UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE
ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE
CAPTOPRIL
Ítala Morgânia Farias da Nóbrega
Recife 2006
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE
CAPTOPRIL
Ítala Morgânia Farias da Nóbrega
Recife 2006
Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências Farmacêuticas do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Ciências
Farmacêuticas. Área de Concentração: Produção e Controle de Qualidade
de Medicamentos Orientador: Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque Co-orientador: Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE
ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE
CAPTOPRIL
BANCA EXAMINADORA:
Membro Externo Titular
Profª. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros - UEPB
Membros Internos Titulares
Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque - UFPE
Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto - UFPE
Membros Suplentes
Prof. Dr. Davi Pereira de Santana - UFPE
Prof. Dr. Rui de Oliveira Macedo - UFPB
v
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR
Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins
VICE-REITOR
Prof. Dr. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr. Celso Pinto de Melo
DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro
VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Prof. Dr. Márcio Antônio de Andrade Coelho Gueiros
CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Profª. Dra. Jane Sheila Higino
VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Prof. Samuel Daniel de Souza Filho
COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque
VICE-COORDENADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto
vi
vii
�O homem que a dor não educou será sempre uma criança. Descobri como é bom chegar quando se tem paciência. E para se chegar, onde
quer que seja, aprendi que não é preciso dominar a força, mas a razão. É preciso, antes de mais nada, querer. É impossível avaliar a força que
possuímos sem medir o tamanho do obstáculo que ela pode vencer, nem o valor de uma ação sem sabermos o sacrifício que ela comporta.�
N. Tommaseo
viii
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me conferir este espírito acadêmico e de estar sempre tão presente nas
coisas que faço.
À orientadora Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque pela confiança depositada
na condução de todo o trabalho.
Ao Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto, meu co-orientador, por ter contribuído de forma
ímpar, na minha formação científica.
À Ruth Riesimngr Strattmann, pelos ensinamentos primorosos desde a concepção e
pela forma afetuosa e consistente de sua orientação.
Ao amigo Júnior pela cumplicidade no desenvolvimento do trabalho, sempre com a
disposição de ajudar.
A todos que compõem o NCQMC (Núcleo de Controle de Qualidade de
Medicamentos e Correlatos) pela paciência e colaboração.
À Flávia e Rosali, pela disponibilidade e colaboração durante a realização desta
dissertação.
À equipe de profissionais e funcionários do LAFEPE (Laboratório Farmacêutico do
Estado de Pernambuco), pela atenção e pela contribuição.
Aos meus colegas do MESTRADO pelas experiências compartilhadas durante o curso.
À Capes (Coordenação de Aperfeiçoamento Profissional de Ensino Superior), que
subvencionou recursos para a efetivação desta pesquisa.
Aos meus pais, Ernani e Mardônia, pelo carinho, afeto e cumplicidade, passados ao
longo do meu desenvolvimento, e que me fizeram atingir a juventude com consciência
ix
crítica e o desejo de conhecimento. �Saudades eu sinto não por estarmos distantes, mas
porque estivemos juntos no passado�.
Às minhas irmãs Magdala e Mariana, pela retaguarda fundamental, o carinho e a
disponibilidade, meus afetos essenciais.
À minha tia Fátima Rebêlo, que com seus exemplos, ensinou-me a valorizar a
honestidade, a inquietação e a perseverança, como caminhos de construção de qualquer
experiência.
Aos meus familiares, incentivadores eternos, que vibraram com os meus passos,
agradeço sinceramente.
Enfim, a todos aqueles que de alguma forma ou outra contribuíram para a realização
deste trabalho, minha eterna gratidão!
x
SUMÁRIO
Lista de Abreviaturas e Siglas ...................................................................................................... xi
Lista de Símbolos .......................................................................................................................xiii
Lista de Figuras ..........................................................................................................................xiii
Lista de Tabelas e Quadros ........................................................................................................ xiv
Resumo........................................................................................................................................ xv
Abstract ..................................................................................................................................... xvii
1. Introdução ................................................................................................................................. 1
2. Objetivos ................................................................................................................................... 4
2.1. Geral ....................................................................................................................................... 4
2.2. Específicos ............................................................................................................................. 4
3. Revisão da Literatura ................................................................................................................ 6
3.1. Desenvolvimento Farmacotécnico ....................................................................................... 11
3.2. Estabilidade .......................................................................................................................... 12
3.3. Excipientes ........................................................................................................................... 13
3.3.1. Diluentes ........................................................................................................................... 15
3.3.1.1. Lactose (Fast-flo, Tablettose) .................................................................................... 15
3.3.1.2. Lactose Spray-Dried .................................................................................................. 16
3.3.1.3. Celulose Microcristalina (Avicel, Vivacel, Tabulose) ........................................... 17
3.3.2. Desintegrantes ................................................................................................................... 18
3.3.2.1. Croscamelose Sódica (Pharmacel XL, Primellose, Solutab e Explocel) ................... 18
3.3.3. Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes ....................................................................... 19
3.3.3.1. Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil)...................................................... 20
3.3.3.2. Estearato de Magnésio ............................................................................................... 20
3.3.3.3. Ácido Esteárico .......................................................................................................... 21
3.4. Embalagens .......................................................................................................................... 21
4. Desenvolvimento da Formulação de Captopril ....................................................................... 24
5. Artigo I: Avaliação da estabilidade do Captopril em formulações desenvolvidadas para
comprimidos................................................................................................................................ 27
6. Artigo II: Estudo de estabilidade de comprimidos de Captopril 25 mg acondicionados em
blister frente a diferentes tipos de filmes moldáveis ................................................................... 38
7. Conclusões .............................................................................................................................. 49
8. Perspectivas............................................................................................................................. 50
9. Referências Bibliográficas ...................................................................................................... 52
ANEXO I .................................................................................................................................... 59
xi
Lista de Abreviaturas e Siglas
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
AVC Acidente Vascular Cerebral
BPPs Peptídeos Potenciadores de Bradicinina
Capes Coordenação de Aperfeiçoamento Profissional de Ensino Superior
CG-MS Cromatografia a gás-Espectrometria de massa
CLAE Cromatografia à Líquida de Alta Eficiência
ECA Enzima Conversora de Angiotensina
Ipec Internacional Pharmaceutical Excipient Councils
LAFEPE Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco
LTM Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos
NCQMC Núcleo de Controle de Qualidade e Correlatos
OMS Organização Mundial de Saúde
pH Potencial de Hidrogênio iônico
PVC Policloreto de Vinila
PVDC Cloreto de Poliviniledeno
RE Resolução Específica
TTVA Taxa de Transmissão de Vapor de Água
UFPE Universidade Federal de Pernambuco
UR Umidade Relativa
xii
Lista de Símbolos
% porcetagem
mm Hg milímetro de mercúrio
°C graus Celcius
mg miligrama
g grama
á alfa
â beta
p/p porcentagem peso em peso
Kgf/cm² kilograma força por centímetro quadrado
< menor que
± mais ou menos
µm micrômetro
mL mililitro
� minuto
� segundo
US$ dólar
µL microlitro
Na sódio
H2O água
Zn++ zinco
Cu++ cobre
Fe++ ferro
xiii
Lista de Figuras
Revisão da Literatura
Figura 1 - Mecanismo de ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA). ............ 8
Figura 2 - Sítio ativo da enzima conversora de angiotensina. A - Ligação da
angiotensina I. B - Ligação do inibidor captopril, que é análogo do dipeptídio terminal
da angiotensina I. .......................................................................................................... 8
Figura 3 - Estrutura química do Captopril. .................................................................... 9
Figura 4 - Estrutura química do Dissulfeto de Captopril .............................................. 10
Figura 5 - Estrutura química da Lactose. A - á-Lactose. B - â-Lactose. ....................... 16
Figura 6 - Estrutura química da Celulose Microcristalina ............................................ 17
Figura 7 - Estrutura química da Croscarmelose Sódica. ............................................... 19
Figura 8 - Estrutura química do Dióxido de Silício Coloidal........................................ 20
Figura 9 - Estrutura química do Estearato de Magnésio............................................... 20
Figura 10 - Estrutura química do Ácido Esteárico. ...................................................... 21
Figura 11 � Fluxograma de produção para comprimidos de captopril 25 mg. ............ 255
Artigo I
Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nas formulações F-1, F-2, F-3 e F-4
individualmente no período de seis meses. .................................................................. 35
Figura 2 - Concentração de Captopril nos tempos de 0, 3 e 6 meses nas formulações de
comprimido de Captopril 25 mg.................................................................................. 35
Figura 3 - Cromatogramas de uma amostra de comprimido de Captopril 25 mg e do
padrão primário de Dissulfeto de Captopril. ................................................................ 36
Artigo II
Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nos comprimidos acondicionados
em blister no período de seis meses............................................................................. 44
Figura 2 - Concentração de Captopril nos tempos de 0, 3 e 6 meses nas formulações de
comprimido de Captopril 25 mg.................................................................................. 44
xiv
Lista de Tabelas e Quadros
Revisão da Literatura
Quadro 1 � Classificação dos excipientes para formas farmacêuticas sólidas............... 14
Quadro 2 � Classificação dos diluentes. ...................................................................... 15
Tabela 1 � Componentes da formulação dos comprimidos de captopril. ...................... 25
Artigo I
Tabela 1 - Características físico-químicas das formulações (F-1, F-2, F-3 e F-4) de
comprimidos de Captopril 25 mg obtidas no estudo de estabilidade de longa duração. 34
Artigo II
Tabela 1 - Características físico-químicas dos comprimidos de Captopril 25 mg obtidas
no estudo de estabilidade de longa duração para os seis primeiros meses..................... 43
xv
Resumo
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE ESTABILIDADE DE
COMPRIMIDOS À BASE DE CAPTOPRIL A hipertensão é um problema de saúde pública considerada pela Organização Mundial
de Saúde (OMS) como a terceira causa de morte no mundo, ultrapassada apenas por sexo inseguro e desnutrição. No mundo são 600 milhões de hipertensos. Desses, 500 milhões precisam de intervenção médica imediata. No Brasil são cerca de 30 milhões de
portadores da doença, que chega atingir mais de 50 % dos idosos. A OMS prevê que até
o ano de 2010 as doenças cardiovasculares serão as principais causas de morte nos países em desenvolvimento. O captopril foi o primeiro fármaco inibidor da Enzima
Conversora de Angiotensina (ECA), servindo como uma ferramenta útil no tratamento
da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva, devido ao seu efeito de reduzir a produção de Angiotensina II. É uma substância muito sensível que submetida
a alterações pela exposição à umidade sofrer degradação oxidativa a captopril dissulfeto
e favorece a diminuição do princípio ativo, a elevação da impureza dissulfeto de captopril acima do índice permitido e forte odor. Os estudos sobre o captopril avançaram nas últimas décadas, porém a pesquisa científica deixa uma lacuna no
conhecimento em relação ao produto de degradação dissulfeto de captopril. O assunto ainda não está esclarecido em todos os seus aspectos, levando a adicionar o raciocínio
científico a realidade que se apresenta como um campo muito promissor para o presente
estudo, possibilitando um conhecimento mais completo de todos os fatores relacionados ao dissulfeto de captopril. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência dos
excipientes (lubrificante e diluente) em quatro diferentes formulações de comprimidos
do ativo e acondicionados em embalagens blister com os filmes moldáveis de
policloreto de vinila (PVC) cristal e o cloreto de poliviniledeno (PVDC) revestido de PVC nas cores cristal e vermelho. Realizou-se um estudo de estabilidade seguindo os requisitos preconizados pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) (Resolução n° 1, de 29 de julho de 2005). As amostras foram submetidas aos testes definidos em compêndios oficiais. Verificou-se que as formulações F-2 e F-4, cujo lubrificante utilizado foi o ácido esteárico, atenderam às especificações da Farmacopéia
Brasileira 4°ed. apresentando a concentração de dissulfeto de captopril menor que 3%. Demonstrou-se a pouca influência dos diluentes (lactose anidra e lactose spray-dried) estudados. Obtiveram-se os melhores resultados com os comprimidos acondicionados em embalagem de PVC-PVDC-vermelho, constituindo-se numa barreira adequada para a umidade e para gases em geral. Fatores diversos como umidade, embalagem, armazenamento, transporte favorecem a degradação do captopril resultando no aumento do teor de dissulfeto de captopril, sendo necessário a avaliação destes durante o desenvolvimento farmacotécnico para preparações com o ativo captopril.
