Totalsynthese von Citrafungin A
OH
O
OHOOC
HOOC
RS
Quelle: http://www.bio.davidson.edu/courses/genomics/2004/Bossie/
MFYG.html (02.12.09)
Fanny Epperlein, Michael Hans, Anja Hartmann, René Jatzke, Marco Kunaschk, Christian Pätzold, Anne-Kathrin Weniger
OO
OH
HHOOC
OHOOC
HOOCRR
R
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 1 von 52
1. Einführung
2. Biochemische Wirkungsweise
3. Retrosynthese
4. Synthese des Dioxolanon (Evans-Aldol-Reaktion)
Inhaltsverzeichnis
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
4. Synthese des Dioxolanon (Evans-Aldol-Reaktion)
5. Synthese des Aldehyds (Seebach-Alkylierung)
6. Synthese des Alkohols
7. Synthese der Säure (Hydrozirkonierung)
8. Synthese von Citrafungin A
9. Reaktionsverzeichnis
10. Abkürzungsverzeichnis
Folie 2 von 52
− Molmasse M = 585 g/mol
− Natürlich vorkommendes Fungizid, einsetzbar in der Landwirtschaft
− 2004 von Singh et. al. aus Rinderdung extrahiert und als „Citrafungin“ benannt
− 2006 erste Totalsynthese von Citrafungin A durch Hatekayama et. al. vorgestellt
− Mittlere inhibitorische Konzentration IC50 2,5-15µM
1. Einführung
Citrafungin A
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 3 von 52
− Mittlere inhibitorische Konzentration IC50 2,5-15µM
− Minimale Hemm-Konzentration MIC 0,44-55µM
Schlüsselreaktionen:
− asymmetrische Aldol-Reaktion eines chiralen Oxazolidinons
− Seebach Alkylierung (Selbstreproduktion eines Stereozentrums (SRS))
− Hydrozirkonierung mit anschließender Kupplung eines Aldehyds zu einem Lacton
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9697Citrafungin B
- Hemmung der Produktion und Aktivierung von Geranylgeranyltransferase I (GGTase I)
- GGTase I entscheidender Bestandteil beim Aufbau von Zellwänden (von Pilzen)
- Citrafungin A spezifisch für die Hemmung fungaler GGTase I
2. Biochemische Wirkungsweise
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 4 von 52
Singh, Zink, Doss, Polishook, Ruby, Register, Kelly, Bonfiglio, Williamson, Kelly, Org. Lett. 2006, 6, 337-340Bilder: Merck4Biosciences (03.12.09)
Humane GGTase-Inhibitoren:
GGTI-286 GGTI-2133
3. Retrosynthese
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 5 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9697
Carbonsäureaktivierung
4. Synthese des Dioxolanon
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
Mechanismus
Folie 6 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3.Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, S.279f
4. Synthese des Dioxolanon
Einführung des Evans-Auxiliars
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
85% Ausbeute Carbonsäureaktivierung + Einführung des Evans-Auxiliars
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 7 von 52
Mechanismus
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3.Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 297ff, 343
4. Synthese des Dioxolanon
Evans-Aldol-Reaktion
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 8 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
4. Synthese des Dioxolanon
Mechanismus
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 9 von 52
Evans et. al, J. Pure & Appl. Chem. 1981, 53, 1109- 1127
4. Synthese des Dioxolanon
Acetylierung
Mechanismus
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 10 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Carey, Sundberg, „Organische Chemie“, 1.Auflage, VCH Weinheim, 1995, 892
Mechanismus
OO O
4. Synthese des Dioxolanon
Ozonolyse
Mechanismus
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
OO
O
R
OAc
H + R
OAc
H
O
Primärozonid
R
OAc
H
O
+
O
OCH2
O
O O
CH2
R
OAcH
Sekundärozonid
+Me2S
R
OAc
H
O
OCH2
+ +
O
S
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 11 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3.Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 675ff, 761f
Pinnick-Oxidation
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 12 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
85% Ausbeute Ozonolyse + Pinnick-Oxidation
Mechanismusvorschlag
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 13 von 52
Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3.Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 748f
Dualhydrolyse
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 14 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
SRS-Reaktion: I.) Acetalisierung
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 15 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismus (Teil 1)
