TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1
Furanos, tiofenos y pirroles
Existe un gran número de compuestos pentagonales insaturados con un
solo heteroátomo, pero los más frecuentes y de mayor interés son furano,
tiofeno y pirrol
Tienen carácter aromático, lo que afecta a sus propiedades, no reaccionan de
igual manera que otros compuestos con heteroátomos unidos a doble
enlace, por ejemplo las enaminas o los derivados enólicos
TIOFENO > PIRROL > FURANO
Debido a esta diferencia en el carácter aromático, el furano es el que más se comporta
como si fuera un heteroátomo unido a un sistema de dobles enlaces. Esta diferencia
se debe a que el átomo de oxígeno del furano atrae los electrones más fuertemente
que el N ó el S de pirrol y tiofeno
O 12
34
5S 1
2
34
5N 1
2
34
5
H
X X X X X
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Furanos, tiofenos y pirroles
Un ejemplo de como influye la aromaticidad en las propiedades es la
basicidad, en el caso de pirrol
La mayor basicidad viene dada por el menor carácter ácido ( valores grandes de pKa)
del correspondiente ácido conjugado
NH
N H+
pKa < 0 muy ácido
predomina poco básico
pKa >> 0 poco ácido
reacciona muy básico
N
HpKa = -0.27
N
pKa = 5.2 NH2
pKa = 5.2
se protona
en el anillo
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Furanos, tiofenos y pirroles
En otro aspecto en el que influye la aromaticidad es en la tautomería, ya que
en el pirrol predomina la estructura tautómera aromática
En los hidroxiderivados si hay equilibrio entre los tautómeros (aromático y
forma cetónica)
N
HN
HH
NNo aromáticos
HH
X X
HH
XOH O OH
H
O NH
O O
predominan
S S
O OH
equilibrio
S S
HH
SOH O OH
H
equilibrio
NH
NH
HH
O O
H
H
predomina
NH
NH
HH
O O
H
H
predomina
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Furanos, tiofenos y pirroles
Propiedades físicas:
No solubles en agua
Son compuestos polares debido a la distribución electrónica en el anillo
por efecto del heteroátomo
RMN-1H
N
H
6.22
6.68
J 2,3 = 2.70 J 2,4 = 1.44J 2,5 = 1.87 J 3,4 = 3.35
O
6.24
7.29
J 2,3 = 1.75J 2,4 = 0.85J 2,5 = 1.40J 3,4 = 3.30
S
6.99
7.18
J 2,3 = 4.90J 2,4 = 1.04J 2,5 = 2.84J 3,4 = 3.50
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Derivados naturales de interés
Furano, tiofeno y pirrol. Los tres sistemas se encuentran en diversos
productos naturales como anillos simples
NH
HOOCCOOHNH2
porfobilinógeno(precursor de porfirinas)
O CHO
Furfural(degradación azúcares)
S
Polienino
N
N
N
N
Porfirina
H
H N
N
N
N
HOOC
HOOC
Fe
HEMINA
N
N
N
N
ROOC
Mg
O
MeOOC
CLOROFILA
También forman parte de muchos
compuestos bioactivos y de fármacos OS
NH
NO2N
HN
Ranitidina
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Síntesis más representativas
Existen síntesis generales y síntesis más representativas de alguno de ellos
en particular, especialmente síntesis específicas de pirroles
Pueden hacerse análisis retrosintéticos de diversas formas, que pueden dar
idea de como abordar la síntesis en cada caso particular
X = O, S, NH
X
X
X
X
X R4
R3R2
R1
HXR4
R3R2
R1
HXR4
R3R2
R1R4
R3R2
R1
O OOOHXH2
Es un método muy adecuado. Depende de la disponibilidad del compuesto 1,4-dicarbonílico
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Síntesis más representativas