Palavras-chave: Captopril, comprimidos, dissulfeto de captopril, estabilidade, cloreto
de poliviniledeno, policloreto de vinila.
xvi
Abstract
PHARMACOTECHNICIAN DEVELOPMENT AND A STUDY BASED ON THE STABILITY OF TABLETS WITH CAPTOPRIL
Hypertension is a public health problem considered by the Worldwide Health Organisation (OMS) as the third death cause in the world, overpassing only by unsafe sex and malnutrition. In the world, there are 600 million hypertensive people. In which of these, 500 million need an immediate medical intervention. In Brazil, there are about 30 million infected by this disease, that can reach more than 50% of the elderly. The OMS foresees that by the year 2010, the cardiovasculars disease will be the main cause of deaths in developing countries (OMS-2003). Captopril was the first drugs inhibitor of the Angiotensine of Enzyme Conversion (ECA), served as an useful tool in high blood pressure and insufficient congestive cardiac treatment, due to the effect of reducing the Angiotensine II production. It is a very sensitive substance that is submitted to the alteration by being exposed to moist suffering a degrading oxidation to captopril disulphide and is in favor the main active to dimish, an impurity elevation of captopril disulphide , above the permitted index and the strong odor. The studies on captopril advanced in the last decade, however, a scientific research left an achknowledged gap relating to the degrading captopril disulphide. The issue is not cleared yet in all aspects, taking in addition the scientific reasoning to reality that presents as a very comprised field for the present study, giving the possibility to achknowledge a more complete above all the factors related to the captopril disulphide. The objective of this work was to evaluate the excipents influence (lubricant and diluent) in four different tablet formulas of the active and conditional in blister packaging with molding film made of vinil ployclorect crystal (PVC) and polyvinilden clorect (PVDC) reinvested by PVC in crystal colors and red. A stability study was done following the required rules ade by ANVISA (National Sanitary Surveillance Agency) (RE n°. 1, July 29, 2005). The samples were submitted to testing defining in official summary. It was verified that the formulation F-2 and F-4, whose lubrification used was of estearic acid, applying to all the especifications from the Brazilain Pharmacopoeia 4° ed. presented a lower concentration of captopril disulphide of 3%. It showed a little influence of studied diluents (anhydrous lactose and lactose spray-dried). The best results were obtained in moist conditional tablets and gases in general. Several factors as moist, packaging, storage and transportation were in favor of degrading captopril and resulted in an increase of captopril disulphide, being necessary an evaluation of these during the pharmacotechnician development of the preparation with the active captopril.
Keywords � Captopril, tablets, captopril disulphide, stability, cloreto of poliviniledeno,
policloreto of vinila.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
1
INTRODUÇÃO
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
1
1. Introdução
Experimentos têm revelado que os grupos sulfidrilas da molécula do captopril
são facilmente oxidados resultando em uma variedade de dissulfetos (BALD &
SYPNIEWSKI, 1996).
A impureza dissulfeto de captopril, quando em quantidades acima do índice
permitido, promove alterações no cheiro e no teor do princípio ativo. Aspectos
relacionados à ação farmacológica e a toxicidade do fármaco sofrem influências como
produto de degradação comprometendo os resultados esperados (PEIXOTO et al.,
2005).
O captopril é um dos medicamentos anti-hipertensivos mais consumidos no
Brasil. Substância muito sensível que submetida a alterações pela exposição à umidade
e calor favorece a diminuição do princípio ativo, a elevação da impureza dissulfeto de
captopril acima do índice permitido e forte odor (MAGALHÃES, 1998). Nos últimos
anos as inspeções feitas em formulações contendo captopril mostraram resultados
insatisfatórios no tocante ao teor de dissulfeto de captopril levando a interdição do
produto pela Secretaria de Saúde de todo Brasil. Quando se trata de medicamento
qualquer falha mínima no processo pode acarretar sérios prejuízos à saúde dos pacientes
e ao nome do laboratório fabricante (ATHAIDE, 2000).
A reação do medicamento irregular na saúde dos pacientes que os consomem
depende do biótipo de cada pessoa. De forma geral, observa-se um efeito terapêutico
menor (em função da redução do teor do ativo), reações inesperadas em decorrência de
alguma hipersensibilidade e elevação de produtos contaminantes e alterações
organolépticas (GOODMAN & GILMAN, 2003).
Os estudos sobre o captopril avançaram nas últimas décadas. Diversos métodos
têm sido desenvolvidos para determinação quantitativa do captopril em preparações
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
2
farmacêuticas e fluidos biológicos, incluindo espectrofotometria, cromatografia a gás-
espectrometria de massa (CG-MS), cromatografia à líquida de alta eficiência (CLAE),
eletroanálise e eletroforese capilar (EL-SHABRAWY et al., 2004).
Porém a pesquisa científica deixa uma lacuna no conhecimento em relação ao
produto de degradação dissulfeto de captopril. O assunto ainda não está esclarecido em
todos os seus aspectos, levando a apresentar-se como um campo muito promissor para o
presente estudo, possibilitando um conhecimento mais completo de todos os fatores
relacionados ao dissulfeto de captopril.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
3
OBJETIVOS
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
4
2. Objetivos
2.1. Geral
Desenvolver uma tecnologia de obtenção do anti-hipertensivo captopril sob
forma farmacêutica de comprimido, mais estável, frente ao aparecimento do dissulfeto
de captopril.
2.2. Específicos
Caracterizar, do ponto de vista físico-químico, amostras da matéria-prima
captopril;
Executar as devidas análises físico-químicas preconizadas;
Estudo de pré-formulação de comprimido à base de captopril;
Elaboração da forma farmacêutica;
Estudar a estabilidade do produto, no modelo de Longa Duração,
considerando forma farmacêutica, formulação, embalagem e armazenamento
durante os seis primeiros meses.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
5
REVISÃO DA
LITERATURA
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
6
3. Revisão da Literatura
A hipertensão é um problema de saúde pública considerada pela Organização
Mundial de Saúde (OMS) como a terceira causa de morte no mundo, ultrapassada
apenas por sexo inseguro e desnutrição. No mundo são 600 milhões de hipertensos.
Desses, 500 milhões precisam de intervenção médica imediata.
No Brasil são cerca de 30 milhões de portadores da doença, que chega atingir
mais de 50% dos idosos. A OMS prevê que até o ano de 2010 as doenças
cardiovasculares serão as principais causas de morte nos países em desenvolvimento.
Segundo o Ministério da Saúde, as doenças cardiovasculares são as primeiras causas de
morte no Brasil, atingindo 32,3 % da população. A hipertensão arterial é responsável
por 35 % de todos os grandes eventos cardiovasculares (OMS, 2003).
A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas nos vasos sanguíneos e
hipertrofia do ventrículo esquerdo. Como conseqüência, a hipertensão é a principal
causa de Acidente Vascular Cerebral (AVC), levando a doença das artérias coronárias
com infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita. É também a principal contribuinte
para insuficiência cardíaca, renal e aneurisma dissecante da aorta (GOODMAN &
GILMAN, 2003).
Os anti-hipertensivos movimentam bilhões de dólares por ano na indústria
farmacêutica. Para os pacientes, eles representaram à superação de uma série de
restrições e, sobretudo, o aumento da expectativa de vida. Hoje, um hipertenso
medicado pode levar uma vida praticamente normal (AGUIAR, 2001).
A hipertensão é definida, de modo convencional, como uma pressão arterial
igual ou superior a 140 mm Hg (milímetro de mercúrio) por uma pressão arterial
diastólica igual ou superior a 90 mm de Hg; essa definição serve para caracterizar um
grupo de pacientes que correm risco de doença cardiovascular relacionada com a
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
7
hipertensão alta o suficiente para merecer atenção médica (GOODMAN & GILMAN,
2003).
Até 1950, aproximadamente, não existia nenhum tratamento eficaz, e o
desenvolvimento dos agentes anti-hipertensivos, que restauram a expectativa de vida do
indivíduo, representou um grande sucesso terapêutico (RANG et al., 2003).
O médico carioca Maurício Rocha e Silva (1910-1983) em 1949 descobriu que
as enzimas do veneno da jararaca (Bothrops jararaca) agem sobre as proteínas do
sangue de modo a liberar uma substância chamada bradicinina (bradys = lento, kinesis =
movimento). Os Peptídeos Potenciadores de Bradicinina (BPPs) descobertos por Sérgio
Ferreira, serviu de protótipo molecular para o desenvolvimento em 1977 do captropil
cuja patente foi requerida pelo laboratório americano Bristol-Myers Squibb. O achado
rende atualmente algo em torno de US$ 10 bilhões à indústria farmacêutica
(www.biologico.sp.gov.br/bradicinina.htm).
O captopril foi o primeiro fármaco inibidor da Enzima Conversora de
Angiotensina (ECA), que é uma enzima carboxipeptidase responsável pela conversão de
Angiotensiva I (que é praticamente inativa) em Angiotensina II através da remoção de
dois aminoácidos (GOODMAN & GILMAN, 2003).
