaco terminado. En la granulación húmeda, los principios activos

y los excipientes se humedecen con soluciones acuosas o disolventes, obteniéndose

gránulos groseros con mayor tamaño de partícula. Se secan los gránulos, se mezclan con

lubricantes (p. ej., estearato de magnesio), disgregantes o aglutinantes, y después se

comprimen a comprimidos. Durante la compresión directa, una matriz de metal sostiene

una cantidad medida de la mezcla mientras un punzón comprime el comprimido. Los

fármacos que no son lo suficientemente estables para la granulación húmeda o no pueden

ser comprimidos directamente son golpeados. El golpeo o granulación seca mezcla y

comprime comprimidos relativamente grandes que son triturados y tamizados a un tamaño

de partícula determinado, y después se vuelven a comprimir en el comprimido final. Los

materiales mezclados y granulados se pueden producir también en forma de cápsulas. Las

cápsulas de gelatina dura se secan, pulen, rellenan y unen en máquinas llenadoras de

cápsulas.

Figura 7. Diagrama de un reactor químico de síntesis orgánica.

Las formas líquidas se utilizan en forma de soluciones estériles para inyección en el

organismo o administración ocular; se fabrican también líquidos, suspensiones y jarabes

para ingestión oral, y tinturas para su aplicación sobre la piel (Gennaro 1990). Para la

fabricación de líquidos estériles y la prevención de contaminación microbiológica y de

partículas se requieren condiciones medioambientales muy controladas, la utilización de

equipos de procesado confinados y el empleo de materias primas purificadas. Se deben

limpiar y mantener los servicios de la instalación (p. ej., ventilación, vapor y agua), el

equipo de procesado y las superficies del lugar de trabajo de forma que se prevenga y

minimice la contaminación. Se utiliza agua a presión y temperatura elevada para destruir y

filtrar bacterias y otros contaminantes del suministro de agua estéril cuando se preparan

soluciones para inyección.

Los líquidos parenterales se inyectan en el organismo mediante administración

intradérmica, intramuscular e intravenosa. Se esterilizan por calor seco o húmedo a

presiones elevadas con filtros bacterianos. No es necesario esterilizar las soluciones para

administración oral y tópica, pero sí las soluciones oftálmicas. Los líquidos orales se

preparan mezclando los principios activos con un disolvente o conservante para inhibir el

crecimiento de bacterias y hongos. Las suspensiones líquidas y las emulsiones se preparan

mediante molinos coloidales y homogeneizadores, respectivamente, y las cremas y

pomadas mezclando principios activos con vaselina, grasas consistentes o emolientes,

envasándolas después en tubos de plástico o metal.

PESADO DE MATERIAS PRIMAS Y DISPENSACION:

La pesada y la dispensación de sólidos y líquidos son actividades muy comunes en toda la

industria farmacéutica (Gennaro 1990). Por lo general, los trabajadores dispensan los

materiales vaciando a mano los sólidos y vertiendo o bombeando los líquidos. La pesada y

la dispensación se realizan a menudo en un almacén durante la producción de productos

químicos o en una farmacia durante la preparación de formas galénicas. La probabilidad de

vertidos, fugas y emisiones en el curso de estas operaciones hace necesaria la adopción de

medidas de control en el lugar de trabajo. La pesada y la dispensación deben realizarse en

un área de trabajo separada físicamente con buena ventilación de dilución.

Las superficies de trabajo en las áreas donde se pesan y dispensan los materiales deben ser

lisas y herméticas, de forma que permitan una limpieza adecuada. La ventilación por

aspiración local (VAL) con campanas de extracción lateral o posterior previene la

liberación de contaminantes atmosféricos cuando se pesan y dispensan sólidos

pulverulentos o líquidos volátiles (Cole 1990). La pesada y dispensación de materiales

altamente tóxicos puede requerir medidas de control adicional. Como campanas de

ventilación laminar o dispositivos de aislamiento (p. ej., cajas o bolsas de manipulación con

guantes) (Naumann et-al. 1996)

CARGA Y DESCARGA DE SOLIDOS Y LIQUIDOS:

Los sólidos y líquidos se cargan y descargan con frecuencia de los recipientes y equipos en

las operaciones de fabricación farmacéutica (Gennaro 1990). Estas operaciones se realizan

a menudo manualmente; no obstante se utilizan también otros métodos (p. ej., gravedad,

sistemas de transferencia mecánicos o neumáticos).