# PAAL-KNORR.
Pirroles
O O NH
NH3
NH
O NH ONH2
OHO NH2OH
- H2O
- H2O
Para furanos y tiofenos
PhO O SPh
H2S
HCl
O O S
P2S5
Ph PhO O O PhPh
H3PO4
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Síntesis más representativas
El mecanismo puede variar dependiendo del reactivo
PhO O SPh
H2S
HCl
SPh
OPh
SOPh
HSOPh
OHHS HO
- H2O
- H2O
P2S5Ph Ph
O O S PhPh
P
S
O P
S
OP
S
O
SPhPh
SPhPh
HSSPhPh
HSS S PhPh
- SH2
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Síntesis más representativas
# KNORR. Pirroles
O
R2
R1H2N
O R3
R4 NH
R4R1
R2 R3
N
O
NH
OR2
R1 R4
R3 R2
R1 R4
R3
N N
R2
R1 R4
OH R2
R1 R4
R3
R3
NH
R2
R1 R4
R3H+
Favorecida por R2 = COOEt y otros atractores de electrones que favorecen
NH
OR2
R1 R4
R3
Las aminocetonas suelen prepararse "in situ"
O
EtOOC
O
EtOOC
O
EtOOC
O
EtOOC
O
EtOOC
H
NO
OEtN
O
H+HNOH
HOAc
Zn
NH2
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Síntesis más representativas
# HANTZSCH (pirroles) y FEIST-BENARY (furanos)
EtOOC
O
Cl
ONH2
R
EtOOC
NH
Cl
O
R
N
EtOOC
R
EtOOC
O Cl
O
O
EtOOCEtOOC
Cl
OH
O
# Otras de Pirroles.
A través de isonitrilos
NH
COOR
R
TsN C
COORRBase
N N NTs
COOR
RCOORR COORR COORR
N CC
Ts Ts Ts N
COORR
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Propiedades generales y reactividad
Son aromáticos con una estabilización que sigue el orden
benceno > tiofeno >pirrol > furano
lo que marca la reactividad de estos compuestos.
Además se trata de compuestos “p"-excedentes, por lo que el anillo es
especialmente rico en electrones
X
-- Rico en electrones
-- Aromático
-- Nucleófilo frente a electrófilos
Sustitución Electrofílica
Aromática SEA
PIRROL y TIOFENO
X
-- Dieno con heteroátomo
-- Como nucleófilo frente a electrófilos
-- Como dieno rico en electrones frente
a dienófilos atractores de electrones
Adición electrofílica AE
Diels-Alder DA
FURANO
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Sustitución Electrofílica
SEA. Reacción característica debido a su carácter aromático. Comparable al
benceno, pero más reactivos
EE+
X X E
E+
El orden de reactividad en la SEA es el siguiente:
pirrol > furano > tiofeno > benceno
X
Br2
X BrMeOOCMeOOC
X = NH ; Vr = 5.6 x 108
X = O ; Vr = 1.2 x 102
X = S ; Vr = 1
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Sustitución Electrofílica
# Orientación.
La SEA se produce fundamentalmente en la posición 2. La estabilidad de
los intermedios (que refleja la de los estados de transicióna través de los que
se produce) da una idea de por qué se produce dicha orientación
X X X X
EH
EH
E+
E
Puede variar dependiendo de las condiciones, reactivo, sustrato, etc....
X X X X XH H H EE E EE+
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Sustitución Electrofílica
# Reacciones
NH
HNO3 / Ac2O20ºC
NH
NO2
SO2Cl2
NH
Cl
NBS
NH
Br
POCl3
NO
H
NH
CHO
NH
NH
BF4-
Me C N Me
O
CH2O Me2NH
/ H+
NH
N
SO3-pir.