A Angiotensina II, além de promover vasoconstrição, estimula a secreção de
aldosterona no córtex adrenal, levando à retenção de sódio e água. O reflexo destas
ações é um aumento da pressão arterial promovido pela Angiotensina II, portanto, a
ação do captopril como uma ferramenta útil no tratamento da hipertensão, deve-se ao
seu efeito de reduzir a produção de Angiotensina II. , cujo mecanismo de ação esta
descrito na Figura 1, (www.ccs.ufsc.br/farmacia/TCCGenericos/MecCaptopril.html).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
8
Figura 1 - Mecanismo de ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA).
O captopril apresenta um grupamento sulfidrila que se liga ao átomo de zinco da
Enzima Conversora de Angiotensina, desta forma, inativando-a, observados na Figura 2,
(RANG et al., 2003).
Figura 2 - Sítio ativo da enzima conversora de angiotensina. A - Ligação da angiotensina I. B - Ligação
do inibidor captopril, que é análogo do dipeptídio terminal da angiotensina I. Fonte: http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/cardio/index.htm
A B
Angiotensinogênio á-2 proteína plasmática
Angiotensina II Octapeptídeo
Angiotensina I Decapepitídeo
Renina
Enzima Conversora de Angiotensina
Retenção
de Na H2O Vaso
constricção
Aumento da Pressão Arterial
ECA inibidor
Promove
Captopril
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
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O captopril, assim como os demais inibidores da ECA, afeta tanto a resistência
quanto à capacitância dos vasos e, assim, reduzem tanto a pressão arterial quanto a
carga cardíaca. O captopril age preferencialmente nos leitos vasculares sensíveis a
angiotensina, que incluem aqueles dos rins, coração e cérebro. Esta seletividade pode
ser importante para manter uma adequada perfusão destes órgãos vitais diante da
redução de perfusão (www.ccs.ufsc.br/farmacia/TCCGenericos/MecCaptopril.html).
Estudos a respeito da atividade biológica demonstram que a forma
enantiomérica S-captopril é a responsável pela inibição da ECA, não tendo a estrutura
química R-captopril ação farmacológica (STEFAN et al., 2003).
O nome e a fórmula química do fármaco estudado é (S)-1-(3-Mercapto-2-metil-
1-oxopropil)-L-prolina e C9H15NO3S, respectivamente. Tem um peso molecular de
217,29 e apresenta a estrutura química representada na Figura 3 (F.BRAS IV, 2002).
Figura 3 - Estrutura química do Captopril. Fonte: www.drugs.com/pdr/CAPTOPRIL.html
O Captopril é um dos medicamentos antihipertensivos mais consumido no
Brasil. Constitui-se em um pó cristalino, branco ou levemente amarelado, com leve odor
característico de sulfeto, facilmente solúvel em água, etanol, clorofórmio e metanol.
Apresenta um ponto de fusão entre 104 a 110° C e é solúvel em soluções alcalinas
(THE PHARMACEUTICAL CODEX, 1994; EUROPEAN PHARMACOPEIA, 1997).
O captopril é rapidamente absorvido e sua dose oral varia de 6,25 a 150 mg,
fracionadas em duas a três tomadas ao dia. À maioria dos pacientes não devem receber
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
10
doses diárias superiores a 150 mg. Sendo assim, é importante assegurar que o teor do
medicamento esteja correto e para tanto se realiza o controle de qualidade físico-
químico do fármaco comercializado. Mais de 95 % da dose absorvida é eliminada na
urina: 40 a 50 % como droga inalterada e o restante, como metabólitos (dímero
dissulfeto do captopril e dissulfeto captopril-cisteína) (RANG et al., 2003).
Alguns estudos de estabilidade para o captopril foram realizados com várias
formas farmacêuticas. Entre elas estão as pesquisas de FEKETE (1997), mostrando que
o fármaco apresenta melhor estabilidade em pH 4,0 e seu processo de degradação é
acelerado pelos íons cobre e ferro (Cu++, Fe++). O autor cita ainda que em fase sólida, o
processo de degradação é acelerado pela umidade do ar; e entre os excipientes
estudados revela-se que o captopril é compatível com o ácido esteárico e a
carboximetilcelulose sódica.
A literatura mostra que o captopril em soluções aquosas sofre degradação
oxidativa na função tiol produzindo dissulfeto de captopril, Figura 4, (HILLAERT &
VAN-DEN-BOSSCHE, 1999). Relatos sobre a fonte de �decomposição� do
medicamento captopril são escassos, não se tendo um conhecimento de todos os fatores
relacionados ao dissulfeto de captopril.
Figura 4 - Estrutura química do Dissulfeto de Captopril. Fonte: www.drugs.com/pdr/DISSULFETO CAPTOPRIL.html
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
11
3.1. Desenvolvimento Farmacotécnico
O desenvolvimento farmacotécnico sempre foi, de acordo com seu tempo, uma
área de destaque na profissão farmacêutica. Esta é, sem dúvida, a fase mais complexa
do processo de formulação. Em qualquer caso, ela deve seguir sempre os mesmos
passos: pesquisa, desenvolvimento, ensaios, padronização, produção e controle de
qualidade (OLIVEIRA, 1999).
O objetivo principal no desenvolvimento é definir uma fórmula e as
características de qualidade de todos os seus constituintes - fármaco e excipientes � que
sustentarão as características do produto final, em termos de estabilidade, de eficácia e
de segurança terapêuticas, estabelecidas durante os estudos farmacológicos e clínicos.
Essa etapa é subdividida em pré-formulação, projeto da fórmula e otimização da
fórmula (SILVA, 2004).
Para REMINGTON (2004), a pré-formulação é uma etapa do desenvolvimento
farmacotécnico na qual estudos são conduzidos com o objetivo de levantar informações
sobre o fármaco e os excipientes, ou seja, conhecer suas propriedades químicas, físicas,
de estabilidade, processabilidade e biodisponibilidade.
A escolha do excipiente adequado para determinada fórmula, deve se basear nas
características das substâncias contidas na fórmula, bem como, na possibilidade de
interação destas substâncias com o excipiente (FERREIRA, 2002).
Para a definição da fórmula que melhor sustente as características de qualidade
definidas para o produto final, lotes-piloto são produzidos a partir de formulações
diferentes para a avaliação das características de qualidade do fármaco e dos excipientes
quanto à processabilidade, qualidade, estabilidade e ao impacto das variáveis das
formulações na biodisponibilidade do fármaco (SILVA, 2004).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
12
Para otimização a literatura recomenda que sejam utilizados experimentos
planejados como metodologia de pesquisa (CHAO et al., 1993). Para STOKER (1996)
essa etapa visa o alcance de processos mais robustos e de alta capacidade, capaz de
reduzir o potencial de retrabalho e de rejeição, aumentar a produtividade e fornecer
qualidade consistente ao produto.
As formas farmacêuticas sólidas de uso oral são as mais prescritas, devido à
conveniência da administração, conforto do paciente e estabilidade do medicamento,
mas são, entretanto, as que mais apresentam problemas de biodisponibilidade, pois,
implicam em processos farmacêuticos adequados que promovam uma boa desintegração
e dissolução, que levam à liberação e absorção da substância ativa. A atividade
terapêutica não depende apenas da atividade intrínseca do fármaco, mas
fundamentalmente da formulação e forma farmacêutica (BANKER & ANDERSON,
1986; STORPIRTIS & CONSIGLIERI, 1995; STORPIRTIS, 1998).
3.2. Estabilidade
A estabilidade dos comprimidos é definida como o período em que o produto
mantém, dentro dos limites especificados e dentro do período de armazenagem e de uso
(prazo de validade do produto) as propriedades e características que possuía quando
foram manipulados (LEONARDI & CAMPOS, 2002).
A resolução (RE no 1, de 29 de julho de 2005) determina o guia para a realização
dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos que contenham substâncias
medicamentosas bem estabelecidas em formas farmacêuticas a fim de prever,
determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
Analisar a conservação do produto final envolve um estudo de todas as etapas do
pré-produto. Isso significa que, além do cuidado especial com a substância ativa, a qual
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
13
vai representar o principal componente do medicamento, todos os adjuvantes
farmacotécnicos também devem ser adequadamente acondicionados e armazenados,
porque a qualidade final do medicamento vai depender desse conjunto de fatores
(MORELLI, 2003).
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como
temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como
propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma
farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos
materiais de embalagem (ICH, 2003).
3.3. Excipientes
Embora o termo inerte tenha sido aplicado em referência a esses materiais
acrescentados, fica cada vez mais evidente que existe uma importante relação entre as
propriedades dos excipientes e as formas de dosagem que os contêm. Estudos feitos
antes das formulações demonstram a influência que esses materiais têm sobre a
estabilidade, a biodisponibilidade e dos processos para a preparação das formas
farmacêuticas (WANDE, 1994).
Para MORELLI (2003), a qualidade dos medicamentos depende não só dos
princípios ativos e dos processos de produção empregados, mas também do desempenho
dos excipientes.
Uma definição mais recente regulamentada pelo Ipec (Internacional
Pharmaceutical Excipient Councils), diz: �excipiente é qualquer substância, diferente do
fármaco e do pró-fármaco, que tem a sua segurança avaliada e, a partir de então, pode
ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a
preparação do medicamento, proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
14
disponibilidade biológica do fármaco, além de aceitabilidade do paciente; propiciar a
identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado,
não somente à segurança, mas, também, com a efetividade do produto durante a
estocagem e/ou o uso� (MORELLI, 2003).
Estas substâncias, apesar de não apresentarem, elas próprias, atividade
farmacêutica, tornam-se responsáveis pelo favorecimento ou pela inibição da ação de
substâncias ativas, pelo prolongamento do tempo de permanência daquelas na
circulação sangüínea, pelo direcionamento do fármaco a um órgão alvo específico, e,
até, em alguns casos, pela ingestão ou não do medicamento pelo paciente, condição
necessária para que ocorra a ação medicamentosa (MORELLI, 2003).
Os excipientes podem desempenhar vários papéis, e são a coluna dorsal de uma
formulação. De acordo com a função, podemos classificar os excipientes para formas
farmacêuticas sólidas obtidas por compressão direta como descritos no Quadro 1.
Quadro 1 � Classificação dos excipientes para formas farmacêuticas sólidas obtidas por
compressão direta.
CLASSES DEFINIÇÃO
DILUENTE Utilizado como agente de enchimento além de
possuir propriedades de fluxo e compressão.
DESINTEGRANTE
Facilita a ruptura ou desintegração dos comprimidos, quando estes entram em contato com líquidos
biológicos.
