TÜRKİYE CUMHURİYETİ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

ROMATOİD ARTRİTLİ OLAN VE OLMAYAN

BİREYLERDE PERİODONTAL DURUM, KLİNİK VE

LABORATUVAR PARAMETRELERİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

Özgün KARAKUŞ

PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Meral GÜNHAN

2010 - ANKARA

TÜRKİYE CUMHURİYETİ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

ROMATOİD ARTRİTLİ OLAN VE OLMAYAN

BİREYLERDE PERİODONTAL DURUM, KLİNİK VE

LABORATUVAR PARAMETRELERİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

Özgün KARAKUŞ

PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Meral GÜNHAN

2010 - ANKARA

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay ii

Ġçindekiler iii

Önsöz vi

Simgeler ve Kısaltmalar vii

ġekiller ix

Çizelgeler xi

1. GİRİŞ 1

1.1. Periodontal hastalıklar 1

1.1.1. Gingivitis 2

1.1.2. Periodontitis 3

1.1.3. Mikrobiyal Dental Plak 8

1.1.4. Enflamatuvar ve Ġmmünolojik Mediyatörler 9

1.1.5. Periodontal Hastalıkta Ġmmün Mediyatörler 10

1.2. Periodontal Hastalıklar ve Sistemik Hastalıklar 11

Arasındaki ĠliĢkiler

1.3. Romatolojik Hastalıklar 12

1.3.1. Romatoid Artrit 13

1.3.1.1. Tanı Kriterleri 14

1.3.1.2. Etiyopatogenez 19

1.3.1.3. Romatoid Faktör 21

1.3.1.4. DAS 28 23

1.3.1.5. Morfoloji 24

1.3.1.6. Genetik 27

1.3.2. Romatoid Artrit Ġçin tedavi YaklaĢımları 28

iv

1.4. Periodontal Hastalık ve Romatoid Artrit Arasındaki 33

Ortak Patogenez

1.5. Ortak Patogenezde Konak Yanıtı 40

1.5.1. C Reaktif Protein (CRP) 40

1.5.2. Sitokinler 41

1.5.2.1. Ġnterlökin-1 (IL-1) 45

1.5.2.2. Tümör Nekrozis Faktör-α (TNF- α) 46

1.5.2.3. Ġnterlökin-2 (IL-2) 48

1.5.2.4. Ġnterlökin-4 (IL-4) 49

1.5.2.5. Ġnterlökin-6 (IL-6) 50

1.5.2.6. Ġnterlökin-8 (IL-8) 50

1.5.2.7. Ġnterlökin-10 (IL-10) 51

1.5.2.8. Ġnterlökin-12 (IL-12) 52

1.5.2.9. Prostoglandinler (PG) 52

1.5.2.10. Matriks Metalloproteinazlar (MMP) 53

1.5.2.11. Tip 1 Kollajen Karboksi Terminal Telopeptid 53

(ICTP) Seviyeleri

1.5.2.12. Fibrinojen 54

1.5.2.13. Isı ġok Proteinleri (HSP) 55

1.6. Periodontal Patojenler ve Romatoid Artrit 56

1.6.1. P. gingivalis: Periodontal Hastalıkta Birincil Patojen 58

1.6.2. P. gingivalis Romatoid Artrit ĠliĢkisi Hakkında Hipotez 58

1.7. Amaç 61

2. GEREÇ VE YÖNTEM 63

3. BULGULAR 69

3.1. Demografik bilgiler 69

3.2. Periodontal Değerlendirme 70

3.3. Laboratuvar Parametrelerin ve DAS 28 Skorunun 78

Değerlendirilmesi

3.4. Periodontal Ġndeksler ile DAS 28 Skorları ve 83

Laboratuvar Paramatrelerin ve Korelasyonları

4. TARTIŞMA 87

v

5. SONUÇ VE ÖNERİLER 107

ÖZET 110

SUMMARY 112

KAYNAKLAR 114

EKLER

Ek-1 Etik Kurul Onayı 125

Ek-2 BilgilendirilmiĢ Gönüllü Olur Formu 126

ÖZGEÇMİŞ 127

vi

ÖNSÖZ

Oldukça yoğun ve yorucu geçen doktora eğitimimin sonunda, bu eğitimin her

ne kadar yaĢamımdan çok Ģeyler götürdüğünü hissetsem de sonuçta geldiğim

noktanın, bana akademik ve mesleki klinik getirisinin çok değerli olduğunu

düĢünüyorum. Bununla birlikte aldığım eğitimi ve kazandığım akademik deneyimi,

lisans eğitimimden beri içinde bulunduğum ve artık kendimi bir parçası gibi

hissettiğim kurumda değerlendiremeyecek olmanın verdiği buruklukla yeni bir

hayata baĢlıyorum.

Doktora eğitimim boyunca, akademik danıĢmanlığının yanı sıra her konuda

görüĢ ve önerileriyle bana yardımcı olan ve her zaman desteğini hissettiğim sayın

hocam Prof. Dr. Meral GÜNHAN’a, gerek klinik çalıĢmalarımda, gerekse klinik dıĢı

hayatta benden desteğini hiçbir zaman esirgemeyen, aynı zamanda örnek kiĢiliği

benim için bir model teĢkil eden Prof. Dr. Murat AKKAYA’ya, anabilim dalı

baĢkanlığının yanı sıra klinik ve akademik yol göstericiliğiyle mesleğe ve hayata

bakıĢ tarzımın Ģekillenmesinde önemli katkısı olan Prof. Dr. Hamit BOSTANCI’ya,

lisans eğitimimde sorumlu öğretim üyesi olarak, periodontolojiye ilgimin

baĢlamasına ve bu alanında doktora eğitimi yapmaya karar vermemi sağlayan Prof.

Dr. Elif ÜNSAL’a, doktora eğitimimin baĢından beri, bana akademik çalıĢma

prensipleri ve akademik düĢünme biçimini öğreten, Doç. Dr. Cem GÜRGAN’a

teĢekkürü bir borç bilirim.

Lisans eğitimimden itibaren her zaman yanımda olan sevgili dostlarım Sayın

ġehnaz KAZOKOĞLU ve Sayın Tolga Han EDEBAL’a, doktora eğitimim boyunca

hep yanımda gördüğüm Dr. Ahu ADALI BEKĠT’e, tüm uyarılarıma karĢın beni

dinlemeyip iyi ki bu bölüme girmiĢ dediğim Sayın Mete TOPTAġ’a, doktora

eğitimim sırasında aynı kaderi ve dolayısıyla da acıyı paylaĢtığım arkadaĢlarım Sayın

Fatma BÖKE’ye ve Sayın Zeynep EROĞLU’na, paylaĢtığı her Ģey için Dr. Umut

ALTAY’a ve diğer asistan arkadaĢlarıma, birlikte mesai yapmaktan keyif aldığım,

Sayın Ali SAYAN ve tüm periodontoloji anabilim dalı personeline, doktora sırasında

zorlandığım, tökezlediğim zamanlarda yanımda olan herkese teĢekkür ederim.

Hayatımın her anında, aynı zamanda tüm eğitim yaĢamım boyunca arkamda

duran, hiçbir zaman, koĢul ve konumda desteklerini esirgemeyen, doktora

eğitimimde her türlü zorlukta bana güç veren ve en kötü zamanlarda bana destek olan

sevgili annem Funda Yasemin KARAKUġ, babam Mehmet KARAKUġ ve kardeĢim

Zeynep Özge KARAKUġ GÖÇMEN’e Ģükranlarımı sunarım.

vii

SİMGELER VE KISALTMALAR

AAP: American Academy of Periodontology

ACR: American College of Rheumatology

APP: Akut Faz Proteini

ARA: American Rheumatology Association

BOP: Sonlamada Kanama Ġndeksi

CCP: Siklik Strüline Peptid

CD: Cep Derinliği

CRP: C-Rektif Protein

DAS: Hastalık aktivite skoru

DMFT: Çürük, kayıp, dolgulu diĢler

EBV: Epstein-Barr virüsü

ESR: Eritrosit Sedimentasyon Hızı

GI: Gingival Ġndeks

GFC: DiĢeti oluğu sıvısı

HLA: Ġnsan Lökosit Antijeni

HSP: Isı ġok Protini

ICTP: Karboksi Terminal Peptid

IG: Ġmmünoglobülin

IL: Ġnterlökin

LPS: Lipopolisakkarit

MCP: Metakarpofalengeal

MMP: Matriks Metalloproteinaz

NSAI: Non-steroidal antienflamatuvar

viii

OA: Osteoartrit

PAD: Peptidilarjinin Deiminaz

PAI: Plazminojen aktivitör inhibitör

PG: Prostoglandin

PI: Plak Ġndeksi

PIP: Proksimal interfalengeal

PMNL: Polimorfonükleer Lökosit

RA: Romatoid Artrit

RF: Romatoid Faktör

SAA: Serum Amiloid A

SLE: Sistemik Lupus Eritamatozus

TIMP: Metalloproteinaz doku inhibitör

TNF: Tümör Nekrozis Faktör

t-PA: Doku tipi plazminojen aktivitör

VCAM: Vasküler Hücre Adezyon Molekülü

WBC: Beyaz Kan Hücresi Seviyesi

ix

ŞEKİLLER

ġekil 1.1. Gingivitis oluĢumu 2

ġekil 1.2. Periodontitis oluĢum mekanizması 5

ġekil 1.3. Periodontitis Patogenezi 7

ġekil 1.4. Periodontal enflamasyonun sistemik etkileri 11

ġekil 1.5. Romatoid artrite bağlı ileri derecede dejenere olmuĢ eklem 15

ġekil 1.6. Erken dönem romatoid artrit PIP eklemleri ve bileklerde 16

sinoviyal kalınlaĢma

ġekil 1.7. Sonraki dönem romatoid artrit önemli derecede 16

MCP eklem kalınlaĢması, sublüksasyon ve ulnar deviasyon

ġekil 1.8. Ġleri derecede romatoid artrit Ģiddeti tüm eklemlerde 16

deformasyon

ġekil 1.9. Eklemdeki enflamasyonun otoimmüniteyle iliĢkisi 20

ġekil 1.10. Romatoid artrit için tedavi yaklaĢımları 31

ġekil 1.11. Periodontal hastalık Romatoid artrit arasındaki ortak 38

patogenez

ġekil 1.12. IL-1’in romatoid artrit patogenezindeki etkileri 46

ġekil 1.13. TNF’in romatoid artrit patogenezindeki etkileri 47

ġekil 1.14. Fibrinojen üretimini etkileyen faktörler 54

ġekil 3.1. RA ve kontrol gruplarının cinsiyet dağılımı 69

ġekil 3.2. RA ve kontrol gruplarının diĢ fırçalama alıĢkanlıkları 70

ġekil 3.3. RA ve kontrol gruplarının arayüz temizlik alıĢkanlıkları 71

ġekil 3.4. RA ve kontrol gruplarının sigara alıĢkanlıkları 71

x

ġekil 3.5. RA ve kontrol gruplarında plak indeksi ve gingival indeksin 74

karĢılaĢtırılması

ġekil 3.6. RA ve kontrol gruplarında sondalamada kanama 74

ortalamalarının yüzdeleri

ġekil 3.7. RA ve kontrol gruplarında cep derinliği, ataĢman kaybı, ve 75

kemik kaybının karĢılaĢtırılması

ġekil 3.8. RA ve kontrol gruplarında kaybedilen diĢ sayısı ortalamalarının 75

karĢılaĢtırılması

ġekil 3.9. Romatoid Faktör değerleri 78

xi

Çizelgeler

Çizelge 1.1. Periodontal hastalık ve romatoid artrit patogenezindeki 37

ortak noktalar

Çizelge 1.2. Periodontal hastalık ve romatoid artrit ilerleme modelleri 39

Çizelge 1.3. IL-1 ve TNF-α’nın örtüĢen proenflamatuvar etkileri 48

Çizelge 3.1. ÇalıĢmaya katılan bireylerin yaĢ dağılımları 69

Çizelge 3.2. Plak indeksi, gingival indeks, sondalamada kanama, cep derinliği, 73

ataĢman kaybı, kemik kaybı değerleri ve süpürasyon ortalamaları

Çizelge 3.3. Romatoid artrit ve kontrol gruplarda periodontal tanı 76

Çizelge 3.4. Romatoid artrit hastalarında periodontal tanı 76

Çizelge 3.5. Kontrol grubunda periodontal tanı 77

Çizelge 3.6. Muayene edilip çalıĢmaya dahil edilmeyen tam diĢsiz RA 78

hastaları

Çizelge 3.7. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve 79

periodontitis açısından romatoid faktör pozitifliği

Çizelge 3.8. ESR değerleri 79

Çizelge 3.9. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis 80

açısından ortalama ESR değerleri

Çizelge 3.10. C reaktif protein düzeyi 80

Çizelge 3.11. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis 81

açısından ortalama CRP değerleri

Çizelge 3.12. Beyaz kan hücresi seviyeleri 81

Çizelge 3.13. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis 82

açısından ortalama WBC değerleri

xii

Çizelge 3.14. Romatoid artrit hastaları için hesaplanan DAS 28 değerleri 82

Çizelge 3.15. Romatoid artrit grubunda, gingivitis ve periodontitis açısından 83

ortalama DAS 28 değerleri

Çizelge 3.16. Periodontal parametreler ile laboratuvar tetkikler ve DAS 28 86

koreleasyonu

1

1. GİRİŞ

1.1. Periodontal hastalıklar:

Periodontal dokular, dişeti, alveoler kemik, periodontal ligament ve kök

yüzeyindeki sement dokularından oluşur.

Periodontal hastalıklar, toplumun çok büyük bir kısmını etkileyen,

mikrobiyal dental plakla birlikte, gram negatif (Gr (-)) ve gram pozitif (Gr (+))

bakterilerce periodontal dokularda yıkıma yol açan, kronik enflamatuvar

hastalıklardır. Mikrobiyal dental plaktaki olası periodontopatojenler dolayısıyla

lokal ve sistemik enflamasyon gelişir (Beck ve Offenbacher, 2001).

Periodontal hastalıklar;

Gingival hastalıklar

Kronik periodontitis

Agresif periodontitis

Sistemik hastalıklarla ilişkili periodontitis

Nekrotizan periodontal hastalıklar

Periodontal apseler

Endodontik lezyonlarla ilişkili periodontitis

Gelişimsel ya da kazanılmış bozukluk ve durumlar

olarak sınıflanır (American Academy of Periodontology Workshop, 1999).

2

1.1.1. Gingivitis

Plağa bağlı gingival hastalıklar ve plağa bağlı olmayan gingival

lezyonlar şeklinde ayrılır (American Academy of Periodontology Workshop,

1999).

Populasyonun % 90‟ından fazlasını etkileyen gingivitisin oluşumunda

bakteri türleri önemli değildir, plağa karşı enflamatuvar konak yanıtı oluşur.

Hastalık yüzeyel gingival dokularla sınırlıdır.

Plak birikimi arttıkça gingivitis yerleşik hale gelir (Brown ve Löe, 1993).

Bu durum her zaman periodontitis tablosuna ilerlememektedir. Mikrobiyal

dental plak, periodontal hastalığın primer etiyolojik ajanıdır. Plak

kompozisyonu gingivitistle birlikte Gram (-)‟e dönmüştür. Bunun sonucunda

plağa karşı nonspesifik bir yanıt oluşur.

Şekil 1.1. Gingivitis oluşum mekanizması

DENTAL PLAK

BĠYOFĠLM

DOKU VE KONAK

SAVUNMA

HÜCRELERĠ

LOKAL

SĠSTEMĠK

KONAĞIN

HÜCRESEL VE

ĠMMÜNOLOJĠK

FONKSĠYONLARI

HORMONLAR

ĠLAÇLAR

3

Gingivitiste klinik bulgular:

Renk değişikliği: Vaskülarizasyonun artışı nedeniyle koyu kırmızı bir

görüntü söz konusudur. Sondalamada kanamayla klinik olarak

saptanabilir.

Şekil değişikliği: Özellikle interpapiller bölgede ödem söz konusudur,

dişeti kenarının bıçak sırtı görüntüsü değişmiştir. Yüzey pürüzlülüğü

kaybolur.

Yapısal değişimler: Epitel ve bağ dokusunda değişiklikler meydana gelir.

Konum değişikliği: Dişeti marjininde koronal ya da apikal yönde

değişiklikler meydana gelebilir.

Mikroskobik olarak, enflamatuvar hücre infiltrasyonu ve eksuda çıkışı

olur. Enflamasyon sonucu bağ dokusu ve epitelde bozulma, fibrozis ve

bozulan bağ dokusu içine epitel proliferasyonu (rete peg) gerçekleşir.

Gingivitis, bu konumda ilerleme olmadan kalabilir ya da periodontitise

dönüşebilir (Page ve ark., 1997)

1.1.2. Periodontitis

Periodontitis, subgingival çevredeki gram negatif ve anaerobik

bakteriler nedeniyle, diş destek dokularının yıkımıyla sonuçlanan bağ

dokusunun kronik enfeksiyonudur (Loos ve ark., 2000).

Periodontitis, gingival enflamasyonla başlayıp, periodontal ligament ve

alveoler kemiğin bir kısmının ya da tamamının kaybı sonucu, dişlerin kaybına

yol açabilen bir hastalıktır. Periodontal cep formasyonu, ataşman kaybı ve

dişeti çekilmesi ile karakterizedir ve dişetinde eflamasyon, sondalamada

kanama ve alveoler kemikte kayıp görülür (Brown ve Loe, 1993).

4

Hastalığın kronik biçimi en sık görüleni olup erkeklerde daha sık

görülmektedir. Irksal olarak zencilerde beyazlara göre daha sık

gözlenmektedir (Armitage, 1999). Kronik periodontitisin uzun sürede oluşan

periodontal yıkım nedeniyle ileri yaşlarda görülme prevalansı oldukça

artmaktadır.

Periodontitiste yıkım, mikrobiyal dental plaktaki 400‟e yakın

bakteriden, periodontopatojen olduğu düşünülen 20 kadarı tarafından

gerçekleşmektedir. Bu bakterilerin belli başlıları, Porphyromonas gingivalis,

Camphylobacter rectus, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythensis,

Prevotella intermedia, spiroketler ve bazı bireylerde Aggregatibacter

actinomycetemcomitans‟tır (De Nardin, 2001).

Buna karşın konak yanıt ve çevresel faktörler periodontitisin başlaması

ve ilerlemesinde, periodontal yıkım mekanizmasında çok önemli bir role

sahiptir (Page ve ark., 1997). Periodontitiste konak yanıt mekanizmasındaki

farklılıklar ve bölgeye özel durumlar nedeniyle, hastalığın ilerleyişi değişiklik

göstermektedir (Kinane ve ark., 2001).

Subgingival floranın değişimiyle birlikte yıkım mekanizması başlar.

Periodontal dokulara invaze olan bakteriler, bakterilere ait virülans faktörleri

ve konağın immün yanıtıyla ortaya çıkan enflamatuvar yol periodontal doku

yıkımına yol açar. Konak yanıt doku için koruyucu olmasına karşın yıkıma da

neden olabilir. İleri vakalarda denge doku yıkımı yönünde bozulur (Löe ve

ark., 1978; Bartold ve ark., 1995).

5

Şekil 1.2. Periodontitis oluşum mekanizması

Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda orta düzeyde periodontitisin

erişkin populasyonda % 45 ila % 58 arasında olduğu ve gelişmiş ülkelerde

ileri derecede periodontitis oranının % 10 civarında olduğu rapor edilmiştir

(Beck ve Offenbacher, 2001).

Periodontitisin kronik tipi, yıllarca semptom vermeden ilerleyebilir,

bireyler hastalığın farkında olmayabilir. Belirti vermedikçe ya da akut

durumlar söz konusu olmadıkça fark edilemez, çoğu zaman periodontal

muayeneyle hastalığın varlığı anlaşılır. Yıkım bölgeye özeldir ve belli akut-

kronik periyodlarda ilerler, akut dönemlerde yıkım gerçekleşir (Clark ve ark.,

1993). Periodontitis teşhisi için, klinik olarak cep derinliğinde artış, ataşman

kaybı, radyografide alveoler kemik kaybı görülmesi yeterlidir (Champagne ve

ark., 2003).

Bu dönemlerde, anaerobik ve Gram (-) bakterilerin arttığı bir ortamda,

gingival dokulardaki enflamatuvar yanıtla birlikte, bağ dokusu ve alveoler

kemikte yıkım gözlenir. Ortaya çıkan bakteri ve lipopolisakkaritler (LPS)

sonucu, konak yanıtla birlikte nötrofil, lenfosit, makrofaj ve mast hücreleri

ortaya çıkar (De Nardin, 2001).

Plak Akümülasyonu

Bakteri Varlığı ve

Çoğalması

Bağ Dokusunda Yıkım

Ataşman Kaybı

6

Makrofaj ve PMNL‟lerin etkisiyle, İnterlökin 1α (IL-1α), İnterlökin 1β (IL-

1β), Tümör Nekrozis Faktör α (TNF-α), Interlökin 6 (IL-6) ve Matriks

Metalloproteinazlar (MMP) üretilir. İnterlökin 1 kemik rezorbsiyonundan

sorumlu görülmektedir. Yapılan çalışmalarda enflame periodontal dokuda

İnterlökin 6, İnterlökin 8, Prostoglandin E2 ve Tümör Nekrozis Faktör-α varlığı

saptanmıştır (De Nardin, 2001).

Cep epiteli ülsere, savunma infiltratları ortaya çıkmış, gingival eksuda

artmış, spontan ya da sondalamada kanama artmıştır. Cep epitelindeki

ülserasyon, bakterilerin ve virülans faktörlerinin apikale ve dolayısıyla genel

dolaşıma, ana kan damarları aracılığıyla da sisteme katılmasına aracılık

eder. Tüm ağızdaki periodontal ceplerin alanlarının toplamı, avuç içi kadar bir

alan oluşturduğu göz önüne alınırsa periodontal hastalığın sistemik yayılımı

öngörülebilir (Grossi ve ark., 2001). Hastalığın remisyon safhasıyla birlikte,

aktif olmayan stabil periyoda girilir.

Periodontal hastalıkla ilgili konak yanıtı etkileyen ve değiştiren,

çevresel ve genetik birçok neden sayılabilir. Konak yanıt mekanizmasındaki

hücre görevleri etkilenir, buna bağlı sitokin salınması ve immün yanıtta

değişiklikler meydana gelebilir (Mealey, 1999).

Hastalığa neden olan bakteri-konak etkileşimleri oldukça önemlidir.

Bakterinin varlığı ve etkisinin yanı sıra, konağın yanıtı ve bu yanıtla ortaya

çıkan savunma mekanizmasının etkinliği de göz önüne alınmalıdır. Bu

mekanizmanın etkinliğine göre;

Enfeksiyon ajanı bireyin vücudunda bulunur, immünolojik yanıt ve

doku yıkımı gözlenmeyebilir.

Konakta klinik olarak görülmeyen enfeksiyon vardır, immünolojik

yanıt vardır ve hastalık belirtisi oldukça azdır.

Enfeksiyon ajanına karşı konağın immünolojik yanıtı üst düzeyde

ve hastalık belirtileri bariz görülmektedir (Genco ve ark., 1988).

7

Şekil 1.3. Periodontitis Patogenezi

Kronik periodontitis lezyonlarındaki major doku yıkımı, monosit ve

makrofajları da içeren mononükleer fagositler, T ve B hücrelerinin

aktivasyonu yoluyla konak hücrelerinin defans mekanizmalarının çalışması

sonucunda oluşur. T hücreleri ve monositlerin en önemli etkilerinden birisi

enflamatuvar yanıtı değiştiren sitokinlerin sentezidir. T hücre fonksiyonu

sitokin profillerinin incelenmesiyle anlaşılabilir. Th1 klonları, IL-2, interferon ɣ

ve TNF-β‟yı ve Th2 klonları ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13‟ü üretir (Bozkurt

ve ark., 2006).

Bakteri

plağı

Konak

immüno-

enflammatu

var cevabı

Bağ

dokusu

ve

kemik

yıkımı

Hastalığın

klinik

belirtileri

Antikorlar

PMNL

Antijenler

LPS

Diğer

virulans

faktörler

Sitokinler

Prostogland

inler

MMP

ler

Çevresel kazanılmış risk faktörleri

Genetik risk faktörleri

Doku yıkım ürünleri ve Ekolojik faktörler

8

Periodontitis oluşumuyla lokal konak enflamatuvar mekanizmada

değişiklikler oluşur ve spesifik lokal konak cevabı gelişir , bunların etkisiyle

serum antikor yanıt ortaya çıkar (Ebersole ve Cappelli, 2000).

Proenflamatuvar sitokin salınması periodontitisin seyrini etkiler. Buna bağlı

oluşan konak yanıttaki bireysel modifikasyonlar dolayısıyla enflamatuvar

sitokin (akut faz proteinleri) salınması da etkilenir. Serum C-Rektif Protein

(CRP), firinojen artışı ve lökositoz görülür. CRP seviyesi, IL-6 ve lökosit

sayısı sistemik enflamasyonun birer göstergesi olarak sayılırlar (Loos ve ark.,

2000).

Agresif periodontal hastalıklarda hastalık şiddeti, plak miktarından

bağımsız olarak seyretmektedir. Bu hastalarda plak miktarına karşı konak

yanıtında defekt görülmektedir (Kornman ve ark., 1997).

1.1.3. Mikrobiyal Dental Plak

Temel olarak tükürük glikoproteinleri ve ekstraselüler polisakkarit

matriks içersindeki bakterilerden oluşur. En az 600 çeşit farklı bakteri türü

ağız içersindeki sağlık/hastalık dengesinde rol oynar.

Bakteriler periodontal yıkıma neden olabilmek için, dokulara

tutunabilmeli, burada çoğalabilmeli, diğer bakterilere göre etkinlik

sağlayabilmeli ve konak savunmasına karşı koyabilmelidir (Kinane, 2001).

Mikrobiyal dental plak periodontal hastalığın primer etiyolojik ajanıdır.

Sağlık durumunda Gram (+) bir flora söz konusudur. Mikrobiyal dental plak

florası gingivitiste Gram (-)‟e doğru döner. Periodontitiste ise flora Gram (-)

anaerobik bir hal alır ve bakteri populasyonu oldukça artmıştır. Tabloya

anaerobik spiril ve spiroketler eklenmiştir.

Periodontal sağlık ve hastalıklı bölgelerin plakları arasındaki diğer fark

ise mikroorganizmaların morfotipleridir. Hastalıklı bölgede sağlıklıya oranla

daha az kokoid hücreler, daha fazla motil rodlar ve spiroketler bulunur.

9

1.1.4. Enflamatuvar ve İmmünolojik Mediyatörler

Periodontitiste bağ dokusu ataşmanında kayıp epiteliyal ataşmanın

apikale migrasyonu, kök yüzeyi ve kemikte oluşan rezorbsiyon görülür.

Enflamatuvar sitokinler genel olarak dış etkenlerle uyarılan makrofaj

ve diğer hücrelerden hücresel yanıt kapsamında sentezlenirler. Humoral

sitokinler T lenfositler tarafından sentezlenir (Abbas ve ark.). Sitokinlerin,

sentezlendikleri bölgede, çevre dokularda ve dolaşıma katılarak da sistemik

etkileri bulunmaktadır. Temel görevleri özgün ve özgün olmayan immün

enflamatuvar yanıtı düzenlemektir. Birçok hücre tarafından sentezlenebildiği

gibi, birbirlerinin sentez ve etkinliklerini değiştirebilmekte, birbirlerini sinerjik

ve antagonist yönde etkileyebilmektedirler.