NH
SO3H
NH
N
Ph N2+ Cl-
N Ph
Furano sedescomponeen ácidos
El furano no da la
reacción
El furano no da la
reacción
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Sustitución Electrofílica
VILSMEIER-HAACK
NH
O ClP
Cl
O
ClN
H
O PO
ClCl N
H
Cl
Cl-
XX X X X
NH
ClH
N
H Cl
NH
H
N
H H
O
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Sustitución Electrofílica
# Nitración.
Furano y pirrol se pueden descomponer en medio ácido, por lo que la
nitración se pueden llevar a cabo en otras condiciones para evitarlo
NH
NO2Ac
NH
NO2NH
O2NO
O
N
H
NO2
AcO-
Este mecanismo es por el que transcurre la reacción con tiofeno y pirrol
El furano es el menos aromático y da la sustitución a través de un mecanismo
de adición electrofílica - eliminación
O O
H
NO2 O
H
NO2
H
AcO
AcO-
Base(piridina)
O NO2
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Sustitución Electrofílica
# Reacción de MANNICH
Se produce con el pirrol según el siguiente mecanismo
N H OH
H
HOAc
- H2O
NH
HAcO
NH
NH
HNH
N
H
NH
N
# Apertura del furano en medio ácido
O O O O
H
H
HH
OHH+ H2O H2O / H+
O O
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Sustitución Electrofílica
# Efecto de los sustituyentes
Igual que en la sustitución electrofílica en el benceno, l os sustituyentes
ejercen un efecto orientador y activante-desactivante
Los sustituyentes dadores de electrones en 2 orientan a 5 ( y 3) mientras que
los atractores en 2 lo hacen a 4 y 5
X G X G X GE
E
E+ G = grupo dador
de electrones
X W X W X W
E
EE+ W = grupo atractor
de electrones
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Sustitución Electrofílica
Pueden observarse variaciones, pero son las líneas generales.
Los sustituyentes en el N del pirrol pueden orientar a 3.
Cuando las posiciones 2 y 5 están ocupadas, puede producirse la sustitución en 3
Cuando hay sustituyentes en 3 predomina la orientación a 5 (posiciones más reactivas al lado del heteroátomo)
NH
NH
O2N O2N
O
Ac2OBF3·Et2O
NH
NH
NO2 NO2
O
S SCOOMe COOMe
ClCH2OHCl
O O
CHO CHO
O2NAcONO2
S S SO2N
NO2
NO2+
+
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Carácter ácido. Derivados organometálicos
El pirrol tiene un NH con un cierto carácter ácido pKa = 17.5 (más débil que
el agua) pero puede desprotonarse con bases fuertes
N N N
H CH3
NaNH2
Na
CH3I
N N N
MgBr H
HCOOEt H
O
H CHO
EtMgBr
más covalentemás reactivo en el C
más iónicomás reactivo en el N
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Sustitución Electrofílica
Con bases más fuertes se puede desprotonar en el anillo en posición 2
X
efecto estabilizante
del heteroátomo
N N NLi
OH
BuLi C3H7CHO
S S SLi COOMeBuLi ClCOOMe
O O O1) BuLi2) C6H13Br
C6H13 C6H13 C6H131) BuLi2) C6H13Br
También se puede metalar en otras
posiciones si existe un halógeno
O
S
Br
Br
Mg
BuLi
O
S
MgBr
Li
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Otras reacciones
# Cicloadiciones
Se pueden comportar como dienos, especialmente el furano por ser el menos
aromático de los tres
NH
COOEt
COOEtCOOEt
COOEt
NH
O
COOEt
COOEtCOOEt
COOEt
O
X
COOEt
COOEt
O O
O
O
O
O
O
O O
O
O
O
más rápido más estableO
OOO
OOO
O
"endo" "exo"
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Otras reacciones
# Sustitución nucleofílica aromática
Como en el benceno, la presencia de grupos atractores favorece la
sustitución nucleofílica aromática de halógenos y grupos salientes
S BrO2NEt2NH
S NEt2O2N
S CHOO2NN3Na
S CHON3
S S SNBr
NEt2
Br
NEt2
Br
NEt2O2NO2N
O
O
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Problemas
1.-Explicar la siguiente síntesis del sistema de porfirina
4.-Explicar la siguiente síntesis
2.-Predecir el producto de la siguiente reacción
3.-Explicar los pasos de la síntesis de cis-jasmona que se presentan a continuación
NHHN
NH
HNNH
O
H+
S OO
AcONO2
O
CHOPh3P CHEt
H+
BuLi Br
EtO
EtH2SO4
HOAc
EtO
COOEt
OHOAc / NO2Na (NO+)
NH
COOEt
EtOOC