LUBRIFICANTE Diminui a fricção entre os lados dos comprimidos e
as paredes da matriz onde o comprimido se formou.
ANTIADERENTE Diminui a adesão dos grânulos ou das partículas do
pó as faces do punção e matriz.
DESLIZANTE Promove o escoamento dos pós por redução da
fricção entre as partículas. CORANTE,
FLAVORIZANTE
Conferem cor, sabor e odor agradáveis aos
comprimidos.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
15
3.3.1. Diluentes
Os diluentes são materiais concebidos para perfazer a quantidade necessária de
um comprimido quando a dosagem do fármaco é insuficiente para produzir a
compressão, devido essa quantidade a substância é acrescentada para aumentar o
volume e fazer com que o comprimido fique com tamanho prático para compressão
(LACHMAN et al., 2001).
Quadro 2 � Classificação dos diluentes.
Lactose anidra e monoidratada Lactose Spray-dried Sacarose simples
DILUENTES HIDROSOLÚVEIS
Açúcares compressivos Amido regular e pré-gelatinizado Celulose microcristalina Celulose microfina
DILUENTES INSOLÚVEIS
Carbonato de cálcio
3.3.1.1. Lactose (Fast-flo, Tablettose)
Lactose é um dissacarídeo composto de glicose e galactose (MORETTO, 2000).
Seu nome químico é 4-O--D-galactopiranosil--D-glicopiranose. Quando anidra, sua
massa molar é de 342 g e quando monohidratada é de 360 g. É um pó branco ou quase
branco, ou de partículas cristalinas branco-cremosoas, inodoro e de gosto adocicado.
Tem a propriedade de absorver odores (FERREIRA, 2002).
É um diluente que é encontrado sob duas formas isômeras a e a (Figura 5), a
-monohidratada, formas cristalinas anidras e , e, também, uma forma amorfa. As
formas cristalinas anidras são preferidas para a compressão direta e a monohidratada
para a granulação. A dureza dos comprimidos obtidos com a lactose amorfa, quando
processada por liofilização, é 10 vezes maior que a obtida com as formas cristalinas.
Sob influência de altas umidades, as formas anidras tendem a se transformar em
monoidratadas (GIRON, 1990).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
16
Figura 5 - Estrutura química da Lactose. A - á-Lactose. B - â-Lactose. Fonte: www.steve.gb.com/images/molecules/sugars/lactose.png
Geralmente, a concentração usada nas formulações varia de 65 % a 85 %.
Apesar das inúmeras vantagens da lactose na compressão, observa-se que, quando
comprimida na ausência de celulose microcristalina, produz geralmente comprimidos
pouco resistentes. A adição de 20 % de celulose microcristalina aumenta de maneira
muito significativa a resistência mecânica dos comprimidos (DELATTRE & JAMINET,
1975; WANDE, 1994).
3.3.1.2. Lactose Spray-Dried
A lactose atomizada (Spray-dried) é obtida pela secagem de uma suspensão de
cristais da forma alfa monoidratada em soluções de lactose. Obtêm-se partículas
esféricas que proporcionam boas características de escoamento e aglutinação, sendo
freqüentemente utilizada como excipiente e na compressão direta de medicamentos
(MORETTO, 2000).
A lactose seca por aspersão constitui um, entre vários, tipos de lactose
disponíveis para compressão direta, sendo normalmente misturada com o fármaco e,
possivelmente com um desintegrante e um lubrificante. Além da elevada
compressibilidade a lactose apresenta boas características de escoamento, podendo ser
combinada com 20 a 25 % de fármaco sem que a mistura perca as propriedades da
lactose. No entanto é passível de escurecer na presença de umidade excessiva, aminas
A B
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
17
ou outros compostos, com isso lubrificante neutro ou alcalino são adicionados a
formulação quando se usa este tipo de lactose (LACHMAN et al., 2001).
3.3.1.3. Celulose Microcristalina (Avicel
, Vivacel
, Tabulose)
A celulose microcristalina (Figura 6) é um dos mais importantes excipientes
usados para fabricação de sólidos, é uma celulose preparada pelo tratamento da alfa
celulose hidrolisada. Apresenta-se na forma de pó branco, inodoro e insípido, insolúvel
em água, ácidos diluídos, solventes orgânicos e praticamente insolúvel em hidróxido de
sódio (PANCONI, 2002).
Figura 6 - Estrutura química da Celulose Microcristalina. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html
A celulose microcristalina é amplamente utilizada em produtos farmacêuticos
como diluente de comprimidos (20 a 90 %), agente antiaderente ou lubrificante (5 a 20
%) e desintegrante em comprimidos (5 a 15 %) (WANDE, 1994).
A celulose microcristalina é um agente estável, porém higroscópica,
normalmente é usada como um excipiente nas fórmulas de compressão direta
(FERREIRA, 2002).
O pó de celulose microcristalina aglomerado possui capacidade de fragmentar, a
pequena pressão de compressão, em partículas com deformação plástica menores, sendo
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
18
vantajoso para a formação de comprimidos (PESONEN & PARONEN, 1990; WANDE,
1994).
3.3.2. Desintegrantes
O desintegrante é adicionado à maioria das formulações para facilitar a ruptura
ou a desintegração do comprimido quando este entra em contato com a água ou líquidos
biológicos. Os desintegrantes podem atuar promovendo a absorção de água ou líquidos
biológicos pelo comprimido, o qual intumesce até à sua desintegração. O tempo de
desintegração do comprimido pode ser crítico para a dissolução subseqüente do fármaco
afetando a sua biodisponibilidade (LACHMAN et al., 2001).
Um grupo de materiais conhecidos como superdesintegrantes ganhou em
popularidade como agentes desintegradores. O nome vem dos baixos níveis (2 a 4 %)
em que são completamente eficazes. Substâncias como croscarmelose, crospovidona e
glicolato de amido de sódico representam exemplos de uma celulose de ligação cruzada,
um polímero de ligação cruzada e um amido de ligação cruzada, respectivamente,
superdesintegrantes (REMINGTON, 2004).
3.3.2.1. Croscamelose Sódica (Pharmacel XL, Primellose, Solutab e Explocel)
É um polímero cross-linked de carboximeticulose sódica. Concentrações entre
0,5 - 5 % (p/p) podem ser usadas, porém usa-se normalmente 2 % (p/p) para
comprimidos obtidos por via seca e 3 % (p/p) quando são obtidos por granulação úmida
(FERREIRA, 2002). A sua eficácia pode ser ligeiramente reduzida nos comprimidos
preparados por granulação úmida ou por compressão direta quando excipientes
higroscópicos como o sorbitol estão presentes (JOHNSON et al., 1991). A
croscarmelose sódica (Figura 7) é uma celulose modificada que ajuda na desintegração
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
19
e dissolução dos comprimidos, na qual é eficaz em baixa concentração e alto nível de
dureza (WANDE, 1994).
Figura 7 - Estrutura química da Croscarmelose Sódica. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html
A natureza fibrosa da croscarmelose sódica proporciona excelentes
possibilidades de absorção de água e sua estrutura química reticulada cria um produto
hidrofílico e com altas propriedades de intumescimento (WANDE, 1994).
3.3.3. Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes
Estas três classes de substâncias são normalmente apresentadas em paralelo pois
apresentam funções que se sobrepõem. Os lubrificantes são usados durante a ejeção dos
comprimidos para reduzir a fricção entre os lados dos comprimidos e as paredes da
matriz, na qual o comprimido se formou. Os antiaderentes têm a finalidade de diminuir
a adesão dos grânulos ou das partículas do pó às faces dos punções ou à parede da
matriz, enquanto que, os deslizantes, são usados para promover o escoamento dos
granulados ou de pós por redução da fricção entre as partículas (LACHMAN et al.,
2001).
Os lubrificantes mais usados têm sido o ácido esteárico e vário dos seus sais
particularmente os estearatos de cálcio e magnésio. Uma vez que a lubrificação consiste
basicamente em um processo de revestimento do material a comprimir, quanto menor
for o tamanho das partículas do lubrificante mais eficaz a sua ação (LACHMAN et al.,
2001).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
20
3.3.3.1. Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil)
Quimicamente conhecido como sílica coloidal ou dióxido de silício coloidal
(Figura 8), é um produto submicroscópico, branco, sem odor ou sem sabor. Devido à
sua característica higroscópica, deve ser armazenado em recipientes muito bem
fechados (FERREIRA, 2002).
Figura 8 - Estrutura química do Dióxido de Silício Coloidal. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html
Suas partículas, extremamente pequenas e de grande superfície de contato,
conferem a esta matéria-prima características de fluidez, as quais são utilizadas para
aumentar as propriedades de escoamento de pós secos em processos industriais.
O aerosil é utilizado como dessecante e anti-aderente para pós higrocópicos na
concentração 0,1 a 1 % (FERREIRA, 2002).
3.3.3.2. Estearato de Magnésio
É uma mistura de sais palmítico e esteárico em diversas proporções. A fórmula
empírica do estearato de magnésio (Figura 9) é C36H70MO4. Devido a sua natureza
hidrofóbica, o estearato de magnésio pode retardar a dissolução de comprimidos,
portanto, deve ser usado em concentrações tão baixas, quanto possível. Pode provocar
uma diminuição na velocidade de dissolução e um aumento na friabilidade do
comprimido (WANDE, 1994).
Figura 9 - Estrutura química do Estearato de Magnésio. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
21
O estearato de magnésio apresenta polimorfismo e pseudopolimorfismo, levando
a uma grande variabilidade das formas comerciais (GIRON, 1990). É granuloso, untoso
e fino, de cor branca, inodoro ou com leve odor de ácido estéarico e gosto característico.
São grânulos de baixa densidade que aderem facilmente à pele. Age como lubrificante e
antiaderente nas formulações de excipiente, nas concentrações entre 0,25 a 2 %.
Apresenta-se incompatível com substâncias ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar
associá-lo com materiais fortemente oxidantes (FERREIRA, 2002).
3.3.3.3. Ácido Esteárico
É uma mistura de ácidos esteárico e palmítico em diversas proporções. De
fórmula C18H36O2 é um exemplo de ácido graxo. Em particular, é um típico ácido
carboxílico saturado (F. BRAS IV, 2002). Este ácido é matéria-prima farmacotécnica
para preparação de estearatos de sódio, magnésio, zinco e de outros adjuvantes
(FERREIRA, 2002).
Figura 10 - Estrutura química do Ácido Esteárico. Fonte: http://commons.wikimedia.org/wiki/Fatty_acids_2
3.4. Embalagens
As embalagens no setor farmacêutico têm sido cada vez mais aprimoradas, a fim
de atender as necessidades técnicas e legais, em um mercado consumidor mais exigente
(LOCKHART & PAINE, 1996).
