Tecnologia de Fabricao de Injetveis
Definio de termosEsterilizao: destruio ou eliminao total dos m.o. Sanitizao: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - comptivel ao produtoDesinfeco: processo para eliminar os m.o. patognicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactrias e esporos.
Processos de esterilizaoProcessos fsicos.
Mtodos trmicos.Calor seco.Calor mido.
Mtodos no-trmicos.Luz ultravioleta.Radiao ionizante.Filtrao.
Processos qumicos.
Esterilizao por gases.
Calor secoPara substncias que resistem degradao acima de 140C.Em processos de envase de vidro180C: esterilizao300C: despirogenizao
AutoclavaoCalor mido saturado sob pressoMais eficaz que o secoTemperaturas entre 121-135CNo destri os pirogniosTempo de latncia1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121C6L (uma garrafa): 60minutos
FiltraoRemoo de partculas, m.o., de solues/gases sem aplicao de calor
No pode ser considerada mtodo absoluto de esterilizao de uma soluo 2 filtros de 0,2m.1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.Solues com elevado contedo de slidos (macromolculas deformveis) - passagem por pr-filtros.
Limpeza e desinfecoLimpeza - Remover matria orgnica e arrastar m.o. das superfcies aplicadasDeve prever a remoo de at 1051o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloroAplicao em jatos ou com escovas ou escoves2o. Aplicao do sanitizante3o. novo enxge (gua e detergente)4o. Aplicao de sanitizantes
DesinfetantesFenlicosCresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosanQuaternrios de amniocido peracticocido peractico + perxido de hidrognio
lcool (60 e 90%)GlutaraldedoHipoclorito de sdioHexaclorofenoPerxido de hidrognio
Desinfetantes
gua para Injeo (API)Processos AceitosOsmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraoUltrafiltraoDestilao
EspecificaesWFI (USP27)Condutividade (menor que 1,2MS)TOC (menor que 0,5 PPB)
Produtos estreisIsentos de M.O. viveisParenterais, oftlmicos e irrigaesIsento de componentes txicosIsento de pirognioNvel excepcional de pureza
ComponentesVeculo gua para injetveisControle em linha condutncia (ons) e TOC (no dissociadas pirognios)Despirogenizao limpeza e aquecimento adequados210oC 3 a 4 horasAutoclavagem no destroe
ComponentesSolventes no aquosos no sejam irritantes, txico, ou sensibilizanteCo-solventesMiscveis dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e lcool etlicoImiscveis leos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.
AditivosAumentar estabilidade do ativoAtxicos na quantidade administradaNo interferir com eficcia teraputica e doseamento
SolubilizantesAntioxidantesQuelantesTampesisotonizantesAgentes antibacterianosAgentes antifngicosInibidores de hidrliseantiespumantes
AditivosConservantes Antibacterianoslcool benzlico, cloreto de benzalcnio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostticas)Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano
AditivosAntioxidantes - Proteger ativo da oxidao, princ. na esterilizaoSe oxidando (agentes redutores)c. Ascrbico, metabissulfito de sdioBloqueio da cadeia oxidativaBHT e tocoferis
AditivosQuelantes Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico (EDTA)Complexam com catalisadores de reao oxidativaTampesAjuste de pH, afeta reaes de degradaoc,. actico, ltico, carbonato de sdio, citrato de sdio, fosf. de potssio
AditivosIsotonizantes
Minimiza dor de injeo em reas com terminaes nervosas
Recipientes
+ usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachaRecipientes de plstico polmeros termoplsticos + plastificantesplastificantes podem migrar para o produtoAutoclavao ou outro mtodo trmicoMenor quantidade de plastificanteMaior permeabilidade ao vapor e gases
Recipientes
Recipientes de vidroTipo I Vidro borossilcico alt. ResistenteTipo II Vidro sdico-clcico tratadoTipo III - Vidro sdico-clcicoTipo IV Vidro sdico-clcico para utilizao geral
Recipientes
Vidro Tipo I solues aquosas autoclavagem
Tipo II e III Produto com veculo no aquoso ou psSensveis luz vidro mbar (xido de Ferro) cedido ao produto
TampasBorrachas natural (ltex) + agentes de vulcanizao + carga
Aderncia, elasticidade, porosidade
Boa vedao
Formulaes - AjustesConvenincia, aceitabilidade, ou eficcia de um produtoP liofilizado (quando no consegue forma lquida estvelSistemas de solventes:Exemplo: gua + etanol glicosdeos cardiotnicos
Formulaes - AjustesMetabissulfito de sdio 0,1% + sulfato de atropina reduz hidrlise (3,5- 4pH)Pentobarbital sdico hidrlise em gua, pH baixoVeculo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8Veculos oleosos /+ viscosos, + dor
Formulaes - AjustesQuelantes na forma no ionizvel, quantidade trao de metais pesadosSal dissdico ou clcio-dissdico EDTA a 0,05%Ex. Estabilizar timerosal (bacteriosttico) em Vac. de poliomielite reage com ons de cobreMetais pesados - borrachas
Formulaes - AjustesCloridrato de procana + benzilpenicilina procana efeito on comumEstabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilinaNaHCO3 CO2 + H20 estabiliza com CO2Isotonia fundamental Via intratecal (circulao lenta)
Formulaes - AjustesFormulao depot controlada pela dissoluoTamanho de partculaMaior viscosidade absoro + lentaVacinas + gel de hidrxido de alumnio liberao controlada (c gordos, fosfolipdeos, gelatinaDifuso da matriz
Lei de StockesV= 2r2 (d1 -d2) g ------------------- 9Maior viscosidade(varia linearmente com a fase externa)Tamanho da gotcula/ partculaDensidade das fases
Suspenses0,5 a 5% at 30% (antibiticos)Teor de slidos e veculo (viscosidade)Tamanho de partcula (pequena e uniforme)caking sedimentos irredispersveisTensoativos floculado (redispersvel)Reduz tenso interfacialTensoativo + hidrocolide (CMC sdica)Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfcie das partculas, repelncia da gua e, tendncia a aglomerar
SuspensesColide metilcelulose, PVP, gelatina
Adio de ons selecionados que aumentam a carga de superfcie das partculas slidas agregados pouco compactos (monocitrato de sdio)
Exemplo de formulaoAcetato de cortisona(micronizada) 25mgPolissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgCMC sdica (colide protetor) 5mgCloreto de sdio (isotonizante) 9mglcool benzlico (antibacteriano) 9mggua para injetveis, para perfazer 1ml
EMULSESsistemas termodinmicamente instveis - dois lquidos imiscveiselevada tenso interfacialSua obteno se d por agitao e ao de tensoativosTamanho uniforme de gotculas de leo e dimenses (1 a 5 microns
EMULSESEx. Vitamina K1 + lecitina
Alimentao endovenosaFase dispersa menor que 1micraResistente a autoclavagemTemperatura elevada tendem a provocar coalescncia da fase dispersa
Preparaes oftlmicas+/- da mesma maneira que as parenteraisOlhos sensveis irritaoGeralmente veiculadas na forma de solues
Salas limpas
CLASSE
DA SALA
Em repouso
Em operao
Nmero mximo permitido de partculas de tamanho maior ou igual ao indicado, por m de ar
0,5(
5(
0,5(
5(
A
3.500
0
3.500
0
B
3.500
0
350.000
2.000
C
350.000
2.000
3.500.000
20.000
D
3.500.000
20.000
No definido
Produto envasado no recipiente primrio com esterilizao finalPreparao Ambiente C (ou D reator fechado)
Envase parenterais Ambiente A (sala C)Outros Ambiente C
Produtos com filtrao esterilizante e envase com recipiente esterilizado
Preparao Ambiente C (ou D reator fechado)
Envase parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)
Produto de matrias-primas estreis e envasado em condies asspticas em recipientes previamente esterilizados Todas
parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)
Linha de enchimento
Ampolas e Frascos ou Vials
Lavagem e soproUtilizar WFI (gua para injetveis)Ideal Lavagem Externa e InternaUsar Banho de ultra-somSopro ar (filtros absolutos 0,22micra)
Esterilizao e despirogenaoRealizada em estufa ou TnelTemperatura maior que 220oC
EnchimentoSob Fluxo laminarMaior parte da peas inox (mais fcil limpeza)Sistema de nitrogenao
Sistema dosadorMais preciso evita gerao de partculas
Ampolas e Frascos Fechamento
Codificao Envase e rotulagem (evitar misturas)
AlternativasAmpolas Cdigos de anisFrascos Tampas Flip-off
CodificaoCdigos de anis e Tampas Flip-off
Inspeo visualAutomtica (cmeras) ou manualDetectar partculas provenientes de solda ou vidroNvel alto ou baixo
Automtica X manual
Manual X AutomticaBaixo custo de implementaoAlto custo de produo (mo-de-obra)Baixa preciso
InversoRecomendvel para grandes volumes de produo
Testes de VazamentoLeak-TestSoluo de azul de metileno para verificar infiltraoDemoradoRisco de contaminaoBaixo custo
Testes de VazamentoPinhole Inspeo eletrnicaDetectar fissuras nas paredes de vidrosAlta produtividadeAlto custo
Rotulagem