Un equipo de procesado confinado, los sistemas de transferencia y los controles técnicos

previenen las exposiciones de los trabajadores durante la carga y descarga de materiales

altamente peligrosos. La carga por gravedad desde recipientes cerrados y los sistemas de

vacío, presión y bombeo eliminan emisiones fugitivas durante las operaciones de carga y

descarga. La VAL con entradas laterales captura polvos y vapores fugitivos liberados en los

puntos de transferencia abierta.

Figura 8. Fabricación farmacéutica de formas galénicas.

SEPARACION DE LIQUIDOS:

Los líquidos se separan sobre la base de sus propiedades físicas (p. ej., densidad,

solubilidad y miscibilidad) (Kroschwitz 1992). En general se realizan separaciones de

líquidos durante la producción de productos químicos a granel y las operaciones de

fabricación farmacéutica. Los líquidos peligrosos se deben transferir, procesar y separar en

recipientes cerrados y sistemas de tuberías para reducir las exposiciones de los trabajadores

a los vertidos de líquidos y vapores del aire. Cerca de las operaciones de transferencia,

procesado o separación de líquidos se deben disponer colirios y duchas de seguridad. Si se

utilizan líquidos inflamables son necesarias medidas de control de vertidos y prevención y

protección contra incendios y explosiones.

TRANSFERENCIA DE LIQUIDOS:

A menudo se transfieren líquidos entre los recipientes de almacenamiento, contenedores y

equipo de procesado en el curso de las operaciones de fabricación farmacéutica.

Idealmente, las instalaciones y procesos de fabricación están diseñados para minimizar la

necesidad de transferir materiales peligrosos, disminuyendo de esta forma la posibilidad de

vertidos y exposiciones. Se pueden transferir líquidos entre los recipientes y los equipos del

proceso a través de estaciones de admisión, áreas dotadas de bridas de tubos muy próximas

(Kroschwitz 1992). Esto permite realizar conexiones temporales entre los sistemas de

conducción. En las estaciones de admisión se pueden producir vertidos, fugas y emisiones

de vapor; por lo tanto se necesitan juntas adecuadas y sellados herméticos en mangueras y

tuberías para prevenir la contaminación medioambiental y las emisiones en el lugar de

trabajo. Los sistemas de drenaje con tanques o sumideros cerrados capturan los líquidos

vertidos, que pueden así ser recuperados. Cuando se transfieren grandes volúmenes de

líquido se prefieren recipientes y contenedores cerrados y sistemas de tuberías. Se deben

adoptar precauciones especiales cuando se utilizan gases inertes para presurizar las líneas

de transferencia o el equipo de procesado, ya que esto puede aumentar la liberación de

compuestos orgánicos volátiles (COV) y contaminantes atmosféricos peligrosos. El

reciclado o condensación de los gases y vapores de ventilación reducen la contaminación

del aire.

FILTRACION:

Durante las operaciones de filtración se separan sólidos y líquidos. Los filtros tienen

distintos diseños y características, variando el confinamiento y el control de líquidos y

vapores (Kroschwitz 1992). Cuando se utilizan filtros abiertos para materiales peligrosos,

los trabajadores pueden estar expuestos a líquidos, sólidos húmedos, vapores y aerosoles

durante las operaciones de carga y descarga. Se puede utilizar equipo cerrado de procesado

para filtrar materiales altamente peligrosos, reducir las emisiones de vapor y prevenir las

exposiciones (véase Figura 9). La filtración se debe realizar en áreas con control de vertidos

y buena dilución y VAL. Se pueden eliminar los vapores de disolventes volátiles mediante

salidas en los equipos cerrados, controlándose mediante dispositivos de emisión de aire (p.

ej., condensadores, purificadores, adsorbentes).