O mercado de produtos farmacêuticos cresce a aproximadamente 3 % ao ano,
enquanto o uso de embalagens blister apresenta um crescimento acima do valor
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
22
apresentado pelo mercado como um todo. Não há nenhuma causa isolada que responda
por este fato; ao contrário há vários fatores que agem em concordância (HUNTE, 1999).
A embalagem blister passou a ser aceita em meados dos anos 60, quando foi
formulada a pílula anticoncepcional, por ser a maneira mais apropriada para orientar a
administração deste medicamento, oferecendo aos usuários uma dose individual diária
com segurança (PILCHIK, 2000).
As embalagens em blister são usadas em aproximadamente 85 % das formas
farmacêuticas sólidas. Contém uma cavidade construída em plástico transparente,
termomoldável e o verso é formado por um plástico transparente ou uma combinação de
plástico, papel e/ou alumínio. A razão mais importante para a introdução da tecnologia
para embalagens em blister foi oferecer aos pacientes uma dose claramente
individualizada (PILCHIK, 2001). Oferecem desempenho funcional diferenciado,
especialmente em termos de bloqueio de umidade e apresentam flexibilidade para
funcionar de forma intercambiável nos equipamentos para produção das embalagens
(HUNTE, 1999).
A embalagem em blister garante a integridade do produto desde o produtor até a
distribuição ao consumidor final, pois os medicamentos nela contidos estão protegidos
contra condições adversas.
A utilização do plástico em embalagem é vantajosa por um número variado de
razões incluindo a facilidade com que podem ser fabricadas, a elevada qualidade e a
variedade de apresentações que permitem. Atualmente, encontram-se disponível um
elevado número de resinas plásticas para a embalagem de produtos farmacêuticos
(LACHAMAN et al., 2001).
O policloreto de vinila (PVC) é um dos plásticos mais antigos, versáteis,
utilizados e estudados da atualidade. Sintetizado em 1872 por Barman o PVC é
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
23
produzido pela combinação de 57 % de cloro (derivado do cloreto de sódio - sal de
cozinha) e 43 % de eteno (derivado do petróleo) para formar o monômero cloreto de
vinila, que é polimerizado para obter a resina de PVC. A razão da versatilidade é a
compatibilidade com uma variedade de aditivos. Pode ser claro ou colorido, rígido ou
flexível (PILCHIK, 2001).
Introduzido comercialmente em 1927 (HANLON, 1971), o PVC é utilizado em
aplicações onde haja exigência de uma pequena barreira de umidade, mas onde também
os custos e o desempenho dos equipamentos das embalagens sejam críticos (HUNTE,
1999).
A grande preocupação a cerca da segurança dos produtos plásticos, tem sido
dirigida aos plásticos de policloreto de vinila e sobre os compostos derivados a partir
deste. A sua possível implicação no desenvolvimento do cancro do fígado
(angiosarcoma) em algumas pessoas expostas ao monômero de cloreto de vinila e ao
cloreto de polivinilo durante o processo de síntese, tem despertado grande interesse.
Ainda assim, parece que o único responsável é o cloreto de vinila e que a doença não
está associada com o policloreto de vinila. Uma diminuição acentuada da quantidade do
monômero de cloreto de vinila tem sido conseguida pelos produtores de PVC
(LACHAMAN et al., 2001).
O cloreto de poliviniledeno (PVDC) é um termoplástico, baseado no
homopolímero 1,1-dicloroetileno. É um monômero com um átomo de cloro a mais do
que o monômero de cloreto de vinila (HANLON, 1971).
O PVDC é o revestimento mais comum nas embalagens em blister, porque pode
reduzir a permeabilidade ao gás e à umidade em blisters de PVC por um fator de 5 a 10
(PILCHIK, 2001). O PVDC tem sido usado como material de embalagem desde meados
de 1946 (HANLON, 1971).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
24
Como todos os materiais devem funcionar igualmente bem em equipamentos de
embalagem semelhantes, as características de moldagem térmica são muito
semelhantes. Além disso, a gradação das características é devida à lâmina metálica
laqueada, o que remove diferenciações posteriores. Basicamente, a decisão recai
freqüentemente na barreira de umidade necessária para a obtenção da vida de prateleira
correta. Esta adequação não é obtida sem custos, já que a conversão adicional e os
custos dos materiais devem ser cobertos (HUNTE, 1999).
A transmissão dos gases, vapores, ou líquidos através dos materiais de
embalagem de plástico pode ter um efeito adverso sobre o prazo de validade do
fármaco. A permeabilidade do vapor de água ou de oxigênio através da parede de
plástico para os fármacos pode constituir um problema se a forma farmacêutica for
sensível à hidrólise ou oxidação. A temperatura e a umidade são fatores importantes que
influenciam a permeabilidade do plástico ao oxigênio e à água. Um aumento da
temperatura, por exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases.
Dependendo do gás e do plástico usado verificam-se diferenças importantes na
permeabilidade. Uma vez que as moléculas não atravessam as zonas cristalinas, um
aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se
assim valores diferentes a diferentes temperaturas (LACHAMAN et al., 2001).
4. Desenvolvimento da Formulação de Captopril
As preparações farmacêuticas de comprimidos de captopril 25 mg para o estudo
de estabilidade no modelo longa duração foram analisadas qualitativamente utilizando
os diluentes (lactose spray-dried ou lactose anidra) e os lubrificantes (estearato de
magnésio ou ácido esteárico), como descritos na Tabela 1. Os comprimidos foram
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
25
manipulados pelo método de compressão direta de acordo com o fluxograma da Figura
11.
Tabela 1 � Componentes da formulação dos comprimidos de captopril 25mg.
Componentes Função
Captopril Princípio ativo Celulose microcristalina Lactose spray-dried
Lactose anidra Diluente
Croscarmelose sódica Desintegrante
Dióxido de silício coloidal
Estearato de magnésio
Ácido esteárico
Lubrificante
Figura 11 � Fluxograma de produção para comprimidos de captopril 25 mg.
Captopril
Celulose microcristalina
Lactose spray-dried ou
Lactose anidra
Croscarmelose sódica
Misturar por 20 minutos
Estearato de magnésio
ou Ácido esteárico
Dióxido de silício coloidal
Misturar por 5 minutos
Tamisação
Embalagem
Compressão Direta
PVC-Cristal PVC-PVDV-Cristal PVC-PVDC-Vermelho
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
26
CAPÍTULO I
EXCIPIENTES
5. ARTIGO I:
Artigo submetido à Revista Acta Farmacêutica Bonaerense
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
27
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DO CAPTOPRIL EM FORMULAÇÕES
DESENVOLVIDADAS PARA COMPRIMIDOS
EVALUATION ON THE STABILITY OF CAPTOPRIL FORMULATIONS
DEVELOPED INTO TABLETS
Ítala Morgânia Farias da Nóbrega1,2*; Ruth Riesimngr Strattmann1, Flávia Patrícia Morais
Medeiros2,3, Pedro José Rolim Neto2, Miracy Muniz de Albuquerque1
1Núcleo de Controle de Qualidade de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. 2Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos � LTM,
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. 3Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A � LAFEPE,
Largo de Dois Irmãos, 1117 Dois Irmãos CEP 52171-010, Recife-PE � Brasil.
Resumo � O captopril foi o primeiro fármaco a ser desenvolvido para o tratamento da
hipertensão e é um dos medicamentos anti-hipertensivos mais consumido. Objetivando
identificar os fatores que promovem a degradação do captopril ao produto tóxico
dissulfeto de captopril, foram preparados comprimidos do ativo cujos excipientes
(lubrificante e diluente) diferiam qualitativamente entre si. Realizou-se um estudo de
estabilidade, seguindo os requisitos preconizados pela ANVISA (RE n° 1, de 29 de
julho de 2005). As amostras foram submetidas a ensaios físico-químicos e no teste de
doseamento, verificou-se que as formulações F-2 e F-4 atenderam às especificações da
Farmacopéia Brasileira 4°ed., apresentando a concentração de dissulfeto de captopril
menor que 3 %.
Summary � Captopril was the first medication to be developed for hypertension
treatment and is one of the most consumed anti- hypertensive medication. Aiming to
identify the factors that promotes a degradation of the captopril to the toxic product of
captopril disulphide, the pills were prepared from which the active liquid substance
used to dissolve the medication (lubricant and diluent) were qualitatively different from
one another. A study was done on stability, according to the required superior demand
done by ANVISA (RE # 01, July 25th, 2005). The samples were submitted to physic-
chemistry trials and on a dosage test, it was verified that the formulations F-2 and F-4
reached the Brazilian Pharmacopeia�s expectations, presenting a concentration of
captopril disulphide less than 3 %.
Palavras-chave: Captopril, comprimidos, dissulfeto de captopril, estabilidade.
Keywords � Captopril, tablets, captopril disulphide, stability.
* Para quem toda correspondência deverá ser enviada: E-mail: [email protected]
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
28
1. Introdução
O conceito tradicional de excipiente vem sofrendo uma grande evolução: de
veículo simples, químico e farmacologicamente inerte para adjuvante essencial,
garantindo e otimizando o desempenho dos produtos modernos 1.
Fatos ocorridos demonstram que excipientes farmacêuticos mal controlados
podem ter efeitos adversos nos usuários e, em alguns casos, levar um número
significativo de pessoas à morte quando fornecidos como parte de um medicamento 2.
Atualmente a escolha do excipiente adequado tornou-se fator preponderante na
obtenção do efeito terapêutico, interferindo na liberação e na estabilidade do fármaco 3.
Morelli (2003) afirma que os excipientes determinam as características primárias
do produto e contribuem para forma física, textura, estabilidade, paladar e boa
aparência. Possuem algumas funções importantes tais como: diluir, solubilizar e
preencher. Essas características são essenciais para que a formulação tenha peso,
consistência e volume de modo a tornar a sua administração mais segura e eficiente.
Durante a formulação de comprimidos deve-se ter presente que as interações
físicas e químicas entre os componentes da formulação podem ser promovidas pelo
contato entre potenciais reagentes que foram comprimidos juntos 4.
O captopril, 1-[(2S)-3-mercapto-2 metilpropionil]-Lprolina, é um potente
inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) por via oral, sendo indicado no
tratamento da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva 5. É suscetível de
sofrer degradação oxidativa, especialmente quando em solução aquosa transformando-
se em dissulfeto de captopril, produto tóxico relacionado com o aparecimento de efeitos
indesejáveis no organismo em concentrações acima do valor especificado 6. A
velocidade da reação de oxidação depende principalmente do pH, da concentração de
oxigênio e da presença de íons metálicos 7.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
29
Esse trabalho tem como objetivo avaliar a estabilidade do comprimido de
captopril em quatro diferentes formulações, obtidas através de delineamento qualitativo,
tendo-se procedido à seleção dos excipientes, visando avaliar a influência deste na
formulação.
