Traitement des SPA rebelles aux anti TNFα
Dr. Elisabeth Palazzo
Service du Pr. Ph. Dieudé
Hôpital Bichat
Anti TNFα et SPArévolution des années 2000
• 4 anti TNFα bientôt 5 avec le certolizumab
• 30 à 40% SPA ne répondent pas aux anti TNFα
• Pas de DMARD en dehors du rhumatisme psoriasique et des atteintes périphériques
• AINS restent le traitement de référence
SPA rebelles aux anti TNFα
• Définition de l’échec à l’aide des scores
• Confirmer l’échec
• Primaire ou secondaire
• Optimiser le traitement conventionnel
• Optimiser les anti TNFα
Scores utilisés
BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
BASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
BASDAI6 QS
BASFI
ASDAS
ASAS
CRP
ASAS : Assessment of SpondyloArthritis international societyASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
BASDAI ASAS ASDAS
Q1 (fatigue) + ‐ ‐
Q2 (douleurs rachis) + + +
Q3 (atteinte périphérique) + ‐ +
Q4 (douleurs enthèses) + + ‐
Q5 (intensité RM) + + ‐
Q6 (durée RM) + + +
Evaluation globale patient‐ + +
BASFI ‐ + ‐
VS/CRP ‐ ‐ +
Items à recueillir pour calculer les scores
ASAS 20 Amélioration de 20% de 3 des 4 items de l’ASAS
sans aggravation du 4ème
ASAS 40 Amélioration de 40% de 3 des 4 items de l’ASAS
sans aggravation du 4ème
BASDAI 50 Amélioration de 50% du BASDAI
ASDAS amélioration majeure Diminution de 2 du score ASDAS
ASDAS amélioration importante Diminution de 1,1 du score ASDAS
état d’activité inactive modérée active très active
ASDAS <1,3 >1,3et<2,1 2,1<et<3,5 >3,5
Critères de réponse
SPA rebelles aux anti TNFα
Echec primaire Echec secondaireabsence de réponse après réponse initiale au bout de 3 à 6 mois immunogénicité
Optimiser le traitement après avoir
confirmé le diagnosticanalysé les réponses aux QS du BASDAI
Immunogénicité
• Les Ac anti TNF (Infliximab, Adalimumab)
induisent des ADAb dans 25 % des cas le plus souvent au cours de la 1ère année
• Ces ADAb sont neutralisants et diminuent l’efficacité du traitement
• Leur apparition est limitée par le MTX
• Les récepteurs solubles (Etanercept) induisent des ADAb dans 5% des cas qui ne sont pas neutralisants
Optimiser le traitementConventionnel
• AINS
• Infiltrations
• Signes extra‐articulaires
• DMARD en cas d’atteinte périphérique :
‐MTX /SZ
‐ Leflunomide en cas de Rhumatisme psopériphérique
Anti TNFα
• Dose (5 mg/kg)
• Intervalle (6 sem)
• Dosage résiduel infliximabet recherche d’ADAb
‐ Si taux faible et présence d’ADAb, rapprocher et/ou augmenter les doses
‐ Si taux normal pas de modification
ConventionnelAnti TNFα(Infliximab)
Optimiser le traitement
• Pas d’indication des DMARD en cas d’atteinte axiale
• Discussion du MTX dans le but de prévenir l’apparition d’ADAb
• Possibilité de rapprocher les injections d’Adalimumab
• Possibilité d’augmenter la dose de golimumab
• Pas d’intérêt d’augmenter la dose d’etanercept
Conventionnel Anti TNFα
Rotation des anti TNFα
• Changer d’anti TNFα et de mécanisme d’action ‐ Ac → Récepteur soluble
‐ Récepteur soluble → Ac
• DANBIO registre danois 1436 patients– Recours 2ème anti TNF : 30% SPA, 40% Rhumpso
– Perte d’efficacité 2ème anti TNF 37% , puis 30%
– Recours 3ème anti TNF : 10%
Drug adherences by treatment course.