Dental plaktaki gram negatif periodontal patojenler gingival dokularda

enflematuvar yanıta neden olurlar. Bakteri ya da lipopolisakkaritler gibi

bakteri ürünleri, gingival dokuların içine girer ve nötrofil, lenfosit, makrofaj

mast hücresi infiltrasyonuyla karakterize enflamatuvar yanıtı stimüle ederler.

Bu P. gingivalis fimbrialarının ve lipopolisakkarit bağlayan proteine bağlanan

lipopolisakkaritlerin makrofaj yüzeyindeki CD14 reseptörünü etkileyerek

makrofajları tetiklemesini içerir. Makrofaj stimülasyonunun direkt etkileri ise,

IL-1α ve β, TNF-α, kemik rezorbsiyonunu stimüle eden IL-6 ve kollajen

yıkımına neden olan matriks metalloproteinaz (MMP) üretimidir. IL-1 kemik

rezorbsiyonu ve eicosanoid (örneğin PGE2) oluşumunu stimüle eden

multifaktöriyel bir proenflamatuvar sitokindir ve aynı zamanda immün yanıtın

birçok evresinde ortaya çıkmaktadır.

Periodontitiste, IL-1, IL-6, IL-11, IL-17 gibi enflamatuvar sitokinlerin

salınması kemik rezorbsiyonunun başlamasını sağlar. Buna karşın IL-4,

IL-10, IL-12, IL-13 ve IL-18, IF-β, IF-ɣ gibi antienflamatuvar sitokinler bu

mekanizmayı inhibe etmektedir (Lerner, 2006).

10

Periodontal dokularda IL-1 seviyesi yüksektir. Periodontal hastalığa

sahip bireylerde IL-1 polimorfizmi ve bunun sonucunda artmış IL-1 seviyesi

gösterilmiştir. IL-1 inhibitörlerinin periodontal hastalıkların şiddetini hastalığın

patogenezinde oynadığı kritik rol dolayısıyla azalttığı gözlenmiştir. IL-6

seviyeleri de IL-8, TNF, ve prostoglandin E2 seviyeleri gibi periodontal

hastalıklarda artmıştır. IL-6 seviyelerinin artması karaciğerden salınan akut

faz proteininin (APP) artması ile ilişkilidir (CRP düzeyi artmıştır).

1.1.5. Periodontal Hastalıkta İmmün Mediyatörler

Periodontal patojenler aynı zamanda yüksek seviyedeki serum Ig G

antikorları ile karakterize güçlü immün yanıtı da stimüle ederler. Enflamasyon

sonucu oluşan yara, bariyer görevi yapan gingival dokunun organizmaların

sistemik dolaşıma katılımına izin vermesine neden olur. İlave olarak

periodontal hastalıklar CD8 T-baskılayıcı hücre seviyesindeki artış CD4 T-

yardımcı hücre seviyesindeki azalmayla oluşan T hücre yanıtına neden

olmaktadır. Çevresel ve metabolik strese karşı ısı şok proteinleri (HSP)

oluşmaktadır. Bu moleküller prokaryottan ökaryota kadar değişen aminoasit

zincir uyumunu korur. Antijenik determinatlarını bakterilerin HSP‟leriyle,

enfekte konak dokulardaki HSP‟nin indüksiyonu, antikorların antijenlerle

çapraz reaksiyonu ve immün kompleks- immün kompleks bağımlı patolojilerin

düzenlenmesini sağlar (De Nardin, 2001).

Buna dayanarak periodontitis ile ilgili bakteriyel patojenler, spesifik

antikor üretimi ve hücresel immün yanıtın aktivasyonu ile sonuçlanan

immünolojik baskı proteinlerini ortaya çıkardığı söylenebilir.

11

1.2. Periodontal Hastalıklar ve Sistemik Hastalıklar

Arasındaki İlişkiler

Ağız kaynaklı enfeksiyonların birçok sistemik hastalıktan sorumlu

olduğu ilk kez 1900 yılında Dr. William Hunter tarafından ortaya atılmıştır.

Son dönemde yapılan çalışmalar periodontitisin lokal enfeksiyon ve doku

yıkımı dışında, çeşitli sistemik sorunların başlama ve ilerleyişinde rol

oynadığına dair kanıtlar ortaya koymuştur (Genco ve ark., 1999; Offenbacher

ve ark., 1996; Grossi ve ark., 1998). Periodontitis; atheroskleroz patogenezi,

koroner kalp hastalığı, diabet, solunum yolları hastalıkları, erken doğum,

düşük doğum ağırlığı ve romatoid artrit riskini anlamlı bir biçimde

arttırabilmektedir (Mattila ve ark., 1989; Beck ve ark., 1996; Offenbacher ve

ark., 1996; Hayes ve ark., 1998; Mercado ve ark., 2000).

Periodontitis, ya altında yatan hiperenflamatuvar özelliğin sonucu

olarak ya da sistemik enflamasyona katkıda bulunan faktör olarak

değerlendirilmelidir (Slade, Offenbacker, Beck ve ark., 2000).

Şekil 1.4. Periodontal enflamasyonun sistemik etkileri

Periodontal

enflamasyon

Bakteriyemi

(periodontopatojenler

ve ürünleri LPS)

Enflamatuvar

mediyatörler

(IL-1, IL-6, TNF-α)

Ġmmün yanıt

(periodontopatojenler)

Karaciğer

CRP

Serum Amiloid A

Fibrinojen

HEDEF

12

Periodontitisin sistemik etkileri konusunda çeşitli mekanizmalar öne

sürülmekle birlikte, asıl sistemik etkinin bu mekanizmaların bir kombinasyonu

olduğu şeklinde değerlendirmek daha doğru olacaktır.

Bu mekanizmalar;

Oral bakterilerin sistemik dolaşıma katılarak uzak bölgelere ulaşıp

enfeksiyona neden olması,

Bu bakterilerin ürünlerinin ya da konak savunma ürünlerinin

sistemik dolaşıma katılarak uzak bölgelere ulaşması,

Konak yanıtıyla birlikte oluşan enflamatuvar mediyatörlerin sisteme

salınması,

Enfeksiyonun yakın dokulara direkt yayılımı,

Ortak predispozan faktörlerin rolü

şeklinde açıklanabilir.

1.3. Romatolojik Hastalıklar

Romatolojik hastalıklar ilk farkına varılan hastalıklardandır. Hipokrat 4.

yüzyılda romatolojik hastalıkları teşhis etmiştir. Guilliaume Bailleu (1558-

1616) romatolojik hastalıkları “musculoskeletal sendrom” olarak

tanımlamıştır. Romatoloji, 1940‟ta Comroe tarafından tanımlandıktan sonra,

1949‟da Hollander tarafından ders kitaplarına taşınmıştır. Romatiod artritin ilk

kez klinik tanımlasının ise 1800 yılında Augustin-Jacop Landre Beauvais

tarafından tezinde yapıldığı düşünülmektedir.

Bilinmeyen etiyoloji ve klinik görünümdeki heterojenite dolayısıyla

romatolojik hastalık sınıflaması oldukça güçtür. Osteoartrit (OA) ve Romatoid

13

artrit (RA), en yüksek oranda görülen iki romatolojik hastalıktır. Bazı

osteoartrit ve romatoid artrit patolojileri arasında ayırıcı kriter bulunması

oldukça zor olmuştur (Sangha, 2000).

Romatolojik hastalık sınıflaması, anatomik yapılardaki anormalitelerin

gözlenmesi, şüpheli etiyolojik mekanizmaların ortaya çıkması, genetik

faktörler, enfeksiyöz ajanlar ve hastalığın klinik belirtilerinin doğasını içeren

klinik ve laboratuvar bulguların kombinasyonuyla yapılır. Şu anda Amerikan

Romatoloji Koleji‟nin (ACR) 1987‟de revize ettiği kriterler geçerlidir.

Osteoartrit ve romatoid artriti de içeren, sistemik lupus eritamatozus,

skleroderma, osteoporozis, sırt ağrısı, gut, fibromiyalji ve tendonit gibi yüzden

fazla otoimmün hastalık olmasından dolayı, hastalıklar arası açık bir sınır

yoktur.

1.3.1. Romatoid Artrit

Romatoid artrit, anatomik yapılar ile organ sistemlerindeki normal dışı

durum yanında bilinmeyen bir etiyolojik mekanizma ile ortaya çıkan ve

seyreden, genetik ve enfeksiyoz ajanlar ile ilişkili, sinovitis ve sinoviyal

membrandaki enflamatuvar infiltratın birikimi ve tutulumuyla ortaya çıkan ve

eklem yıkımına neden olan, kronik, multisistemik, otoimmün bir hastalıktır.

Birçok sistemik belirtisi olmasına karşın, romatoid artritin karakteristik doğası,

özellikle periferal eklemlerde, simetrik ve eroziv sinovitislerdir. Hastaların

çoğunda serum romatoid faktör düzeyleri yüksektir.

Romatoid artritin gelişim süreci, destrüktif potansiyelinden dolayı bir

miktar değişkenlik gösterebilir. Bazı vakalarda hafif oligoartiküler değişiklikler

sonucunda çok az eklem hasarı görülürken, bir kısmında, fonksiyonel eksiklik

ve güçsüzlükle ilerleyen poliartrit görülür.

Romatoid artrit için epidemiyolojik çalışmalar hastalığın ayırıcı

kriterlerine dayanmaktadır. Bu oldukça iddialı bir söylemdir, çünkü hastalık

için hiçbir etiyolojik ajan, tanımlama ya da özgün hiçbir klinik ve laboratuvar

14

özellik yoktur. Bu yüzden tanı, bazı klinik, laboratuvar ve radyolojik

anormalitelerin olup olmamasına bağlı olarak konulur. Epidemiyolojik olarak

en geniş romatoid artrit prevalansı belirleme çalışması 1958‟de Amerikan

Romatoloji Birliği (ARA) tarafından yapılmıştır. Bu epidemiyolojik çalışmada

dünya erişkin populasyonunun % 1-2‟sinin romatoid artritten etkilendiği

gösterilmiştir (Ropes, 1958)

1.3.1.1. Tanı Kriterleri

6 hafta boyunca, 1 saat süren sabah sertliği

6 hafta boyunca en az 3 eklemde artrit

6 hafta boyunca el bilek, metakarpofalengeal (MCP) ve proksimal

interfalengeal (PIP) eklemlerde artrit

6 hafta boyunca en az bir bölgede simetrik eklem tutulumu ve şişliği

Deri altı nodülleri

Serum romatoid faktör pozitifliği (kontrol vakalarında < % 5)

Radyolojik değişiklikler (el ve bileklerin anteroposterior radyografları)

(Arnett, 1988).

Tanının koyulabilmesi için bu yedi kriterden en az dördünün bulunması

gerekir. Sabah tutukluğu, romatoid artritin en temel semptomudur. Günün

erken saatlerinde görülür, 1-2 saatten önce düzelmez. Buna sinoviyumdaki

enflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi, enflamasyon

şiddetiyle ilgilidir. Sinovitisin kliniği öznel olabilir. Ağrı, hastanın en büyük

şikayetidir. Palpasyonda eklemler hassastır, palpasyonun zor olduğu

eklemlerde ise hareketle ağrı gözlenir. Hastalığın geç dönemlerinde, kronik

enflamasyonla birlikte sinoviyum damarlanmasında azalma, yerine

15

granülasyon dokusu ve fibrozis oluşumu sonucu bulgular azalabilir. Bununla

birlikte sabah olan tutukluk, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek

sedimantasyon, radyolojik olarak eklem harabiyeti görülmektedir. Eklemlerde

deformasyonlar, hastanın eklemi ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutması,

kıkırdak ve kemikteki yıkımla birlikte tendon, bağ ve kaslarda değişiklikler

oluşmaktadır (Gümüşdiş, 2003; Yavuz, 2002).

Şekil 1.5. Romatoid artrite bağlı ileri derecede dejenere olmuş eklem

Bu kriterlerin romatoid artriti diğer romatolojik hastalıklardan ayırma

spesifitesi % 89, sensitivitesi ise % 91-94 arasında değişmektedir. Romatoid

artritle en çok karşılaştırılması yapılan durumlar, osteoartrit, sistemik lupus

eritamatozus, psoriatik artrit, romatoid faktör negatif spondiloartropatiler, viral

enfeksiyonlar ve kondrokalsinozistir.

American Romatoloji Koleji kriterlerine göre işlev durumu sınıflaması:

1. Hasta tüm işlerini kendisi yapabilecek haldedir.

2. Hasta işini ve kişisel bakımını yapabilir, bazı fonksiyonlarda kısıtlılık

vardır.

3. Hasta kendine bakabilir, iş ve genel aktivitesi kısıtlıdır.

4. Hasta yatağa bağımlıdır, tekerlekli sandalye kullanır.

16

Şekil 1.6. Erken dönem romatoid artrit PIP eklemleri ve bileklerde sinoviyal

kalınlaşma

Şekil 1.7. Sonraki dönem romatoid artrit önemli derecede MCP eklem kalınlaşması,

sublüksasyon ve ulnar deviasyon

Şekil 1.8. İleri derecede romatoid artrit şiddeti tüm eklemlerde deformasyon

17

Eklem dışında görülen bulgulardan en sık olanı normokromik ve

normositik anemidir ve demir ve transferrin seviyesi düşüktür. Hastaların

yaklaşık yarısında romatoid nodüller görülür. Romatoid faktörün pozitif

olduğu hastalarda nodül varlığı en önemli bulgulardandır. Gözlerdeki

komplikasyonlar, özellikle göz kuruluğu, sık görülmektedir. Akciğerlerde

plevral effüzyon, pulmoner nodüller, bronşiyolitis obliterans, pulmoner

vaskülit görülebilir. En çok görülen kardiyak durum perikardittir. Nörolojik

olarak genelde periferik sinirler etkilenir. Kaslarda güçsüzlükler, lenflerde

lenfadenopatiler görülür (Koopman, 2001; Utsinger, 1985; Fresko, 2002).

Romatoid artritte kronik enflamasyonla birlikte hastaların bir kısmında

vaskülit ve vasküler hasarla birlikte atherosklerozis görülmektedir. Vasküler

yaralanmanın nedeni intimal tabakada, damar endoteline immün kompleksler

tutunmasıdır. Bunun sonucunda atherogenezis mekanizması başlamış olur.

Romatoid artrite özel bir laboratuvar testi yoktur. Kan tetkiklerinde,

normositik ya da mikrositik anemi, lökositoz ve trombositoz bulunabilir.

Eritrosit sedimentasyon düzeyleri yüksek ve CRP pozitiftir. Romatoid faktör

pozitifliğinin yüksek titreleri genellikle hastalık progresyonunu gösterir.

Genelde başlangıç aşamasında %70 oranında pozitiftir (Warren, 1997;

Ruddy, 2001).

Laboratuvar bulguları

C-reaktif protein (CRP): Tipik olarak 7 mg/L‟yi aşar; hastalığın

takibinde kullanılabilir.

Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR): Genellikle 30 mm/h‟i

geçmektedir; hastalığın takibinde kullanılabilir.

Hemoglobin/hematokrit: Düşüş vardır. Hemoglobin yaklaşık 10

g/dLdir, normokromik anemi, aynı zamanda normositik ya da

mikrositik olabilir.

18

Karaciğer fonksiyon testleri: Normal ya da hafifçe artmış alkalen

fosfataz mevcuttur.

Trombositler: Genellikle artmıştır.

Romatoid faktör (RF): Erken dönemde hastaların %30‟unda

negatiftir, bu hastalarda hastalık başlangıcından 6-12 ay sonra

tekrar edilebilir; pek çok durumda da pozitif olabilir (örneğin;

lupus, skleroderma, Sjögren sendromu, neoplaziler,

sarcoidosis, çeşitli viral, parazitik hastalıklar, ya da bakteriyal

infeksiyonlar); hastalık progresyonunun tam bir göstergesi

değildir.

Beyaz kan hücresi sayımı: Artmış olabilir.

Antisiklik sitrulline peptid antikorlar ile iyi koreledir; romatoid

faktör ile kombine kullanıldığında sensitivitesi artar; romatoid

faktörden daha spesifiktir; ancak teknik zorluk nedeniyle pek

çok laboratuvarda ölçülememektedir.

Antinükleer antikorlar: Romatoid artrit tanısında sınırlı değeri

vardır.

Kompleman düzeyleri: Normal ya da artmış olabilir.

İmmünoglobulinler: α-1 ve α-2 globulinler artabilir.

Sinoviyal sıvı incelemesi: Genellikle fibrin ağları olan saman

rengi sıvı gözlenir; oda ısısında pıhtılaşabilir; 5000-25000/mm3

beyaz hücre içerir; bunların da %85‟i polimorfonükleer lökosittir;

kültürde üreme olmaz; kristal yoktur; glukoz düzeyi tipik olarak

düşüktür.

İdrar incelemesi: Bağ dokusu hastalıklarında mikroskobik

hematüri ya da proteinüri olabilir (Rindflisch ve Muller, 2005).

Erken dönemde tutulan eklemlerde radyolojik olarak simetrik

jukstaartiküler osteoporoz ve erozyonlar görülebilir. Eklem aralıklarında

daralma, erozyon ve sinoviyal kistler mevcuttur.

19

1.3.1.2. Etiyopatogenez

İlk basamak bazal membranın, mikrovasküler bazal membran ve

interstisyuma ayrılmasıdır. Ayrılma matriks metalloproteinaz (MMP) enzimleri

ile oluşur. 20‟den fazla MMP enzimi vardır (Jackson ve ark., 2003). MMP‟ler

anjiogenezin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve MMP-9 (jelatinaz B)

ekstrasellüler matriksin çözünmesinde, yeni damar oluşumunun

başlangıcında ve devam etmesinde önemli görev alır. MMP‟ler hücreden

proenzim olarak salgılanarak, propeptid kısmının ayrılması ile aktive olur.

Kollajenaz, jelatinaz, membran tip matriks metalloproteinaz, anjiogenezde en

önemli MMP‟lerdir. Ayrıca serin proteinazlar da anjiogeneziste rol oynar.

Serin proteinazları, ürokinaz tipi ve doku tipi plazminojen aktivatörleri,

plasmin, trombin ve aktif protein C‟dir. Hem serin proteinazlar hem de MMP

endotel hücreleri dahil olmak üzere pek çok hücreden sekrete edilirler (Faser

ve ark., 2001).

Romatoid artritte erken bir bulgu olarak kan damarı miktarı artar.

Hiperplazik sinoviyumun ihtiyacının artmasına bağlı olarak dokunun

oksijenizasyonu ve beslenmesi için kan damarı sayısı kompenzatuvar olarak

artmaktadır. Ancak anjiogenez sinoviyal proliferasyonla eşzamanlı

ilerleyemez ve dokuda hipoperfüzyon ve hipoksiye yol açar (Paleolog ve

Miotla, 1999).

Oldukça düzenli bir süreç olan anjiogenezde çeşitli soluble ya da

insoluble faktörler rol oynar. Fizyolojik faktörlerden oksijen basıncı da

anjiogenezi etkiler. Artrit sinoviyumunda ve sinoviyal sıvıda hem aktivatör

hem de inhibitör faktörler tanımlanmıştır (Jackson ve ark., 2003). Sinoviyal

anjiogenez inhibitör ve aktivatör faktörler arasındaki denge ile sağlanır (Koch,

2000).

20

ġekil 1.9. Eklemdeki enflamasyonun otoimmüniteyle iliĢkisi

Romatoid artrit değişik otoantikorların bulunuşu ile karakterizedir. Son

yıllarda yapılan birçok araştırma ve inceleme, hastalığın patogenezini daha

açık bir biçimde ortaya koymaya başlamıştır. Son yıllarda tanımlanan

otoantikorlar bu açıdan oldukça anlamlıdır. Bunlardan bir kısmının romatoid

artrite özgü olduğu düşünülmektedir. Anti perinükleer faktör, diferansiye

yanak mukoza hücrelerinin sitoplazmasındaki granüllerin protein kısmına

karşı oluşan antikorlardır. Bu antikorun düzeyi indirekt immün floresans

yöntemiyle ölçülmektedir. Anti perinükleer faktör ölçümü teknik olarak güç

olması nedeniyle, rutin tanı kriteri olarak tercih edilmemektedir.

Profilaggrin, yanak mukozası yassı epitel hücrelerinin üst

tabakalarındaki keratohiyalin granüllerinde bulunur. Hücre matürasyonu

sırasında filaggrin alt birimlerine dönüşür. Daha sonra filaggrin yapısındaki

arginin aminoasit kalıntıları enzimatik olarak modifikasyona uğrayarak

sitrulline aminoasit oluşur. Filaggrin‟in otoantijenik yapı kazanması için

sitrülinilasyon gereklidir.

21

Kalpain, kalsiyum bağımlı bir nötral sistein proteinazdır. Romatoid

artritli sinoviyal dokuda fazlaca görülen bir proteazdır ve kıkırdak yıkımında

ana rolü oynamaktadır. Sinoviyum enflamasyonunda kalpain düzeyleri artar.

Kalpastatin ise kalpainin doğal bir inhibitörüdür ve romatoid atritlili olguların

serumunda kalpastatine karşı otoantikorlar saptanabilmektedir.

Siklik sitruline peptid (CCP) (Sa proteini), bir lif proteini olan vimentin‟in

sitrulin içeren formudur. Bu açıdan siklik sitruline peptid (CCP) otoantijen

ailesinin içerisinde yer almaktadır. Hastalığın erken döneminde Sa antijenine

rastlanabilmektedir. Anti-CCP antikorları, sitruline peptidlere karşı oluşan

otoantikorlardır.

Bu otoantikorlar, romatoid artrit için prognoz takibinde kullanılabilecek

iyi bir parametre olarak görülmektedir. Anti-CCP antikorları özellikle eroziv

romatoid artrit olgularında artma göstermektedir. Romatoid artritte anti-CCP,

romatoid faktör ile birlikte bakıldığında tanı ve prognoz açısından çok

önemlidir. Anti-CCP pozitif olan romatoid artritli olgularda radyolojik olarak da

eklem hasarı, negatif olanlara göre daha belirgindir. Bu, anti-CCP

antikorlarının hastalığın aktivitesinin değerlendirilmesinde önemli olduğunu

göstermektedir.

Özellikle sitrulline hedeflere karşı oluşan antikorların (antikeratin veya

sitrülline anti-filaggrin antikorları) romatoid artrit için yüksek spesifiteye sahip

olduğu düşünülmektedir ve peptidlere bağlanarak doku destrüksiyonuna

neden olabilmektedir (Steiner, 2002; Staikova, 2003).

1.3.1.3. Romatoid Faktör

Romatoid artritle birlikte IgM, IgG ve IgA romatoid faktör (RF) gibi

otoantikorlar sentezlenir ve romatoid artritli erişkinlerin 2/3‟ünden fazlasında

bulunur. Bu romatoid faktörler serumda IgG1, IgG2 ve IgG4'e kuvvetli, IgG3'e

ise zayıf bağlanırlar. Sinoviyumda üretilen RF'ler ise özellikle IgG3'e kuvvetli

bağlanırlar.

22

B hücreleri sinoviyal hücrelerin nispeten küçük bir bölümünü oluşturur.

Ancak immün kompleks oluşturan antikor üretimi nedeniyle lokal

enflamatuvar süreçte önemli rol oynarlar. Plazma hücreleri, diferansiye B

hücreleri romatoid artritli çoğu hastanın subintimasında bulunur. Yüzey

antijeni Romatoid faktör romatoid artritte sinoviyal B hücreler ve periferik

kandaki B hücreler tarafından üretilir (Jackson ve ark., 2003).

Sinoviyumda ve kıkırdakta da romatoid faktör içeren immün

komplekslerin saptanması ve romatoid faktörü üst düzeyde pozitif olan

hastaların klinik durumları ağır seyretmekte, bu da romatoid faktörün hastalık

gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Ancak romatoid faktör

yüksekliğinin romatoid artritte aktivite kriteri olarak iyi bir ölçü değildir ve

romatoid faktör yüksek bulunan olguda da romatoid artrit kliniği

gelişmeyebilmektedir (Gümüşdiş, 1999; Weyand ve ark., 1992).

RF yapımı romatoid artritin başlangıcından yıllarca önce olur.

Hastalarda asemptomatik eklemlerin sinoviyal biyopsilerinde romatoid

sinovitisin tipik görünümü saptanabilir. Başlangıçta bazı hastalar RA için

“seronegatif” iken, daha sonra “seropozitif” hale dönüşebilir, bu durum

nadirdir ve bu serolojik değişim hastalık aktivitesinin ilk yılında olur.

Popülasyon çalışmalarında RF, romatoid artritten daha sık bulunmuştur (% 3-

5); genel popülasyonda kadın ve erkeklerde seropozitiflik prevalansı hemen

hemen eşittir (Jackson ve ark., 2003).

Bazı çalışmalar periodontitiste romatoid faktör pozitifliği göstermektedir

(DeNardin ve ark., 1991; Davidson ve ark., 1994).

Romatoid faktörle ilişkili hastalıklar;

Romatizmal hastalıklar: Romatoid artrit, sistemik lupus

eritematosus, skleroderma, mikst konnektif doku hastalığı,

sjögren sendromu

Viral enfeksiyonlar: Edinsel immün yetmezlik sendromu,

mononükleozis, hepatitler, influenza, aşılanma sonrası

23

Paraziter infeksiyonlar: Tripanosomiazis, kalaazar, malarya,

şistozomiyazis, filariyazis.

Kronik bakteriyel enfeksiyonlar: Tüberküloz, lepra, sfiliz,

brusellozis, subakut bakteriyal endokarditis, salmonellozis

Neoplazmlarda radyasyon ve kemoterapi sonrası

Hiperglobulinemik Durumlar: Hipergammaglobulinemik

purpura, kriyoglobulinemi, kronik karaciğer hastalığı,

sarkoidozis, kronik pulmoner hastalıklar

Romatoid faktör tayininde en sık kullanılan test, lateks aglütinasyon

testidir. Genellikle 1:80 (60 IU)‟den yüksek titreler pozitif olarak kabul edilir.

Başlangıçtan beri yüksek seyreden RF titresi kötü prognostik göstergedir.

1.3.1.4. DAS28

Hastalık aktivite skorudur. Hastalığın o dönemdeki durumunun

belirlenmesinde kullanılır. DAS 28‟i hesaplamak için hastalık değişkenleri

hakkında bazı bilgilere ihtiyaç vardır. Şiş ve hassas eklem sayısı, hassas 28,

şiş 28 olarak incelenir. Hassas 28 ve şiş 28 sayımı aynı eklemleri içerir: Bu

eklemler; omuzlar (2 tane), dirsekler (2 tane), bilekler (2 tane),

metakarpofalengeal (MCP) (10 tane), proksimal interfalengeal (PIP) (10

tane), dizlerdir (2 tane). Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) ölçülür (mm/h).

İlave olarak, hastanın genel sağlık durumu ya da total hastalık aktivitesi,

Görülebilir Kıyas Skalasından (Visual Analogue Scale, VAS) elde edilir. Bu

veriler DAS 28 formülünde yerine koyularak ya da bilgisayar programı

kullanılarak hesaplanır. DAS 28, hastanın o andaki romatoid artrit hastalık

aktivitesi hakkında bilgi veren bir skala üzerinden 0‟dan 10‟a kadar sayı

bulunur.

DAS 28 skorları;

• Skor > 5,1: Yüksek hastalık aktivitesi,

24

• Skor 3,2 - 5,1 arasında: Orta hastalık aktivitesi,

• Skor 2,6 - 3,2 arasında: Hafif hastalık aktivitesi,

• Skor 0 - 2,6 arasında: Remisyon olarak değerlendirilir.