O planejamento qualitativo deste estudo analisou a influência dos diluentes
(Lactose spray-dried e Lactose Anidra) e dos lubrificantes (Estearato de Magnésio e
Ácido Esteárico) na determinação da porcentagem da impureza dissulfeto de captopril.
2. Materiais e Métodos
As formulações farmacêuticas de comprimido de captopril 25 mg, identificadas
pelo código (F-1, F-2, F-3 e F-4), foram preparadas pelo método de compressão direta e
compostas por celulose microcristalina (diluente), croscarmelose sódica (desintegrante),
dióxido de silício coloidal (lubrificante), variando entre estearato de magnésio ou ácido
esteárico (lubrificante) e lactose spray-dried ou lactose anidra (diluente).
A avaliação da estabilidade seguiu os requisitos preconizados pela ANVISA
(Agência Nacional de Vigilância Sanitária) através da resolução - RE n° 1, de 29 de
julho de 2005. A qual estabelece que para o estudo de estabilidade no modelo longa
duração, realiza-se a 30° ± 2 ° C / 75 ± 5 % de UR (umidade relativa), durante o período
em que se pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano,
as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses, e depois deste
período uma vez ao ano.
Foram utilizados os padrões de referência de Dissulfeto de Captopril, com grau
de pureza de 99,99 % e de Captopril com grau de pureza igual a 100,34 %.
Com as amostras manipuladas realizaram-se testes experimentais de peso médio,
dureza, desintegração, friabilidade, uniformidade de conteúdo, dissolução e teor de
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
30
captopril e limite de dissulfeto de captopril, avaliando-se o desempenho físico-químico
das preparações. Os valores encontrados foram comparados com os especificados na
monografia do produto descritos na Farmacopéia Brasileira (2002). Os testes para
determinação do teor de captopril e limite de dissulfeto de captopril foram realizados
através de Cromatografia à Líquida de Alta Eficiência (CLAE), único capaz de
identificar e quantificar o produto de degradação dos comprimidos de captopril.
3. Resultados
A avaliação das características físico-químicas como peso médio, dureza,
friabilidade, tempo de desintegração, porcentagem dissolvida, uniformidade de
conteúdo, teor de captopril e limite de dissulfeto de captopril, estão descritas na Tabela
1 e Figuras 1 e 2, sendo analisados com base nas especificações estabelecidas pela
Farmacopéia Brasileira (2002).
Na Figura 3 podem ser visualizados os picos relativos e o tempo de retenção do
captopril, primeiro composto a ser eluído, e posteriormente o dissulfeto de captopril,
confirmado o produto de degradação ao analisar o cromatograma do padrão primário de
dissulfeto de captopril.
4. Discussões
Os autores, uma vez que selecionaram a substância ativa captopril, preocuparam-
se em analisar quatro formulações com características de diferentes lubrificantes
(estearato de magnésio e ácido esteárico) e diluentes (lactose spray-dried e lactose
anidra) para a observação de possíveis interferências dos excipientes na quantificação
do dissulfeto de captopril, um produto tóxico proveniente da degradação do ativo
escolhido.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
31
Verificou-se que apenas duas preparações (F-2 e F-4) cumpriram todas as
especificações farmacopéicas para análise físico-química dos comprimidos de captopril
ao longo dos seis primeiros meses do estudo de estabilidade.
Os dados do doseamento do dissulfeto de captopril, descritos na Tabela 1,
mostram que o estearato de magnésio presentes nas formulações F-1 e F-3 apresentou-
se como catalisador (metal divalente) favorecendo a degradação oxidativa do captopril a
dissulfeto de captopril. Porém o comportamento das formulações F-2 e F-4 cujo
lubrificante utilizado foi o ácido esteárico aponta uma melhor estabilidade dos
comprimidos de captopril frente ao produto de degradação. O captopril apresenta-se
como um fármaco altamente reativo necessitando de condições especiais de manufatura
tais como: controle de umidade relativa, controle da exposição ao ar e escolha criteriosa
dos excipientes e embalagens.
As Figuras 1 e 2 descreve o estudo de estabilidade de longa duração durante os
seis primeiros meses das diferentes formulações de comprimidos de captopril 25 mg.
Observou-se o crescimento percentual de dissulfeto de captopril e à diminuição do teor
de captopril no decorrer das análises em todas as formulações, demonstrando a
sensibilidade do fármaco ao submeter à elevada condições de temperatura e umidade.
A lactose é um excipiente que não reage com a maioria dos fármacos, quer seja
usada na forma anidra, ou na forma hidratada 4. Sob influência de altas umidades, as
formas anidras tendem a se transformar em monohidratadas 11. Os resultados das
formulações preparadas com lactose spray-dried (F-1 e F-2) e com lactose anidra (F-3 e
F-4) não apresentaram valores divergentes, evidenciando que a lactose não seria o
excipiente determinante para as reações de oxidação.
A porcentagem de dissulfeto de captopril nas preparações F-1 e F-3 após seis
meses de estudo não atende o limite de 3 % determinado pela Farmacopéia Brasileira
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
32
(2002). Sabendo-se que o dissulfeto de captopril é um produto de degradação resultados
acima do limite especificado, nos comprimidos, poderá interferir no efeito terapêutico
do captopril devido à diminuição do seu teor.
Além disso, tratando-se de um produto tóxico a determinação do limite da
impureza em concentrações acima do valor preconizado favorece o aparecimento de
efeitos indesejáveis no organismo.
5. Conclusão
Ao final dos testes realizados para avaliar a estabilidade do captopril nas
formulações desenvolvidas todos os comprimidos obtidos apresentaram resultados
dentro das especificações farmacopéicas, com exceção das preparações (F-1 e F-3)
contendo como lubrificante o estearato de magnésio, nas quais o doseamento da
impureza dissulfeto de captopril apresentou uma porcentagem maior que 3 %. As
formulações (F-2 e F-4), cujo lubrificante empregado foi o ácido esteárico, mantiveram-
se estáveis durante um período de armazenamento de seis meses.
Porém dentre todas as preparações, a formulação F-4 foi a que mostrou melhor
desempenho ao longo dos seis meses do estudo de estabilidade de longa duração.
Apresentando uma porcentagem inferior a 3 % de dissulfeto de captopril, revelando a
compatibilidade do captopril com os excipientes em estudo, ácido esteárico e lactose
anidra.
Recomenda-se um maior controle dos fatores como umidade, composição da
formulação e características das matérias-primas, que influenciam no aumento do teor
de dissulfeto, favorecendo a falta de eficácia e segurança terapêuticas.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
33
É necessário utilizar uma quantidade mínima de excipientes na formulação de
captopril para evitar o máximo de interações entre fármaco-excipiente, já que alguns
excipientes funcionam como catalisadores na degradação do captopril.
6. Referências Bibliográficas
1. Morelli, M. (2003) Veículos e excipientes: inertes e essenciais. Anfarmag, págs.
26-33.
2. Steinberg, M (2003). Por que auditar os fabricantes de excipientes farmacêuticos? Pharmaceutical Techology, v.7, págs. 14-16.
3. Ferreira, A.O. (2002) �Guia Prático da Farmácia Magistral�, 2ºed., Juiz de Fora, págs. 215-238.
4. Lachman, L. et. al. (2001) �Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica�, v.2,
Lisboa, págs. 563-571.
5. Nur, A. O.; Zhang, J. S. (2000) Recent progress in sustained/ controlled oral delivery of captopril: an overview. Int. J. Pharm., v. 194, págs. 139-146.
6. Taketomo, C. K., Chu, S. A.; Cheng, M. H.; Corpuz, R. P. (1990) Stability of captopril in powder papers under three storage conditions. Am. J. Hosp. Pharm., v. 47, págs. 1799-1781.
7. Trissel, L. A. (2000) Trissel�s stability of compounded formulations. 2.ed. Washington: American Pharmaceutical Association, págs. 440-444.
8. Brasil, Ministério da Saúde (2005) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução RE n° 1, de 29.07.2005, �Guia para a realização de
estudos de estabilidade�, Diário Oficial da União, 01.08.2005.
9. Farmacopéia Brasileira, 4. ed., São Paulo: Organização Andrei, 2002.
10. Fekete, P. (1997) Pharmaceutical technology of tensiomin, Acta Pharm. Hung., v. 67, n. 4, págs. 113-121.
11. Giron, D. (1990) Le polymorfisme des excipientes. STP Pharma, Montpellier, v. 6, págs.87-98.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
34
Tabela 1 - Características físico-químicas das formulações (F-1, F-2, F-3 e F-4) de
comprimidos de Captopril 25 mg obtidas no estudo de estabilidade de longa duração.
Formulações Parâmetros Especificações
Tempo
(meses) F-1 F-2 F-3 F-4
0 148,85 148,20 151,55 150,25 3 150,45 148,55 151,30 150,30 Peso Médio
150 mg +/- 7,5 % (138,75 a 161,25 mg)
6 150,20 149,50 152,85 151,25 0 6,50 4,56 5,04 5,35 3 4,59 3,00 3,27 4,71 Dureza Mínimo 3 Kgf/cm2 6 3,50 3,00 3,40 4,30 0 0,40 0,17 0,13 0,23 3 0,56 0,51 0,36 0,32 Friabilidade
Máximo 1,5 % do peso médio
6 0,64 0,67 0,42 0,46 0 7� 19�� 52�� 41�� 3 42�� 20�� 34�� 1�03�� Desintegração
Máximo 30 min (água a 37° C)
6 33�� 28�� 53�� 1�12�� 0 107,49 102,71 100,18 105,04 3 102,75 95,77 100,05 96,66 Dissolução
Não menos que 80 % em 20 min
6 93,20 92,75 100,61 95,43 0 101,79 101,73 104,18 103,91 3 96,86 98,41 99,09 98,66
Uniformidade de Conteúdo
85 a 115 % 6 95,83 98,91 88,38 86,13 0 100,04 100,7 100,02 100,13 3 96,61 98,68 96,42 96,68 Doseamento 90 a 110 % 6 95,78 97,86 95,65 96,43 0 0,38 0,39 0,39 0,39 3 2,98 2,02 3,29 2,20
Dissulfeto de Captopril
< 3% 6 3,81 2,84 4,06 2,45
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
35
Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nas formulações F-1, F-2, F-3 e F-4
individualmente no período de seis meses.
Figura 2 - Concentração de Captopril nos tempos de 0, 3 e 6 meses nas formulações de
comprimido de Captopril 25 mg.
