TOXICOCINÉTICA
Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior
FONTE:UNICAMPUNICAMP
CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA
Toxicocinética Toxicodinâmica
Dose do agente químico
administradaResposta Tóxica
Agente Químico no
Local de ação
Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo
Biodisponibilidade - Depuração
Meia-vida - Acúmulo
Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo
Ativação - Destoxificação
Citoproteção - Homeostase
FASES DA INTOXICAÇÃO
Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta
Toxicante
Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromoléculas) ou sítio-
alvo de ação
Toxicante Final
AbsorçãoDistribuição para o alvo
Ativação
Eliminação pré-sistêmicaExcreção
Destoxicação
A
L
C
A
N
C
E
FASES DA INTOXICAÇÃO
Toxicodinâmica
Ação do agente tóxico sobre o organismo;
O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.
Principais mecanismos em Toxicologia
Inibição irreversível de enzimas
Inseticidas organo-fosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).
Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.
Acúmulo de Ach os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.
Inibição reversível de enzimas
Anti-metabólitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.
AT é captado pela enzima não consegue ser transformado por ela interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo.
O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.
Seqüestro de metais essenciais
Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co
Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou seqüestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos.
Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolúveis impedem a ação enzimática.
Interferência com o transporte de oxigênio
Hemoglobina (Hb) constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)
Ferro 6 valências restam ainda 2 uma é ligada à globina formando a hemoglobina outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)
Interferência com o sistema genético
Ação citostática
Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular interfere no crescimento do tecido.
Distintos mecanismos inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hélice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)
Ação mutagênica e carcinogênica
Ats alterarem o código genético se ocorrer em células germinativas efeito mutagênico.
Dificuldade de identificar esses ATs
Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas reprodução acelerada células alteradas
Mecanismo não totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciação, promoção.
- Iniciação AT promove alteração no DNA origina a célula neoplástica (período de latência)
Teratogênese ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto
Interferência com as funções gerais das células
- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes
Células mais sensíveis SNC
Interferência com a neurotransmissão
Inibição enzimática
ATs atuam nos neurotransmissores pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sinápticoEx.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)Inibição da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)
Irritação direta dos tecidos
ATs reagem quimicamente no local de contato irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes
Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar
Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)
Alergia química (sulfonamidas)
Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno
Histamina e bradicinina responsáveis pela sintomatologia alérgica
Importância Fornece a base para interpretação dos dados
toxicológicos; Auxilia na determinação do risco; Estabelece procedimentos para previnir; Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; Auxilia no desenvolvimento de drogas e
pragicidas.
Toxicante
Alcance do órgão-alvo
Disfunção Celular, injuria
DanoToxicidade
Alteração do ambiente biológico
Interação com a molécula-alvo
Barreiras Absorção X Eliminação Pré-sistêmica
Absorção: transferência de um agente químico do local de exposição para a circulação sistêmica
Eliminação: • Mucosa gastrointestinal• Figado• Pulmões• Efeito adverso nos órgãos envolvidos na
eliminação
Barreiras Distribuição para o alvo X longe do
alvo Facilitadores:
• Porosidade do endotélio• Transporte através da membrana• Acúmulo em organelas• Ligação intracelular irreversível
Transporte Passivo
Difusão Facilitado
Ativo
Barreiras Distribuição para o alvo X longe do
alvo Dificultadores:
• Ligação com proteínas plasmáticas• Barreiras especializadas (porosidade
cerebro)• Sítios de armazenamento• Associação com proteínas intracelulares• Exportação pelas células
Barreiras Excreção X reabsorção
Vias de excreção e reabsorção• Fígado e Rim
Barreiras Toxicação X Destoxificação
Biotrasformação e formação de substâncias secundárias
Toxicante final pode ser mais ou menos tóxico
Contaminantes Toda a substância química é
potencialmente tóxica Se este potencial vai ou não se
transformar em risco depende da: Dose recebida Sensibilidade do receptor a
concentração recebida Via de contato
Conceitos Intoxicação: conjunto de sinais e
sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica.
Estado patológico
Classificação Duração da exposição:
Curto Prazo (intoxicação aguda)• Menor tempo de exposição (<24h)• Absorção rápida• Efeito rápido (morte ou cura)
Classificação Duração da exposição:
Médio prazo (intoxicação subaguda)• Freqüentes ou repetidas por vários dias• Efeito médio: sintomas demoram semanas
para aparecer
Classificação Duração da exposição:
Longo prazo (intoxicação crônica)• Exposições repetidas durante longo período
(anos)• Os sintomas aparecem em dois
mecanismos distintos:
Classificação Acumulação
AcumulaçãoAbsorção Excreção
Acumulação = Absorção - Excreção
Acumulação
T1 T2 T3 T4 T5
Concentração Efeito
A BC
D
Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas
Limiar do efeito tóxico
Aparecimento dos sintomas
Morte
Exemplo DDT
Exposiçào prolongada Acumulo no tecido adiposo sem
aparente efeito metabólico Jejum – Mobilização do tecido adiposo Efeito tóxico no sistema nervoso central
Classificação Adição
Efeito tóxico causado por exposições repetidas
Sem acumulação
Adição
T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11
Concentração Efeito
A
B
CAlterações bioquimicas e
fisiológicas se acentua a cada exposição
Surgimento dos sintomas
Morte
Exemplo Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado
em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose Provoca impotência e pode aumentar a
taxa de colesterol no sangue
Classificação Quanto a Intensidade:
Letal Grave Moderada Leve
Classificação Quanto a fase
Subclínica – antes dos sintomas Clínica – após sintomas
Caracterização Local ou sistêmico
Local: Região do primeiro contato – substâncias corrosivas e agentes irritantes
Sistêmico: absorção e distribuição
Caracterização Imediato ou Retardado
Imediato: Logo após a exposição Retardado: Depois de um lapso de
tempo• Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20
anos)
Caracterização Reversível ou Irreversível
Reversível: Cessa após a exposição Irreversível: Se mantém mesmo após a
exposição• Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose
Hepática
Caracterização Morfológicos, Funcionais e
Bioquímicos Morfológicos: Mudanças no tecido- Ex:
Necrose e Neoplasia (irreversível) Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as
mudanças morfológicas (reversíveis) – Ex: inibição colinesterase - organofosforados
Caracterização Somáticos e Germinais
Somáticos: Vida vegetativa Germinais: Reprodução, integridade de
descendentes
Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas
Reações alérgicas (hipersensibilidade): • contato com o toxicante leva a
sensibilização prévia a ele ou outro toxicante semelhante.
• Reação de antígeno-anticorpo• Curva Dose/resposta atípica
Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas
Reações Idiossincráticas: • Determinada geneticamente• Reatividade anormal ao agente químico• Sensibilidade