COMPOSICION:

En las operaciones de composición se mezclan sólidos y líquidos para producir soluciones,

suspensiones, jarabes, pomadas y pastas. Se recomienda el empleo de equipos de procesado

confinados y de sistemas de transferencia cuando se utilizan materiales altamente

peligrosos (Kroschwitz 1992). Los agentes amortiguadores, detergentes y germicidas que

actúan como neutralizantes, limpiadores y biosidas pueden ser peligrosos para los

trabajadores. Los colirios y las duchas de seguridad reducen las lesiones si los trabajadores

entran en contacto accidentalmente con sustancias corrosivas o irritantes. Las superficies

húmedas de las áreas de composición exigen la protección de los peligros eléctricos de los

equipos y servicios. El vapor y el agua caliente plantean riesgos térmicos durante las

actividades de composición y limpieza. Las lesiones de los trabajadores debido a

quemaduras y caídas se previenen instalando aislamientos sobre las superficies calientes y

manteniendo suelos secos antideslizantes.

Figura 9. Filtro.

GRANULACION:

Se granulan sólidos secos y húmedos para modificar sus propiedades físicas. Los

granuladores tienen distintos diseños y características con confinamiento y control variables

de los riesgos mecánicos y los polvos y vapores transportados por el aire (Swarbick y

Boylan 1996). Los granuladores cerrados pueden ventilarse hacia dispositivos de control de

aire, reduciéndose así las emisiones de vapores de disolventes o de polvos al lugar de

trabajo y atmósfera (véase Figura 10). Durante la carga y descarga de los granuladores la

manipulación del material puede ser problemática. El equipo mecánico (p. ej., plataformas

elevadas, mesas elevadoras y gatos) sirve de ayuda en la realización de las tareas manuales

pesadas.

SECADO:

Se secan sólidos humedecidos con agua o disolventes durante muchas operaciones de

fabricación farmacéutica. Los secadores tienen distintos diseños y características con

confinamiento y control variables de vapores y polvos (véase Figura 11). Los vapores de

disolventes inflamables y los polvos explosivos transportados por el aire pueden crear

atmósferas inflamables o explosivas; la ventilación de seguridad contra explosiones es

particularmente importante en los secadores confinados. La dilución y la VAL reducen el

riesgo de incendios o explosiones, además de controlar las exposiciones de los trabajadores

a los vapores de disolventes cuando se manipulan tortas húmedas, o a los polvos

transportados por el aire al descargar los productos secos. La carga o descarga de bandejas,

recipientes o contenedores de secadores implica la manipulación de materiales pesados

(véase Figura 12). En estas tareas manuales se utilizan equipos mecánicos (p. ej., gatos de

tambor, elevadores y plataformas de trabajo).

Se debe disponer de colirios y duchas de seguridad próximos al lugar de trabajo para el

caso de accidente de los trabajadores que entren en contacto con disolventes y polvos.

Figura 10. Granulador de vapor.

Figura 11. Secador rotativo al vacio.

MOLTURACION

Se muelen sólidos secos para modificar las características de sus partículas y producir

polvos de flujo libre. Los molinos tienen distintos diseños y características, con

confinamiento y control variables de los riesgos mecánicos y los polvos transportados por

el aire (Kroschwitz 1992). Antes de moler los materiales, se deben revisar y ensayar sus

propiedades físicas y riesgos.

Las medidas de prevención y protección contra las explosiones implican la instalación de

equipos y servicios eléctricos estancos al polvo, la conexión a tierra de los equipos y

accesorios para eliminar las descargas electrostáticas, la instalación de válvulas de

seguridad en los molinos cerrados, y la construcción de paneles de seguridad contra

explosiones en las paredes. Estas medidas pueden ser necesarias debido a la explosividad

de algunos principios activos y excipientes, las altas concentraciones de polvo y las

energías asociadas a las operaciones de molturación.

Figura 12. Autosecador al vacío.