0,38 0,39 0,39 0,39
2,98
2,02
3,29
2,20
3,81
2,84
4,06
2,45
F-1 F-2 F-3 F-4
Co
nce
ntr
açã
o d
e D
issu
lfe
to d
e C
ap
top
ril (%
)
0 mês 3 meses 6 meses
96,61
95,78
100,70
98,68
97,86
96,42
95,65
100,13
96,6896,43
100,04 100,02
0 mês 3 meses 6 meses
Co
nce
ntr
açã
o d
e C
ap
top
ril (%
)
Estearato de Magnésio + Lactose Spray-dried (F-1)
Ácido Esteárico + Lactose Spray-dried (F-2)
Estearato de Magnésio + Lactose Anidra (F-3)
Ácido Esteárico + Lactose Anidra (F-4)
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
36
Figura 3 - Cromatogramas de uma amostra de comprimido de Captopril 25 mg e do
padrão primário de Dissulfeto de Captopril.
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
mA
U
020
040
060
080
010
00
mA
U
0
200
400
600
800
1000
1: 220 nm, 8 nm
Captopril -3 mesesPVC-Cristal LD
Captopril -3 mesesPVC-Cristal LD11
Captopril
Dissulfeto de Captopril
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
37
CAPÍTULO II EMBALAGENS
6. ARTIGO II:
Artigo submetido à Revista Brasileira de Farmácia
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
38
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25 mg
ACONDICIONADOS EM BLISTER FRENTE A DIFERENTES TIPOS DE
FILMES MOLDÁVEIS
STUDY ON STABILITY OF CAPTOPRIL TABLETS IN 25 mg CONDITIONED IN BLISTER FRONT IN DIFFERENT TYPES OF MOLDED FILMS
Ítala Morgânia Farias da Nóbrega1,2,�
; Severino Grangeiro Júnior1, Rosali Maria Ferreira
da Silva2,3
, Pedro José Rolim Neto2, Miracy Muniz de Albuquerque
1
Resumo - O captopril é um potente inibidor da enzima conversora de angiotensina
(ECA) por via oral, sendo indicado no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência
cardíaca congestiva. É suscetível de sofrer degradação oxidativa a captopril dissulfeto,
produto tóxico, necessitando portanto controle rigoroso da exposição ao ar. O objetivo
deste trabalho foi avaliar o acondicionamento dos comprimidos de captopril em
embalagens blister com os filmes moldáveis de policloreto de vinila (PVC) cristal e o
cloreto de poliviniledeno (PVDC) revestido de PVC nas cores cristal e vermelho. Com a
embalagem de PVC-PVDC-vermelho obteve-se os melhores resultados, constituindo-se
numa barreira adequada para a umidade e para gases em geral.
Palavras-chaves: Captopril, cloreto de poliviniledeno, dissulfeto de captopril,
policloreto de vinila.
Summary � Captopril is a potencial enzyme inhibitor converted to be taken orally,
indicated for high blood pressure treatment and on congestive cardiac arrest. It is a
susceptibility to suffer an oxidative degradation on the toxic product of captopril
disulphide, needing to be controled in air exposure. A conditional evaluation has been
done on the captopril tablets in a blister wrapping with moldable film, in crystal
material tube (PVC) and in a crystal and red colored tube (PVDC). The one that was
wrapped in a red PVC-PVDC obtained the best results in establishing an adequate
barrier against moist and gases in general.
Keywords � Captopril, cloreto of poliviniledeno, captopril disulphide, policloreto of
vinila
1Núcleo de Controle de Qualidade de Medicamentos e Correlatos � NCQMC, 2Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos � LTM, 3Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A � LAFEPE. � Contato com o autor: Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Departamento de Ciências Farmacêuticas Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. e-mail: [email protected]
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
39
1. Introdução
Uma década atrás a embalagem dos produtos era geralmente considerada como
prioridade secundária para muitas indústrias farmacêuticas, vista somente como a etapa
final da fabricação. Mas agora as empresas devem considerá-la logo nos primeiros
passos do desenvolvimento do processo (PILCHIK, 2001).
A seleção da embalagem começa com a determinação das características físicas
e químicas do produto e das suas necessidades de proteção. Os materiais selecionados
têm que protegerem a preparação das condições ambientais, não reagirem com o
produto, não conferirem sabores ou odores ao produto, não serem tóxicos e serem
adaptáveis a equipamento de embalagem de velocidade elevada (LACHAMAN et al.,
2001).
As embalagens em blister são usadas em aproximadamente 85 % das formas
farmacêuticas sólidas. Os quatro principais componentes das embalagens em blister
para produtos farmacêuticos são o filme termomoldável, o material do verso, o
revestimento para selagem a quente e a tinta de impressão (PILCHIK, 2001).
O filme moldável geralmente é incolor e transparente, mas pode ser escurecido
para proteger produtos sensíveis à luz. O filme moldável de policloreto de vinila é
chamado de PVC rígido porque é praticamente isento de agentes amolecedores. O PVC
rígido é um material bastante transparente, resistente e com uma baixa TTVA (taxa de
transmissão de vapor de água). Ele exibe excelente termomoldabilidade, uma alta
resistência à dobra, boa resistência química, baixa permeabilidade a óleos, gorduras e
substâncias aromáticas, fácil impressão e baixo custo. O uso de PVC tem atraído muitas
críticas porque sua combustão produz emissões de hidrocloreto e, sob condições
desfavoráveis, dioxinas altamente tóxicas (PILCHIK, 2001).
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
40
O material mais utilizado como barreira de umidade em blisters de uso
farmacêutico com moldagem térmica é o cloreto de poliviniledeno (PVDC). A natureza
cristalina do PVDC é que lhe confere as propriedades de barreira apresentadas pelo
material. O PVDC não pode ser utilizado como monofilme devido ao seu custo
relativamente elevado e às suas propriedades mecânicas. As melhores propriedades do
produto como um todo são obtidas pela combinação de PVDC com uma camada suporte
de PVC (HUNTE, 1999).
O material do verso fornece a base ou o componente estrutural principal sobre o
qual a embalagem final do blister é construída. Precisa ser escolhida de acordo com o
tamanho, forma e peso do produto bem como o estilo da embalagem a ser produzida.
Deve garantir que a TTVA seja pelo menos tão baixa quanto aquela dos filmes
moldáveis. O alumínio duro é o material mais largamente usado em blisters (PILCHIK,
2001).
Pertencente à classe dos anti-hipertensivos, o captopril é indicado para o
tratamento de pacientes com hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio e nefropatia diabética (HARROLD, 2002). Para os pacientes, ele representa a
superação de uma série de restrições e, sobretudo, o aumento da expectativa de vida
(MAGALHÃES, 1998). O fármaco é suscetível de sofrer alterações pela exposição à
umidade, provocando aumento do produto de degradação, dissulfeto de captopril acima
do índice permitido e forte odor.
TAKETOMO & CORPUZ (1990) estudou a estabilidade dos papelitos de
captopril sob três diferentes condições de estocagem durante um período de 24 semanas;
as análises da substância por cromatografia à líquida de alta eficiência (CLAE)
revelaram uma concentração maior que 90 % da inicial durante 12 semanas; dissulfeto
de captopril foi detectado em amostras estocadas em sacos plásticos após 24 semanas; o
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
41
captopril foi estável por 24 semanas em sacos plásticos protegidos contra a umidade,
mostrando que a droga sofre reações de oxidação quando exposto a umidade.
Esse trabalho foi planejado de maneira a avaliar comprimidos de captopril 25
mg acondicionados em embalagem com os filmes moldáveis de policloreto de vinila
(PVC-Cristal) e o cloreto de poliviniledeno revestido de PVC nas cores cristal e
vermelho (PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho) sob condições controladas de
temperatura e umidade.
A avaliação do estudo de estabilidade no modelo longa duração, durante os seus
seis primeiros meses, realizou-se de acordo com a Resolução � RE n° 1, de 29 de julho
de 2005 (Guia para a realização de estudos de estabilidade).
2. Material e Métodos
As amostras de comprimidos contendo 25 mg de captopril foram manipuladas
no Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco � LAFEPE, pelo método de
compressão direta e acondicionadas em embalagens tipo blister com três tipos diferentes
de filmes moldáveis (PVC-Cristal, PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho).
Armazenadas em câmera climática com controle de temperatura (30° +/- 2° C) e
umidade relativa (75 +/- 5 %), sendo as análises realizadas durante seis primeiros meses
nos tempos 0, 3 e 6 meses.
Na avaliação do estudo de estabilidades foram efetuados testes físicos, tais
como, peso médio, dureza, friabilidade, tempo de desintegração e os testes químicos, de
dissolução, uniformidade de conteúdo e teor, descritos na Farmacopéia Brasileira
(2002).
A metodologia utilizada para a determinação do teor do ativo e do produto de
degradação foi a cromatografia à líquida de alta eficiência, provido de coluna de 250
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
42
mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm). A fase móvel foi preparada pela
mistura de ácido fosfórico 0,11 %, água purificada e metanol (45:55).
A solução padrão de captopril foi preparada pesando-se 100 mg do padrão de
captopril, transferindo-o para um balão volumétrico de 100 mL. Em seguida, diluiu-se
com a fase móvel, colocando-se em banho ultrasônico por 15 minutos, completando-se
o volume com a fase móvel e com homogeneização da solução obtida.
A solução padrão de dissulfeto de captopril foi preparada pesando-se 10 mg do
padrão de dissulfeto de captopril, transferindo-o para um balão volumétrico de 10 mL
adicionando fase móvel. Em seguida transferiu-se 3 mL da solução de dissulfeto de
captopril de concentração 1 mg/mL para balão de 100 mL, completando o volume com
fase móvel.
As amostras foram preparadas em triplicata, sendo pulverizados vinte
comprimidos, pesando-se 300 mg do pó e transferindo-se para balões volumétricos de
50 mL. Acrescentou-se 30 mL de fase móvel, colocando-se em banho ultrasônico por
15 minutos e completando-se o volume com a fase móvel, com homogeneização e
filtração das soluções obtidas. Após a preparação das amostras e dos padrões realizou-se
leituras com injeções (20 µL).
O teor de captopril e o limite de dissulfeto foram calculados, a partir das
respostas obtidas com as soluções padrão e amostras na forma de sinais (picos)
cromatográficos. A Farmacopéia Brasileira (2002) estabelece como especificações um
teor de captopril entre 90 % e 110 % da quantidade declarada (25 ± 2,5
mg/comprimido) e um limite máximo de 3 % de dissulfeto de captopril.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
43
3. Resultados e Discussões
Nesse trabalho, realizou-se o estudo de estabilidade no modelo longa duração, de
comprimidos de captopril 25 mg, nos primeiros seis meses, investigando a influência
dos tipos de filmes moldáveis para embalagens tipo blister sobre as propriedades do
fármaco. Os resultados obtidos na análise físico-química dos três tipos de filmes
moldáveis PVC-Cristal, PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho encontram-se
descritos na Tabela 1.