1.3.1.5. Morfoloji

Romatoid artrit tipik olarak başlıca el, el bileği, ayak, ayak bileği, dizler,

dirsekler ve omuzların küçük eklemlerini tutan simetrik artrit olarak ortaya

çıkar. Klasik olarak proksimal interfalangeal (PİF) ve metakarpofalangeal

(MKF) eklemler etkilenir; distal interfalangeal (DİF) eklemler ise korunur.

Aksiyal tutulum olursa üst servikal omurgayla sınırlı kalmaktadır. Benzer

şekilde kalça tutulumu hastalığın ilerleyen dönemlerinde gözlenebilmektedir

(Richard 2003). Romatoid artritte primer enflamasyon sahası eklemin kapalı

bölümünde bulunan sinoviyumdur (Paleolog, 1999).

Tutulan eklemler histolojik olarak :

• Sinoviyal hücre hiperplazisi ve proliferasyonu,

• Sinoviyumda CD4+ T hücreleri, plazma hücreleri ve

makrofajlardan meydana gelen yoğun perivasküler

iltihabi hücre infiltrasyonu (sıklıkla lenfoid folliküller),

• Anjiyogenez nedeniyle artmış vaskülarite,

• Sinoviyal yüzeyde ve eklem aralığında nötrofiller ve fibrin

kümelenmeleri,

• Kemik erozyonuna yol açan, artmış osteoklast aktivitesi

ile karakterli kronik sinovit gösterir (Richard, 2003).

Normal olarak sinoviyum mikrofibriller ve proteoglikan agregatları

içeren iyi organize bir matriksten meydana gelmiştir. Kıkırdak ve sinoviyum

25

arasındaki hiposelüler sıvı eklemi besler ve kayganlığı sağlar. Ancak

romatoid artrit gelişimi sırasında sinoviyal astar bölgesi aktif CD4+ T hücreleri

ve makrofajlar başta olmak üzere lenfohematopoetik orijinli hücrelerle infiltre

olur. Bu tipik infiltrasyon dolaşımdan gelen hücrelerde artışı ve sinoviyumdaki

hücre retansiyonunu yansıtır.

Sinoviyal sıvı polimorfonükleer lökositlerden zengin hale gelir ve eklem

şişliği ve ağrısına yol açan hacim artışına neden olur. Sonuçta; özellikle tip B

sinovyositler olmak üzere, sinoviyal hücrelerde aşırı hiperplazi vardır.

Sinoviyum 1-2 hücre kalınlığından 6-8 hücre kalınlığına kadar kalınlaşarak

“pannus” adı verilen aşırı infiltre hipervasküler granülasyon dokusunu

oluşturur (Paleolog, 1999).

Destrüktif metalloproteinazları kodlayan yüksek miktar mRNA içerir.

Pannus romatoid artrite hastır, diğer enflamatuvar artropatilerde lokal hasar

oluştursa da, bu histolojik görünüm özelliklerini göstermez (Jackson ve ark.,

2003).

Yaklaşık tüm çalışmalar, hastalık prevalansının % 0,5-1 arasında

olduğunu göstermektedir (Spector, 1990). Bununla birlikte, Aşağı Sahra

Afrika‟da ve Karayipli siyahlarda az, Amerika Birleşik Devletleri‟ndeki Pima

Indianlar‟da fazla olduğu görülmüştür (Silman 1993). Yaşa bağlı prevalansta

Amerika‟da 35 yaş altı erişkinlerde % 0,3, 65 yaş üstü erişkinlerde ise > % 10

görülmüştür (Engel ve ark., 1960). Bununla birlikte hastalık her yaşta ve her

iki cinste de görülmektedir. Hastalık genelde 20-50 yaşları arasında başlar.

Kadınlarda erkeklere göre yaklaşık üç kat fazla oranda görülür.

Premenopozal dönemde bu oran 5 ila 6 kata kadar çıkabilmektedir. Gebelikle

hastalığın yaklaşık % 75 oranında remisyon dönemine girmesine karşın

vakaların % 90‟ında gebelik sonrası aktive olmaktadır. Bazı çalışmalarda,

erken hamileliğin hastalık açısından risk azaltıcı bir faktör olduğu öne

sürülmüştür. Oral kontraseptiflerin bu mekanizmadaki etkileri ve koruyuculuk

iddiaları ise net değildir (Gümüşdiş, 2002). Yapılan bir çalışmada romatoid

artritli erkeklerde testesteron düzeyinin düşük olduğu gösterilmiştir (Harris,

26

1997). Bu etkiler östrojenin immün sistemi, özellikle de T lenfositleri aktive

edici etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Fakat androjenlerin bu

sistemi baskıladığının bilindiği göz önüne alınırsa, romatoid artritli erkeklerin

testesteron düzeylerinin düşük olması açıklanamaz.

Romatoid artritli hastaların Epstein-Barr virüsü ile enfekte B hücreleri

artmış, Anti-EBV titreleri yüksek görülmüştür. Kültür çalışmalarında hastaların

boğazlarında yüksek EBV değerleri görülmüş, bu virüslere karşı T lenfosit

yanıtları düşük görülmüştür (Gümüşdiş, 1999).

Bakteriyel ısı şoku proteini (HSP) olan, E.coli danj-HLA DR4 ilişkisiyle

EBV‟ye ait „gp110‟ proteiniyle HLA DR4 antijenik bağlanma bölgesi

arasındaki 5 amino-asitlik çapraz reaksiyondur. Bu çapraz reaksiyon aynı

epitopu taşıyan hastaların nedeniyle EBV‟ye tolerans gösterdikleri ve bu

toleransın hastalık etiyopatogenezini etkilediği öne sürülmüştür (Direskeneli).

Yapılan epidemiyolojik çalışmalar hastaların birinci derecedeki

yakınlarının toplum prevalansına göre daha fazla ve kardeşlerinin ortalama 6

kat daha fazla hastalık riskine sahip olduğunu göstermiş, bu nedenle de

romatoid artritin genetik paternini ortaya koymuşlardır. Monozigot ikizlerde,

dizigotlara göre 4 ila 5 kat fazla oranda hastalık riski bulunmaktadır (Gül ,

2002).

Hastalık ;

< % 1 oranında ilerlemeyen

% 9 oranında yavaş başlayan, sonra hızla ilerleyen

% 30 oranında yavaş başlayan, sonra lineer devam eden

% 11 oranında hızlı başlayan, sonra sabit devam eden

% 30 oranında hızlı başlayan, sonra azalan bir ilerleme sergileyen

% 20 oranında ise sigmoid biçimlerde görülür (Scott, 2000).

27

1.3.1.6. Genetik

HLA ile romatoid artrit patogenezi arasındaki mekanizma tam olarak

bilinmese de genetik açıdan hastalığa yatkılık % 30 ila % 50 arasında bu

bölge ile ilgili görülmüştür. Sinoviyal membrana T hücresi infiltrasyonu

ardından antijen sunucu hücre membranında bulunan HLA ile antijenleri

tanımaktadır. Antijen sunucu hücre içinde parçalanan 8-12 aminoasitlik bir

peptid haline gelen antijen, HLA sınıf I ya da HLA sınıf II molekülleri ile

bağlanır ve yüzeye taşınır. Bu kompleks daha sonra yüzeyde kendisine

uygun THR'lerini taşıyan T lenfositlerin uyarılmasını sağlar. HLA, T

reseptörleri aracılığı ile T hücrelerini uyarır ve sitokin, kollajenazlar, matriks

metalloproteinazlar gibi enzim ve romatoid faktör salınmasını sağlar. Peptid

ve onunla özdeşleşen ortak epitop içeren HLA molekülü böylece patojeniteye

yol açmaktadır. Başka bir görüşe göre de HLA sistemi timusta T hücrelerinin

oluşumuna ve niteliğine yön vererek hastalığa zemin hazırlamaktadır

(Direskeneli 2002). HLA DR-4 başlıca 5 alt gruba ayrılabilir: Dw 4, Dw l0, Dw

l3, Dw l4, Dw l5. Bu alt gruplardan Dw4 ve Dw14 ile RA arasındaki ilişki

birçok çalışmada gösterilmesine karşın Dw15 sadece Japonlar‟da RA ile

ilişkili bulunmuştur. Dw10 ve Dw13 ise hiçbir etnik grupta RA ile

ilişkilendirilmemiştir.

HLA DR4, RA için 3-6 kat risk oluşturmaktadır. Ancak her etnik grupta

HLA DR4 gösterilememiştir. Bu ırklarda da DR1,DR6 ve DR10 risk faktörü

olarak bulunmuştur.

HLA DR 4 bölgesinde antijenik peptitlerin sunulduğu ve immün sistem

tarafından görüldüğü bir platform vardır (DR lokusunun β zinciri). RA

hastalarının bazılarında, platformda ortak bir sekans (dizilim) bulunur. Bu

temel aa sekansı “ortak epitop” olarak adlandırılır.

Ortak epitopun insidanstan daha çok romatoid artritin şiddetini ve

sürekliliğini etkilediği düşünülmektedir. Ortak epitop pozitifliği olan hastalarda

28

negatif olanlarla kıyaslandığında, erozyon gelişme riskinin yaklaşık 2 kat

olduğu gösterilmiştir. Ortak epitopun spesifik bir peptide yüksek afinite ile

bağlandığı ve bu yolla otoimmün artrite yatkınlık oluşturduğu öne

sürülmektedir. Burada spesifik peptit, otoantijen olabilir ve bunlar klasik T

hücre aracılı otoimmün hastalığa neden olabilirler. (Lipsky, 2005; Gregersen,

1999).

1.3.2. Romatoid Artrit İçin Tedavi Yaklaşımları

Romatoid Artritte etiyoloji tam olarak belli olmadığı için, önleyici

tedbirler alınamamakta, kesin bir tedaviden ziyade semptomatik tedaviye

başlanmaktadır. Temel amaç, ağrı ve enflamasyonun giderilmesine ilaveten

eklem fonksiyonlarının da korunmasıdır. Hastalık, erken dönemde tanı

konmazsa ve tedavi edilmezse, ileri dönemlerde eklemlerde kalıcı ve ileri

derecede deformasyonlar oluşturur. Hastalık ilerleyişinde 3 önemli faktör

bulunmaktadır.

Erken tanı sonucu tedaviye hızla başlanılır. Böylece

eklemlerdeki deformasyonlar engellenir.

Prognoza ait faktörlerin belirlenmesi ile buna göre tedavi

seçenekleri belirlenir.

Prognozun kötü öngörüldüğü durumlarda, erken, hızlı ve

agresif tedaviyle iyi sonuçlar elde edilmektedir (Yazıcı 2003,

Gümüşdiş, 2003; Weinblatt, 1997; Paget, 1997).

Romatoid artritli hastaların çok az bir kısmı, tanı sonrası ilk 2 yıl

içerisinde spontan remisyona girerken, yaklaşık %20‟sinde kronik progresif

hastalık gelişebilir. Hastalığın erken kontrolü, morbidite ve mortaliteyi

azaltmak için önemli görülmektedir. Prognostik faktörlerin tanımlanması

romatoid artritli hastanın kötü prognoz geliştireceğini ve erken agresif

tedaviye ihtiyacı olacağını göstererek hastalığın sınırlandırılmasını

29

sağlayacaktır. Ayrıca daha iyi prognozlu hastaların aşırı tedavileri önlenerek

hem toksisite, hem de yüksek maliyet engellenmiş olur.

Romatoid artritte prognoz göstergeleri:

Enflamasyon (sinoviyal enflamasyon), erken eklem

hasarlarının nedenidir. Yüksek CRP değerleri kötü prognostik

değeri gösterir.

RF pozitifliği progresyonu arttırır.

Anti IL-1α düzeyi, IL-1α‟a bağlanarak etkinliğini azaltır.

HLA-DR4 ve HLA-DRB1*04 pozitifliği agresyonu gösterir.

Kadın cinsiyet prognoz açısından kötü görülür.

Başlangıç yaşının yükselmesi prognozu kötüleştirir.

Sinsi başlangıçta, akut başlangıca göre prognoz daha kötüdür.

Uzun süreli kronik sinovitte, eklem hasarı artar.

Ekstraartiküler tutulumda mortalite artar.

Eğitim seviyesinin düşük olması hastanın problem çözebilme

yeteneği ve stresle baş edebilme kapasitesini azaltır. Bu

hastalar takiplere düzenli gitmez, ilaçlarını düzenli kullanmaz.

COMP (kartilaj oligomerik matriks proteini), artiküler

kartilajda tip 2 kollajen liflerini bağlayarak stabilizasyonunu

sağlayan bir glikoproteindir.

CD4(+), CD28(-) T hücrelerin varlığı patolojik mekanizmaya

katkıda bulunur.

Makrofaj migrasyon inhibitör faktör (MIF), TNF-α, IFN-ɣ, IL-

1β, IL-6, IL-8, IL-12 gibi proenflamatuvar mediyatör yapımını

stimüle eder.

Fonksiyonel kapasite ölçümleri (Can ve ark., 2008).

Non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAI), anti-malaryal ilaçlar,

kortikosteroidler ve hastalık ilerleyişini modifiye edici ilaçlar (DMARD)

tedavide kullanılmaktadır.

30

Kolay kontrol edilebilir romatoid artrit baştan genel olarak birinci

basamak ilaçlarla ilerleme olmaksızın kontrol edilebilir. Bu ilaçlar aspirin,

naproksen, indometasin ve ibuprofen gibi steroid olmayan antienflamatuvar

ilaçlardır (NSAI). Romatoid artrit tedavisinde, NSAI olarak ilk bilinen ilaç olan

aspirin, Osler tarafından ilk kez 1892‟de kullanılmıştır. Bu ilaçların, araşidonik

asidin endoperoksitlere, prostaglandinlere ve tromboksanlara dönüşmesinde

rol alan siklooksijenaz üzerine inhibitör etkileri vardır. Ayrıca analjezik ve

antipretik etkileri de diğer önemli özellikleridir. Romatid artritte ortaya çıkan

yoğun ağrıları giderebilen NSAI‟lerin bu hastalığı tedavi edebilme gibi bir

özellikleri yoktur (Lipsky, 1991). Nonsteroid antienflamatuvar ilaçların IL–1,

IL–6 ve PGE2 gibi sitokinlerin sentezini baskılama özellikleri rapor edilmiştir

(Franklin ve ark., 1999). Bu ilaçlar, kültür ortamında insan gingival

fibroblastlardan IL–6 üretimini %20 oranında azaltmış, PGE2 üretimini ise

tamamen durdurmuştur (Czuszak ve ark., 1996). Jeffcoat ve ark., (1991)

periodontitis tedavisinde beş yıl süreyle NSAI kullanımını takip etmişler ve

ilaç alan bireylerde almayanlara göre daha az alveoler kemik kaybı olduğunu

rapor etmişlerdir (Yazıcı, 2003; Gümüşdiş, 2003; Weinblatt, 1997; Paget,

1997).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçtan sonra romatoid artrit tedavisinin

ikinci basamağında da hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla

kortikosteroidler gündeme gelmektedir. Hastalığı modifiye edici anti-

romatizmal ilaçlar kimyasal yapıları, farmakokinetikleri, toksisite profilleri ve

klinik endikasyonları oldukça farklı ilaçlardır. Hastalığı modifiye edici anti-

romatizmal ilaçlar ileri aşamadaki romatoid artritte görülen eklem

yapılarındaki yıkımı ve sinovitisi azaltarak ve eklem fonksiyonlarını

iyileştirerek en az bir yıl boyunca romatoid artritin seyrini değiştirebilirler

(Cash ve Klippel, 1994).

31

Şekil 1.10. Romatoid artrit için tedavi yaklaşımları

Hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar oldukça toksik ilaçlardır

ve bu yüzden romatoid artrit hastalarına 1–2 yıldan daha fazla kullanmaları

önerilmez. Bu ilaçların uzun dönemde kemik kayıplarını önleyip önleyemediği

tartışma konusudur.

Literatürde hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçların sistemik

uygulamasının periodontal dokular üzerine olan etkisini inceleyen çalışmalar

oldukça azdır (Mercado ve ark., 2003). Novak ve arkadaşları (1984), sistemik

altın tuzu uygulanmasıyla periodontal yıkımın önemli ölçüde azaldığını rapor

etmişlerdir. Romatoid artritin ikinci basamak tedavisinde kullanılan

kortikosteroidler de NSAI ilaçlar gibi, bir takım sitokinin sentezini inhibe

32

ederek güçlü anti-enflamatuvar etki gösterirler. Enflamasyonlu dişeti ve

periodontal ligamentteki fibroblastlar IL–1 ve TNF-α gibi proenflamatuvar

sitokinlerin sentezini uyarırlar. Ancak PGE2, T-hücre kaynaklı sitokinler ve

glukokortikoidler bu proenflamatuvar sitokinlerin sentezini azaltırlar.

İmmünosupresif ajanlar olmalarından dolayı kortikosteroidler, mikrobiyal

dental plağa karşı olan cevabı immün sistem üzerine olan etkilerini

değiştirebilirler (Okada ve ark., 1997).

Metotreksat, folik asit analoğudur. Aslında kanser kemoterapisinde

sitotoksik ajan olarak geliştirilmiş immünsupresif bir ilaçtır. En sık kullanılan

DMARD‟tır. Hastalığın seyrini değiştirir, enflamasyon ve yıkımı azaltır,

sitostatik etkileri vardır. Sinoviyal sıvıdaki IL-1 seviyesini azaltır.

Antienflamatuvar etki ilk planda, immünosupresif etkisi ise ikinci plandadır

(Conagan ve Brooks, 1995; Weinblatt, 2001).

Antimalaryal ilaçların tam etkileri bilinmemektedir, fakat fosfolipazı

baskılaması, nötrofil kemotaksisi ve fagositozunu engellemesi,

immünkompleksi engellemesi gibi etkileri vardır. Diğer DMARD‟lara göre

daha az etkinlikte görülmelerine karşın yan etkileri en az olandır. (Conagan

ve Brooks, 1995; Rynes, 1997).

Sulfapridin (antibiyotik), salisilik asidin (antienflamatuvar) birleşimi ile

romatoid artrit tedavisi için 1930 yılında yapılmıştır. RF değerlerini azalttığı

görülmüştür. Etkileri altın tuzlarına benzer (Day, 2001).

Kortikosteroidlerin antienflamatuvar ve immünosupresif etkileri vardır.

Başka hastalık olup olmadığı göz önüne alınarak kullanılır. Fosfolipazı inhibe

ederek, prostoglandin ve lökotrien sentezini inhibe eder. Nötrofillerin endotel

adezyonunu ve kemotaksisi engeller (Kirwan, 1995; Da Silva ve Bijlsma,

2000; . Laan, 1999).

Siklosporin-A, Azatioprin, Siklofosfamid, Leflunomide gibi

immünosupresifler ve altın tuzları, etanerccept, infiksimab gibi ilaçlar da

kullanılmaktadır. Bu ilaçların klinik kullanımı oldukça azdır. Ayrıca TNF

33

inhibitörleri de kullanılmaktadır, etkileri DMARD‟lara benzer. Çoğu zaman bu

ilaçların tek başına kullanılması hastalık ilerleyişini durdurmakta yetersiz

kalmakta, kombine ilaç kullanımı tavsiye edilmektedir (Weinblatt, 1999; ACR

Subcommittee on Rheumatoid Arthrtis Guidelines, 2002).

Romatoid artrit tedavisindeki medikasyonun aynı zamanda periodontal

dokular üzerine de etkileri bulunmaktadır. Kullanılan NSAI ilaçlar

siklooksijenaz inhibisyonu etkileriyle, özellikle PGE2‟nin baskılanması sonucu

periodonsiyumda uzun süreçte enflamasyonun, dolayısıyla da alveoler kemik

kaybının azalması söz konusudur. Bunun dışında, TNF-α gibi

proenflamatuvar sitokin sentezi inhibisyonu dolayısıyla da etkileri

görülmektedir.

Agresif periodontitis tedavisinde kullanılan tetrasiklinler, romatoid artrit

tedavisinde de kullanılmaktadır. Tetrasiklinler, DOS‟ta seruma göre yüksek

konsantrasyona ulaşmakta, ayrıca kollajenaz inhibisyonu dolayısıyla

periodonsiyumda etkileri görülmektedir. Bifosfonatların ise osteoklastları

inhibe ederek, hem kemik kaybı hem de kemik yoğunluğu üzerine etkileri

bulunmaktadır. Bunun yanı sıra TNF-α inhibitörleri de enflamasyon üzerine

etkileri dolayısıyla periodonsiyum üzerine etkilidir (Lipsky, 2007).

1.4. Periodontal Hastalık ve Romatoid Artrit Arasındaki Ortak

Patogenez

İlk kez 1982 yılında, Snyderman ve McCarty romatoid artrit ve

periodontitis arasındaki ortak enflamatuvar mekanizmaları

değerlendirmişlerdir. Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005) yaptığı çalışmada

sonuçlar periodontal hastalıkla, romatoid artrit arasındaki ilişkiyi ortaya

koymuş, veriler romatoid artritli hastaların olmayanlara göre daha fazla

periodontal hastalık, gingival kanama, kalkulus, diş ve alveoler kemik kaybı

riski taşıdığını göstermiştir.

34

Buna karşın Mercado ve arkadaşlarının (2001) yaptığı çalışmada plak

ve kanama skorlarında bir fark gözlenmezken, romatoid artrit grubunun

kontrol grubuna göre daha fazla diş kaybı ve cep derinliğine sahip olduğu

gözlenmiştir. Romatoid artrit aktivitesini gösteren şiş eklemler, sağlık

değerlendirme anketi, C reaktif protein seviyeleri ve eritrosit sedimentasyon

hızının periodontal kemik kaybıyla ilişkilendirilebileceğini öne sürmüşlerdir.

Ayrıca 2000 yılında yaptıkları başka bir çalışmada romatoid artrit insidansının

genel populasyonda %1 iken periodontitisten etkilenen hastalarda %3.95

olduğunu göstermişlerdir.

Fizyolojik olaylar sitokinlerin etkileri ile olmasına karşın, pro ve

antienflamatuvar sitokin dengelerinin değişmesi sonucu patofizyolojik olaylar

meydana gelmektedir. Periodontal dokularda ve sinoviyumdaki sitokin

değişimleri her iki hastalığın da patogenezinde önemli rol oynamakta olup,

her iki hastalığın da sitokin durumları benzerlik göstermektedir. Patogenezde

her iki hastalık için proenflamatuvar sitokinler artmış haldeyken,

antienflamatuvar sitokin seviyeleri düşüktür (Greenwald ve Kirkwood, 1999).

Bıyıklıoğlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hastaların DOS

örneklerinde t-PA, PAI-2, PGE2 ve IL-1β seviyeleri incelenmiştir. Bu

çalışmada t-PA seviyesi sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı

bir şekilde yüksek bulunmuştur. Romatoid artrtiti olan periodontitis hastaları

en yüksek seviyeyi göstermiştir. Aynı zamanda PAI-2 seviyeleri sağlıklı

kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sadece Romatoid artrit grubunda anlamlı

artış göstermiştir (Bıyıklıoğlu ve ark., 2006).

Miranda ve arkadaşları (2003), jüvenil idiopatik artriti olan ve olmayan

vakalarda klinik periodontal bulgular, ESR ve CRP „leri kaydetmişlerdir. Artritli

grupta ESR ve CRP değerlerini anlamlı olarak yüksek değerleri belirlenmiştir.

Ayrıca benzer plak ve kanama indeks değerlerine rağmen jüvenil idiopatik

artritli adölesanlarda sistemik olarak sağlıklı kontrollere göre daha fazla

ataşman kaybı olduğu sonucuna varmışlardır.

35

Romatoid artrit ve periodontal hastalık patogenezinde bağ dokusu

yıkım mekanizmasında sitokinlerin yanı sıra prostoglandin (özellikle PGE2) ve

MMP‟ler gibi diğer enflamatuvar mediyatörler de yer alır. Havemose-Poulsen

ve arkadaşlarının 2006 yılında yaptıkları çalışmada romatoid artritli genç

erişkinlerde anti-enflamatuvar ve antiromatik tedaviye karşın plak ve

periodontal enflamasyonun benzer olduğunu rapor etmişlerdir.

Romatoid artritli hastalarda uzun süreli kronik enflamasyon sonucu

kemik yapım prosedüründeki bozukluk ve yıkımın indüklenmesiyle,

osteoporoz riskinin arttığını destekleyen birçok çalışma bulunmaktadır.

Sistemik olarak özellikle normal olmayan sitokin (IL-1 gibi) salınması,

nötrofil fonksiyon bozukluğuna neden olan genetik polimorfizm ya da zayıf

immün cevaba ek olarak spesifik HLA fenotipi gibi değişmiş immün

fonksiyona ya da değişmiş bağ dokusu metabolizmasına sahip bireylerde bu

fonksiyonlarla ilişkili olan pek çok hastalığa bir eğilim vardır. Romatoid artrit

ve periodontitisin etiyolojileri farklı olmasına rağmen patogenezlerinin

birbirlerine benzerlikler göstermesi, romatoid artritli bireylerin periodontal

hastalık için ya da periodontal hastalıklı bireylerin romatoid artrit için bir risk

grubu olarak ortaya çıkabileceği tezini destekler niteliktedir (Mercado ve ark.,

2000). Ayrıca romatoid artritli pek çok hastada el bileği ve parmaklar

hastalıktan en çok etkilenen bölgelerden olduğu için bu hastalarda ister

istemez el hareketlerinde kısıtlanmalar söz konusu olacaktır. Bu da tabi ki

beraberinde oral hijyen prosedürlerinde yetersizliği getirecektir. Sonuç olarak

daha fazla plak ve daha fazla çürük diş için risk ortaya çıkmaktadır. (Sjöström

ve ark., 1989).

Her iki hastalıkta da genetik yatkınlıktan söz edilebilir. Özellikle

romatoid artritte hastaların büyük bir bölümünde HLA-DR4 lokasyonundan

kaynaklanan genetik bir ilişki saptanmıştır.

Ratlarda yapılan başka bir çalışmada artritle birlikte periodontal

dokularda artan sitokin ve MMP seviyeleri ve alveoler kemikte kayıpla ilişkili

olduğu görülmüştür (Walsh, 2005).

36

Romatoid artritin, vasküler sistem üzerine etkileri ve atheroskleroz

patogenezine etkisi dışında periodontal dokularda da vaskülarizasyon

üzerine etkisi olduğu, buna bağlı olarak da bölgedeki kapillerlerde de daralma

ve sayıca artış olabileceği öne sürülmüştür. Buna bağlı olarak gelişen

periodonsiyumdaki vasküler sirkülasyon değişikliği nedeniyle, periodontal

yıkım mekanizmaları üzerine etkisinin de değerlendirilmesi gerektiği

bildirilmektedir (Scardia ve Messina, 2007).

Periodontal hastalığın etiyolojisinin belli olması, buna karşın romatoid

artritte etiyolojinin tam olarak belli olmamasına ve immünogenetik nedenlere

dayandırılmasına karşın, her iki hastalık, seyir ve patogenez açısından

benzerlikler göstermektedir. Periodontal hastalıkta primer etiyolojik ajanın

mikrobiyal dental plak olmasına karşın, romatoid artritte herhangi bir dış

neden gösterilememiştir.

37

Çizelge 1.1. Periodontal hastalık ve romatoid artrit patogenezindeki ortak noktalar

Periodontal hastalık Romatoid artrit

Kronik eflamatuvar hastalık Kronik eflamatuvar hastalık

Etiyolojik ajan bakteriler Otoantikor üretiminde bakteri/ Peptid

Makrofaj ve dendritik hücrelerin rolü Makrofaj ve dendritik hücrelerin rolü

IL-1, TNF-α, PGE2 IL-1, TNF-α, PGE2

İmmün sistem dengesinin bozulması İmmün sistem dengesinin bozulması

Th1‟de azalma, Th2‟de artış Th1=Th2

Nitrik oksidin rolü Nitrik oksidin rolü

Genetik ve çevresel faktörler Genetik ve çevresel faktörler

Antijen/peptid varlığı Antijen/peptid varlığı

Görüldüğü gibi romatoid artrit ve periodontal hastalıkta benzer yol ve

mekanizmalar görülmektedir. Proenflamatuvar sitokin sentezindeki artış,

antienflamatuvar sitokinlerle aradaki dengenin bozulması sonucu yıkım

mekanizmaları harekete geçmekte, her iki hastalığın patogenezinde önemli

rol oynamaktadır. Patogenez sürecinde karşılaşılan değişik sitokin değerleri

ve aralarındaki bozulmuş denge gerek periodonsiyum, gerekse sinoviyal

sıvıda gözlenmektedir (Greenwald ve Kirkwood 1999).

38

Şekil 1.11. Periodontal hastalık Romatoid artrit arasındaki ortak patogenez

Genetik Yatkınlık (HLA-

DR4, IL-1)

Romatoid

Artrit

Gram (-) bakteriler

ve ürünleri

Tetikleyici

antijenler Periodontitis

Yükselmiş IL-1, IL-6,

TNF-α, PGE2 ve CRP

düzeyleri

Bağ dokusu ve

kemikte yıkım

Fonksiyon kaybı

Bağ dokusu ve

kemikte yıkım

Yükselmiş IL-1, IL-6,

TNF-α, PGE2 ve CRP

düzeyleri

Fonksiyon kaybı

Çevresel

faktörler

39

İlerleme modellerine bakıldığında, klinik ilerleyiş açısından her iki

hastalık da benzerlikler göstermektedir. Romatoid artrit de yine aynı şekilde

kendiliğinden sınırlanan romatoid artrit, kolay kontrol edilebilen romatoid artrit

ve ileri derecede romatoid artrit olmak üzere tiplerinden söz edilebilir

(Mercado ve ark., 2000).

Çizelge 1.2. Periodontal hastalık ve romatoid artrit ilerleme modelleri

Romatoid Artrit Periodontitis

Kendiliğinden sınırlanan RA

Hastalık başlar, fakat anlamlı bir zarara neden olacak biçimde ilerlemez.

İyi idame eden Periodontitis

Hastalık başlar, fakat basit bir tedaviyle çok az bir ilerlemeyle ya da hiç ilerleme olmadan kontrol edilebilir.

Kolay kontrol edilebilen RA

Hastalık yerleşiktir ama ilk basamak ilaç tedavisiyle kontrol edilebilir.

İlerleyen Periodontitis

Hastalık yerleşiktir, basit ve kompleks tedavilerle genel olarak kontrol altına alınır, buna karşın bu dönemde bir miktar yıkım oluşabilir.

İleri derecede RA

Hastalık yerleşiktir ve ilerlemeye devam etmektedir. İkinci basamak ilaç tedavisi hastalık ilerleyişini engellemede az bir miktar yardımcı olabilir.

Hızlı İlerleyen Periodontitis

Hastalık yerleşiktir, basit ve kompleks tedavilere karşın, ilerleme devam eder ve daha fazla doku yıkımına ve diş kaybına neden olur.

Tüm bunlarla birlikte romatoid artrit tedavisinde kullanılan NSAI‟ler ve

hastalığı modifiye eden ilaçların antienflamatuvar özelliklerinden dolayı

periodontal doku yıkımını azalttıkları gözlenmiştir.

Romatoid artrit hastalarında, hastalığın şiddetiyle orantılı olarak oral

hijyen prosedürlerinin uygulanmasındaki eksiklikten kaynaklanan periodontal

hastalık ve çürük oluşumu olasılığını arttırabilecek bir yol öne sürülmektedir.

40

Fakat bireyin bu durumda kalabilmesi için eklemlerde ileri derecede

deformasyon olması gerektiği ve bu durumun tüm romatoid artrit hastaları

için geçerli olamayacağı görülmektedir. Ayrıca yapılan çalışmalarda bu

hastaların oral hijyen performansları, iki hastalık arasındaki ilişkiyi net olarak

tanımlayamamaktadır (Arneberg 1992).

1.5. Ortak Patogenezde Konak Yanıtı

1.5.1. C-Reaktif Protein (CRP)

Akut faz reaksiyonu, organizmanın travma, yanık, bakteriyel, viral,

parazitik gibi çeşitli etkilere karşı verdiği hızlı bir reaksiyondur. Enfeksiyon

oluşumu ya da doku yaralanmasından hemen sonra oluşan, enflamatuvar

ajana karşı ya da doku iyileşmesine yardımcı olmak üzere sentezlenir

(Ebersole ve ark., 2002). Akut faz ürünleri etkene özgün değildir herhangi bir

nedene karşı durumun normale dönmesi için sentezlenir.

Akut faz salgılanmasını sağlayan mekanizma IL-1, Il-6, TNF-α gibi

proenflamatuvar sitokinlerdir (Koj, 1996). CRP, doku hasarı, enfeksiyon ve

enflamasyona karşı kuvvetli bir akut faz göstergesi olarak tanımlanır ve

gelecekteki birçok hastalığın habercisi olarak değerlendirilmektedir (Pepys ve

Hirscfield, 2003).

Alveoler kemik kaybı şiddeti dişeti oluğu sıvısında CRP seviyeleriyle

ilişkilendirilmiştir (Ebersole ve ark., 1997; Gleissner ve ark., 1998). CRP,

destrüktif hastalık için yüksek risk grubunda hastaları belirtir. (Johnson ve

ark., 1998). Buna karşın tanısal bir özgünlüğü bulunmamaktadır, hastalık

düzeyi ve tedaviye yanıtın izlenmesinde kullanılır. Diğer klinik ve laboratuvar

değerlerle birlikte değerlendirilmesi, hastalığa bağlı kriterlerin göz önünde

bulundurulması gerekmektedir. Nedenden 4 ila 6 saat sonra ortaya çıkar, 24

ila 72 saat arasında da en yüksek değerine ulaşır. Sağlıklı bireylerde eser

41

miktarda bulunup, enflamatuvar durumlarda sekresyonla birlikte düzeyi 500-

1000 kata kadar artabilir.

CRP düzeyini etkileyen faktörler;

Diğer enflamatuvar durumlar

Hastalığın süresi ve tipi

Hastanın yaşı

Sigara kullanımı

Hormon hipofonksiyonu

Hamilelik

Beslenme bozukluğu ve obezite

Ölçüm öncesi antibiyotik ve steroid kullanımıdır.

CRP ve radyografik değişiklikler incelendiğinde, CRP‟nin artışı

ilerleyen kemik erozyonları ile ilişkili görülmüştür (Amos ve ark. 1977).

Romatoid artritli hastalarda artan CRP‟nin baskılanması tabloyu

iyileştirmektedir (Devlin ve ark., 1997).

1.5.2. Sitokinler

Çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen ve salgılanan polipeptidler olan

sitokinler, enflamasyon, hücre büyümesi, iyileşmesi ve yaralanmaya karşı

sistemik yanıtı da içine alan immün ve enflamatuvar olayları düzenlerler.

Sitokinler hormona benzemekle beraber tam hormon değildirler. İlk olarak,

sadece lenfositlerin kaynak olduğu sanıldığından Lenfokin adı verilmiştir.

Daha sonra monositlerin de bu faktörleri ürettiği anlaşılmış ve monokin ismi

42

kullanılmıştır. Bugün bu mediyatörlerin sadece lenfoid hücreler tarafından

salgılanmadığı görülmüş ve sitokin ismi daha çok kullanılmaya başlanmıştır.

Sitokinler çok geniş bir protein grubu olmakla birlikte bu moleküllerin

ortak birçok özellikleri vardır.

Bağışıklık ve enflamatuvar yanıtların oluşmasını ve düzenlenmesini

sağlarlar. Doğal bağışıklıkta lipopolisakkarid gibi mikrobik ürünler

mononükleer fagositleri direkt olarak uyararak kendi sitokinlerini salgılatırlar.

T hücrelerinden türeyen sitokinler yabancı antijenlerin özel olarak

tanınmasına yanıt sonucu meydana gelirler. Sitokin salınması kısa, kendini

sınırlayan bir olgudur. Sitokinler depolanmazlar ve sentezleri yeni gen

tranksripsiyonu ile başlar. Bu nedenle sitokin salınması sürekli değildir,

sentezlendiğinde hızla salınırlar. Sitokinler birçok farklı hücre tiplerine etki

ederler, aynı hedef hücrede farklı etkileri vardır. Etkilerin bir kısmı aynı anda

meydana gelirken, bazı etkiler farklı zaman aralıklarıyla oluşabilir . Sitokinler

diğer sitokinlerin sentezini etkiler; sonra salınan bir sitokin ilk sitokinin

biyolojik etkisine ortam hazırlayabilir. Sitokinler genellikle diğer sitokinlerin

fonksiyonlarını etkilerler. Antagonistik, additif ya da sinerjik etki gösterebilirler.

Sitokinler, diğer polipeptid hormonlarda olduğu gibi hedef hücrenin

yüzeyindeki özel membran reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar.

Sitokini salgılayan hücre, kendisi (Otokrin etki), komşu hücre (parakrin etki)

ve dolaşıma salınan sitokinler tarafından uyarılan uzaktaki bir hücre

(Endokrin etki) olabilir.

Biyolojik etki oluşturabilmek için çok küçük miktarlarda sitokin

yeterlidir. Birçok sitokin reseptörünün ekspresyonu özel sinyaller tarafından

üretilir. Sitokinlere verilen hücresel yanıtların çoğu yeni mRNA ve protein

sentezini gerektirmektedir. Birçok hedef hücre için sitokinler hücre

bölünmesini düzenlerler, yani büyüme faktörü gibi etki ederler (Nororiha

1995, Oppenheim1994). Yine periodontal dokuların bakteri ve bakteri

ürünlerine karşı konak cevabı, periodontitiste, bağ dokusu ve alveoler

kemikte yıkımın temel nedenidir. Bu yıkım mekanizması proenflamatuvar ve

antienflamatuvar sitokinlerin dengesinin bozulmasıyla başlar. Yıkım

43

mekanizmasında yer alan ve bu mekanizmayı inhibe eden birincil sitokinler,

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-4, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra), TNF-α,

Transforming growth factor-beta (TGF-β), IFN-ɣ ve GM-CSF‟dir (Arend

1990).

Bu sitokinlerden özellikle IL-1 ve TNF-α‟nın birçok enfeksiyöz,

romatolojik ve otoimmün endokrin hastalıklarda rol oynadığı bilinmektedir

(Oppenheim, 1994). Enfeksiyöz ve enflamatuvar olaylardaki ateş, endojen

pirojenlerin salınmasına bağlıdır ve bunlardan en önemlisi IL-1‟dir.

Romatolojik hastalıklarda önemli rol oynayan sitokinlerden IL-1 ve TNF-α

eklemde sinoviyal proliferasyonu, prostaglandin ve kollajenaz üretimi, T

lenfositlerden lenfokin salınması (IFN, CSF, IL-2, IL-4, IL-5), B lenfosit

proliferasyonundan ve antikor üretiminden sorumludur. IL-6 ise B hücre

replikasyonu, diferansiyasyonu ve antikor üretimini etkiler, immün cevabı

stimüle etmede IL-1 ve TNF-α ile sinerjistik etki gösterir. IFN-ɣ

immünregülatör bir sitokindir ve en güçlü makrofaj aktivatörüdür. TGF-β, T

hücre proliferasyon ve lenfokin üretimini, B hücre proliferasyon ve antikor

üretimini, NK hücre aktivitesini inhibe eder. IL-8 ise bir kemokindir ve nötrofil,

T lenfosit ve bazofiller için kemoatraktandır. Bu bilgilerin ışığında sitokinlerin

kullanımının ya da inhibisyonunun bazı hastalıkların tedavisinde yeri

olabileceği düşünülmüştür (Arend, 1995; Powrie, 1993).

Sitokinlerin romatolojik hastalıkların tedavisinde etki şekilleri:

Sitokin üretiminin inhibisyonu

Sitokinlerin birbirlerine zıt etkileri

Sitokinlere protein bağlanması

Sitokinlere karşı antikorlar

Sitokin reseptör ekspresyonunun regülasyonu

Soluble sitokin reseptörleri

Sitokin reseptör antagonistleri

44

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde fibroblast ve kondrositlerin

kollajenaz üretimi doku hasarına katkıda bulunur. Tersine sinoviyal

fibroblastlarca kollajen üretimi iyileşme safhasının bir parçasıdır. TNF-α ve

IFN-ɣ ise romatoid sinoviyal fibroblastlarda TGF-β ile indüklenen kollajen ve

fibronektin sentezini engeller. Makrofajların ise cevabı değişkendir, hem IL-1

hem TNF-α bu hücrelerce kollajenaz üretimini başlatırlar. IL-4 ve IFN-ɣ ise bu

cevabı azaltırlar. Kronik periodontitis ve romatoid artrit gibi kronik

enflamatuvar hastalıkların patogenezine karşı immün yanıt hakkında son üç

dekattan beri çalışılmaktadır. Yerleşik periodontitis lezyonlarındaki major

doku yıkımı, monosit ve makrofajları da içeren mononükleer fagositler, T ve B

hücrelerinin aktivasyonu yoluyla konak hücrelerini etkilemektedir. T hücreleri

ve monositlerin en önemli etkilerinden birisi enflamatuvar yanıtı değiştiren

sitokinlerin sentezidir.

Son çalışmalar, romatoid artrit ve periodontitis arasındaki ilişkinin

anlaşılması için patogenezdeki benzerlikler üzerinedir. Her iki hastalıkta da

aktif doku yıkımı, doku infiltrasyonu ve enflamatuvar mediyatörler benzerdir.

IL-4 ve IL-10 gibi pro ve antienflamatuvar sitokinlerin eksikliğinin, romatoid

artritteki kronik sinovitiste enflamasyonun başlaması ve ilerlemesine katkıda

bulunduğu öne sürülmüştür. Gingival dokularda ve GCF‟de Th1, Th2 ve

monosit sitokinlerinin bulunması, pro ve antienflamatuvar sitokinleri

arasındaki dengesizlik sonucu, periodontal hastalıkta kollajen ve kemik

yıkımını etkileyebilmektedir (Gemmell ve Seymour, 2004).

Özetlemek gerekirse sitokinler ve antagonistlerinin hastalıklardaki rolü

için şu söylenebilir, sitokin ağı kendi kendini regüle etmektedir. Hastalıklarda

belli sitokinlerin aşırı etkileri, proenflamatuvar sitokinlerin kontrolsüz

üretimlerine ya da antienflamatuvar sitokinlerin yetersiz üretimlerine bağlı

olabilir. Ayrıca sitokinlerin etkileri üretim, proteine bağlanma, reseptör

ekspresyonu, soluble reseptör üretimi ve reseptöre bağlanma safhalarında

regüle edilebilir.

45

1.5.2.1. İnterlökin-1

Birçok çalışma periodontal hastalıkta interlökin-1‟in rolünü

değerlendirmiştir. Periodontitiste DOS IL-1 seviyesi, sağlıklı bölgelere göre

oldukça yüksek seviyelerde bulunmaktadır. Çalışmalar IL-1‟in iki alleli olan IL-

1α ve IL-1β‟nin birleşik polimorfizminin, periodontitis şiddetini arttırma riskiyle

ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu iki allel de aynı fonksiyona sahip

olmasına karşın, IL-1β daha fazla sentezlenir ve etkileri daha fazladır

(Tatakis 1993). Periodontal hastalık IL-1‟in potansiyel rolünü ve enflamatuvar

ilerleyişi işaret etmektedir. Enflamasyonla ilgili hücrelerin enfekte bölgeye

girişini sağlamak, yıkım mekanizmalarını düzenlemek, çeşitli hücrelerin

salgılarını düzenlemek, MMP salınmasını düzenlemek gibi birçok fonksiyonu

vardır. Bu nedenle araştırıcılar IL-1‟in genetik polimorfizminin sistemik

durumu, periodontal hastalık yoluyla etkileyebileceğini belirtmişlerdir.

IL-1 için spesifik bir reseptör antagonisti tanımlanmıştır. IL-1 reseptör

antagonistinin (IL-1ra) sekretuar ve intrasellüler iki yapısal varyantı vardır.

Sekretuar olanı monositler, intrasellüler formu keratinositler ve diğer epitelyal

hücreler salgılar. Her iki varyantın da plazma IL-1 reseptörlerine eşit afinite ile

bağlanabildiği ve IL-1‟in reseptöre bağlanmasını kompetetif olarak bloke ettiği

düşünülmektedir. Böylece IL-1‟i fizyolojik olarak dengeler. IL-1ra‟i IL-1

ailesinin bir üyesidir. İncelenen farklı hücre sistemlerinde saf reseptör

antagonisti olarak fonksiyon gördüğü bildirilmiştir (Arend 1995).

IL-1 yanıtının inhibisyonu için, hedef hücre reseptörlerinin IL-1‟e özel

olmasından ve hücre reseptörlerinden birkaçına IL-1 bağlanmasının yeterli

olmasından dolayı, IL-1ra seviyesinin, IL-1‟e göre 100 kat fazla olması

gereklidir. Çok sayıda IL-1 reseptörü bulunmasından dolayı tedavide

kullanılması için ekzojen IL-1ra‟nın fazla miktarlarda verilmesi gerekmektedir.

Romatoid artritte, patofizyolojik olaylarda IL-1 önemli bir mediyatördür.

IL-1ra ise IL-1‟in sinoviyal fibroblast ve kondrositlerce kollajenaz ve PGE2

üretimini indüklemesi şeklindeki etkisini bloke edebilir (Wooley 1993).

Endojen IL-1ra üretimi romatoid artritli hastaların hem sinoviyal sıvı, hem de

46

dokularında incelenmiştir. Aktif romatoid artritlilerin %80‟inin üstünde

sinoviyal sıvıda yüksek düzeyde IL-1ra saptanmıştır. Infeksiyöz ve

enflamatuvar non-romatoid hastalığı olanların %30‟unda yüksek bulunmuştur

(Arend, 1993).

Monosit ve Makrofajları aktive

eder

Fibroblast proliferasyonunu

indükler

Kondrositleri aktive eder

Osteoklastları aktive eder

Şekil 1.12. IL-1’in romatoid artrit patogenezindeki etkileri

1.5.2.2. Tümör Nekrozis Faktör-α

TNF-α, proenflamatuvar ve immünoregülatör olaylarda geniş bir

alanda etki göstermektedir. IL-1‟le birlikte, enflamatuvar eklem hastalıkta

patofizyoljik olaylarda biyolojik aktiviteyi paylaşırlar (Lombard ve ark. 1993).

Aynı IL-1 gibi immün sistemde oldukça etkilidir. T hücre proliferasyonunda,

MHC1 ve MHC2 ekspresyonunda artış, IL-1, IL-2, IL-6 ve IL-8 sentezini

uyarır. Ayrıca MMP salınmasını indükler (Duff 1993).

Periodontal dokulardaki hasarların iyileşme sürecinde negatif yönde

bir etkisi olduğu gösterilmiştir (Matsumoto ve ark. 1996). Periodontal hasarın

henüz klinik olarak saptanamadığı evrede görülmesi, periodontal hastalık

açısından bir işaret olarak nitelendirilebileceğini ortaya koymuştur. Yapılan

hayvan çalışmalarında deneysel olarak oluşturulan periodontitiste konak

yanıtın, dolayısıyla da yıkımın indüklenmesini sağlamıştır (Rossomando ve

ark., 1990).

IL-1

Enflamasyon Sinoviyal Pannus

formasyonu

Kıkırdak

yıkımı

Kemik

rezorbsiyonu

47

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde yüksek TNF düzeyleri, IL-1

sentezine neden olmaktadır. Ayrıca sinoviyal sıvılarda da TNF-α seviyesi

yüksektir (Duff, 1993). Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, sinoviyal eklem

aralığına TNF-α ve IL-1 enjekte edildiğinde, eklem boşluğuna lökosit

infiltrasyonu ile sinovit gelişmiştir (Brennan ve ark. 1992). IL-1 ve TNF-α‟nın

herhangi birisinin aşırı sentezinin diğerinin sentezini arttırdığı gözlenmiştir.

TNF-α romatoid artrit patogenezinde

PGE2 ve kollajenaz yapımını arttırır dolayısıyla kıkırdakta

harabiyete neden olur.

Osteoklastları aktive eder, kemikte rezorbsiyona neden olur.

IL-1 yapımını uyarır.

HLA sınıf 1 ve 2 ekspresyonunu arttırır.

Adezyon molekülü ICAM‟i uyarır.

T hücre ve B hücre aktivasyonunu arttırır.

Şekil 1.13. TNF’in romatoid artrit patogenezindeki etkileri

TNF

Osteoklastlar Sinovisitler

Kondrositler

Kemikte

erozyon

Eklem aralığında

daralma

Kartilaj

degradasyonu

Kemik

rezorbsiyonu

Enflame ağrılı

eklem

Eklemde

enflamasyon

48

IL-1‟in; TNF-‟a göre daha fazla destrüksiyonuna neden olduğu ve

serum düzeylerinin hastalık aktivitesi ve radyolojik progresyon ile ilişkili

olduğu düşünülmektedir.

TNF-‟nın ise; destrüksiyondan daha fazla oranda proliferasyondan

sorumlu olduğu ve enflamasyonu arttırdığı düşünülmektedir. TNF- düzeyi ile

hastalık aktivitesi arasında ilişki gösterilirken eklem hasarı ile

gösterilememiştir.

Çizelge 1.3. IL-1 ve TNF-α’nın örtüşen proenflamatuvar etkileri Gabay C, Arend WP

Sitokin Romatoid artritteki rolü

IL-1 ve TNF-α ↑ COX-2, ↑ PGE2,

↑ Nitrik oksit (NO),

↑ Adezyon molekülleri, ↑ IL-6,

↑ Kemokinler, ↑ Kollajenazlar

IL-1 ↑ TNF-α, ↑ Osteoklas aktivasyonu,

↑ Antijenik faktörler

TNF-α ↑ IL-1, ↑ Apoptozis

1.5.2.3. İnterlökin-2

Antijen ya da mitojenin, T lenfositlerine bağlanması, T hücre

aktivasyonunu uyarmakta ve bu aktivasyonu takiben T lenfositlerince IL-2

sentez edilmektedir. İnterlökin-2'nin biyolojik görevini yapabilmesi için yüksek

afiniteli spesifik reseptörlerine bağlanması gereklidir. İnterlökin-2 reseptörleri,

timositler, aktif T ve B lenfositler ve natural killer hücrelerinin yüzeyinde

bulunur. İstirahat halindeki T lenfositler IL-2R taşımazlar, ancak antijen ya da

mitojenle karşılaştıklarında, IL-2R'lerin hızla yüzeylerinde eksprese ederler,

49

İnterlökin-2, bu reseptörlere bağlanarak T hücre proliferasyonunu başlatır

(Düzgün ve ark., 1992).

1.5.2.4. İnterlökin-4

IL-4‟ün artışı, Th2 hücrelerinin stimüle eder ve Th1 hücreleri,

monosit/makrofajların fonksiyonlarını engeller. IL-4 eksikliğinin periodontal

dokularda, makrofaj akümülasyonuna, artmış CD14 salınması ve PGE2,

TNF-α ve IL-1β gibi enflamatuvar mediyatörlerin fazla salınmasına neden

olabilceği rapor edilmiştir. B hücrelerini aktive eder. Proenflamatuvar

sitokinlerin yapımını engelleyerek enflamatuvar proçesi inhibe eder.

Periodontitiste enflamasyon varlığında IL-4 seviyeleri, sağlıklı bölgelere göre

oldukça düşüktür. Tedaviyle ve periodonsiyumdaki iyileşmeyle birlikte IL-4

seviyeside artış gözlenmektedir. IL-10 da Th1 ve monosit/makrofaj ürünleri

için potansiyel inhibitördür. Periodontal enflamasyonun düzenlenmesine

etkisi ortaya konmaktadır.

. IL-4 ve IL-10 gibi pro ve antienflamatuvar sitokinlerin eksikliğinin,

RA‟daki kronik sinovitiste enflamasyonun başlaması ve ilerlemesine katkıda

bulunduğu öne sürülmüştür. Gingival dokularda ve GCF‟de Th1, Th2 ve

monosit sitokinlerinin bulunması, pro ve antienflamatuvar sitokinler

arasındaki dengesizlik sonucu, periodontal hastalıkta kollajen ve kemik

yıkımını etkileyebilmektedir.

Dişeti oluğu sıvısı IL-4 seviyelerini değerlendiren birçok çalışma

yapılmıştır. Salvi ve arkadaşları (1998) IL-4‟ün yokluğunun makrofajların

akümülasyonunu arttırdığını, CD14 ekspresyonunu arttırıp periodontal doku

yıkımında anahtar rol oynadığını bulmuştur. Son zamanlarda yapılan

çalışmalarda dişeti oluğu sıvısında IL-4 ileri periodontitis hastalarında

rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada en düşük IL-4 seviyesi kronik

periodontitis grubunda gözlenmiştir. RA patogenezi de IL-4 seviyeleriyle ilgili

bulunmuştur.

50

Fizyolojik koşullarda, proenflamatuvar sitokinler, IL-4, IL-10, IL-11,

IL-13 gibi antienflamatuvar sitokinlerle denge halindedir. Hem romatoid

artritte hem de kronik periodontitiste enflamasyonun başlaması ve ilerlemesi

antienflamatuvar sitokinlerin düzgün olmayan yanıtına bağlanabilir (Bozkurt

ve ark., 2006).

1.5.2.5. İnterlökin-6

Monosit, fibroblast ve endotel hücreleri gibi birçok hücrenin

uyarılmasıyla sentezlenir. İlk olarak B hücrelerinden antikor salınmasını

arttırmasından dolayı B hücre farklılaşma faktörü olarak tanımlanmıştır.

Sonradan yapılan çalışmalarda, T hücreleri, megakaryositler ve diğer

hemopoetik hücreler üzerine proliferasyon ve diferansiyasyon etkileri, hepatik

akut faz proteinlerinin ve plazma hücreleri tarafından immünoglobulinlerin

yapımını uyardığı görülmüştür. Osteoklast aktivitesi üzerine etkileri nedeniyle

kemik rezorbsiyonunda da rol oynar (Dasgupta ve ark., 1992).

Periodontal yıkım bölgelerinde, sağlıklı bölgelere göre IL-6

seviyelerinin arttığı görülmüştür (Bozkurt ve ark., 2000). Romatoid artritli

eklemlerden alınan enflame sıvılarda serum seviyelerinin 1000 katına kadar

ulaştığı saptanmıştır. IL-6 romatoid artritte akut faz yanıtının ana aracıları

olarak görülmektedir. IL-1 ve TNF-α‟nın tek başına, akut faz proteinlerinin

salınmasında rollerinin kısıtlı olmasına karşın, monositler ve IL-6 akut faz

proteinlerinin görülmesinde güçlü bir uyarandır (Emery ve Luqmani, 1993).

1.5.2.6. İnterlökin-8

Çeşitli proenflamatuvar sitokinlerin etkileriyle, makrofajlarca salınır.

Enflamatuvar mekanizma içinde yer alırlar. Yıkım mekanizmaları içinde

nötrofil ve makrofajların kemotasisinden sorumludur. Bu yüzden nötrofil

51

kemotaktik faktör olarak da bilinirler. Özellikle periodontal hastalıklarda

kollajen yıkımıyla ilişkili bulunmuştur (Takahashi ve ark., 2005).

P. gingivalis epitelden IL-8 salınmasını engelleyerek lökositin

transepiteliyal migrasyonunu engeller. IL-8 ise bir kemokindir ve nötrofil, T

lenfosit ve bazofiller için kemoatraktandır.