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 16 von 52
Seebach, Sting, Hoffmann, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708–2748
Mechanismus (Teil 2)
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
tB
O
HR
HtBuHO
OO
HR
tBuH
HO
O
4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 17 von 52
Seebach, Sting, Hoffmann, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708–2748
OO
OHR
HtBu
HO
O
OHR
tBuHH
OO
tBu
H
R
HOO
O
H
tBu
R
HO
cis! trans
SRS-Reaktion: II.) Alkylierung
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
Totalsynthese von Citrafungin A Folie 18 von 52TU Dresden, 17.12.2009
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismus
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O4. Synthese des Dioxolanon
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 19 von 52
Seebach, Sting, Hoffmann, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708–2748
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 20 von 52
Säureentschützung
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 21 von 52
Mechanismus
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3. Auflage Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 191Kocienski, „Protecting Groups“, Thieme, 2005
Öffnung des Dioxolanons
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 22 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismusvorschlag
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 23 von 52
Alkylierung nach SN2
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 24 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3..Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 97
Mechanismus
Selektive Hydrogenolyse des Benzylesters
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 25 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Schützen der freien Säure
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 26 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismusvorschlag
Schützen des Alkohols
5. Synthese des Aldehyds
Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 27 von 52
Mechanismusvorschlag
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Selektive Hydrogenolyse des Benzylethers
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 28 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Dess-Martin-Oxidation
O
O
Dess-Martin-Periodinan =
5. Synthese des Aldehyds
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
I
O
OAcOAcAcO
Dess Martin Periodinan
Folie 29 von 52
Mechanismus
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3..Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004, 746
6. Synthese des Alkohols
OO
tBuO2C OH
O CO2tBu
CO2tBu
CO2tBu
OnC8H17
2O
O
tBuO2C OH
HO CO2tBu
CO2tBu
CO2tBu
OnC8H17
2
OH +
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 30 von 52
CO2Me
tBuO2C OSiMe3
CO2Me
O
ZnMe
nC8H17
2
+
CO2H
CO2tBu
OBn
O
O
tBu
O
CO2HOBn
O
O
tBu
O
H
COXpOBn
OH
H
OBn
NO
O O
Bn
Schützen der freien Säuren
6. Synthese des Alkohols
Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 31 von 52
Amer, Takahashi, Ishihara, Hatakeyama, Heterocycles 2007, 72,181-185
Mechanismusvorschlag
Fráter-Alkylierung
6. Synthese des Alkohols
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 32 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismus
6. Synthese des Alkohols
Doppeldeprotonierung
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 33 von 52
Alkylierung
Fráter, Helv. Chim. Acta, 1979, 62, 2825-2828
Acetylierung
6. Synthese des Alkohols
Mechanismus
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 34 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698Carey, Sundberg, „Organische Chemie“, 1.Auflage, VCH Weinheim, 1995, 892
Mechanismus
Lemieux-von Rudloff-Oxidation
6. Synthese des Alkohols
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
Calo, Richardson, Barrett, J.Org.Chem. 2008, 73, 9692Carlsen, Katsuki, Martin, Sharpless, J. Org.Chem. 1981, 46, 3936-3938
Folie 35 von 52
Ausbeute für beide Reaktionen: 75%
Hydrolyse
6. Synthese des Alkohols
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 36 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 37 von 52
Wittig-Reaktion
7. Synthese der Säure
Mechanismus
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 38 von 52
Mechanismus
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Hydrozirkonierung
Allgemeines
• regio- und stereoselektiv, d.h. Reaktion erfolgt an Doppelbindung bzw.