Glintborg B. Ann Rheum Dis 2013;72:1149‐1155
©2013 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Changer de classe thérapeutique
Sites distants Ligament
MuscleTendon
Enthésite
Inflammation
Spondylarthrite ankylosante
CD3+
CD4‐
CD8‐
ROR‐γt
Cellule TH17
IL‐23R
↑IL‐23
Stress mécaniqueStress mécanique
HLA‐B27 UPRHLA‐B27 UPR
Microbiote intestinalMicrobiote intestinal IL‐17
IL‐22
Perte osseuse
Inflammation
Ostéoformation
AnkyloseAnkylose
Lumière intestinale
Cellules épithéliales
Inflammation/MICI
CD
IL‐1R
IL‐1β
IL‐23
IL‐6IL‐17IL‐22
IL‐23R
TH17
Laminapropria
Sang IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22
ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)
Changer de classe thérapeutique
Zhu Clinical Science2012;122:487
TH17
Changer de classe thérapeutique
Zhu Clinical Science 2012;122:487
TH17
Changer de classe thérapeutique
Aucun traitement n’a l’AMM dans les SPA hormis l’ustekinumab dans le rhumatisme
psoriasique
Traitements utilisés dans la PRAnakinra, Tocilizumab, Abatacept
• Pas d’étude contrôlée positive
• Etude Builder 102 patients naïfs d’anti TNFαTocilizumab/placebo
Pas de différence ASAS 20 ou ASAS 40Sieper J. Ann Rheum Dis 2014;73:95
• Quelques courtes séries positives
• Surtout des cas cliniques très démonstratifs
Rituximab• Etude ouverte 24 semaines
• 10 naïfs anti TNFα/10 échec anti TNFα
• Dose : 2g
• Pas d’efficacité dans le groupe échec anti TNFα
• Efficacité dans le groupe patients naïfs d’anti TNFα– ASAS 40 :40%
– Rémission partielle :30%
– BASDAI 50 :50%Song LH. Arthritis Rheum 2010;62:1290
Rituximab
• Registre AIR de SFR
• 26 patients dont 23 échecs anti TNFα (9 rhumatisme psoriasique, 3 Crohn, 4 uvéites)
• 11 réponses pouvant se maintenir pendant 12 mois
Wendling D et al J Rheumatol 2012;39:2327
Nouvelles voies thérapeutiquesIL12/IL23/IL17/PDE4
En premier étudiées dans le rhumatisme psoriasique
Synthèse du rôle pathogénique de l’IL‐23 et du microbiote dans la SPA
Sites distants Ligament
MuscleTendon
Enthésite
Inflammation
Spondylarthrite ankylosante
CD3+
CD4‐
CD8‐
ROR‐γt
Cellule TH17
IL‐23R
↑IL‐23
Stress mécaniqueStress mécanique
HLA‐B27 UPRHLA‐B27 UPR
Microbiote intestinalMicrobiote intestinal IL‐17
IL‐22
Perte osseuse
Inflammation
Ostéoformation
AnkyloseAnkylose
Lumière intestinale
Cellules épithéliales
Inflammation/MICI
CD
IL‐1R
IL‐1β
IL‐23
IL‐6IL‐17IL‐22
IL‐23R
TH17
Laminapropria
Sang IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22
ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)
Ustekinumabanticorps anti fraction p40
•
Ustekinumab
• Ac humain contre la sous unité P40 commune à l’IL12/23
• Voie sous cutanée seul ou avec MTX
• AMM dans le psoriasis rebelle à 2 traitements systémiques (puvathérapie, MTX, ciclosporine)
• AMM dans le rhumatisme psoriasique non remboursé
Ustékinumab, un anticorps monoclonalanti‐IL‐12/23 dans le rhumatisme psoriasique
• Principales caractéristiques des 927 patients à l’inclusion
– NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdH mTSS : 24
– ≈ 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et ≈ 50 % en échec d’un anti‐TNF (PSUMMIT II)
24
Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies d’ustékinumab à 24 semaines
Efficacité structurale confirmée à 52 semaines
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Varia
tion moyenne
du vdHmTSS
par rapp
ort à
l’inclusion
Semaine 0 Semaine 24 Semaine 52
Placebo (n = 310) Placebo → UST 45 mg à S24 (n = 269) UST 45 mg (n = 308) UST 90 mg (n = 309)
Variation du vdH mTSSen fonction du temps (ITT)
0
5
10
15
‐5
‐10
‐150 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %
Varia
tion du
vdH
mTSS
SDC = 2,01
Probabilité cumulée de progression structurale à S24 (vdH mTSS)
Ritchling C. Ann Rheum Dis 2014
Ustekinumab
• Effet paradoxal rapporté chez 4 patients sous la forme de poussée de rhumatisme psoriasique chez des patients avec ou sans atteinte articulaire alors que l’atteinte cutanée s’améliorait
Stamel E. et al JAMA Dermatol 2013:149 :1410
Etude prospective, ouverte, 24 semaines
• ustekinumab : 90 mg sous cutanée (S0, S4, S16)• 20 patients naïfs d’ anti TNFα• ASAS 40 : 65%• BASDAI 50 : 55%• ASDAS<1,3 : 35%• Résultats prometteurs à confirmer
Ustekinumab et SPA (TOPAS)
Poddubnyy, et al Ann Rheum Dis 2014
Les stratégies d’inhibition du signal de l’IL‐17
27
Ac spécifique anti-IL-17RC
IL-17F
Ac spécifique anti-IL-17F
IL-17A Ac spécifique anti-IL-17RA
Ac spécifique anti-IL-17A
Protéine de fusionIL-17RA-Fc
Protéine de fusionIL-17RC-Fc
Fragment Fc d’IgG
FN2
FN1
Région extracellulairede l’IL‐17RA
Humains seulement
Peptides PLADsolubles anti‐IL‐17RA
Souris seulement
Secukinumab
• Anticorps anti IL17 A (Novartis)
• Intra Veineuse toutes les 3 semaines
• Psoriasis
Étude FIXTURE : sécukinumab dans les psoriasis avec atteinte
articulaire
29
Efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis cutanéUne piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique
• Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab (150 et 300 mg) IV, étanercept et placebo dans le psoriasis cutané
• 192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI– Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ‐DI : 0,6 – Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 %
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 530
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Répo
ndeu
rs (%
)
Semaines
PASI 75
*
**
*
*
**
*
*Sécukinumab 150 mg (n = 327)Sécukinumab 300 mg (n = 323)
Étanercept (n = 323)
Placebo (n = 324)
HAQ-DI
‐0,80 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53
‐0,7
‐0,6
‐0,5
‐0,4
‐0,3
‐0,2
‐0,1
0,1
0,0
Variation par rapp
ort à
l’inclusion
Semaines
Sécukinumab 150 mg (n = 42)Sécukinumab 300 mg (n = 45)
Étanercept (n = 36)
Placebo (n = 39)* p < 0,05
*
*
* p < 0,01
Sécukinumab : anticorps monoclonal humanisé ciblant sélectivement l’IL‐17A
Secukinumab et SPA
• Double aveugle contre placebo
• Perfusions 10 mg/kg à 3 semaines d’intervalle
• 24 patients (échec anti TNFα 50%)
• Réponse ASAS 20 :61%
• ASAS 40 : 40%
• Résultats à confirmer
Baeten et al Lancet 2013; 382:1705
Brodalumab
• Ac humanisé anti récepteur de l’IL17
• Voie sous cutanée toutes les 2 semaines
(2)
32
Brodalumab anti récepteur IL17RA dans le rhumatisme psoriasique