Tabela 1 - Características físico-químicas dos comprimidos de Captopril 25 mg obtidas
no estudo de estabilidade de longa duração para os seis primeiros meses.
Embalagens
Parâmetros Especificações Tempo
(meses) PVC-
Cristal PVC-
PVDC-
Cristal
PVC-
PVDC-
Vermelho 0 150,25 150,25 150,25 3 149,65 150,40 150,30 Peso Médio
150 mg +/- 7,5% (138,75 a 161,25 mg)
6 153,15 150,85 151,25 0 5,35 5,35 5,35 3 4,31 4,73 4,71 Dureza Mínimo 3 Kgf/cm2 6 4,90 4,70 4,30 0 0,23 0,23 0,23 3 0,38 0,36 0,32 Friabilidade
Máximo 1,5 % do peso médio
6 0,39 0,30 0,46 0 41�� 41�� 41�� 3 1�13�� 46�� 1�03�� Desintegração
Máximo 30 min (água a 37° C)
6 1�09�� 1�28�� 1�12�� 0 96,66 96,66 96,66 3 105,71 103,83 105,04 Dissolução
Não menos que 80 % em 20 min
6 102,59 98,11 95,43 0 98,66 98,66 98,66 3 100,61 101,48 103,91
Uniformidade de Conteúdo
85 a 115 % 6 89,46 102,32 86,13 0 100,13 100,13 100,13 3 98,44 98,39 97,88 Doseamento 90 a 110 % 6 95,61 98,18 96,43 0 0,39 0,39 0,39 3 2,80 2,47 2,20
Dissulfeto de Captopril
< 3 % 6 4,01 2,56 2,45
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
44
Os resultados para o doseamento do fármaco e da impureza obtidos para cada
amostra estão descritos nas Figuras 1 e 2.
Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nos comprimidos acondicionados
em blister no período de seis meses.
Figura 2 - Concentração de Captopril nos tempos de 0, 3 e 6 meses nas formulações de
comprimido de Captopril 25 mg.
0,39 0,39 0,39
2,80
2,47
2,20
4,01
2,562,45
PVC-Cristal PVC-PVDC-Cristal PVC-PVDC-Vermelho
Co
nce
ntra
çã
o d
e D
issu
lfe
to d
e C
ap
top
ril (%
)
0 mês 3 meses 6 meses
100,13 100,13
98,44 98,39
97,8898,18
96,43
100,13
95,61
PVC-Cristal PVC-PVDC-Cristal PVC-PVDC-Vermelho
Co
nce
ntr
açã
o d
e C
ap
top
ril (%
)
0 mês 3 meses 6 meses
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
45
A transmissão dos gases, vapores, ou líquidos através dos materiais de
embalagem de plástico apresenta um efeito adverso sobre o prazo de validade do
fármaco. A permeabilidade do vapor de água ou de oxigênio através da parede do filmes
moldáveis para os comprimidos de captopril constitui um problema devido este ser
sensível à oxidação. A temperatura e a umidade são fatores importantes que influenciam
a permeabilidade do plástico ao oxigênio e à água. Um aumento da temperatura, por
exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases.
Analisando os resultados obtidos no estudo verifica-se que o fármaco é
altamente reativo e seu processo de degradação a dissulfeto de captopril é acelerado
pela umidade do ar e pela temperatura. Ambos demonstraram a importância de ser
armazenado em local adequado para que o mesmo apresente estabilidade durante o
prazo de validade estabelecido e de se promover a integridade do produto farmacêutico
durante o transporte e o uso.
Dependendo do gás e do plástico usado verificam-se diferenças importantes na
permeabilidade. Uma vez que as moléculas não atravessam as zonas cristalinas, um
aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se
assim valores diferentes a diferentes temperaturas (LACHAMAN et al., 2001).
A penetração através de um plástico também pode ser muito afetada por aditivos
e pela estrutura cristalina do plástico. Aditivos específicos, basicamente agentes
plastificadores, podem aumentar muito a taxa de permeabilidade. Os plásticos muito
cristalinos apresentam baixas taxas de permeabilidade à água (REMINGTON, 2004).
O PVC constitui uma barreira adequada para a umidade e para os gases em
geral, mas os plastificantes aditivados para conferir flexibilidade ao polímero reduzem
estas propriedades.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
46
Dentre todas as embalagens o PVC-PVDC vermelho foi quem demonstrou
melhor desempenho reduzindo a permeabilidade ao gás e à umidade em blisters. A
natureza cristalina do PVDC é que lhe confere as propriedades de barreira apresentadas
pelo material.
Em geral, os filmes dos blisters quando adicionada uma camada de PVDC
apresentam uma boa proteção contra o vapor de água e ao oxigênio. Quanto ao PVC,
tem um baixo custo, mas não proporciona boas barreiras de proteção, comumente usado
pela indústria farmacêutica. Apesar do blister de PVC serem bastante utilizados, ele não
é recomendado para produtos sensíveis à ação do oxigênio e à umidade.
4. Conclusão
As preparações acondicionadas em blister de PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-
Vermelho apresentaram resultados equivalentes para o produto de degradação, com
isso, presume-se que a luz é um fator que pouco influencia na estabilidade de
comprimidos de captopril.
As preparações farmacêuticas devem ser consideradas isoladamente com relação
à embalagem a mesma deve proporcionar a estabilidade prolongada da preparação e
conduzir à utilização segura e eficaz do paciente.
Recomenda-se a utilização de resinas de cloreto de polivilideno quando se deseja
uma elevada barreira de proteção contra umidade, oxigênio e outras substâncias
químicas.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
47
5. Referências Bibliográficas
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1801.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
48
CONCLUSÕES E
PERSPECTIVAS
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
49
7. Conclusões
Os resultados obtidos através do estudo de estabilidade no modelo longa duração
nos primeiros seis meses não evidenciaram a ocorrência de interações entre o captopril e
lactose anidra, lactose spray-dried e ácido esteárico. Os resultados sugerem que estes
excipientes podem ser utilizados em formulações contendo o fármaco. No entanto,
observou-se interação entre o captopril e o estearato de magnésio, este atuando como
catalisador, favorecendo a degradação oxidativa do captopril a dissulfeto de captopril.
Na avaliação dos tipos de filmes moldáveis para a embalagem dos comprimidos
de captopril 25 mg manipulados o PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho
apresentaram resultados equivalentes para o produto de degradação, com isso, presume-
se que a luz é um fator que pouco influencia na estabilidade de comprimidos de
captopril. Sugeri-se a utilização de resinas de PVC-PVDC para uma elevada barreira de
proteção contra umidade, oxigênio e outras substâncias químicas.
A formulação F-4 cujos excipientes analisados foram o ácido esteárico
(lubrificante) e a lactose anidra (diluente) e acondicionadas em blister de PVC-PVDC-
Vermelho foi a que se obteve melhor desempenho nos seis primeiros meses do estudo
de estabilidade de longa duração, apresentando uma porcentagem inferior a 3 % de
dissulfeto de captopril.
De acordo com os resultados obtidos o captopril apresenta-se como um fármaco
altamente reativo e seu processo de degradação a dissulfeto de captopril é acelerado
pela umidade do ar e pela temperatura. Recomendam-se condições especiais de
manufatura tais como: controle de umidade relativa, controle da exposição ao ar,
transporte e escolha criteriosa dos excipientes e embalagens.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
50
8. Perspectivas
Este estudo aponta a perspectiva de continuar a avaliação das questões de
estabilidade frente ao produto de degradação dissulfeto de captopril dada a
multiplicidade de ocorrência de interdições de comprimidos de captopril pela ANVISA.
Perspectivas futuras:
Conclusão do estudo de estabilidade no modelo Longa Duração;
Avaliação da influência de outros excipientes na formulação;
o Estudo qualitativo com outros tipos de excipientes;
o Análise quantitativa dos excipientes nas preparações;
Pesquisar outros tipos de embalagens e materiais de acondicionamento.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
51
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
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24-07-2006.
53. http://www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html.
Disponível em 04-04-2006.
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04-04-2006.
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
58
ANEXOS
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
59
ANEXO I
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
60
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
61
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
62
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
63
A Scientific Journal of the College of Pharmacists of the Province of Buenos Aires, Argentina
Publicación científica del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires, Argentina
Calle 5 Nª 966, La Plata 1900, Argentina. Tel. (54 221) 429 0900 http://www.actafarmbonaerense.com.ar
La Plata, 27 de julio de 2006
Dra. Ítala Morgânia Farias da Nóbrega
Núcleo de Controle de Qualidade
de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE
Brasil.
*E-mail: [email protected]
Ref.: AFB 1172-06
Estimada Dra. Nóbrega:
Tengo el agrado de dirigirme a usted con el objeto de poner en su
conocimiento que en la fecha hemos dado entrada a su trabajo �Avaliação da Estabilidade do
Captopril em Formulações Desenvolvidadas para Comprimidos�, de Ítala Morgânia Farias da
Nóbrega; Ruth Riesimngr Strattmann, Flávia Patrícia Morais Medeiros, Pedro José Rolim Neto &
Miracy Muniz de Albuquerque. El mismo ya ha sido enviado a los revisores, cuya opinión le
comunicaremos oportunamente.
Al tiempo de agradecer su colaboración, hago propicia la oportunidad
para saludar a usted con las expresiones de mi mayor consideración.
Dr. Néstor O. Caffini, Editor
E-mail: [email protected]
Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril
64
A Scientific Journal of the College of Pharmacists of the Province of Buenos Aires, Argentina
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Dra. Ítala Morgânia Farias da Nóbrega
Núcleo de Controle de Qualidade
de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE
Brasil.
*E-mail: [email protected]
Ref.: AFB 1172-06
Estimada Dra. Nóbrega:
Tengo el agrado de dirigirme a usted con el objeto de poner en su
conocimiento el informe del árbitro que analizó su trabajo �Avaliação da Estabilidade do Captopril
em Formulações Desenvolvidadas para Comprimidos�, de Ítala Morgânia Farias da Nóbrega;
Ruth Riesimngr Strattmann, Flávia Patrícia Morais Medeiros, Pedro José Rolim Neto & Miracy
Muniz de Albuquerque.
Al tiempo de agradecer su colaboración, hago propicia la oportunidad
para saludar a usted con las expresiones de mi mayor consideración.
Dr. Néstor O. Caffini, Editor
E-mail: [email protected]