Hipoksik stimülasyon sonucu RA sinovyumundan pek çok sitokin

eksprese edilir. IL-8, fibroblast büyüme faktörü, TNF-α gibi. Bunlar da kan

damarı proliferasyonunu arttırır. Diğer anjiogenez faktörleri soluble E selektin,

soluble VCAM (Vasküler Hücre Adezyon Molekülü) romatoid artritte üretilir ve

anjiogenezin başlamasına katkıda bulunurlar.

Kemoatraktan sitokin salınmasının artışı nedeniyle IL-8 sinoviyumda

bol miktarda lökosit infiltrasyonu mevcuttur. Bu durum destrüksiyonu

destekler niteliktedir (Jackson ve ark., 2003).

1.5.2.7. İnterlökin-10

Monosit ve makrofajların işlevlerinin inhibisyonunda önemli yere

sahiptir. İn-vitro koşullarda, proenflamatuvar stokin sentezini ve kemik

rezorbsiyonu inhibe eden, potansiyel bir antienflamatuvar sitokindir. Cutler ve

arkadaşları (2000) klinik parametrelerdeki gelişmelerin, proenflamatuvar

sitokinlerin azalması ve IL-10 seviyelerindeki artışla ilgili olduğunu öne

sürmüştür. Ayrıca IL-10‟un düşük seviyelerinin hastalık ilerleyişini ve

gingivitisin periodontitise dönüşünü etkileyebileceği, dolayısıyla da bu

sitokinin periodontal hastalığın kontrolünde temel öneminin olduğu öne

sürülmektedir (De Waal Malefyt, 1991). Bir çalışmada, dişeti oluğu sıvısında

IL-10 seviyeleri, kronik periodontitis ve romatoid artritli hastalarda, sağlıklılara

göre daha az bulunmuştur. IL-10 yokluğu romatoid artrit hastalarında

enflamasyon ilerlemesi ve doku yıkımını arttırmıştır. Yine bu çalışma, IL-

10‟un periodontal hastalık patogenezinin bir kısmındaki inhibisyon rolünün

açıklanmasını ortaya koymuştur (Bozkurt ve ark., 2006).

52

Çalışmalar IL-10‟un immünsupresyon özelliğini de ortaya koymaktadır.

T hücreleri üzerine etkileri, proenflamatuvar sitokinlerin salınması ve

aktivasyonu üzerine inhibisyon potansiyelleri, yıkım ilerleyişindeki

mekanizmaları inhibe etmeleri, IL-1ra gibi reseptör antijenlerinin yapımını

indüklemeleri, kemik yıkım hücrelerinin proliferasyonunu engellemeleri gibi

fonksiyonları bulunmaktadır (Gemmel ve Seymour, 1998).

1.5.2.8. İnterlökin-12

IL-12‟nin artmış seviyeleri genel olarak hücresel immün yanıt (Th1),

azalmış seviyeleri de humoral immün yanıt (Th2) ile ilişkilidir. Diğer taraftan,

eşit oranlı kompleksler aşırı IL-4 ve IL-10 yanıt artışıyla karakterize Th2 yanıt

paternini göstermiştir. Bu yüzden IL-12 inatçı bir enfeksiyonla karşı karşıya

kalındığında meydana gelen immün yanıtı sağlamaktadır.

1.5.2.9. Prostoglandinler

Proenflamatuvar sitokinler etkisiyle prostoglandinler sentezlenir.

Araşidonik asit metabolizması sonucu ortaya çıkarlar. Vazodilatasyon

potansiyelleri vardır. Prostoglandinler çeşitli hücrelerden sitokin üretimine

neden olurlar. Fibroblast ve osteoklastlardan IL-1β ve MMP salınmasını

sağlarlar.

Özellikle PGE2 periodontitiste doku yıkımında rol almaktadır. PGE2

düzeyinin periodontal hastalığın ilerlemesiyle birlikte oldukça yüksek

konsantrasyonlara ulaştığı gösterilmiştir (Offenbacher ve ark., 1993).

Periodontitiste dişeti oluğu sıvısındaki konsantrasyonları oldukça artmaktadır.

Romatoid artritte görülen kemik rezorbsiyonu ve kıkırdak harabiyetinin

bir kısmından sorumlu olabilirler (Dayer ve ark., 1986).

53

1.5.2.10. Matriks Metalloproteinazlar (MMP)

Ekstraselüler matriks proteinleri ve proteoglikanları içeren,

organizmalara sadece yapısal destek sağlamakla kalmayıp aynı zamanda

hücre proliferasyonu, farklılaşması ve migrasyonu ile yapışma, doku

morfogenezi gibi pek çok biyolojik olayda etkili bir oluşumdur. Proenzim

olarak fibroblastlar, osteoblastlar, kondrositler, endotel hücreleri, makrofajlar

ve nötrofiller gibi çeşitli bağ dokusu hücrelerinden salgılanırlar.

Prostoglandinlerin etkisiyle salınırlar. MMP ailesi 18 üye içerir, bunlar

kollajenaz (MMP 1, MMP 8, MMP 13), gelatinaz (MMP 2, MMP 9),

stromelysinler (MMP 3, MMP 10, MMP 11) ve membran tip metalloproteinaz

1-5 olmak üzere 4 gruba ayrılabilir (Evans ve ark., 1997).

Periodontal yıkım ve romatoid artritte kıkırdak ve kemikteki yıkım

mekanizmaları içerisinde eksraseluler matriksin yıkımında rol alırlar. Eklem

hasarının mediyatörü özellikle kollajenazdır. Romatoid artritte enflamasyon

durumunda sinoviya polimorfonükleer lökositlerle doludur ve proteinazlar bu

hücrelerden ve makrofajlardan salınarak eklemde hasara neden olurlar.

Enflamasyonun olmaması durumunda ise eklemin kondrosit, sinoviyosit gibi

mezenşimal hücrelerinden eklem komponentlerini parçalayan proteinazlar

salgılanırlar. İmmünoreaktif kollajenazlar kıkırdakta erozyon olan bölgede

bulunmuş, fakat erozyon olmayan bölgede bulunamamıştır (Evans ve ark.,

1991). Eklemlerde MMP‟lere karşı doku inhibitörleri olan TIMP

(Metalloproteinaz doku inhibitör) salınır. Yıkım sürecinde MMP seviyeleri

yükselmiş, buna karşın TIMP seviyeleri düşük değerlerdedir.

1.5.2.11. Tip 1 Kollajen Karboksi Terminal Telopeptid

(ICTP) Seviyeleri

Romatoid artritli hastalarda yıkım sonucunda serum ICTP seviyesi

artmıştır, bu da radyolojik olarak hasar ve şiddetli hasarla ilişkilidir, kemik ve

54

kollajen yıkım ürünleri görülür (Hakala ve ark., 1993; Kotaniemi ve ark.,

1994).

Periodontitisli hastalarda dişeti oluğu sıvısında 100 kat, serumda ise 3-

4 kat yüksek ICTP seviyesi görülebilmektedir. ICTP seviyeleri ayrıca

tedaviden sonra dişeti oluğu sıvısında azalma gösterir (Talonpoika ve

Hamalainen, 1994; Palys ve ark., 1998).

1.5.2.12. Fibrinojen

Fibrinojen, IL-6‟ya yanıt olarak karaciğerden sentezlenen akut faz

proteinidir. Periodontal hastalık gibi enflamatuvar olaylar ve enfeksiyonlar

sırasında fibrinojen seviyeleri artmaktadır. Bireyler arası fibrinojen

düzeylerinde gözlenen farklılıklar, genetik faktörler ve fibrinojen ürünlerindeki

aşırı artış, periodontal hastalığın ilerlemesini değişik yollarla modifiye eder.

IL-1 periodontal hastalık patogenezinde en önemli mediyatörlerden biridir ve

hem fibrin hem de fibrinojen, IL-1β mesajını üretilmesini ve normal insan

monositlerinde CD18 integrin reseptörleriyle proteine bağlanmasını stimüle

eder.

Şekil 1.14. Fibrinojen üretimini etkileyen faktörler

55

1.5.2.13. Isı Şok Proteinleri (HSP)

HSP‟ler ani ısı artışı, anoksi, reaktif oksijen bileşikleri ve glukoz düzey

değişiklikleri gibi çevresel ve metabolik baskılara yanıt olarak oluşur.

Oksidasyon ve toksik maddelerin parçalanması gibi birçok stres faktörü ısı

şok proteinlerinin sentezine neden olur. Bu proteinlere, yalnızca ısı şokuna

karşı değil hücre için stres yaratan başka nedenlere karşı yanıt olarak da

üretilmesinden dolayı “stres proteinleri” de denir (De Aimio, 1999). Stres

proteinleri, pek çok patojenik ajana karşı konağın immün yanıt

oluşturmasında rol oynayan antijenlerdir. Temel fonksiyonları intraselüler

proteinlere eşlik etmesidir. Hücreleri ısı, bakteri, oksijen radikalleri gibi

streslerden korumakla görevlidirler. Bu proteinlere karşı gelişen immün

yanıtlar sonucunda hücrenin kendisine karşı reaksiyon geliştirmesine neden

olunabilir. Sağlıklı bireylerde enfeksiyon ya da herhangi bir strese maruz

kalan kendi hücrelerinden arınmak için, kendi stres proteinlerine karşı immün

yanıt verebilme yeteneklerinden yararlandıkları ileri sürülmektedir. Bu

yeteneklerin düzenlenmesindeki bozukluklar bazı otoimmün hastalıklara yol

açabilir (Laad ve ark., 1999). Stres altındaki bazı hücreler, yüzeylerindeki

stres proteinleri dolayısıyla, antistres antikorları için hedef teşkil ederek

otoimmün reaksiyonları tetikleyebilir.

Mikroorganizmaların HSP‟leri ile insan HSP‟leri arasında moleküler

benzerlik ve dolayısıyla çapraz reaksiyon olabilir. HSP tüm dokulardaki

reaktif T hücrelerini tetikleyen bir süperantijen olarak fonksiyon görüyor

olabilir.

Romatoid artritli hastalarda, kıkırdak-pannus bileşkesindeki ve deri altı

nodüllerindeki sinoviyal hücre sitoplazmalarında yüksek oranda HSP 60

epitopları eksprese edilmiştir. Ayrıca bu hastaların sinoviyal membran ve

sıvılarında HSP 60, HSP 70 ve HSP 90 ekspresyonu olduğu da gösterilmiştir.

Ayrıca C.pnomoniae ile HSP 60 için ve H.pylori ile de HSP 65 için

antikor gösterilmiştir. Bu proteinlerin bağırsak enfeksiyonu ve kronik artrit

etkileşimine yol açtığını öne süren veriler vardır. Bu proteinin, HLA DR4‟ün

56

hiperdeğişken bölgesiyle 11 aminoasit dizilimi aynıdır. HSP‟nin ortaya

çıkması, T hücreleri ve makrofajların uyarılmasıyla süperantijen görevi

görebilir. Romatoid artritli hastalarda sinoviyal sıvıdaki T hücreleri, HSP‟ye

karşı artmış bir yanıt göstermektedir. Bakteriyel HSP‟lerin sinoviyal dokuda

birikmesi, bunların kollajen ve proteoglikanlarla çapraz reaksiyon

göstermesine neden olabilir. Oral bakteriyel ısı şok poteinleri de, romatoid

artrit hastalarının serumlarında bulunmuştur. Bununla birlikte süperantijenler

ve HSP‟ler yalnızca oral bakterilere özgü değildir (Öğrendik, 2009).

1.6. Periodontal Patojenler ve Romatoid Artrit

Genetik olarak yatkın bireylerde romatoid artriti indükleyecek nitelikler

gösteren mikroorganizmaların pek çok karakteristik özelliği aynı zamanda

periodontitisle ilişkili mikroorganizmalarda da gözlemlenmiştir. Şüpheli

periodontal patojenler diğer grup bakterilerle birlikte bir biyofilm yapı içerisine

organize olmuşlardır ve sürekli olarak bir kronik enfeksiyonu devam

ettirebilmektedirler. Bu patojenler periodontal hastalığın çeşitli formlarından

birine maruz kalan bireylerin büyük çoğunluğunda defalarca gösterilmişlerdir.

Yapılan bir çalışmada P. gingivalis, P. nigrescens, T. Forsythensis ve

P. intermedia DNA‟larının romatoid artrit hastalarının sinoviyal sıvılarında

serum konsantrasyonuna göre daha yüksek oranda olduğu görülmüştür. Aynı

şekilde akut periodontitisli hastalarda dişetinde, subgingival plakta, tükürük

ve serumlarında romatoid faktör bulunmuştur. Buna karşın romatoid faktörün

periodontitisteki karakteristiği ve fonksiyonu henüz belirlenememiştir. Hara ve

arkadaşları romatoid faktörün low affinity IgG‟ye bağlanarak kompleman

sistemini etkileyip, periodontal lezyonda bakteriye karşı immün yanıtı

değiştirdiği hipotezini ortaya atmıştır (Rosenstein ve ark., 2004).

Periodontitisteki biyofilm yapı LPS açısından oldukça zengindir ve

böylelikle kronik bir enfeksiyon için gerekli olan LPS desteği kolayca

sağlanmış olur (Mercado ve ark., 2003). Oral bakterilere karşı humoral

57

immün yanıtın romatoid artritteki enflamasyonun gelişimi üzerine etkisi öne

sürülmektedir.

Periodontal hastalıkta lokal olarak IgA-RF ve IgM-RF üretimi

gösterilmiştir (Ebersole, 1991). Periodontal biyofilm tabakasından sistemik

dolaşıma giren LPS‟lerin kıkırdakla çapraz reaksiyona girerek anti-kıkırdak bir

cevaba neden olduğu henüz gösterilmemiş olmasına rağmen bu mekanizma

mantıken mümkün görünmektedir.

Periodontal patojenlerin romatoid artrit üzerine olası etkileri;

1. Romatoid artritte patojenler konağa ciddi zarar vermeden düşük

düzeyde kronik enfeksiyon oluşturmalıdır. Periodontopatojenler bu

özelliğe sahiptir.

2. Patojenlerin dünya çapında dağılımı olmalı ve yaygın olmalıdır.

Periodontopatojenler bu özelliğe sahiptir.

3. Patojenler HLA-DRB 10401 ve HLA-DRB 10101‟in 3 aşırı değişken

lokasyonunuyla sekansı paylaşan proteinleri salgılamalıdır.

Periodontopatojenler bu özelliği gösterebilir.

4. Patojenler antikorlarla kompleksler yapıp konakta kalabilmeli ve

LPS üretebilmelidir. Periodontopatojenler bu özelliğe sahiptir.

5. Patojenler kıkırdakta çapraz reaksiyona girerek antikıkırdak yanıt

oluşturabilmelidir. Periodontopatojenler için bu özellik henüz

gösterilmemiştir.

Romatoid artritli bireylerde, tedavi edilmeyen periodontal hastalıklar

sonucu bakteri ve ürünlerine karşı oluşan antijenlerin sinoviyal sıvıdaki

enflamasyonu tetiklediğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Tedavi edilen

hastalardaki ESR değerleri üzerine olumlu etkileri görülmüştür (Ribeiro 2005,

Al-Katma ve ark., 2007).

58

1.6.1. P. gingivalis: periodontal hastalıkta birincil patojen

Gram-negatif, hareketsiz ve fakültatif bir anaerob olan P. gingivalisin

varlığı erişkin periodontitisinin başlangıç evresiyle yüksek bir bağlantıya

sahiptir. İnsanların dahil edilmediği primat modellerinde, P. gingivalis‟in oral

kavite içerisine yerleştirilmesinin periodontitis gelişimi için yeterli olduğu

görülmüştür. Organizma, sistein proteazı, hemagglutinin, LPS ve bakterilerin

kolonize olmasını ve periodontal cebe yerleşmesine neden olan fimbrialar

gibi virulans faktörlerini meydana getirir. P. gingivalisin büyümesi ve canlı

kalması, konak ya da bakteriyel proteinazlar tarafından peridontal dokuların

degradasyonu ile desteklenir. Ayrıca, bunlar faktör X‟i aktive edebilirler;

böylece trombin oluşumunu sağlarlar; sitokin TNF-α, IL-1 ve IL-6‟yı inaktive

ederler. Bu da, vasküler geçirgenliğin ve dişeti oluğu sıvısı akışının artışına

ve organizmanın yaşamını devam ettirmesine neden olur.

P. gingivalis PAD üreten tek prokaryotiktir. Bununla birlikte mikrobiyal

PAD evrimsel olarak omurgalılar ailesinin PAD enzimiyle tam homolog

değildir, ancak kopyasıdır. Mikrobiyal PAD, hem peptidilarginin hem de

serbest L-arginin‟i dönüştürür. P. gingivalis dolayısıyla oluşan PAD aktivitesi,

periodontal cepte patojenlerin gelişimini öncelikle burada yaşamalarını

sağlayarak ve organizmaya karşı konak humoral yanıtı önleyerek arttırır.

Fibrinin ayrışması da mikrobiyal PAD aracılığıyla olur, periodontal

yaralanmaya neden olan oral patojenlerin gelişimini sağlamak üzere peptid

bir besin alanı sağlar. Fibrin yıkım ürünlerinin konsantrasyonları, romatoid

sinoviyal sıvıda görülenle karşılaştırılabilir seviyelerdedir (Rosenstein ve ark.,

2004).

1.6.2. P. gingivalis Romatoid Artrit İlişkisi Hakkında Hipotez

Romatoid artrit ile periodontal hastalık arasındaki anlamlı ilişki,

romatoid artrit patogenezinde sitrülinasyondaki potansiyel rolü, ve P.

gingivalis antikor konsantrasyonlarıyla, romatoid artrite özgü anti-CCP antikor

izotipleri arasındaki anlamlı ilişki vardır. Bu ilişki de periodontal hastalık için

majör etiyolojik ajan olan P. gingivalisin, PAD enzimini eksprese eden tek

59

bakteri olarak, periodontitis ilişkili romatoid artrit patogenezinde önemli bir rol

oynayabileceği hipotezini düşündürmektedir. Bu nedenle şu hipotez

senaryoları kurulabilir: Romatoid artrit yatkınlığı olan periodontitis hastalarının

oral kavitelerinde kolonize olan P. gingivalis, PAD enzimini sürekli olarak

üretir. PAD enzimi periodontal cepten, dolaşıma ve eklem sinoviyumuna

sürekli olarak diffüze olur. Bu da sinoviyumda PAD enzim seviyesinin

yükselmesini sağlar. PAD‟ın artmış seviyeleri de sinoviyumda fibrin gibi

sitruline proteinlerin artmasına neden olur. Bu sitruline proteinler, immün

sistemi aktive eder. Sitrüline proteinler, görev ve yapılarındaki değişim

nedeniyle translasyon sonrası modifikasyonlarından dolayı yabancı antijen

olarak algılanırlar. Buna bağlı olarak, romatoid artrit ilişkili HLA DR4

molekülleri ortaya çıkan sitrüline peptidlere, sitrüline olmayan peptidlere göre

daha etkili bir biçimde bağlanır. PAD tarafından oluşturulan bu antijenler,

antijen sunan hücrelerin (APC) yüzeyindeki major histocompatibility

kompleks (MHC) molekülleri vasıtasıyla, CD4+T helper hücrelerine

sunulurlar. Bu işlem T lenfosit yüzeyindeki T hücre reseptörleri (TCR) ile olur.

Aktive olan bu CD4 Th hücreleri, prekürsör hücrelerden antijen spesifik B

hücreleri oluşumuna yardım eden sitokinleri üretir. Sonuç olarak, antijen

spesifik B hücreleri anti-CCP antikorlarını üretir. Enflame sinoviyumda lokal

olarak üretilen anti-CCP antikorları, lokal üretilen sitrüline proteinlerle immün

kompleks oluşturur. Anti-CCP antikorlarının yüksek titresi, Fc reseptörleriyle

enflamatuvar hücrelere bağlanabilen, daha fazla immün kompleks

oluşmasına izin verir. Bu da enflamatuvar hücreleri aktive eder ve

sinoviyumda enflamatuvar mediyatör havuzu oluşturmak üzere ekstra

proenflamatuvar sitokin salınmasına neden olur. Bu da döngüyü tamamlar ve

enflamasyon ilerleyişi devam eder. İmmün kompleks ve enflamatuvar

hücrelerin bu rolleri, kompleman aktivasyonunu içeren kompleks bir olaylar

zinciri oluşturur. Bu mekanizmalar enflamatuvar mediyatörlerinin

salınmasının devam etmesi ve eklem destrüksiyonuyla sonuçlanır: Bu

proçes, sitokinler MMPler eucosanoidler reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin

ortaya çıkması ve sonunda komşu kemikte destüksiyon ve romatoid artritin

başlaması şeklinde özetlenebilir (Liao ve ark., 2009).

60

Tüm bu mekanizmalar bakteriyel enfeksiyonun peptid

sitrülinasyonunda rol oynayabileceğini ve bu durumun toleransın

bozulmasına neden olabileceğini, buna bağlı olarak otoimmünüte

gelişebileceğini gösterebilir. P. gingivalis ve romatoid artrit ilişkisiyle ilgili

çalışmalar romatoid artrit etiyolojisiyle ilgili yeni bir yol gösterebilir.

61

1.7. Amaç

Bu çalışmada periodontal durumun romatoid artritli olan ve olmayan

bireylerde klinik ve laboratuvar parametreler üzerine etkisinin incelenmesi

amaçlanmıştır.

İlk olarak eklemlerde ağrı ile fark edilen romatoid artrit, anatomik

yapılar ile organ sistemlerindeki normal dışı durum yanında bilinmeyen bir

etiyolojik mekanizma ile seyreden, genetik ve enfeksiyöz ajanlar ile ilişkili,

kronik, multisistemik, otoimmün bir hastalıktır. Romatoid Artrit hakkındaki

epidemiyolojik çalışmalar, hastalığı tanımlamak için kullanılan kriterlere

dayanır. Hastalığın tanısı klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguların bir arada

değerlendirilmesiyle konulur. Bununla birlikte periodontal hastalıklar diş çevre

dokularında, gingivitisten agresif periodontitise kadar uzanan bir süreçte

yalnızca diş destek dokularında yıkıma sebep olmakla kalmayıp, genel sağlık

durumunu da tehdit edebilmektedir.

Romatoid artrit ve kronik periodontitis yumuşak ve sert doku yıkımında

benzer yollar izler. Bu hastalıklar bağ dokusu ve kemikte kronik

enflamasyonla seyreder. Salınan sitokinlerle oluşan enflamatuvar yanıt

sonucu yıkım gerçekleşir. Periodontal hastalıkların etiyolojisinin daha iyi

bilinmesine ve romatoid artritte etiyolojinin bilinmemesine karşın, bu iki

hastalığın seyrettiği patolojik yolun benzerliği nedeniyle romatoid artritin,

periodontitis gelişiminde risk faktörü olabileceği ya da tam tersi olma olasılığı

şeklinde bir hipotez kurulabilir. Periodontal hastalıkta primer etiyolojik ajan

olan mikrobiyal dental plak romatoid artritin patogenezinde enflamatuvar

salgı artışına neden olabilir. Ayrıca ortaya çıkan ve TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12

gibi proenflamatuvar sitokin artışı, C reaktif protein gibi akut faz proteinlerinde

artış ve bununla birlikte periodontal yıkımda artış olabileceği öngörülmektedir.

Şu ana kadar yapılan çalışmalarda elde edilen veriler periodontal

hastalık ve romatoid artrit arasındaki ilişkiyi işaret etmektedir. Bu ilişkide

etiyolojik benzerlik görülmemekle birlikte ortaya çıkan ürünler açısından ortak

bir patogezin ve konağın enflamatuvar yanıtının varlığından söz edilebilir.

62

Literatürde romatoid artrit olan bireylerin periodontal sağlık durumlarını

inceleyen oldukça az çalışma bulunmaktadır. Bazı major enflamatuvar

mediyatörlerin dişeti oluğu sıvısı ve kan seviyelerindeki değişiklikler bu iki

kronik enflamatuvar hastalığın etkileşiminde rol oynayan olası mekanizmaları

açıklayabilir.

Bu çalışmanın amacı; romatoid artit hastalığı olan bireylerin

periodontal hastalık durumlarını saptamak ve olası ilişkiyi ya da etkileşimi

ortaya koyarak her iki hastalık açısından karşılıklı risk faktörü oluşturup

oluşturmadığını saptamaktır.

63

2. GEREÇ VE YÖNTEM

Romatoid artritli olan ve olmayan bireylerde periodontal durum, klinik,

laboratuvar ve radyolojik parametrelerle değerlendirilip, mevcut durumun

romatoid artrit varlığı ve şiddeti ile ilişkisi incelenmiş, periodontal durumun

olası etkileri ya da tam tersi bir ilişkinin bulunup bulunmadığı analiz edilmiştir.

Amerikan Romatoloji Koleji tarafından tanımlanmış kriterlere uygun olarak

romatoid artrit teşhisi konulmuş, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Romatoloji Kliniği ve Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik

Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği‟ne başvuran romatoid artritli 110 bireye

ulaşılmıştır. Periodontal sağlığı etkileyebilecek herhangi bir sistemik hastalığı

olmayan rastgele seçilmiş 110 birey ise kontrol grubunu oluşturmuştur.

Tüm hastalara yapılan klinik değerlendirmede kullanılan indeksler;

Plak İndeks (PI; Silness ve Löe, 1964): Tüm dişlerin 4 yüzeyinden

bireylerin oral hijyen seviyelerinin belirlenmesi amacıyla plak indeksi

skorları 0, 1, 2, 3 olarak kaydedilmiştir.

0: Dişeti bölgesinde plak olmadığını,

1: Serbest dişeti kenarında ve komşu diş yüzeyinde film tabakası

halinde, sadece sond ile fark edilebilen plak varlığını,

2: Dişeti cebi içerisinde ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde çıplak

gözle izlenebilen orta derecede yumuşak eklenti varlığını,

3: Dişeti cebi ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde yoğun yumuşak

eklenti ya da diştaşı varlığını göstermektedir.

64

Gingival İndeks (GI; Löe ve Silness, 1963): Tüm dişlerin 4

yüzeyinden dişlerin marjinal gingival bölgesindeki enflamasyon

düzeylerinin belirlenmesi amacıyla gingival indeksi skorları 0, 1, 2, 3

olacak şekilde kaydedilmiştir.

0: Sağlıklı dişeti; enflamasyon yok, renk değişimi yok, kanama yok.

1: Hafif enflamasyon, hafif renk değişikliği, ödem var, sondalamada

kanama yok.

2: Orta dereceli enflamasyon, dişeti parlak, kırmızı, ödemlidir.

Sondalamada kanama var.

3: Şiddetli enflamasyon, belirgin kırmızılık ve ödem, spontan

kanamaya eğilim ve ülserasyon var.

Sondalamada Cep Derinliği (CD): Tüm dişlerin mezial, distal, bukkal

ve lingual/palatinal yüzeyleri olmak üzere toplam 4 bölgesinden elde

edilen sondalamada cep derinliği ölçümleri kaydedilmiştir.

Sondalamada Kanama (SK) (BOP) (Löe, 1967): Sondalamadan

sonra kanamayı test etmek için periodontal sonda, cep tabanına

ilerletilmiş ve cep duvarına doğru yönlendirilmiştir. Sondalama sonrası

kanama mevcudiyetini saptamak için 30 saniye sonrasında tekrar

kontrol edilmiştir.

Klinik Ataşman Kaybı (AK): Mevcut tüm dişlerin mezial, distal,

bukkal ve lingual/palatinal yüzeyleri olmak üzere toplam 4 bölgesinden

elde edilen sondalamada ataşman seviyesi ölçümleri kaydedilmiştir.

Süpürasyon (S): Sondalamayı takiben periodontal cep içerisinden

kaynaklanan püy varlığı kaydedilmiştir.

65

Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi‟ne gelmeyi kabul eden

hastalardan panoromik radyografiler alınıp, her dişin mezial ve distalinden,

mine- sement sınırının 2 mm apikali referans alınarak alveoler kemik kaybı

miktarı elde edilmiş, ölçümlerin ortalaması alınmış, ortalama % 20‟lik

magnifikasyon göz önünde bulundurularak hesaplanmıştır.

Bu klinik periodontal indekslerden faydalanılarak hastaların kayıtları

elde edilmiştir. Bu kayıtlarla, hastaların periodontal durumları

değerlendirilmiş, tanıları konmuştur. Tedavi ihtiyacı olan hastalar, gerekli

tedavileri için yönlendirilmiştir.

Her iki gruba ait bireylerden; romatoid faktör (RF), eritrosit

sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif protein (CRP) ve beyaz kan hücresi

sayısı (WBC) değerleri kan tetkikleriyle saptanmıştır. Romatoid artrit

hastalarında hastalık aktivite düzeyini tespit etmek üzere DAS 28 değerleri

elde edilmiştir. Romatoid faktör, eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein

ve beyaz kan hücresi sayısı değerleri; romatoid artrit hastalarından rutin

olarak alınan kan tetkiki parametrelerindendir. Çalışmamızda, kullandığımız

değerler hastaların kayıtlarından ve rutin tetkiklerinden elde edilmiştir.

Tüm hastalardan detaylı anamnez alınıp, sistemik bir hastalığı olup

olmadığı öğrenilmiş; bireylere yaş, cinsiyet, sigara içme alışkanlığı, oral

hijyen durumları kaydedilmiştir.

Hasta tanımı ve sayısı:

Amerikan Romatoloji Koleji tarafından tanımlanmış kriterlere uygun

olarak romatoid artrit teşhisi konulmuş, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Romatoloji Kliniği ve Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik

Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği‟nden seçilen 25-65 yaş arasında 110 birey

çalışma grubu oluşturuldu. Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi

Periodontoloji Anabilim Dalı Kliniği‟nden aynı yaş grubunda periodontal

66

sağlığı etkileyebilecek herhangi bir sistemik hastalığı olmayan rastgele

seçilmiş 110 birey kontrol grubunu oluşturmuştur.

Araştırmaya dahil olma ölçütleri:

Test grubu için dahil olma kriterleri;

● Hastalara Amerikan Romatoloji Koleji tarafından tanımlanmış kriterlere

uygun olarak romatoid artrit teşhisi konmuş olmalı,

● Bireylerin romatoid artrit dışında periodontal sağlığı etkileyebilecek

herhangi bir sistemik problemi olmamalı,

● Çalışmaya dahil olmadan son 6 ay içerisinde periodontal tedavi

görmüş olmamalı,

● Bireyler son 3 aylık dönemde antibiyotik kullanmamış olmalı,

● Bayan hastalar gebe ya da laktasyon döneminde olmamalı, oral

kontraseptif kullanmamalı,

● “Bilgilendirilmiş Hasta Onam Formu”nu okuyup imzalamış olmalıdırlar.

Kontrol grubu için dahil olma kriterleri;

● Bireylerin periodontal sağlığı etkileyebilecek herhangi bir sistemik

problemi olmamalı,

● Çalışmaya dahil olmadan önceki son 6 ay içerisinde periodontal tedavi

görmüş olmamalı,

● Bireyler son 3 aylık dönemde antibiyotik kullanmamış olmalı,

● Bayan hastalar gebe ya da laktasyon döneminde olmamalı.

67

● “Bilgilendirilmiş Hasta Onam Formu‟‟nu okuyup imzalamış

olmalıdırlar.

Araştırmadan çıkartılma ölçütleri

Çalışma dizaynı cross-sectional olduğundan herhangi bir deneğin

çalışmadan çıkartılması söz konusu değildir.

Kontrol grupları

Kontrol grubu , herhangi bir sistemik problemi olmayan 110 kişiden

oluşmaktadır.

Birlikte uygulanan diğer tedavi tipleri:

Birlikte uygulanacak diğer bir tedavi yoktur.

Yapılan klinik ve laboratuvar testleri:

Romatoid artrit ve kontrol grubu hastalarından alınan kan

örneklerinden C Reaktif protein, Romatoid faktör, Eritrosit sedimentasyon

hızı, Beyaz kan hücresi seviyeleri elde edildi.

DAS 28‟i hesaplamak için hastalık değişkenleri hakkında bazı bilgilere

ihtiyaç vardır. Şiş ve hassas eklem sayısı, hassas 28, şiş 28 olarak incelenir.

Hassas 28 ve şiş 28 sayımı aynı eklemleri içerir: Bu eklemler; omuzlar (2

tane), dirsekler (2 tane), bilekler (2 tane), metakarpofalengeal (MCP) (10

tane), proksimal interfalengeal (PIP) (10 tane), dizlerdir (2 tane). Eritrosit

sedimentasyon hızı (ESR) ölçülür (mm/h). İlave olarak, hastanın genel sağlık

durumu ya da total hatalık aktivitesi, Görülebilir Kıyas Skalasından (Visual

Analogue Scale, VAS) elde edilir. Bu veriler DAS 28 formülünde yerine

koyularak ya da bilgisayar programı kullanılarak hesaplanır. DAS 28,

68

hastanın o andaki romatoid artrit hastalık aktivitesi hakkında bilgi veren bir

skala üzerinden 0‟dan 10‟a kadar sayı bulunur.

DAS 28 skorları:

• > 5,1 , yüksek hastalık aktivitesi,

• 3,2 - 5,1 arasında olması, orta hastalık aktivitesi,

• 2,6 - 3,2 arasında olması, hafif hastalık aktivitesi,

• 0 - 2,6 arasında olması, remisyon olarak değerlendirildi.

Çalışma sırasında elde edilen tüm periodontal klinik ve laboratuvar

verileri ve hesaplanan değerlerin analizi, bilgisayar ortamında SPSS for

Windows 16.0 istatistiksel analiz programı kullanılarak yapılmıştır.

Bulunan demografik, periodontal ve kan tetkiki parametrelerinin normal

dağılıp dağılmadığı Shapiro Wilk testiyle değerlendirilmiştir. Normal

dağılanlar iki grup arasında bağımsız örnekler t testiyle değerlendirildi.

Normal dağılmayanlar ise Wilcoxon sign rank ve Mann Whitney U testleri ile

değerlendirildi.

Periodontal parametreler ve kan değerleri arasındaki bağıntılar,

verilerin normal dağılıp dağılmamasına göre Pearson ve Spearman rank

korelasyon analizi ile değerlendirilmiştir.

69

3. BULGULAR

3.1. Demografik Bilgiler

Çalışmamıza yaşları 29-64 arasında değişen 110 romatoid artrit

hastası ve kontrol grubu olarak da yaşları 27-59 arasında değişen 110 birey

katılmıştır. Çalışmamıza katılan toplam 220 kişinin yaş dağılımları çizelge

3.1‟de gösterilmiştir.

Çizelge 3.1. Çalışmaya katılan bireylerin yaş dağılımları

Yaş Ortalama SS Min Maks

RA 44,2 11,32 29 64

Kontrol 39,6 8,65 27 59

Romatoid artritli hastaların 76‟sı (% 69) kadın, 34‟ü (% 31) erkek,

kontrol grubunun ise 69‟u (% 63) kadın, 41‟i (% 37) erkek olup, cinsiyet

dağılımı açısından gruplar arası fark bulunmamaktadır(p>0,05). Cinsiyete

göre gruplardaki dağılım şekil 3.1‟de gösterilmiştir.

Şekil 3.1. RA ve kontrol gruplarının cinsiyet dağılımı

Kadın69%

Erkek31%

RA

Kadın63%

Erkek37%

Kontrol

70

3.2. Periodontal Değerlendirme

Romatoid artritli hastaların 17‟si (% 16) hiç diş fırçalamamakta, 29‟u

(% 26) ara sıra, 42‟si (%38) günde bir kez, 22‟si (% 20) ise günde iki kez diş

fırçalarken, kontrol grubundaki bireylerin 6‟sı (% 6) hiç diş fırçalamamakta,

30‟u (% 27) ara sıra, 40‟ı (%36) günde bir kez, 34‟ü (% 31) ise günde iki kez

dişlerini fırçalamaktadır. Kontrol grubunda diş fırçalama alışkanlığının test

grubuna göre daha yüksek oranda olduğu görülmüştür. Diş fırçalama

alışkanlıkları açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

gözlenmemiştir (p>0,05). Diş fırçalama alışkanlıkları şekil 3.2‟de

gösterilmiştir.

Şekil 3.2. RA ve kontrol gruplarının diş fırçalama alışkanlıkları

Arayüz temizlik alışkanlıkları değerlendirildiğinde romatoid artrit

hastalarının 18‟i (%16) arayüz temizliği yaparken kontrol grubunda bu sayı

34‟tür (% 31). Arayüz temizliği alışkanlıkları açısından gruplar arası

istatistiksel olarak anlamlı fark vardır (p<0,05). Arayüz alışkanlıkları şekil

3.3‟te gösterilmiştir.

Yok16%

Ara sıra26%

Günde bir

38%

Günde iki

20%

RA

Yok6%

Ara sıra27%

Günde bir

36%

Günde iki

31%

Kontrol

71

Şekil 3.3. RA ve kontrol gruplarının arayüz temizlik alışkanlıkları

Romatoid artritli grupta 35 (%32) kişi, kontrol grubunda ise 44 (%40)

kişi sigara kullanmaktadır. Her iki grupta da sigara içmeyenlerin oranı, sigara

içenlere göre daha fazladır. Kontrol grubunda sigara alışkanlığı daha fazla

olmasına karşın, bu alışkanlık açısından gruplar arası istatistiksel olarak

anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir (p>0,05). Sigara kullanımının dağılımı

şekil 3.4‟te gösterilmiştir.

Şekil 3.4. RA ve kontrol gruplarının sigara alışkanlıkları

Yok84%

Var16%

RA

Yok69%

Var31%

Kontrol

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RA

Kontrol

Kullanıyor

Kullanmıyor

72

Her iki gruba ait plak indeksi (PI), gingival indeks (GI), sondalamada

kanama (BOP), cep derinliği (CD), ataşman kaybı (AK), kemik kaybı (KK)

değerleri ve süpürasyon ortalamaları standart sapmaları, ortanca ve

minimum-maksimum değerleri çizelge 3.2‟de gösterilmiştir.

Çizelgede de görüldüğü gibi romatoid artritli hastalarda plak indeksi

ortalama 1,76±0,48 iken, kontrol grubunda bu değer ortalama 1,58±0,38‟dir.

Plak indeksinin, romatoid artrit grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek

değerlerde olmasına karşın, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

fark bulunmamaktadır (p>0,05).

Gingival indeks romatoid artritli grupta ortalama 0,98±0,16 iken,

kontrol grubunda ortalama 1,28±0,22‟dir. Plak indeksinin tersine gingival

indeks kontrol grubunda, romatoid artritlilere göre daha yüksek seviyededir.

Fakat gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur (p>0,05).

Cep derinliği romatoid artritli hastalarda ortalama 3,04±0,62 mm,

kontrol grubunda ortalama 2,24±0,72 mm‟dir. Gruplar arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır (p>0,05). Romatoid artritli grupta

ortanca değeri (2,68 mm), kontrol grubuna (2,56 mm) çok yakın değerlerde

görülmüştür.

Sondalamada kanama değerleri de her iki grup için de birbirine çok

yakın değerlerdedir (romatoid artrit grubunda 0,32±0,24, kontrol grubunda

0,34±0,28). Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur

(p>0,05).

Ataşman kaybı romatid artrit hastalarında ortalama 1,7±0,62 mm iken,

kontrol grubunda ortalama 1,24±0,25 mm‟dir. Arada istatistiksel olarak

anlamlı bir fark vardır (p<0,05).

Kemik kaybı miktarının ortalaması da romatoid artritlilerde 3,22±0,42

mm iken, kontrol grubunda ortalama 1,92±0,37 mm‟dir ve gruplar arasında

istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardır (p<0,05).

73

Süpürasyon değerleri romatoid artrit ve kontrol gruplarında sırasıyla

0,005 ve 0,002‟dir, iki grup arasında anlamlı bir fark yoktur (p>0,05).

Çizelge 3.2. Plak indeksi, gingival indeks, sondalamada kanama, cep derinliği, ataşman kaybı,

kemik kaybı değerleri ve süpürasyon ortalamaları

RA Kont

P

Ortalama±SS Ortanca

(min-maks) Ortalama±SS

Ortanca (min-maks)

Plak İndeksi

(PI) 1,76 ±0,48

1,54

(0,18-3) 1,58 ±0,38

1,34

(0,2-2,62) AD

Gingival İndeks (GI)

0,98 ±0,16 0,72

(0,12-1,82) 1,28 ±0,22

0,92

(0,1-1,92) AD

Cep Derinliği (CD) (mm)

3,04 ±0,62 2,68

(1,28-5,6) 2,24 ±0,72

2,56

(1,2-4,68) AD

Sondalamada

Kanama (BOP) 0,32 ±0,24

0,42

(0,12-0,72) 0,34 ±0,28

0,3

(0,08-0,64) AD

Ataşman Kaybı (mm)

1,7 ±0,62 1,65

(0,62-4,48) 1,24 ±0,55

0,82

(0,25-3,96) P<0,05

Kemik kaybı (mm)

3,22 ±0,42 2,72

(0,42-4,27) 1,92 ±0,37

2,05

(0,23-4,30) P<0,05

Süpürasyon (S) 0,005 ±0,001 0,002 ±0,001 AD

74

Gruplar arasındaki plak indeksi, gingival indeks, sondalamada

kanama, cep derinliği, ataşman kaybı ve kemik kaybı değerleri karşılaştırmalı

olarak şekil 3.5, şekil 3.6 ve şekil 3.7‟de gösterilmiştir.

Şekil 3.5. RA ve kontrol gruplarında plak indeksi ve gingival indeksin karşılaştırılması

Şekil 3.6. RA ve kontrol gruplarında sondalamada kanama ortalamalarının yüzdeleri

RA

Kontrol

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

PIGI

RA

Kontrol

BOP0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

RAKontrol

75

Şekil 3.7. RA ve kontrol gruplarında cep derinliği, ataşman kaybı, ve kemik kaybının

karşılaştırılması

Ortalama kayıp diş sayısı, romatoid artrit grubunda 5,42±4,82 kontrol

grubunda 3,64±3,25‟tir (şekil 3.8).

Şekil 3.8. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında kaybedilen diş sayısı

ortalamalarının karşılaştırılması

0

1

2

3

4

CDAK

KK

RA

Kontrol

0

1

2

3

4

5

6

RAKontrol

Kaybedilen diş ortalaması

76

Romatoid artrit ve kontrol grupları periodontal hastalık açısından

karşılaştırıldıklarında romatoid artritli grupta (31 birey), kontrol grubuna (25

birey) oranla periodontitis görülme oranı daha yüksek bulunmuştur (çizelge

3.3). Ancak gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamsızdır (p>0,05).

Çizelge 3.3. Romatoid artrit ve kontrol gruplarda periodontal tanı

RA Kontrol P

Gingivitis 79 85 AD

Periodontitis 31 25 AD

Romatoid artrit hastalarının 79‟una (% 71,8) gingivitis, 31‟ine (% 28,2)

periodontitis tanısı konmuştur. Romatoid artrit grubundaki kadın bireylerin %

23,7‟si erkeklerin % 38,2‟si periodontitistir (çizelge 3.4).

Çizelge 3.4. Romatoid artrit hastalarında periodontal tanı

RA Kadın Erkek

Toplam n % N %

Gingivitis 58 76,3 21 61,8 79

(%71,8)

Periodontitis 18 23,7 13 38,2 31

(%28,2)

Toplam 76 100 34 100 110

(%100)

Kontrol grubunda 85 bireye (% 77,3) gingivitis, 25 bireye (% 22,7)

periodontitis tanısı konmuştur. Kontrol grubunda kadın bireylerin % 20,3‟ü

erkeklerin % 26,8‟i periodontitistir (çizelge 3.5).

77

Çizelge 3.5. Kontrol grubunda periodontal tanı

Kontrol Kadın Erkek

Toplam n % N %

Gingivitis 55 79,7 30 73,2 85

(%77,3)

Periodontitis 14 20,3 11 26,8 25

(%22,7)

Toplam 69 100 41 100 110

(%100)

Romatoid artrit hastaları ve kontrol grubu arasında periodontal hastalık

dağılımı birbirine çok yakın olmasına karşın, iki grup arasında istatistiksel

olarak bir fark gözlenmemiştir (p>0,05).

Periodontitis tanısı konan 56 bireyin 31‟i (18 kadın, 13 erkek) romatoid

artritli grupta, 25‟i (14 kadın,11 erkek) kontrol grubundaydı. Periodontitisli

erkeklerin oranı romatoid artritli grupta, kontrol grubuna göre daha fazladır ve

aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Romatoid artrit grubunda,

kontrol grubuna göre periodontitisli kadınların oranının fazla olmasına karşın,

iki grup arasında bu açıdan istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur

(p>0,05).

Bununla birlikte, muayene edilen 119 romatoid artrit hastasından 9‟u

(%7,6) tam dişsiz olduğu için çalışmaya dahil edilmemiş, fakat bu

hastalardaki tam dişsizlik durumunu, dolayısıyla da olası periodontal hastalık

geçmişini de göz önüne almak için kaydedilmiştir. Muayene edilip, çalışmaya

dahil edilmeyen hasta sayıları çizelge 3.6‟da gösterilmiştir.

78

Çizelge 3.6. Muayene edilip çalışmaya dahil edilmeyen tam dişsiz RA hastaları

N Yüzde (%)

Çalışmaya dahil edilen RA hastaları

110 92,4

Çalışmaya dahil edilmeyen tam dişsiz RA hastaları

9 7,6

Toplam 119 100

3.3. Laboratuvar Parametrelerin ve DAS 28 Skorunun Değerlendirilmesi

Romatoid artrit hastaların 75‟inde (% 68), kontrol grubunun ise 6‟sında

(% 5,4) romatoid faktör pozitiftir. Romatoid faktör pozitifliği açısından iki grup

arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,01). Romatoid artrit

hastaları ve kontrol grubu için romatoid faktör değerleri şekil 3.9‟da

gösterilmiştir.

Şekil 3.9. Romatoid Faktör değerleri

Romatoid faktör değerlerine bakıldığında, romatoid artritli hastalarda,

periodontitisli 31 hastanın 23‟ünde (%74), gingivitisli 79 hastanın 52‟sinde

(%66) romatoid faktör pozitif değerlerdedir. Kontrol grubunda ise romatoid

faktör pozitif olan 6 bireyin 3‟ü periodontitis ve 3‟ü de gingivitistir. Romatoid

artritli grupta romatoid faktör dağılımı, periodontal tanıya göre istatistiksel

olarak anlamlı bulunmadı. Kontrol grubunda ise periodontitisli bireylerde

Pozitif68%

Negatif32%

RA

Pozitif 5%

Negatif95%

79

anlamlı olarak fazladır. (çizelge 3.7). Tüm gruplar değerlendirildiğinde de

romatoid faktör pozifliği periodontitisli grupta daha yüksek oranlarda olmasına

karşın gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir

(p>0,05).

Çizelge 3.7. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis açısından

romatoid faktör pozitifliği

RF (+)

Gingivitis Periodontitis p

RA 52 (% 66) 23 (% 74) AD

Kontrol 3 (% 4) 3 (%12) P<0,05

Toplam 55 26 AD

Eritrosit sedimentasyon hızı değerleri romatoid artrit hastalarında

ortalama 32,7±17,52 mm/h, kontrol grubunda ise 14,6±12,24 mm/h‟dir.

Romatoid artrit hastalarındaki değerler ortalama referans değerlerin

üzerinde, kontrol grubunda ise ortalama değerlerin üzerinde olmasına karşın,

ortalama maksimum referans değerin altındadır. ESR değerleri açısından iki

grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir (p<0,05) (Çizelge

3.8).

Çizelge 3.8. ESR değerleri

ESR (mm/h) Ortalama SS Ortanca Min Maks P

RA 32,7 ±17,52 35,25 8 78

P<0,05 Kontrol 14,6 ± 12,24 12,22 5 42

80

Eritrosit sedimentasyon hızı, gruplara göre periodontal durum

açısından değerlendirildiğinde ortalama değerler, romatoid artrit grubunda

gingivitiste 30,56 mm/h, periodontitiste 38,14 mm/h; kontrol grubunda ise

gingivitiste 14,38 mm/h, periodontitiste 15,34 mm/h değerlerindedir (çizelge

3.9). Hem romatoid artritli grupta, hem de kontrol grubunda ESR değeri

açısından, gingivitis ve periodontitis arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

fark bulunmamıştır (p>0,05).

Çizelge 3.9. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis açısından

ortalama ESR değerleri

ESR Gingivitis Periodontitis P

RA 30,56 38,14 AD

Kontrol 14,38 15,34 AD

Ortalama C reaktif protein protein düzeyi romatoid artrit hastalarında

15,2 mg/l, kontrol grubunda 2,15 ±1,82 mg/l düzeylerinde bulunmuştur. Her

iki ortalama değerin de normal sınırların üzerinde olmasına karşın gruplar

arası fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). CRP değerleri çizelge

3.10‟da gösterilmiştir.

Çizelge 3.10. C reaktif protein düzeyi

CRP (mg/l) Ortalama SS Ortanca Min Maks P

RA 15,2 ±9,46 22,64 4 88

P<0,05

Kontrol 2,15 ±1,82 2,76 0,4 24

81

C reaktif protein düzeyi, gruplara göre periodontal durum açısından

değerlendirildiğinde ortalama değerler, romatoid artrit grubunda gingivitiste

11,62 mg/l, periodontitiste 24,32 mg/l; kontrol grubunda ise gingivitiste 2,13

mg/l, periodontitiste 2,16 mg/l değerlerindedir (çizelge 3.10). Romatoid artritli

grupta CRP değerleri, periodontitislilerde gingivitise göre istatistiksel olarak

anlamlı düzeyde yüksektir (p<0,05). Kontrol grubunda ise periodontitis ve

gingivitiste CRP değerleri birbirine çok yakın ve aralarında istatistiksel olarak

anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05).

Çizelge 3.11. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis açısından

ortalama CRP değerleri

CRP (mg/l) Gingivitis Periodontitis P

RA 11,62 24,32 p<0,05

Kontrol 2,13 2,16 AD

Beyaz kan hücresi sayıları romatoid artrit hastalarında ortalama

6,25*109/l, kontrol grubunda ortalama 5,42 *109/l değerlerindedir. Her iki grup

için de değerler normal sınırlar dahilindedir. Beyaz kan hücresi sayısı

açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir

(Çizelge 3.12).

Çizelge 3.12. Beyaz kan hücresi seviyeleri

WBC (*109/l) Ortalama SS Ortanca Min Maks P

RA 6,25 ±3,45 6,12 5,1 12,2

AD

Kont 5,42 ±2,24 5,36 3,6 8,6

82

Beyaz kan hücresi sayıları, gruplara göre periodontal durum açısından

değerlendirildiğinde ortalama değerler, romatoid artrit grubunda gingivitiste

5,38*109/l, periodontitiste 8,46*109; kontrol grubunda ise gingivitiste 5,36*109,

periodontitiste 5,62*109/l değerlerindedir (çizelge 3.13). Hem romatoid artritli

grupta, hem de kontrol grubunda beyaz kan hücresi sayısı açısından,

gingivitis ve periodontitis arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

bulunmamıştır (p>0,05).

Çizelge 3.13. Romatoid artrit ve kontrol gruplarında, gingivitis ve periodontitis açısından

ortalama WBC değerleri

WBC (*109/l) Gingivitis Periodontitis P

RA 5,38 8,46 AD

Kontrol 5,36 5,62 AD

Hastalık aktivitesini gösteren DAS 28 değerleri, orta derecede hastalık

şiddetini gösteren sınırlar dahilinde 4,03±1,57 olarak hesaplanmıştır. Ortanca

değer 4,11‟dir (çizelge 3.14).

Çizelge 3.14. Romatoid artrit hastaları için hesaplanan DAS 28 değerleri

RA Ortalama Ortanca Min Maks

DAS 28 4,03 ±1,57 4,11 2,45 7,65

DAS 28, gingivitis ve periodontitis için ayrı ayrı değerlendirildiğinde

gingivitis grubunda 3,94±1,65, periodontitis grubunda 4,41±1,47 olarak

hesaplanmıştır. Periodontitisli grupta değerlerin bir miktar daha yüksek

görünmesine karşın, iki grup da orta derecede romatoid artrit şiddetini

gösteren sınırlar içerisindedir (3,2-5,1 arasında). Aynı zamanda ortanca

83

değerleri de, periodontitisli grupta (4,25), gingivitisli gruba (4,05) göre daha

yüksek bir orta değer sergilemektedir. Gingivitis grubu ve periodontitis grubu

arasındaki DAS 28 değerlendirilmesinde arada istatistiksel olarak anlamlı bir

fark görülmemiştir (p>00,5) (çizelge 3.15).

Çizelge 3.15. Romatoid artrit grubunda, gingivitis ve periodontitis açısından ortalama DAS

28 değerleri

Gingivitis Periodontitis

RA hastaları Ortalama SS Ortanca

Min-maks

Ortalama SS Ortanca

Min-maks

P

DAS 28

değerleri

3,94 ±1,65 4,05

2,45-6,83

4,41 ± 1,47 4,25

2,65-7,65

AD

3.4. Periodontal İndeksler ile DAS 28 Skorları ve Laboratuvar

Paramatrelerin ve Korelasyonları

Periodontal parametreler ile laboratuvar tetkikler ve DAS 28 korele

edildiğinde (çizelge 3.16.),

Gingival indeks;

Romatoid faktörle zayıf pozitif korelasyon (r=0,124)

göstermiştir, bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

Beyaz kan hücresi sayısıyla zayıf pozitif korelasyon

göstermiştir (r=0,065), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı

değildir (p>0,05).

84

CRP ile pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,655), bu korelasyon

istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

Eritrosit sedimentasyon hızıyla pozitif korelasyon göstermiştir

(r=0,261), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

DAS 28‟le negatif korelasyon göstermiştir (r=-0,134), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

Cep derinliği,

Romatoid faktörle güçlü pozitif korelasyon (r=0,692)

göstermiştir, bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

Beyaz kan hücresi sayısıyla zayıf pozitif korelasyon göstermiştir

(r=0,254), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

CRP ile güçlü pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,723), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

Eritrosit sedimentasyon hızıyla pozitif korelasyon göstermiştir

(r=0,553), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

DAS 28‟le güçlü pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,844), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

Sondalamada kanama indeksi,

Romatoid faktörle güçlü pozitif korelasyon (r=0,673)

göstermiştir, bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır

(p<0,05).

Beyaz kan hücresi sayısıyla zayıf pozitif korelasyon göstermiştir

(r=0,328), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

85

CRP ile pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,455), bu korelasyon

istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

Eritrosit sedimentasyon hızıyla zayıf negatif korelasyon

göstermiştir (r=-0,311), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı

değildir (p>0,05).

DAS 28‟le zayıf pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,214), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

Ataşman Kaybı,

Romatoid faktörle zayıf negatif korelasyon (r=-0,328)

göstermiştir, bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

Beyaz kan hücresi sayısıyla korelasyon göstermemektedir

(r=0,014), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

CRP ile güçlü pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,697), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

Eritrosit sedimentasyon hızıyla pozitif korelasyon göstermiştir

(r=0,382), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

DAS 28‟le güçlü pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,648), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

Kemik kaybı,

Romatoid faktörle negatif korelasyon (r=-0,412) göstermiştir, bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

Beyaz kan hücresi sayısıyla korelasyon göstermemektedir (r=-

0,042), bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

CRP ile pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,583), bu korelasyon

istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).

86

Eritrosit sedimentasyon hızıyla negatif korelasyon (r=-0,347)

göstermiştir, bu korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p>0,05).

DAS 28‟le güçlü pozitif korelasyon göstermiştir (r=0,867), bu

korelasyon istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).

Çizelge 3.16. Periodontal parametreler ile laboratuvar tetkikler ve DAS 28 koreleasyonu

Korelasyon RF WBC CRP ESR DAS 28

GI r=0,124

p>0,05

r=0,065

p>0,05

r=0,655

p>0,05

r=0,261

p>0,05

r=-0,134

p>0,05

CD r=0,692

p>0,05

r= 0,254

p>0,05

r=0,723

p<0,05

r=0,553

p<0,05

r=0,844

p>0,05

BOP r=0,673

p<0,05

r=0,328

p>0,05

r=0,455

p<0,05

r=-0,311

p>0,05

r=0,214

p>0,05

AK r=-0,328

p>0,05

r=0,014

p>0,05

r=0,697

p<0,05

r=0,382

p>0,05

r=0,648

p<0,05

KK r=-0,412

p>0,05

r=-0,042

p>0,05

r=0,583

p>0,05

r=-0,347

p>0,05

r=0.867

p<0,05

87

4. TARTIŞMA

Periodontal hastalıklar, mikrobiyal dental plakla birlikte, gram negatif

(Gr(-)) ve gram pozitif (Gr (+)) bakterilerce periodontal dokularda yıkıma yol

açan, kronik enflamatuvar hastalıklardır. Mikrobiyal dental plaktaki olası

periodontopatojenler nedeniyle lokal ve sistemik enflamasyon gelişir (Beck ve

Offenbacher, 2001). Yıkım, mikrobiyal dental plaktaki 400‟e yakın bakteriden,

periodontopatojen olduğu düşünülen 20 kadarı tarafından gerçekleşmektedir.

Bu bakterilerin belli başlıları, Porphyromonas gingivalis, Camphylobacter

rectus, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythensis, Prevotella

intermedia, spiroketler ve bazı bireylerde Aggregatibacter

actinomycetemcomitans‟tır. (De Nardin, 2001).

Subgingival floranın değişimiyle birlikte yıkım mekanizması başlar.

Periodontal dokulara invaze olan bakteriler, bakterilere ait virülans faktörleri

ve konağın immün yanıtıyla ortaya çıkan enflamatuvar yol periodontal doku

yıkımına yol açar. Konak yanıt doku için koruyucu olmasına karşın yıkıma da

neden olabilir. İleri vakalarda denge doku yıkımı yönünde bozulur (Löe ve

ark., 1978; Bartold ve ark., 1995). Ortaya çıkan bakteri ve lipopolisakkaritlerin

etkisi sonucu, konak yanıtla birlikte nötrofil, lenfosit, makrofaj ve mast

hücreleri ortaya çıkar (De Nardin, 2001).

Kronik periodontitis lezyonlarındaki major doku yıkımı, mononükleer

fagositler (monosit ve makrofajları), T ve B hücrelerinin aktivasyonu ile

gelişen mekanizmalar sonucu oluşur. T hücreleri ve monositlerin en önemli

etkilerinden birisi enflamatuvar yanıtı yönlendiren sitokinlerin sentezidir. T

hücre fonksiyonu sitokin profillerinin incelenmesiyle anlaşılabilir.

Proenflamatuvar sitokin salınması periodontitisin seyrini etkiler. Buna bağlı

oluşan konak yanıttaki bireysel modifikasyonlar dolayısıyla enflamatuvar

sitokin (akut faz proteinleri) salınması da etkilenir. Periodontal yıkım

sürecinde serum C-Rektif Protein (CRP), fibrinojen artışı ve lökositoz görülür.

CRP seviyesi, IL-6 ve lökosit sayısı sistemik enflamasyonun birer göstergesi

88

olarak sayılırlar (Loos ve ark., 2000; Vidal ve ark., 2009; Marcaccini ve ark.,

2009).

Fizyolojik olaylar sitokinlerin etkileri ile olmasına karşın, pro ve

antienflamatuvar sitokin dengelerinin değişmesi sonucu patofizyolojik

değişimler meydana gelmektedir. Periodontitis ve romatoid artritin her ikisinin

de ilerleyişinde yüksek miktarda proenflamatuvar sitokin salınması ve buna

karşılık düşük seviyede TIMP (tissue inhibitors at metalloproteinase) salınımı

mevcuttur. Periodontal dokularda ve sinoviyumdaki sitokin değişimleri her iki

hastalığın da patogenezinde önemli rol oynamakta olup, her iki hastalığın da

sitokin durumları benzerlik göstermektedir. Patogenezde her iki hastalık için

proenflamatuvar sitokinler artmış haldeyken, antienflamatuvar sitokin

seviyeleri düşüktür (Greenwald ve Kirkwood, 1999).

Romatoid artritin, vasküler sistem üzerine etkileri ve atheroskleroz

patogenezine etkisi dışında periodontal dokularda da vaskülarizasyon

üzerine etkisi olduğu, buna bağlı olarak da bölgedeki kapillerlerde daralma

ve sayıca artış olabileceği öne sürülmüştür. Buna bağlı olarak gelişen

periodonsiyumdaki vasküler sirkülasyon değişikliğinin, periodontal yıkım

mekanizmaları üzerine etkisinin de değerlendirilmesi gerektiği bildirilmektedir

(Scardia ve Messina, 2007).

Her iki hastalıkta da genetik yatkınlıktan söz edilebilir. Özellikle

romatoid artritte hastaların büyük bir bölümünde HLA-DR4 lokasyonundan

kaynaklanan genetik bir ilişki saptanmıştır. Bu iki hastalığın etiyolojileri farklı

olmasına rağmen patogenezlerinin birbirlerine büyük oranda benzerlikler

göstermesi, romatoid artritli bireylerin periodontal hastalık için, ya da

periodontal hastalıklı bireylerin romatoid artrit için bir risk grubu olarak ortaya

çıkabilecegi tezini destekler niteliktedir (Mercado ve ark., 2000).

Periodontal hastalığın etiyolojisinin belli olması, buna karşın romatoid

artritte etiyolojinin tam olarak belli olmamasına ve immünogenetik nedenlere

dayandırılmasına karşın, her iki hastalık, seyir ve patogenez açısından

benzerlikler göstermektedir. Proenflamatuvar sitokin sentezindeki artış,

89

antienflamatuvar sitokinlerle aradaki dengenin bozulması sonucu yıkım

mekanizmaları harekete geçmekte, her iki hastalığın patogenezinde önemli

rol oynamaktadır. Patogenez sürecinde karşılaşılan değişik sitokin değerleri

ve aralarındaki bozulmuş denge gerek periodonsiyum, gerekse sinoviyal

sıvıda gözlenmektedir (Greenwald ve Kirkwood, 1999).

Akut faz proteini salgılanmasını sağlayan mekanizma IL-1, Il-6, TNF-α

gibi proenflamatuvar sitokinlerdir (Koj, 1996). CRP, doku hasarı, enfeksiyon

ve enflamasyona karşı kuvvetli bir akut faz göstergesi olarak tanımlanır ve

gelecekteki birçok hastalığın habercisi olarak değerlendirilmektedir (Pepys ve

Hirscfield, 2003). Romatoid Artritte görülen kemik rezorbsiyonu ve kıkırdak

harabiyetinin bir kısmından sorumlu olabilirler (Dayer ve ark., 1986).

Genetik olarak yatkın bireylerde romatoid artriti indükleyecek nitelikler

gösteren mikroorganizmaların pek çok karakteristik özelliği aynı zamanda

periodontitisle ilişkili mikroorganizmalarda da gözlemlenmiştir. Periodontal

hastalıkla ilgili konak yanıtı etkileyen ve değiştiren, çevresel ve genetik birçok

neden sayılabilir. Konak yanıt mekanizmasındaki hücre görevleri etkilenir,

buna bağlı sitokin salınması, ve immün yanıtta değişiklikler meydana gelebilir

(Mealey, 1999).

Periodontitis; atheroskleroz patogenezi, koroner kalp hastalığı, diabet,

solunum yolları hastalıkları, erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve romatoid

artrit riskini anlamlı bir biçimde arttırabilmektedir (Mattila ve ark., 1989; Beck

ve ark., 1996; Offenbacher ve ark. 1996; Hayes ve ark., 1998; Mercado ve

ark., 2000). Periodontitis, ya altında yatan hiperenflamatuvar özelliğin sonucu

olarak ya da sistemik enflamasyona katkıda bulunan faktör olarak

değerlendirilmelidir (Slade, Offenbacker, Beck ve ark., 2000). Snyderman ve

McCarty enflamatuvar mekanizmalar açısından romatoid artrit ve

periodontitis arasında ilişki olabileceğini ortaya atmıştır.

Mercado ve arkadaşlarının (2001), 65 romatoid artrit hastası ile; sayı,

yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş bir kontrol grubuyla yaptıkları

çalışmada periodontal parametreler açısından plak birikimi ve dişeti

90

kanamasında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

göstermemişlerdir. Diğer parametrelerden kemik kaybı, cep derinliği ve diş

kaybı açısından romatoid artritli grubun kontrol grubuna göre oldukça yüksek

değerlerde olduğunu ve bu farkın da istatistiksel olarak anlamlılığını

görmüşlerdir. Ayrıca, romatoid artrit hastalarını şiş ve hassas eklemler

açısından ayrı ayrı değerlendirdiklerinde, her ikisi için de kemik kaybıyla

anlamlı pozitif bir korelasyon bulunmuş; buna karşın sabah tutukluğu ve

ağrıyla kemik kaybı arasında korelasyon gözlenmemiştir. C reaktif protein

seviyeleri ve eritrosit sedimentasyon hızının alveoler kemik kaybı değerlerinin

de korele olduğunu görmüşler, bunların birbiriyle ilişkilendirilebileceğini öne

sürmüşlerdir.

Mercado ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptıkları 1412 hastanın dahil

edildiği, vakaların 809‟unun periodontitis, 603‟ünün kontrol grubunda olduğu

başka bir çalışmada da romatoid artrit insidansının genel populasyonda %1

iken periodontitisten etkilenen hastalarda %3.95 olduğu gösterilmiştir.

Periodontitisli grupta %14,2 oranında kardiyovasküler hastalık, % 6,1

oranında da diabetes mellitus prevalansı bulunmaktaydı. Periodontitisli

hastaların 32‟si romatoid artrit hastası olup, bu hastaların 20‟sinde orta ve

ileri derecede kemik kaybı görülmüş, 12‟sinde ya hiç kemik kaybı

gözlenmemiş ya da hafif bir kemik kaybı söz konusudur.

Öğrendik ve arkadaşlarının 2005‟te yaptığı çalışmada, 30 romatoid

artritli birey (25 kadın, 5 erkek) ve 30 (25 kadın, 5 erkek) kontrol grubu birey

karşılaştırılmış; P. gingivalis, P. intermedia, P. melaninogenica, B. forsythus

serum seviyelerinin romatoid artritli grupta istatistiksel olarak anlamlı bir

biçimde daha yüksek olduğu A.a. açısından anlamlı bir değişiklik olmadığı

rapor edilmiştir. Romatoid artritli grupta, ESR değeri 52,8±13,8, CRP değeri

32,0±10,6 mg/l, DAS 28 skorları da 4,2±1,3 olarak bulunmuş ve bu grupta

romatoid faktör değeri güçlü bir biçimde pozitif görülmüştür. Romatoid artrit

grubunda, P. gingivalis için Ig G antikor seviyesiyle CRP arasında pozitif

korelasyon gözlenmiştir. Yine romatoid artrit grubunda P. intermedia için Ig G

antikor seviyesiyle ESR arasında anlamlı korelasyon gözlenmiştir.

91

P. melaninogenica ve B. Forsythus için ise bu değerlerle bir korelasyon

gözlenmemiştir.

Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005) yaptığı çalışmada, romatoid artrit

ve periodontal durum arasında güçlü ilişkiler bulunmuştur. Yaş ve cinsiyet

açısından benzer 50 romatoid artrit hastası ve 50 kişilik kontrol grubundan

oluşan çalışmada, romatoid artritli hastaların kontrol grubuna göre C reaktif

protein, beyaz kan hücresi sayısı eritrosit sedimentasyon hızı ile ve

periodontal parametrelerden, dişetinde kanama, kalkulus, 4 mm‟den derin

cepler, 4 mm‟den fazla ataşman kaybı, kaybedilmiş diş sayısı ve

pantomografi indeksi değerleri arasında gruplar arası istatistiksel olarak

anlamlı fark gözlenmiştir. Bu çalışmadaki sonuçlar periodontal hastalıkla,

romatoid artrit arasındaki ilişkiyi ortaya koymuş, veriler romatoid artritli

hastalarda sağlıklılara göre, istatistiksel olarak anlamlı bir farkla periodontal

hastalık riskini açıkça belirtmiştir.

Pischon ve arkadaşlarının (2008) romatoid artrit, oral hijyen ve

periodontitisle ilgili yaptıkları çalışmada ise, 57 romatoid artrit hastası, yaşları

eşleşen 52 kişilik kontrol grubuyla karşılaştırılmış, her iki grupta da

hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı ve sjögren

sendromu olmasına karşın gruplar arası anlamlı bir fark gözlenmemiştir, bir

tek osteoporoz romatoid artrit hastalarında anlamlı bir şekilde fazla

görülmüştür. Klinik ataşman kaybı, cep derinliği ve plak indeksi değerleri

romatoid artrit grubunda anlamlı olarak daha yüksekken, bu değerler göz

önüne alındığında beklenenin aksine gingival indeks ve sonadalamada

kanama da yine romatoid artritli grupta anlamlı bir biçimde fazla gözlenmiştir.

Diş eksikliği, DMFT indeksi ve temporomandibuler eklem semptomları

açısından gruplar arası anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Periodontitis

romatoid artritli bireylerde kontrol grubuna göre anlamlı biçimde fazladır, yine

periodontitisli bireyler değerlendirildiğinde, yaşlılık, düşük eğitim düzeyi,

sigara, ağır alkol tüketimi ve yüksek vücut kütle indeksi ile anlamlı korelasyon

bulunmuştur. Romatoid artritli hastalarda ortalama 4 mm‟den fazla cep

derinliği ile 4 mm ve altı cep derinliği olanlar karşılaştırıldığında NSAI ilaç

92

kullanım düzeyi aynı olduğu halde, DAS 28, CRP, romatoid faktör, anti-CCP,

TNF-α antagonistleri ve açısından gruplar arası anlamlı bir fark

bulunmamıştır.

Al-Katma ve arkadaşlarının 2007‟de 29 romatoid artritli bireyle yaptığı

çalışmada 17 bireye periodontal tedavi uygulanmış, 12 bireye ise

uygulanmamıştır. Tedavi grubunda 2 ay sonra gingival indeks, plak indeksi,

sondalamada kanama, cep derinliği, ataşman kaybı değerlerinde iyileşme

görülmüş, tedavi edilmeyen grupta gingival indeks, plak indeksi,

sondalamada kanama değerleri artmış, cep derinliği ve ataşman seviyesi

aynı seviyede kalmıştır. Tedavi grubunda, kontrol grubuna göre, eritrosit

sedimentasyon hızı ve DAS 28 değerleri açısından anlamlı farklar

görülmüştür.

Ribeiro ve arkadaşlarının 2005‟te yaptığı çalışmada, romatoid artritli

bireylerde periodontal tedavi gören grupla, yalnızca oral hijyen eğitimi verilen

grup karşılaştırılmış, bakteri ve ürünlerine karşı oluşan antijenlerin sinoviyal

sıvıdaki enflamasyonu tetiklediğini görülmüştür. Her iki grupta da plak miktarı,

BOP, sonadalamada cep derinliği, ve ataşman seviyelerinde anlamlı

değişiklikler görülmüştür. Periodontal tedavi gören grupta, tedavi edilmeyen

gruba göre plak, BOP ve sondalamada cep derinliği açısından fark

bulunmuştur. Periodontal tedavinin, ESR değerlerini olumlu etkilediği

görülmüştür.

Ödevoğlu ve Gürsel‟in (2007) yaptığı 43 romatoid artritli hasta ve 30

kişilik kontrol grubundan oluşan toplam 73 kişinin dahil edildiği çalışmada,

gruplar yaş ve cinsiyet açısından benzerdir. Romatoid artritli grupta plak

indeksi, gingival indeks, sondalamada cep derinliği, klinik ataşman kaybı ve

alveoler kemik kaybı değerleri kontrol grubuna göre anlamlı biçimde fazla

bulunmuştur. Kalan diş sayısı değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı

bir fark olmamasına karşın kontrol grubunda ağızda daha fazla diş

görülmüştür. Periodontitis oranları romatoid artritli grupta ve kontrol

gruplarında sırasıyla %69,6 ve %42,5 olarak bulunmuş, gruplar arasında

anlamlı fark görülmüştür.

93

Erciyas ve arkadaşlarının (2009) yaptığı 55‟i kadın, 10‟u erkek toplam

65 romatoid artrit hastasının dahil edildiği çalışmada hastaların, periodontal

durumu değerlendirilmiştir. Bu hastaların 15‟inde başka sistemik hastalıklar

olduğu saptanmıştır. Hastaların % 63‟üne gingivitis, %22‟sine kronik

periodontitis, %4,6‟sına agresif periodontitis tanısı konmuştur. Diş fırçalama

alışkanlığı açısından yarı yarıya bir dağılım gözleniştir. Ortalama plak indeksi

değeri 2, gingival indeks değeri 1,8, sondalamada cep derinliği 2,9 mm, klinik

ataşman kaybı 3 mm olarak bulunmuştur.

Bıyıklıoğlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada (2006) dişeti oluğu

sıvısı örneklerinde t-PA, PAI-2, PGE2 VE IL-1β seviyeleri incelenmiştir. Bu

çalışmada t-PA seviyesi sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı

bir şekilde yüksek bulunmuştur. Romatoid artrtiti olan periodontitis hastaları

en yüksek seviyeyi göstermiştir. Aynı zamanda PAI-2 seviyeleri sağlıklı

kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sadece Romatoid artrit grubunda anlamlı

artış göstermiştir.

Miranda ve arkadaşları (2003) jüvenil idiopatik artritli olan ve olmayan

vakalarda klinik periodontal bulgular, ESR ve CRP değerlerini

kaydetmişlerdir. Artritli grupta ESR ve CRP‟nin anlamlı olarak yüksek olduğu

bildirilmiştir. Ayrıca benzer plak ve kanama indeks değerlerine rağmen jüvenil

idiopatik artritli adölesanlarda sistemik olarak sağlıklı kontrollere göre daha

fazla ataşman kaybı saptanmıştır.

Havemose-Poulsen ve arkadaşlarının 2006 yılında romatoid artritli

genç erişkinlerde ve sağlıklı bireylerde yaptıkları çalışmada plak ve

sondalamada kanama değerlerinin aynı düzeylerde olmasına karşın, cep

derinliği, klinik ataşman kaybı ve alveoler kemik kaybı değerleri romatoid

artritli grupta kontrol grubuna göre daha yüksek seviyede bulunmuştur. Cep

derinliği 4 mm‟den fazla olan ve ataşman kaybı 2 mm‟den fazla olan bölge

yüzdesiyle IgA-RF ve IgM-RF seviyeleri korelasyon göstermiştir.

94

Çalışmamıza toplam 220 kişi katılmış, eşit sayıda romatoid artrit

hastası ve kontrol grubu oluşturulmuştur. Gruplar rastgele oluşturulduğu için

yaş ortalamaları eşleştirilememiştir, buna karşın gruplar arasında yaş

ortalamaları birbirine yakındır, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet dağılımı açısından da gruplar arasında anlamlı bir fark yoktur.

Romatoid artritli grubun %69‟u kadın, %31‟i erkektir. Literatüre göre de

romatoid artrit, kadınlarda erkeklere göre üç kat daha fazla görülmektedir

(Arnett ve ark., 1988; Harris, 1997).

Romatoid artritli grupta 31 kişiye (%28,2), kontrol grubunda ise 25

kişiye (%22,7) periodontitis teşhisi konmuştur. İki grup arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir fark görülmese de, romatoid artritli hastaların grubunda

periodontitis oranı, daha fazla bulunmuştur. Oranlar arasındaki bu fark,

romatoid artrit hastalarının periodontitis gelişimi açısından daha riskli olduğu

hipotezini ya da bunun tam karşıtı hipotezi destekler niteliktedir.

Sigara kullanımı değerlendirildiğinde, romatoid artritli grupta 35 (%32)

kişi sigara kullanmakta, kontrol grubunda ise 44 (%40) kişi sigara

kullanmaktadır. Sigara kullanımı hem romatoid artritlilerde, hem de kontrol

grubunda periodontal hastalık şiddetiyle korelasyon göstermektedir.

Romatoid artrit şiddeti açısından böyle bir korelasyon gözlenmemiştir. Buna

karşın her iki grupta da sigara içmeyenlerin oranı, sigara içenlere göre daha

fazladır. Kontrol grubunda sigara alışkanlığı daha fazla olmasına karşın, bu

alışkanlık açısından gruplar arası istatistiksel olarak anlamlı bir fark

görülmemiştir.

Çalışmamızdaki bulguların, sigara kullanımı ile, periodontitis

arasındaki ilişkiyi gösteren birçok çalışmayla uyumlu olduğu görülmüştür.

(Moimaz ve ark., 2009; Yamamoto ve ark., 2005). Bununla birlikte literatürde,

sigara içenlerde romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların görülme

sıklığının arttığı, sigara kullanımının antisiklik strilünize antikor pozifliğiyle

ilişkilendirildiği, ailesinde romatoid artrit hikayesi olan bireylerin sigara

kullanımının güçlü bir risk faktörü olduğunu ve rutin kontrolde olmaları

95

gerektiğini savunan çalışmalar mevcuttur (Hutchinson ve ark., 2001; Oliver

ve Silman, 2006; Majka ve Holders, 2005).

Gruplar arasındaki oral hijyen alışkanlıkları değerlendirildiğinde,

romatoid artritli hastaların 17‟si (% 16) hiç diş fırçalamamakta, 29‟u (% 26)

ara sıra, 42‟si (%38) günde bir kez, 22‟si (% 20) ise günde iki kez diş

fırçalarken, kontrol grubunun 6‟sı (% 6) hiç diş fırçalamamakta, 30‟u (% 27)

ara sıra, 40‟ı (%36) günde bir kez, 34‟ü (% 31) ise günde iki kez dişlerini

fırçalamaktadır. Kontrol grubunda diş fırçalama alışkanlığı romatoid artritli

gruba göre daha yüksek oranda görülmüştür. Fakat diş fırçalama

alışkanlıkları açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

gözlenmemiştir. Arayüz temizlik alışkanlıkları değerlendirildiğinde romatoid

artrit hastalarının 18‟i (%16) arayüz temizliği yaparken kontrol grubunda bu

sayı 34‟tür (% 31). Arayüz temizliği alışkanlıkları açısından gruplar arası

istatistiksel olarak anlamlı fark vardır. Oral hijyen genel olarak

değerlendirildiğinde kontrol grubunda daha iyi olduğu görülmüştür. Hasta

beyanına dayandığı için yeterince anlamlı bir veri olmadığı düşünülse dahi

plak indeksiyle karşılaştırılınca veriler grup içi ve gruplar arası tutarlı

görülmektedir.

Romatoid artritli hastalarda plak indeksi ortalama 1,76±0,48 i, kontrol

grubunda ortalama 1,58±0,38‟dir. Plak indeksi, romatoid artrit grubunda

kontrol grubuna göre daha yüksek değerlerde olmasına karşın, gruplar

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Mercado ve arkadaşları (2000), yaptıkları çalışma sonucunda plak

indeksi değerlerinde romatoid artritli grup ve kontrol grubu arasında

istatistiksel anlamda önemli bir fark bulamamışlardır. Bu bulgulara karşın

Sjöström ve arkadaşları da (1988) romatoid artrit grubunda plak indeksi

değerlerinin kontrol grubuna oranla daha düşük düzeylerde olduğunu rapor

etmişlerdir. Buna benzer olarak, Bozkurt ve arkadaşları (2000) ise romatoid

artrit grubunda plak indeksi değerlerinin, kontrol grubuna oranla oldukça

yüksek düzeylerde olduğunu bildirmişlerdir.

96

Ayrıca yapılan araştırmalarda romatoid artritli bireylerde el ve el

eklemlerindeki hareket açıklığı, el kavrama kabiliyeti ve el fonksiyonlarındaki

azalma ortaya konulmuştur (Bodur, 2006). Romatoid artritin özellikle el ve el

bileklerine etkisi göz önüne alındığında, bu hastaların oral hijyen

yeteneklerinin de azaldığı hatta ileri vakalarda hastanın günlük bakımını

yapamadığı bilinmektedir. Bu da tabi ki beraberinde oral hijyen

uygulamalarında yetersizliği getirecektir. Sonuç olarak, romatoid artrit

hastalarında fiziki performans düşüklüğü daha fazla plak ve daha fazla çürük

diş için risk oluşturmaktadır. (Sjöström ve ark., 1989). Buna karşın, Arneberg

bireyin periodontal hastalık ve çürük oluşumu açılarından riskli olabilmesi

için, eklemlerde ileri derecede deformasyon olması gerektiğini ve bu

durumun tüm romatoid artrit hastaları için geçerli olamayacağını, ayrıca

yapılan çalışmalarda bu hastaların oral hijyen durumları hakkındaki

performanslarının, iki hastalık arasındaki ilişkiyi net olarak

tanımlayamayacağını öne sürmüştür (Arneberg, 1992).

Bununla birlikte, bu hastaların ruhsal durumlarını değerlendiren

çalışmalarda, özellikle kadınların psikiyatri kliniğine başvuru oranlarının ve

depresyon varlığının romatoid artrit ilerleyişiyle korelasyon gösterdiği

gözlenmiş, bu nedenle de hastanın kişisel bakımına özen göstermediği

vurgulanmıştır (Altan, 2006). Hem stresin hem de depresyonun romatoid

artritte immün sistem üzerine etkileri daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir.

Ayrıca hastalığın ilerleyişinin öngörülememesi, fonksiyonlardaki kısıtlanma,

sosyal ortamdan uzaklaşma kişide depresyon gelişmesine zemin

hazırlamaktadır. Başka bir çalışmada ise, stres ve depresif belirtilerin

romatoid artritte nöroimmün regülasyonu bozduğu bildirilmektedir. Bu

bozukluğun, patolojik otoimmün yanıtın progresyonunu hızlandırdığı ve

depresyonun immün sistemdeki hücre sayısı ve fonksiyonunu etkilediği

bildirilmiştir. Buna bağlı olarak da, proenflamatuvar sitokinlerin salınması gibi

enflamasyonun çeşitli aşamalarında rol oynayabileceği belirtilmiştir (Irwin,

2002; Barlow ve ark., 2002).

97

Gingival indeks romatoid artritli grupta ortalama 0,98±0,16 iken,

kontrol grubunda ortalama 1,28±0,22‟dir. Plak indeksinin tersine gingival

indeks kontrol grubunda, romatoid artritlilere göre daha yüksek seviyededir.