2 4 8 12 16 24-1,8-1,6-1,4-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,20,00,2
Semaines
Var
iatio
n m
oyen
ne d
u D
AS2
8en
tre S
0 et
S24
2 4 8 12 16 240
10
20
30
40
50
60
70
80
Rép
onde
urs
(%)
-0,89
-1,35-1,53
Tous les patients àbrodalumab 280 mg
64,4
51,143,5
ACR 20
Placebo (n = 55) Brodalumab 140 mg (n = 57) Brodalumab 280 mg (n = 56)
DAS28Tous les patients àbrodalumab 280 mg
Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh PsoLe plateau d’efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semainesPas de différence en cas de traitement préalable par anti TNFα
2013 ‐ D'après Genovese
• La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme clé de la dégradation intracellulaire de l’AMPc
• L’aprémilast module la synthèse des cytokines pro‐inflammatoires
• Voie orale
33
Schett G. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2:271
Surface lymphocyte T
R R
cAMP
NFATpNF-kB AP-1
αβ
α
εδ
β
γ
CC
ACGs
Surface cellulaire d’une cellule présentatrice d’antigène
ATP5’-AMP
PKA
IL-2IFNγ
TNFα
InhibiteurPDE4
B7-1B7-2
CD28
CMH classe IIPeptide
antigéniqueRécepteur lymphocyte T/
Complexe CD3
ζ ζ
Inhibiteur de la PDE4
PDE4 dans le rhumatisme pEsoriasique (2)
34
• Tolérance– EI sévères à S24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg
et placebo, respectivement – EI fréquents : nausées (9 à 16 %), diarrhées (7 à 12 %), céphalées (3 à 9 %)
avec un effet dose‐dépendantEfficacité modeste de l’aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines
par voie orale
15,9
28,6*
31,3**
0
10
20
30
40
50
PlaceboAprémilast 20 mg x 2/j
Aprémilast 30 mg x 2/j
176175176n =
* p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo
Réponse ACR 20 à S16(ITT)
Réponse ACR au cours des 52 semaines(per protocole)
Répo
ndeu
rs (%
)
Semaines0
10
20
30
40
50
16 24 40 52
ACR 70
ACR 50
ACR 2060
7058,7 %
31,9 %
18,1 %Répo
ndeu
rs (%
)
0
n = APR 20 mg 162 155 131 131
n = APR 30 mg 164 153 144 138
2013 – D’après Wells
Apremilast dans le rhumatisme psoriasiqueEtude PALACE
Apremilast et SPA
• Double aveugle contre placebo 12 semaines
• Voie orale
• 38 patients
• Dose 60 mg
• Résultats modestes
Pathan E. Ann Rheum Dis 2013;72:1475
Vieux médicamentsLe retour ?
• Bisphosphonates– Maksymowych 2002 relative efficacité SPA à la dose de 60 mg/mois 6 mois
– Pas de confirmation des premiers résultats
– Nesidronate 100mg IV/mois (6 mois) vs InfliximabViapiana O. Rheumatol 2014;53:90
• Thalidomide– Dose 100 à 300 mg
– BASDAI 50 :>50% effet suspensif
– Prévention des rechutes après arrêt etanerceptDeng X. Rheumatol Int 2013;33:1409
Conclusions1. Hormis les anti‐TNFα et l’ Ustekinumab dans le
rhumatisme psoriasique aucun biomédicament n’a l’AMM dans les SPA
2. Echec 1er anti‐TNFα : optimiser le traitement puis rotation des anti‐TNFα
3. En cas de CI ou intolérance aux anti‐TNFα: rituximab et l’ustekinumab 90 à discuter
4. Echec des anti‐TNFα :
‐ Nouvelles voies thérapeutiques
‐ Tocilizumab/Abatacept
‐ Vieux médicaments
Avenir
• Nouveaux anti IL23
• Nouveaux anti IL17
• Anticorps bi spécifiques
+Anti‐TNF
Anti‐IL‐17
Anti‐TNF/IL‐17 DVD‐Ig™