Dreifachbindung und ergibt hauptsächlich das trans-Produkt
• Wird mit Hilfe des Schwartz-Reagenzes (Abbildung rechts) durchgeführt
• Ermöglicht die schnelle Addition von Aldehyden, Epoxiden und Isocyanaten
Zr
H
Cl
7. Synthese der Säure
• Ermöglicht die schnelle Addition von Aldehyden, Epoxiden und Isocyanaten
Herstellung des Schwartz-Reagenzes:
Cp = Cyclopentadienyl
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
Murakami, Hirono, Furusawa, Tetrahedron 2005, 61, 9233-9241Hart, Schwartz, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 8115-8116
Folie 39 von 52
Mechanismusvorschlag
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 40 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Transmetallierung
• Ergibt selektiv das trans-Produkt
• Erfolgt oft nach Hydrozirkonierung
• Organischer Rest wird von einem Metall auf das Andere übertragen
Allgemeines Beispiel:
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
In Citrafungin A - Totalsynthese:
Wipf, Ribe, J. Org. Chem. 1998, 63, 6454-6455Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Folie 41 von 52
Selektive Addition
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 42 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Säurekatalysierte Lactonisierung
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 43 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismus
7. Synthese der Säure
Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 2. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 1996 , 313-314
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 44 von 52
Spaltung des Silylethers
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 45 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Spaltung des Methylesters
7. Synthese der Säure
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 46 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
8. Synthese von Citrafungin A
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 47 von 52
Steglich-Veresterung
8. Synthese von Citrafungin A
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 48 von 52
DCC
N
C
N
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Mechanismus
R1 OH
O N
C
N
Cy
Cy
NH
C
N
Cy
R1 O
O
+R1 O N
NH Cy
Cy
O
N
N
O
Cy
+
+
8. Synthese von Citrafungin A
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A
N
N
R1
O
+N
N
Cy
CyH
O- DMAP
R2HO
OH
R1 R2
ON
N
Cy
CyH
O
OR1 R2
ON
N
Cy
CyH
OH
+
+
+
Folie 49 von 52
Brückner, „Reaktionsmechanismen“, 3. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2004 , 313-314
Säureentschützung
8. Synthese von Citrafungin A
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 50 von 52
Calo, Richardson, Barrett, J. Org. Chem., 2008, 73, 9692-9698
Schutzgruppenanlagerungen:
Acetylierung 10, 34
Alkylierung 24, 26, 31
Veretherung 27
Schutzgruppenabspaltung:
Hydrolyse 14, 36
Spaltung des tert-Butylesters 21, 50
Hydrogenolyse 25, 28
Andere Reaktionen:
Carbonsäureaktivierung 6
Einführung des Evans-Auxiliars 7
Evans-Aldol-Reaktion 8
Ozonolyse 11
Seebach-Alkylierung 15, 18
Dioxolanonöffnung 22
Frater-Alkylierung 32
Wittig-Reaktion 38
9. Reaktionsverzeichnis
Hydrogenolyse 25, 28
Spaltung des Silylethers 45
Spaltung des Methylesters 46
Oxidationen:
Pinnick-Oxidation 12
Dess-Martin-Oxidation 29
Lemieux-von Rudloff-Oxidation 35
Wittig-Reaktion 38
Hydrozirkonierung 39
Transmetallierung 41
Addition 42
Lactonisierung 43
Steglich-Veresterung 48
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 51 von 52
°C Grad Celsius h Stunde(n)
Ac Acetat IC Mittl. Inhibitorische Konzentration
Bn Benzyl kat. katalytisch
tBu tert-Butyl TMSCl Trimethylsilylchlorid
Bu Butyl Min Minuten
Tf Trifyl Me Methyl
10. Abkürzungsverzeichnis
TU Dresden, 17.12.2009 Totalsynthese von Citrafungin A Folie 52 von 52
Cp Cyclopentadienyl MIC Minimale Hemm-Konzentration
Cy Cyclohexyl p-TsOH para-Toluensulfonsäure
DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid iPr iso-Propyl
DMAP 4-(Dimethylamino)-pyridin R Rest
DMF N,N-Dimethylformamid RT Raumtemperatur
eq. Äquivalente TFA Trifluorethansäure
Et Ethyl THF Tetrahydrofuran
GGTase GeranylgeranylTransferase Xp (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon