FORMULASI PEMBUATAN TABLET ALLUPURINOL
I. ZAT AKTIF : Allupurinol
BENTUK ZAT AKTIF : Serbuk halus putih hingga hampir putih,
berbau lemah.
JUMLAH PRODUKSI : 55.000 tablet
II. MONOGRAFI ZAT AKTIF
Allopurinolum
Alopurinol
1 H-Pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ol [315-30-0]
C5H4N4O BM 136,11
Pemerian : Serbuk halus putih hingga hampir putih; berbau lemah.
Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air dan etanol; larut dalam larutan
kalium dan natrium hidroksida; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter.
Susut Pengeringan : Tidak lebih dari 0,5 %; lakukan pengeringan dalam
hampa udara pada suhu 105˚ selama 5 jam. (Farmakope Indonesia Ed.IV,
hal.73)
III. FORMULA DAN METODE
a. Formula
R/ Allopurinolum 100 mg
Zat tambahan yang cocok secukupnya
( Formularium Nasional Ed. III, hal 17)
Usulan Formula
R/ Allopurinol 100 mg
PVP 10 %
Laktosa qs
Mg-stearat 1 %
Amilum kering 5 %
Talk 2 %
b. Metode
Metode yang digunakan dalam pembuatan tablet Allupurrinol100 mg adalah
Garanulasi Kering.
IV. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN
1. PVP
Pemerian : Serbuk, berwarna krim-putih, tidak berbau atau hampir tak
berbau, bersifat higroskopis.
Kelarutan : Mudah larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton,
methanol dan air.
pH : 3.0-7.0 (5% b/vlarutan air)
Titik leleh : 150° C
Stabilitas : Menjadi gelap dalam pemanasan suhu tinggi (1500 C), simpan
dalam wadah yang tertutup rapat karena sifatnya yang higroskopis.
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat dan kering. (Handbook of
Pharmaceutical Excipient edisi 6: 581)
2. Laktosa monohidrat
C12H22O11H2O, BM = 360.31
Pemerian : Kristal putih,rasa manis
Kegunaan : Pengisi
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal :
digunakan sebagai pengisi atau pengencer di tablet dan kapsul.
Kelarutan : Pada suhu 25˚C praktis tidak larut dalam kloroform,
etanol dan eter, larut dalam 4,63 bagian air (40˚C)
Densitas : 1.545 g/cm3
Titik leleh : 201˚-202˚C
Kelembaban : Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b.
Stabilitas : Pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna
menjadi coklat.
Inkompatibilitas : Reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin
primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Reaksi ini terjadi lebih
cepat dengan bentuk amorf dibandingkan laktosa kristal.
Penyimpanan : Disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup.
(Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.389)
3. Amilum
Pemerian : Serbuk putih sampai pucat, tidak berbau, tidak berasa,
lembut.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol
(95%) P.
pH : 4-8
Higroskopisitas : Semua amilum bersifat higroskopis dan menyerap
kelembaban lingkungan untuk mencapai kesetimbangan.
4. Stabilitas : Amilum stabil jika dilindungi dari kelembaban tinggi.
Amilum ini bersifat inert pada kondisi penyimpanan normal. Larutan atau
pasta amilum secara fisik tidak stabil dan mudah di metabolisme oleh
mikroba. (Handbook of pharmaceutical excipient edisi 5: 691-694).
5. Magnesium stearat
C36H70MgO4, BM = 591,27
Pemerian : Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa.
Kegunaan : Lubrikan untuk tablet dan kapsul
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan untuk
kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai
lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 – 5,0
%.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan
air, sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat.
Densitas : 1,03 – 1,08 g/cm3.
Sifat aliran : Sulit mengalir, bubuk kohesif.
Polimorfisme : Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar.
Titik leleh : 88,5˚ C.
Stabilitas : Stabil.
Inkompatibilitas : Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.
Penyimpanan : Disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup. (Handbook
of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.430)
6. Talcum
Pemerian : Serbuk sangat halus, putih sampai putih keabuan, tidak
berbau, berkilat, mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran.
Kelarutan : Tidak larut dalam hampir semua pelarut.
pH : 6.5
Penyimpanan : Dalam wadah sejuk, kering dan tertutup. (Handbook of
Pharmaceutical Excipient edisi 4: 641-642)
V. ALASAN PEMILIHAN METODE
Metode yang dipilih dalam pembuatan tablet Allupurinol adalah metode
granulasi kering. Metode ini dipilih karena sifat karakteristik dari zat aktif yang sulit
mengalir dan dosis yang diperlukan cukup besar yaitu 100 mg. Selain itu Allupurinol
memiliki sifat sangat mudah larut dalam air dan etanol, sehingga tidak
memungkinkan pembuatan tablet Allupurinol dengan metode granulasi basah.
VI. ALASAN PEMILIHAN ZAT TAMBAHAN
Laktosa digunakan sebagai pengisi supaya tablet yang dihasilkan memiliki rasa
yang manis sehingga akan lebih diterima oleh pasien. Konsentrasi laktosa sebagai
pengisi adalah 65-85%.
PVP digunakan sebagai pengikat karena PVP berfungsi sebagai bahan pengikat
untuk membentuk granul. Selain itu, dalam formulasi granulasi kering PVP dapat
meningkatkan gaya kohesivitas serbuk.
Magnesium Stearat (Mg-Stearat) berfungsi sebagai lubrikan yang berfungsi
untuk mengurangi gesekan yang terjadi antara permukaan tablet dengan dinding
die selama proses pengempaan dan penarikan tablet.
Talcum pada formulasi ini berfungsi sebagai glidan untuk meningkatkan aliran
serbuk pada cetakan dan juga sebagai penghancur luar ketika nanti tablet kontak
dengan cairan saluran cerna.
Amilum kering digunakan sebagai disintegran luar dan disintegran dalam. Karena
amilum merupakan disintegran yang paling umum digunakan, dengan konsentrasi
antara 3-15%.
VII. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN
Formula yang akan dibuat :
Tiap tablet mengandung adalah Allupurinol 100 mg.
Bobot yang akan dibuat adalah 300 mg (Formularium Nasional Ed. III, hal. 17-18)
Jumlah tablet yang akan dibuat adalah 500.000 tablet
Untuk Tiap Tablet
Fasa Dalam : 92%
: 0,92 x 300 mg = 276 mg
Allupurinol : = 100 mg
PVP : 0,1 × 300 mg = 30 mg
Laktosa : (276 – 100 – 30) = 146 mg
Fasa Luar : 8%
: 0,08 × 300 mg = 24 mg
Mg-Stearat : x 24 mg = 3 mg
Talk : x 24 mg = 6 mg
Amilum kering : x 24 mg = 15 mg
Penimbangan untuk 55 .0 00 tablet
Bobot Granul Teoritis
Fase dalam total: 92% + 1,5% = 93,5%
Fase dalam:
Allupurinol : 100 mg x 55.000 = 5500 g
PVP : 30 mg x 55.000 = 1650 g
Laktosa : 146 mg x 55.000 = 8030 g
Fase luar (1,5%) :
Mg-Stearat 0,5% : 1,5 mg x 55.000 = 82,5 g
Talk 1% : 3 mg x 55.000 = 165 g
VIII. PROSEDUR
1. Allupurinol dan bahan tambahan ditimbang sesuai dengan formula yang dibuat.
2. Semua bahan yang termasuk kedalam fase dalam yaitu Allupurinol, laktosa
amprotab, PVP dicampur dengan sejumlah fase luar 0,5% mg-stearat dan 1%
talk.
3. Setelah itu, campuran di slug sampai terbentuk bongkahan-bongkahan.
4. Bongkahan tersebut dihancurkan dalam mortir lalu diayak dengan ayakan nomor
16.
5. Kemudian granul yang dihasilkan dievaluasi.
6. Kemudian ditambahkan sisa fase luar.
7. Setelah itu dicampur selama 5 menit.
8. Selanjutnya campuran akhir dicetak menjadi tablet.
9. Kemudian setelah menjadi tablet dilakukan evaluasi terhadap tablet yang telah
dicetak.
IX. EVALUASI
A. Granul
1. Penetapan bobot jenis nyata, bobot jenis mampat, kadar pemampatan dan
porositas
Sebanyak X gram granul dimasukkan kedalam gelas ukur dan dicatat volumenya
(V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan pada gelas ukur. Volume pada ketukan
ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut,
BJ nyata g/ml
BJ mampat g/ml
Kadar pemampatan × 100%
Porositas ×100%
2. Kecepatan Aliran
Beaker glass kosong ditimbang (W0)
Skala diset pada posis 0
Granul dimasukkan ke corong
Kemudian alat dihidupkan
Waktu alir dicatat (t)
Beaker glss berisi granul di timbang (Wt)
Aliran granul dihitung
3. Sudut Istirahat
Prosedur no.2 dilakukan kembali
Tinggi puncak granul diukur (h)
Diameter lingkaran yang terbentuk dari taburan granul diukur (d=2r)
Sudut yang terbentuk dari taburan granul antara bidang datar dengan
tinggi granul di hitung : tan a .
B. Tablet
1. Penampilan
Tablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidak homogenan zat warna atau
tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari noda atau
bintik-bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.
2. Keseragaman ukuran
Sebanyak 20 tablet diambil secara acak, kemudian diukur diameter dan tebalnya
menggunakan jangka sorong.
3. Keseragaman bobot
Sebanyak 20 tablet diambil secara acak kemudian ditimbang masing-masing.
Bobot rata-rata dihitung dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata dihitung.
4. Kekerasan tablet
Sebanyak 20 tablet yang diambil secara acak diukur kekerasannya menggunakan
hardness tester. Kemudian dihitung kekerasan rata-rata tablet dan standar
deviasinya. Satuannya adalah kg/cm2.
Bobot tablet sampai 300 mg : 4-7 kg/cm3
Bobot tablet 400-700 mg : 5-12 kg/cm3
5. Friabilitas
Sebayak 20 tablet diambil secara acak.
Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0).
Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator.
Alat dinyalakan selama 4 menit.
Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.
Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1%.
×100%
6. Friksibilitas
Tablet diambil secara acak sebanyak 20 tablet.
Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0).
Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator.
Alat dinyalakan selama 4 menit.
Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.
Tablet yang baik memiliki friksibilitas kurang dari 1%.
×100%
7. Uji waktu hancur
Sebanyak 6 tablet yang diambil secara acak dimasukkan kedalam masing-masing
tabung dari keranjang alat Disintegrasion Tester. Cakram dimasukkan pada setiap
tabung. Alat dijalankan dengan menggunakan air bersuhu 37±2˚ sebagai media
kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi.
Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, keranjang diangkat
dan di amati semua tablet. Waktu tablet petama dan terakhir hancur dicatat dan
dihitung selisihnya.
X. ASPEK FARMAKOLOGI
Allupurinol
o Mekanisme kerja:
Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan
kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat
xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi
xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat. Dalam tubuh
Alopurinol mengalami metabolisme menjadi oksipurinol (alozantin) yang juga
bekerja sebagai penghambat enzim xantin oksidase. Mekanisme kerja
senyawa ini berdasarkan katabolisme purin dan mengurangi produksi asam
urat, tanpa mengganggu biosintesa purin.
o Data farmakokinetik:
- Absorpsi: Alopurinol hampir 80% diabsorpsi setelah pemberian peroral.
- Distribusi: Volume distribusinya 1,6 L/Kg.
- Metabolisme: Alupurinol dimetabolisme sendiri oleh xantin oksidase
menjadi metabolit aktif oxypurinol ( 75%).
- Ekskresi: Ekskresi alopurinol dalam urin sebesar 76% dalam bentuk
oxypurinol dan 12% dalam bentuk utuh.
o Indikasi:
Pirai primer dan sekunder : Hyperuricemia karena penggunaan
chemoterapi "Recurrent Renal Calculi". Lain-lain : Menurunkan hiperuricemia
sekunder akibat ke-kurangan glucose-6-phosphatedehydrogenase, "Lesch-
Nyhan syndrome", "Polycythemia vera", "Sarcoidosis", pemakaian thiazid
dan ethambutol.
o Kontraindikasi:
Alergi terhadap Alopurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone
marrow suppression”.
o Peringatan:
Hati-hati pemberian pada penderita yang hipersensitif dan wanita hamil.
Hindari penggunaan pada penderita dengan gagal ginjal atau penderita
dengan hiperurisemia asimptomatik.
Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau
demam. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan katarak. Selama
pengobatan dianjurkan melakukan pemeriksaan mata secara berkala,
hentikan penggunaan bila terjadi gejala kerusakan lensa mata.
Penggunaan pada wanita hamil, hanya bila ada pertimbangan manfaat
dibandingkan resikonya. Alopurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan
artritis gout akut sehingga sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin
diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan
vidarabin.
o Efek samping:
Reaksi hipersensitivitas : ruam makulopapular didahului pruritus,
urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan
sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual,
muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam.
o Dosis:
Dewasa:
Dosis awal 100 mg sehari dan ditingkatkan setiap minggu sebesar 100 mg
sampai dicapai dosis optimal.
Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari. Pasien dengan gangguan
ginjal 100 - 200 mg sehari.
Anak 6 - 10 tahun: Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg
sehari.
Anak di bawah 6 tahun: Dosis maksimal 150 mg sehari.
Dosis tergantung individu sebaiknya diminum sesudah makan.
Pemeriksaan kadar asam urat serum dan fungsi ginjal membantu
penetapan dosis efektif minimum, untuk memelihara kadar asam urat
serum < 7 mg/dl pada pria dan < 6 mg/dl pada wanita.
o Interaksi Obat :
Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau
siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan
diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan
tiazida.
Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.
XI. ETIKET DAN KEMASAN
CAUSANOL
Komposisi :Tiap tablet mengandung :Allupurinol 100 mg
Mekanisme Kerja :Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat.
Dosis :Dewasa: Dosis awal 100 mg sehari.Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari. Pasien dengan gangguan ginjal 100 - 200 mg sehari. Anak 6 - 10 tahun: Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg sehari. Anak di bawah 6 tahun: Dosis maksimal 150 mg sehari.
Indikasi :Gout dan hiperurisemia.
Kontra Indikasi :Alergi terhadap Alupurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone marrow suppression.
Efek Samping :Reaksi hipersensitivitas, ruam makulopapular didahului pruritus, urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual, muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam.
Interaksi Obat :Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan tiazida. Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.
Perhatian :Hati-hati pada penderita hipersensitif dan wanita hamil.Hindari pada penderita gagal ginjal atau penderita hiperurisemia asimptomatik.Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau demam.Allupurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan artritis gout akut, sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan vidarabin.
Simpan di tempat sejuk dan kering.No. Reg. DKL8920905510A1HARUS DENGAN RESEP DOKTERPT. Causa FarmaBandung-Indonesias