TAMIZADO:

El tamizado es un método de separación de partículas que se basa solamente en la

diferencia de tamaño. En el tamizado industrial se vierten los sólidos sobre una superficie

perforada o tamiz, que deja pasar las partículas pequeñas, o “finos “, y retiene las de

tamaños superiores, o “rechazos “. Un tamiz puede efectuar solamente una separación en

dos fracciones. Estas fracciones se llaman fracciones de tamaño no especificado, porque

aunque se conoce el límite superior o inferior del tamaño de las partículas que contiene, se

desconoce su tamaño real.

MEZCLADO:

Se mezclan sólidos secos para producir mezclas homogéneas. Los mezcladores tienen

distintos diseños y características, con confinamiento y control variables de los riesgos

mecánicos y los polvos transportados por el aire (Kroschwitz 1992). Los trabajadores

pueden quedar expuestos a principios activos, excipientes y mezclas al cargar y descargar el

equipo de mezcla. La VAL con entradas laterales reduce las emisiones fugitivas de polvo

durante el mezclado. Puede ser necesaria la manipulación de material pesado cuando se

cargan y descargan sólidos de los mezcladores.

El equipo mecánico (p. ej., plataformas de trabajo, montacargas y gatos de tambor y

bandeja) reduce el trabajo físico necesario para la manipulación de material pesado.

COMPRESION:

Se comprimen sólidos secos, o bien se golpean para compactarlos, cambiando las

propiedades de sus partículas. Los equipos de compresión tienen distintos diseños y

características, con confinamiento y control variables de los riesgos mecánicos y los polvos

transportados por el aire (Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996), y graves riesgos

mecánicos cuando se protegen inadecuadamente. La compresión y el golpeo producen

asimismo altos niveles de ruido. El cierre de las fuentes de impacto, el aislamiento del

equipo vibrante, la rotación de los trabajadores y el uso de dispositivos de protección

auditiva (p. ej., tapones para los oídos) reducen el impacto de las exposiciones al ruido.

FABRICACION DE FORMAS GALENICAS SOLIDAS:

Las formas galénicas orales más frecuentes son los comprimidos y las cápsulas. Los

comprimidos contienen mezclas de principios activos y excipientes. Estos comprimidos

pueden ser recubiertos con mezclas de disolventes o soluciones acuosas, o no recubrirse.

Las cápsulas llevan una cubierta de gelatina dura o blanda. Las máquinas de comprimir

(véase Figura 13), los aparatos de recubrimiento de comprimidos y las máquinas de llenado

de cápsulas tienen distintos diseños y características, con confinamiento y control variables

de los riesgos mecánicos y los polvos transportados por el aire (Cole 1990).

Figura 13. Maquina de comprimir con tolva de carga y recogida espiral de polvo para la

recuperación del producto.

Durante el recubrimiento por rociado de los comprimidos, los trabajadores pueden estar

expuestos a vapores de disolventes. Los modernos aparatos de recubrimiento están muy

confinados; no obstante, se puede instalar VAL en recipientes antiguos y abiertos de

recubrimiento para controlar los vapores fugitivos de disolvente. Los aparatos de

recubrimiento de comprimidos se pueden ventilar a dispositivos de emisión de aire para

controlar los COV del proceso (véase Figura 14). Cuando sea posible, se utilizarán de

nuevo en el proceso los disolventes recuperados o se sustituirán las mezclas de disolventes

por mezclas acuosas para el recubrimiento de comprimidos. Las modernas máquinas de

comprimir y de llenado de cápsulas están encerradas en paneles interbloqueados, lo que

reduce los riesgos de las piezas con movimiento rápido, los niveles altos de ruido y las

emisiones de polvo durante su operación.

Los dispositivos de protección auditiva pueden reducir la exposición de los trabajadores al

ruido durante las operaciones de compresión y encapsulado.

Figura 14. Maquina de recubrimiento de comprimidos.

ACONDICIONAMIENTO:

Las operaciones de acondicionamiento farmacéutico se realizan con una serie de máquinas

integradas y tareas manuales repetitivas (Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996). Las

formas galénicas terminadas se acondicionan en distintos tipos de recipientes (p. ej., frascos

de vidrio o plástico, blíster de aluminio, bolsas o sobres, tubos y viales estériles). Los

aparatos llenan, tapan, etiquetan, embalan en cajas de cartón y acondicionan los productos

terminados en recipientes para el transporte. La proximidad del trabajador a los equipos de

acondicionamiento requiere la instalación de protecciones de barrera en las piezas móviles

de las máquinas, en los interruptores de control accesibles y en los cables de parada de

emergencia, así como la formación de los trabajadores sobre los riesgos de la maquinaria y

prácticas seguras de trabajo. El cierre y el aislamiento del equipo reducen los niveles de

vibraciones y ruidos. El uso de dispositivos de protección auditiva (p. ej., tapones para los

oídos) reduce las exposiciones a los ruidos. Un buen diseño industrial promueve la

productividad, la comodidad y la seguridad de los trabajadores considerando los riesgos

ergonómicos originados por las malas posturas, la manipulación del material y las tareas

muy repetitivas.

UNIDAD IV

TOPICOS ACTUALES DE TECNOLOGIA

FARMACEUTICA

INTRODUCCION:

Las operaciones de secado pueden llevarse a cabo en lotes o en continuo. El secado por

lotes es una operación relativamente cara, en consecuencia se limita a operaciones a

pequeña escala, a plantas piloto, a trabajos de investigación y para secar materiales valiosos

cuyo costo total será poco alterado por el costo agregado en la operación de secado.

Para reducir el contenido de humedad en el secado de diversos materiales, es conveniente

estimar el tamaño del secador, las diferentes condiciones de operación de humedad y

temperatura para el gas empleado, y el tiempo requerido para lograr el grado de secado

requerido. El contenido de humedad de equilibrio del material a secarse bajo condiciones

específicas de humedad y temperatura del gas debe determinarse experimentalmente. Las

mediciones de velocidad del secado por lotes son relativamente fáciles de obtener a partir

de datos experimentales y proporcionan mucha información no sólo para la operación por

lotes sino también para la continua (Foust 2006).

SECADO POR MICROONDAS:

Las microondas, también denominadas de ultrafrecuencia (UF) son ondas

electromagnéticas con un rango de frecuencia desde 300 MHz hasta 30 GHz, lo que

corresponde a una longitud de onda desde 1 m hasta 1 mm. Por su naturaleza física la

radiación electromagnética se divide en las siguientes formas, tales como: ondas de radio,

luz visible, microondas, rayos infrarrojos, rayos ultravioletas, rayos equis, rayos gamma. La

diferencia entre estas formas de radiación consiste en la variación de la frecuencia del

campo electromagnético, este parámetro básicamente determina el carácter de la

interacción entre la radiación electromagnética y el material.

En la escala de frecuencia, las microondas están situadas entre las ondas de radio y los

rayos infrarrojos, por eso sus propiedades son algo así como intermedias entre estas dos

formas de radiación. Por ejemplo de las ondas de radio las microondas toman la

penetración a gran profundidad a diferencia de los rayos infrarrojos. Al mismo tiempo, la

transformación de la energía electromagnética en calor por acción de las microondas es

mucho más efectiva, que si se utilizaran las ondas de radio. Una particularidad importante

de las microondas consiste en la compatibilidad de la longitud de onda con los objetos del

mundo que nos rodea.

Observemos más detenidamente porqué se produce el calentamiento en el campo de UF.

Antes debemos anotar que al calentamiento son propensos básicamente los dieléctricos

polares, un ejemplo típico de los cuales es el agua. La molécula polar en el campo eléctrico

se esfuerza en alinearse de tal forma que el vector del dipolar sea opuesto al vector del

campo exterior, es decir se comporta como la aguja del compás cuando actúa sobre el un

campo magnético. Por cuanto la orientación del campo exterior se modifica con una

frecuencia muy alta, la molécula polar realiza una gran cantidad de oscilaciones en un

tiempo muy corto. En estas condiciones la molécula polar permanentemente choca con las

moléculas vecinas en movimiento, como resultado de lo cual la energía cinética del

movimiento de las moléculas en el dieléctrico y en forma correspondiente la temperatura,

crecen. Cuando la molécula alcanza una determinada energía, ésta puede romper el enlace

que tiene con las moléculas vecinas y salir desde el líquido en forma de vapor. Sobre los

dieléctricos no polares el campo electromagnético actúa débilmente.

Es necesario mencionar algunas cualidades del secado con microondas y sus ventajas en

comparación con otros métodos. La diferencia principal de la deshidratación con

microondas en comparación con los métodos tradicionales de secado consiste en el

calentamiento estereoscópico (volumétrico). El calor no penetra al producto desde la

superficie, sino que se forma rápidamente en todo su volumen. Más aun, por cuanto la

superficie del producto está expuesta al enfriamiento gracias a la evaporación, la

temperatura en el interior del producto siempre será más alta que en la superficie. Esto

conduce a que la humedad se esfuerza en salir de las capas interiores hacia la superficie. A

esto contribuye la presión del vapor en el interior del producto.

Otra de las características importantes del secado con microondas es su gran efectividad. En

comparación con los otros métodos, el secado con microondas tiene la ventaja que en éste

no hay el traslado de calor desde el calentador. Por ejemplo cuando se utiliza el secado por

convección, al inicio con la ayuda de un calentador, es necesario calentar el aire, luego

trasladar el calor del aire caliente hacia el producto. En cada una de las etapas: al calentar el

aire, al transportarlo, al entregar el calor al producto, inevitablemente se producen pérdidas

de calor. En el secado con microondas la fuente de calor es el mismo producto, por eso las

pérdidas anotadas anteriormente, no existen. Prácticamente toda la energía que produce el

generador de microondas es absorbida por el producto (Stapathy et-al 2005).

Como ya lo hemos anotado, el calentamiento por microondas tiene un carácter volumétrico.

Más aun la temperatura en el interior del producto es un tanto mayor que en la superficie.

Por eso en el secado se produce la formación de vapor en todo el volumen del producto. La

presión que surge al interior, exprime parcialmente la humedad. Cuando el producto tiene

una humedad muy alta (más del 80 %), gracias al efecto descrito, puede ser expulsada una

parte significativa de esta humedad (hasta un 30 %). Por cuanto a la humedad exprimida no

es necesario evaporarla, la deshidratación al exprimir dicha humedad se produce

prácticamente sin gasto de energía, lo que aumenta significativamente la efectividad del

secado.

Las moléculas de vapor, que salen desde el producto, arrastran consigo una gran cantidad

de energía, gastada en su evaporación. En los aparatos de secado modular al vacio, esta

energía es utilizable, posteriormente se puede aprovechar para el resecado por convección

del producto. Esto permite por ejemplo aumentar en un 20 % la productividad del equipo,

sin necesidad de gastos suplementarios de energía.

Con una frecuencia de 2,45 GHz (frecuencia de trabajo del magnetrón) el campo

electromagnético penetra al interior del producto unos cuantos centímetros por todos los

lados. Esto permite secar el producto final, con una sección transversal de hasta 10 cm.

Comparando con los rayos infrarrojos éstos penetran en el producto en el mejor de los

casos unos cuantos milímetros (3 mm) y solamente por el lado que recibe la radiación.

Es conocido que la absorción de la energía de las microondas por las sustancias, es

proporcional a la magnitud de la permeabilidad dieléctrica del material y a la tangente del

ángulo de pérdida dieléctrica. En este caso el agua contenida en el producto, la cual es

necesario evaporar, posee unos parámetros únicos por su magnitud. Su permeabilidad

dieléctrica es igual a 81, al mismo tiempo que en un producto seco, ésta magnitud no es

mayor de 3. Las pérdidas dieléctricas en el agua tienen también un valor alto. Como

resultado en el calentamiento con microondas la más fuerte absorción de energía se produce

en los lugares de máxima humedad. Este fenómeno conduce a la homogenización

automática de la humedad en todo el volumen, es decir, a una deshidratación uniforme del

producto final.

Además de todo esto, las microondas poseen un efecto esterilizador en relación a los

estafilococos, a los coliformes fecales y otros microorganismos (que teóricamente no

deberían existir después de una manufactura estéril). La causa de este efecto consiste en

que la temperatura en el interior del producto crece muy rápidamente y al mismo tiempo se

produce el calentamiento dieléctrico de la proteína de los microorganismos. Se produce el

denominado “golpe de calor”, que extermina los microorganismos.

Los equipos modulares de microondas al vacio están diseñados para el secado de solidos

pulverulentos en proceso intermedio, plantas medicinales previa extracción de componente

activo, productos finales de la industria farmacéutica, alimentos, tabaco, pectina, entre

otros. Los productos deshidratados por el método de microondas tienen una alta calidad,

permiten el ahorro de recursos y energía, están conectados por interfase a un ordenador, son

ecológicamente limpios, permiten dirigir los procesos tecnológicos previamente

programados.

Figura 15. Secador modular de microondas al vacio.

Características técnicas

Carga simultanea de materia prima.........................hasta 100 kg

Productividad por materia prima (dependiendo

de la humedad inicial y final)..................................hasta 940 kg/h

Potencia utilizada en el secado................................16 – 20 kW/h

Dimensiones............................................................2.10 x 2.15 x 1.96 m

Temperatura de trabajo............................................25 – 80°C

Operador...................................................................1

Por otra parte, los secadores de microondas del tipo tambor (cilíndricos) continuos están

diseñados para deshidratación de vitaminas, hierbas, plantas, gránulos no tamizados, etc.

Estos equipos tienen un consumo bajo de energía, el producto gira se voltea

automáticamente en el periodo de secado, el tablero de mando permite programar los

regímenes tecnológicos, los equipos son seguros y simples en su funcionamiento.

Figura 16. Secador de microondas tipo tambor.

Características técnicas

Productividad por materia prima (dependiendo

de la humedad inicial y final).....................................hasta 1000 kg/h

Potencia utilizada en el secado...................................20 kW/h

Dimensiones...............................................................2.5 x 1.25 x 1.75 m

Operador......................................................................1

SECADO INFRARROJO:

La energía infrarroja (IR) es la fuente de energía más antigua utilizada para el secado, al

considerar la energía radiante del sol utilizada con este fin. El secado por radiación artificial

involucra el uso de generadores de radiación IR, como lámpara eléctricas o paneles de

metal o cerámica calentados por electricidad o gas. La principal característica que distingue

al secado IR por sobre el resto de los procesos de secado, es que no necesita un medio para

la transmisión de la energía desde la fuente emisora al producto a secar; ya que es el propio

producto el que absorbe la radiación IR.

Actualmente la radiación infrarroja es ampliamente usada en la industria para el secado de

superficies o deshidratación de láminas delgadas como textiles, papel, films, pinturas y

esmaltes (Ratti y Mujumdar, 2006). A pesar de que el secado infrarrojo de materiales

porosos de gran espesor no ha sido desarrollado totalmente, numerosos estudios indican

que esta tecnología puede ser aplicada en la deshidratación de fármacos.

Se espera que la aplicación de infrarrojo en la industria farmacéutica, represente un nuevo

proceso para la elaboración de materias primar o productos intermedios deshidratados de

alta calidad a bajos precios. Algunas de las ventajas que tiene esta tecnología son la

reducción del tiempo de secado, aumento de la eficiencia energética, temperatura

homogénea en el producto mientras se seca, productos terminados de mejor calidad, alto

control del proceso, ahorro en espacio y menor impacto medio ambiental.

Otras aplicaciones de la radiación IR en la industria farmacéutica son la inactivación de

enzimas tales como las lipooxigenasas, lipasas y α -amilasas (Krishnamurthy et al., 2008);

la inactivación de patógenos, ya que se altera componentes esenciales de microorganismos

tales como su ADN y su ARN; pasterización de productos envasados, entre otras (Ratti y

Mujumdar, 2006).