Plak indeksinin yüksek olması halinde, gingival indeksin de yüksek

değerlerde olması beklenirken romatoid artritli grupta bu durumun tam ters

oluşu başka faktörlerin etkili olduğunu göstermektedir. Bu durum, romatoid

artritli hastaların, hastalığın kontrolü için NSAI ilaçlar kullanması, bu nedenle

enflamasyonun baskılanmasıyla açıklanabilir. Bilindiği gibi romatoid artritli

hastalar basit NSAI ilaçlar ve hastalığı modifiye edici ilaçlar kullanmaktadır.

Aldıkları ilaçların dozları hastalığın aktif döneminde daha da

yoğunlaşmaktadır. Bu ilaçlar bir zaman sonra başlandıkları andaki etkilerini

yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık reaktive olmakta ya da

ilerlemesine devam etmektedir. Son dönemlerde yapılan çalışmalar bu

ilaçların kombine kullanımlarının, hastalık kontrolü açısından daha etkili

sonuçları olduğunu göstermiştir. Romatoid artritli her hastada aynı ilaç aynı

doz şeklinde bir tedavi yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın

aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada

tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına

alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin

engellenmesi için, tedavide ağrı kesici, hastalık modifiye edici, uzun etkili ve

hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir (American College of

Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrtis Guidelines, 2002). Bu

ilaçların kullanılması periodonsiyumdaki lokal enflamasyonu engellemesi,

yıkımla ilgili ilerleyişi baskılaması yönüyle değerlendirilebilir. Bu da bizim

çalışmamızdaki gingival indeks ve sondalamada kanama değerleriyle

paralellik göstermektedir.

Bizim çalışmamızdaki verilere benzer Bozkurt ve arkadaşlarının (2006)

yaptığı çalışmada romatoid artritli ve periodontitis grubunda plak indeksi

değerleri daha fazlayken, gingival indeks değerlerinde gruplar arası fazla fark

olmamasına rağmen, romatoid artritli olmayan periodontitis grubunda gingival

indeks değerleri daha yüksek görülmüştür. Buna karşın, Mercado ve

98

arkadaşlarının (2001) yaptığı çalışmada plak indeksi iki grupta da aynı

olmasına karşın, gingival indeks değeri romatoid artrit grubunda daha yüksek

oranda bulunmuştur. Ödevoğlu (2007) ve Pischon‟un (2008) yaptığı

çalışmaların her ikisinde de, hem plak indeksi hem de gingival indeks

değerleri, romatoid artrit gruplarında daha yüksek değerlerde bulunmuştur.

Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005) yaptığı çalışmada da gingival kanama,

romatoid artritli grupta, kontrol grubunun iki katı kadar bulunmuştur.

Çalışmamızda gingival indeksin CRP ile pozitif korelasyon göstermesi

gingival enflamasyonun, akut faz reaktanlarıyla ilişkisini desteklemektedir.

Cep derinliği romatoid artritli hastalarda ortalama 3,04±0,62 mm,

kontrol grubunda ise ortalama 2,24±0,72 mm‟dir gruplar arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Romatoid artritli grupta cep

derinliğinin fazla olması Ödevoğlu (2007), Mercado (2001), Pischon (2008)

ve Abou-Raya‟nın (2005) çalışmalarındaki bulgularla uyumlu görülmüştür.

Yapılan çalışmaların çoğunda romatoid artrit hastalarında cep derinliğinin

daha fazla olması, bu hastaların periodontitis açısından daha riskli olduğu, ya

da tam tersi bir etkinin olabileceği hipotezini güçlendirmektedir.

Sondalamada kanama değerlerine bakıldığında, her iki grup için de

birbirine çok yakın değerlerdedir (romatoid artrit grubunda 0,32±0,24, kontrol

grubunda 0,34±0,28). Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

yoktur. Gingival indeks değerleri romatoid artritli grupta kontrol grubuna göre

daha düşük değerlerde olduğu halde, sondalamada kanama açısından

gruplar arasında hemen hemen bir fark olmaması dikkat çekicidir. Gingival

indeks değerlerindeki düşüklük NSAI ilaç kullanımı nedeniyle

açıklanabilirken, sondalamada kanamanın da aynı nedenlerle düşük olması

beklenebilirdi. Ancak subgingival floranın tam eliminasyonunun

sağlanamadığı durumda birleşim epiteli bölgesindeki enflamasyon NSAI ilaç

tedavisine rağmen, kaçınılmaz olarak az da olsa varlığını sürdürecektir.

Çalışmamızda bulduğumuz cep derinliği değerlerinin romatoid artritli grupta

daha fazla olması da bu açıklamayı desteklemektedr. Tüm bunlar

sondalamada kanama değerleri bulgularımızı izah edebilir.

99

Ataşman kaybı romatid artrit hastalarında ortalama 1,7±0,62 mm iken,

kontrol grubunda ortalama 1,24±0,25 mm‟dir. Gruplar arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir fark vardır.

Kemik kaybı miktarının ortalaması romatoid artritlilerde 3,22±0,42 mm

iken, kontrol grubunda ortalama 1,92±0,37 mm‟dir ve gruplar arasında

istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardır. Bizim çalışmamızla paralel bir

şekilde Tolo ve Jorkend (1990) romatoid artritli bireylerde istatistiksel olarak

daha fazla alveoler kemik kaybı saptamışlardır. Mercado ve arkadaşlarının

yaptığı araştırmada da orta ve ileri derecedeki alveoler kemik kaybı değerleri

romatoid artritli grupta kontrol grubuna göre anlamlı olarak fazla bulunmuştur.

Pischon ve arkadaşlarının (2008) yaptıkları çalışmada klinik ataşman kaybı

değerlerinin romatoid artrit grubunda anlamlı olarak fazla olduğu gözlenmiştir.

Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005) yaptığı çalışma, hem klinik ataşman

kaybı, hem de alveoler kemik kaybı açısından romatoid artritli grup ve kontrol

grubu arasında farklı değerler elde edilmiştir. Bu çalışmada özellikle 4

mm‟den fazla ataşman kaybı olan bölgelerin yüzdesi romatoid artrit grubunda

%56 iken, kontrol grubunda %2 olarak bulunmuştur.

Pischon ve arkadaşlarının (2008) yaptığı çalışmada ataşman kaybı ve

kemik kaybı değerleri laboratuvar parametrelerle korelasyon göstermektedir.

Yine aynı çalışmada romatoid artrit hastalarında 4 mm ve altı klinik ataşman

kaybıylana sahip bireylerde 4 mm üzeri ataşman kaybına sahip bireyler

olarak gruplandırdıklarında, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, Romatoid

faktör, anti-CCP değerleri açısından gruplar arasında anlamlı fark

görülmemiştir. Mercado ve arkadaşlarının (2001) yaptığı çalışmada da orta

ve ileri derecede kemik kaybıyla eritrosit sedimentasyon hızı ve CRP

değerleriyle korelasyon gözlenmiştir. Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005)

yaptığı çalışmada, tüm periodontal parametrelerle, CRP, eritrosit

sedimentasyon hızı, beyaz kan hücresi sayısıyla korelasyon görülmüştür.

100

Yine aynı çalışmada romatoid artritli hastalarda alveoler kemik kaybıyla,

erozyon yüzde skoru arasında korelasyon görülmüştür.

Çalışmamızda, muayene edilen 124 romatoid artrit hastasından 9‟u

(% 7,6) tam dişsiz olduğu için çalışmaya dahil edilmemiş, fakat bu

hastalardaki tam dişsizlik durumunu, dolayısıyla da olası periodontal hastalık

geçmişini de göz önüne almak için kaydedilmiştir. Çalışma dizaynı gereği

çalışmamıza katmadığımız bu hasta grubu önemli bir oran oluşturmaktadır ve

romatoid artritli bireylerdeki geçmiş yıkım proçesleri konusunda göz önüne

alınabilecek bir durumu göstermektedir. Periodontal enflamasyonla ilgili

değerler arası anlamlı bir fark olmamasına karşın, geçmiş dönemdeki,

hastalığın aktif dönemlerine ait yıkım mekanizmasının bir göstergesi olarak

karşımıza çıkmakta, ataşman ve alveoler kemik kaybı miktarının bu

hastalarda istatistiksel olarak daha fazla olmasını desteklemektedir. Ayrıca

çalışmamızda, romatoid artritli grupta eksik diş sayısının, kontrol grubuna

göre daha fazla olduğu görülmüştür. Bu durum da geçmişe ait bir periodontal

hastalık varlığını düşündürmektedir.

Ortalama kayıp diş sayısı, romatoid artrit grubunda 5,42±4,82 kontrol

grubunda 3,64±3,25‟tir. Mercado ve arkadaşları (2001) da diş kaybı

açısından romatoid artritli grubun kontrol grubuna göre oldukça yüksek

değerlerde olduğunu ve bu farkın da istatistiksel olarak anlamlılığını

görmüşlerdir. Pischon ve arkadaşlarının (2008) yaptığı çalışmada ise diş

eksikliği açısından gruplar arası anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Ödevoğlu ve

Gürsel‟in (2007) yaptığı çalışmada ise benzer biçide romatoid artritli grupta

diş kaybı daha fazla bulunmuştur. Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005)

yaptığı çalışmada kaybedilen diş yüzdesi %32 iken, kontrol grubunda diş

kaybı yoktur.

Çalışmamızda romatoid artrit ve kontrol grupları, aralarında

periodontal tanı açısından karşılaştırıldıklarında romatoid artritli grupta (31

birey), kontrol grubuna (25 birey) oranla periodontitis görülme oranı daha

yüksektir. Bununla birlikte, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

bulunmamaktadır. Romatoid artrit grubundaki kadın bireylerin % 23,7‟si

101

erkeklerin % 38,2‟si periodontitistir. Her iki cinsiyet açısından da kontrol

grubu daha düşük oranlarda periodontitistir. Periodontitisli erkeklerin

oranında romatoid artritli grupta, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak

anlamlı bir fark görülmüştür.

Çalışmamızda Romatoid artrit hastalarında romatoid faktör (RF)

pozitifliği, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde fazladır.

Romatoid artritli hastalarda, periodontitisli 31 hastanın 23‟ünde (%74),

gingivitisli 79 hastanın 52‟sinde (%66) romatoid faktör pozitif değerlerdedir.

Her iki grupta da romatoid faktör dağılımı, periodontal tanıya göre değişiklik

göstermemiştir. Tüm gruplar değerlendirildiğinde de romatoid faktör pozifliği

periodontitisli grupta daha yüksek oranlarda bulunmuştur. Romatoid faktör

cep derinliği ve sondalamada kanamayla korelasyon göstermektedir.

Ribeiro ve arkadaşlarının (2005) yaptığı çalışmada romatoid faktör

değeri hem periodontal tedavi gören hem de görmeyen grupta azalmış, fakat

bu azalma anlamlı bulunmamıştır. Pischon ve arkadaşları (2008) romatoid

faktör değerini, klinik ataşman seviyesi 4 mm ve altı olan romatoid artrit

hastalarında, 4 mm üzeri ataşman kaybı olanlara göre daha düşük

değerlerde bulmuşlardır, ancak aradaki fark anlamlı değildir.

Eritrosit sedimentasyon hızı değerleri romatoid artrit hastalarında

ortalama 32,7±17,52 mm/h, kontrol grubunda 14,6±12,24 mm/h‟dir. Romatoid

artrit hastalarındaki değerler ortalama referans değerlerin üzerinde, kontrol

grubunda ise, ortalama maksimum referans değerin altındadır. İki grup

arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Eritrosit sedimentasyon hızı,

gruplara göre periodontal durum açısından değerlendirildiğinde ortalama

değerler, romatoid artrit grubunda gingivitiste 30,56 mm/h, periodontitiste

38,14 mm/h; kontrol grubunda ise gingivitiste 14,38 mm/h, periodontitiste

15,34 mm/h değerlerindedir. Hem romatoid artritli grupta, hem de kontrol

grubunda ESR değeri açısından, gingivitis ve periodontitis arasında

istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Ancak elde edilen değerlere

bakıldığında romatoid artritli grupta, periodontitisli bireylere ait ESR

değerlerinin daha yüksek olduğu izlenmektedir. Çalışmamızda Eritrosit

102

sedimentasyon hızıyla; cep derinliği, ataşman kaybı ve kemik kaybı arasında

korelasyon görülmüştür. Elde edilen değerlere bakıldığında, kontrol grubunda

gingivitis ve periodontitisli bireylere ait eritrosit sedimentasyon hızı değerleri

çok benzerken, romatoid artritli grupta gingivitis ve periodontitisli bireylere ait

eritrosit sedimentasyon hızı değerleri arasında belirgin fark izlenmektedir.

Çalışmamızla paralel olarak Abou-Raya ve arkadaşlarının (2005)

yaptığı çalışmada da romatoid artritli grupta eritrosit sedimentasyon hızı

kontrol grubuna göre anlamlı biçimde fazladır. Mercado ve arkadaşları (2001)

orta ve ileri derecede alveoler kemik kaybıyla, eritrosit sedimentasyon hızı

değerleri arasında korelasyon olduğunu bildirmişlerdir. Ribeiro ve arkadaşları

(2005) ve Al-Katma ve arkadaşlarının (2007) yaptığı çalışmalarda da

periodontal tedavi yapılan romatoid artrit hastalarında, tedavi edilmeyen

hastalara göre eritrosit sedimentasyon hızı istatistiksel olarak anlamlı biçimde

azalmıştır. Bu durumu periodontal enfeksiyonun romatoid artritli bireylerde

romatoid artrit şiddetini arttırarak, eritrosit sedimentasyon hızı düzeyini

yükselttiği şeklinde açıklayabiliriz. Bu da periodontal patojenlerin romatoid

artriti tetikleyebilileceği ya da mevcut hastalığın şiddetini arttırabileceği

hipotezini destekler niteliktedir.

Ortalama C reaktif protein protein düzeyi romatoid artrit hastalarında

15,2 mg/l, kontrol grubunda ise 2,15 ±1,82 mg/l düzeylerinde bulunmuştur.

Her iki ortalama değerin de normal sınırların üzerinde olmasına karşın

gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlıdır. C reaktif protein düzeyi,

gruplara göre periodontal durum açısından değerlendirildiğinde ortalama

değerler, romatoid artrit grubunda gingivitiste 11,62 mg/l, periodontitiste

24,32 mg/l; kontrol grubunda ise gingivitiste 2,13 mg/l, periodontitiste 2,16

mg/l değerlerindedir. Romatoid artritli grupta CRP değerleri açısından

periodontitislilerde gingivitise göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardır.

Kontrol grubunda ise periodontitis ve gingivitiste CRP değerleri birbirine çok

yakın olup, aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Kontrol grubundaki bu sonuç periodontitise bağlı enflamasyonun CRP

değerlerini değiştirecek potansiyelde olmadığını göstermektedir.

103

Çalışmamızda CRP değerleriyle; cep derinliği, sondalamada kanama indeksi,

ataşman kaybı ve alveoler kemik kaybı arasında korelasyon görülmüştür.

Yalnızca alveoler kemik kaybı ile ilgili korelasyon anlamlı değildir.

Bu bulgular Abu Raya‟nın (2005) çalışmasının sonuçlarıyla uyumlu

görülmüştür. Mercado ve arkadaşlarının (2001) yaptığı çalışmada, C reaktif

protein seviyeleri ve eritrosit sedimentasyon hızı ile periodontal kemik kaybı

değerlerinin korele olduğu görülmüş ve bunların birbiriyle ilişkilendirilebileceği

öne sürülmüştür.

Yine alveoler kemik kaybı şiddeti ile dişeti oluğu sıvısında CRP

seviyelerinin ilişkilendirildiği çalışmalar mevcuttur (Ebersole ve ark., 1997;

Gleissner ve ark., 1998).

CRP, destrüktif hastalık için yüksek risk grubunda olanları belirtir.

(Johnson ve ark., 1998). Mercado ve arkadaşlarının (2001) yaptığı çalışmada

CRP seviyesiyle orta ve ileri derecede alveoler kemik kaybı korelasyon

göstermiştir. Buna karşın Pischon ve arkadaşları (2008), klinik ataşman

seviyesi 4 mm ve altı olan romatoid artrit hastalarında CRP ve ESR

değerlerini, 4 mm üzeri ataşman kaybı olanlara göre daha yüksek değerlerde

bulmuşlardır, fakat her iki değer açısından da aradaki farklar anlamlı değildir.

C reaktif proteinin romatoid artritli grupta, periodontitisli bireylerde

olmayanlara göre anlamlı biçimde yüksek olması ilginçtir. Etiyolojileri çok

farklı olmakla birlikte alttaki patolojik ilerleyiş, her iki hastalığın birbiri için risk

teşkil edebileceğini işaret etmektedir. Periodontitise neden olan bakteriyel

enfeksiyon sadece periodontal hastalık için başlatıcı neden olarak kalmayıp

peptid sitrünilasyonununda rol oynayarak romatoid artrit patogenezinde etkili

olabilir. Kronik periodontitisin önemli bir patojeni olan P. gingivalis PAD

(peptidil arjinin deiminaz) enzimi üreten tek bakteri olup bu enzim aracılığıyla

sitrüline peptidler oluşmasına neden olarak romatoid artrit patogenezinde rol

oynayabileceği ileri sürülmektedir. Sitrülinasyon mekanizması PAD enzimi

aracılığıyla arjininin sitrüline dönüşmesidir. Bu durum romatoid artritte siklik

sitruline peptidlere otoantikor bağlanması ile özellik kazanır (anti-CCP

104

antikor). Anti-CCP antikor romatoid artrit şiddetiyle ilişkilidir ve hastalık

ilerleyişinde rol oynar. Romatoid artritli bireylerde mikroflorasında

P. gingivalis‟i de içeren kronik periodontitis varlığında patogenezde rol alan

sitrüline peptidin artması beklenir. Bu durum da eklemlerdeki destrüksiyonu

arttıracak, buna bağlı olarak da CRP düzeyi kontrol grubuna göre daha fazla

görülecektir. Bunun yanısıra romatoid artritin HLA DR-4 lokusuyla ilişkili

olduğu belirtilmiştir. Aynı lokus şiddetli periodontitis oluşumu ile de ilişkilidir.

Bu özellik göz önüne alındığında romatoid artritli bireyde mevcut periodontal

hastalığın şiddetini arttırdığı ya da tam tersi söylenebilir.

Beyaz kan hücresi sayıları romatoid artrit hastalarında ortalama

6,25*109/l, kontrol grubunda ortalama 5,42 *109

/l değerlerindedir. Her iki grup

için de değerler normal sınırlar dahilindedir. Beyaz kan hücresi sayısı

açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Abu Raya ve arkadaşlarının (2005) aksine cep derinliği, sondalamada

kanama, ataşman kaybı ve kemik kaybıyla anlamlı bir korelasyon

görülmemiştir.

Beyaz kan hücresi sayıları, gruplara göre periodontal durum açısından

değerlendirildiğinde ortalama değerler, romatoid artrit grubunda gingivitiste

5,38*109/l, periodontitiste 8,46*109; kontrol grubunda ise gingivitiste 5,36*109,

periodontitiste 5,62*109/l değerlerindedir. Hem romatoid artritli grupta, hem

de kontrol grubunda beyaz kan hücresi sayıları açısından, gingivitis ve

periodontitis arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Ancak değerlere bakıldığında romatoid artritli periodontitisli bireylerde beyaz

kan hücresi sayısının daha yüksek olduğu izlenmektedir. Bu durum

periodontitisin romatoid artritli bireylerde sistemik enflamasyonu

şiddetlendirdiği şeklinde yorumlanabilir.

Hastalık aktivitesini gösteren DAS 28 değerleri, orta derecede hastalık

şiddetini gösteren sınırlar aralığında, 4,03±1,57 olarak hesaplanmıştır. DAS

28, gingivitis ve periodontitis için ayrı ayrı değerlendirildiğinde gingivitis

grubunda 3,94±1,65, periodontitis grubunda 4,41±1,47 olarak hesaplanmıştır.

Periodontitisli grupta değerlerin bir miktar daha yüksek görünmesine karşın,

105

iki grup da orta derecede romatoid artrit şiddetini gösteren sınırlar

içerisindedir (3,2-5,1 arasında). Aynı zamanda ortanca değerleri de,

periodontitisli grupta (4,25), gingivitisli gruba (4,05) göre daha yüksek bir orta

değer sergilemektedir. Romatoid artritli bireylerde gingivitis grubu ve

periodontitis grubu arasındaki DAS 28 değerlendirilmesinde arada

istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Hastaların DAS 28

değerlerinin bu seviyelerde olmasının nedeni, bu hastaların tanılarının

konulmuş ve halen tedavi görmekte olan hastalar olmasıdır. Çalışmamızda

bu değer cep derinliği, ataşman kaybı ve kemik kaybıyla pozitif korelasyon

göstermiştir. Bu korelasyon, hastalık aktivitesinin periodontal yıkımla

bağlantısını gösterebilir. Hastalık aktivitesinin arttığı dönemlerde ilaçlar ve

tedavi seçenekleri modifiye edilerek hastalık aktivitesi kontrol altına

alınmaktadır. Bu dönemlerde kullanılan antienflamatuvar ilaçlar, DAS 28

değerlerinin azalmasını sağlayacaktır. Kullanılan ilaçlara karşın özellikle

periodontitisli bireylerde, ortalama 4,41‟lik bir değer elde edilmesi, bu

bireylerdeki mevcut periodontal enflamasyonun ve periodontal patojenlerin,

romatoid artrit aktivitesi üzerine etkisi olabileceği hipotezini destekler

niteliktedir.

Al-Katma ve arkadaşlarının (2007) yaptığı çalışmada da periodontal

tedavi gören romatoid artrit hastalarındaki DAS 28 değerleri tedavi

görmeyenlere göre anlamlı biçimde azalmıştır. Pischon ve arkadaşları (2008)

da DAS 28 değerlerini klinik ataşman seviyesi 4 mm ve altı olan romatoid

artrit hastalarında, 4 mm üzeri ataşman kaybı olanlara göre beklenenin

aksine daha yüksek değerlerde bulmuşlardır, fakat aradaki fark anlamlı

değildir.

Genel olarak eritrosit sedimentasyon hızı, C reaktif protein ve DAS

değerleri romatoid artrit grubunda, periodontitisli bireylerde daha yüksek

bulunmuştur. Diğer yandan ESR ve CRP değerleri kontrol grubunda

gingivitisli ve periodontitisli bireyler arasında farklılık göstermemiştir. Bu

nedenle sonuç olarak periodontitis varlığının romatoid artrit şiddeti üzerine

etkisinden bahsetmek mümkündür.

106

Periodontitis tanısı konan romatoid artritli bireylerde mikroflorada

P. gingivalisin varlığı romatoid artrit patogenezini etkilemektedir. P. gingivalis

ürettiği PAD enzimi vasıtası ile sitrülinasyon mekanizmasına katkıda bulunur.

Bu mekanizma sonucu oluşan sitrüline peptidler eklemlerdeki enflamatuvar

dejenerasyonu arttırmaktadır.

Sonuç olarak, periodontitisin varlığı romatoid artritli bireylerde,

romatoid artrit şiddetini arttırdığı söylenebilir.

107

5. SONUÇ VE ÖNERİLER

1. Romatoid artritli grupta cinsiyet dağılımı literatürle uyumlu bulundu.

2. Romatoid artritli bireylerde oral hijyen seviyesi kontrol grubuna göre

daha düşük düzeyde bulunmuştur. Bu durum romatoid artritli bireylerin

eklem disfonksiyonlarına bağlı olarak fiziksel becerilerinin yetersiz

olmasına bağlanabilir. Ancak çalışma süresince elde edilen genel kanı

romatoid artritli bireylerin gerek sosyoekonomik düzeyleri ve eğitim

durumları, gerekse hastalığa bağlı isteksizlik halleri oral hijyen

konusundaki eksikliğin önemli nedenleri olarak görülmüştür.

3. Diş fırçalama alışkanlığı kontrol grubunda daha iyi bulunurken, plak

indeksi (PI) değerleri, bununla uyumlu olarak daha düşük

bulunmuştur. Bu durum kontrol grubundaki bireylerin oral hijyen

konusunda daha istekli olduklarını göstermektedir.

4. Gingival indeks (GI) değerleri kontrol grubunda romatoid artritli gruba

göre daha yüksek bulunmuş olmasına rağmen aradaki fark anlamlı

değildir. Sondalamada kanama indeksi değerlerinin de aynı şekilde

romatoid artritli grupta daha yüksek olması beklenirken gruplar

arasında fark gözlenmemiştir. Plak indeksinin kontrol grubunda daha

düşük olduğu göz önüne alındığında bu durum çelişkili bulunmuştur.

Bu durum romatoid artrit tedavisinde kullanılan nonsteroidal

antienflamatuvar ilaçların (NSAI) mevcut enflamasyonu baskıladığı

şeklinde açıklanabilir.

5. Romatoid artritli hastalarda, kontrol grubuna göre hem periodontitis

oranı daha yüksektir, hem de periodontitis tanısı konmamasına karşın,

geçmiş dönem periodontal hastalık şiddetini gösteren ataşman kaybı

108

ve alveoler kemik kaybı miktarı kontrol grubuna göre fazla

oranlardadır.

6. Beyaz kan hücresi (WBC) değerleri romatoid artrit ve kontrol grupları

arasında önemli bir fark göstermemesine rağmen romatoid artritli

grupta daha yüksek bulunmuştur, yine romatoid artritli gruptaki

periodontitisli bireylerde bu grubun gingivitisli bireylerine göre anlamlı

olmamakla birlikte daha yüksek bulunmuştur. Bu sonuç bize romatoid

artritli gruptaki enflamasyonun genel olarak daha yüksek olduğunu,

periodontitis varlığıyla birlikte bunun daha da arttığını vurgulamaktadır.

7. Akut faz proteini olan C reaktif protein seviyeleri tüm periodontal

parametrelerle korelasyon göstermiştir. Buna karşın eritrosit

sedimentasyon hızı, yalnızca cep derinliğiyle korelasyon göstermiştir.

Her iki değer açısından da gruplar arası anlamlı fark bulunmaktadır.

Bu durum romatoid artrit ve mevcut periodontal durum dolayısıyla

oluşan enflamasyonla açıklanabilir. Hastaların kontrol altında olması,

hastalık aktivitesi ve ilerleyişine göre tedavinin düzenlenmesi

sonucunda bu değerler çok artmamakta, hastalık şiddeti ve dolayısıyla

hastalık aktivite değerleri de çok yükselmemektedir.

8. Romatoid artritli grupta periodontitisli bireylerin ESR değerleri

gingivitislilere göre daha yüksektir. Bu durum periodontal hastalık

varlığının romatoid artrit şiddetini arttırarak ESR değerini yükselttiği

şeklinde yorumlanabilir.

9. Romatoid artrit hastalarında hastalık aktivite skorları, ataşman kaybı

ve alveoler kemik kaybıyla korelasyon göstermiştir. Bu durum

periodontitisle romatoid artrit arasındaki ilişkiyi göstermektedir.

10. Kronik periodontitisin mikroflorasında barındırdığı bazı bakterilerin,

özellikle de P. gingivalisin romatoid artritli bireylerde hastalık şiddetini

arttırabildiği düşünülmektedir. Bu etki P. gingivalisin salgıladığı PAD

enziminin sitrünilasyonda rol alması, mevcut sitrülinasyon potansiyelini

109

yükseltmesi ve bu mekanizma sonucunda yeni epitoplar (otoantijen)

oluşturulması esasına dayanır. Otoantijen miktarının artmasına

katkıda bulunması nedeniyle otoimmün cevabın şiddetlenmesini

sağlar. Sonuçta eklemlerde ileri dejeneratif ve destrüktif olayların

ilerleyişi söz konusu olacaktır.

Bilindiği gibi otoimmün hastalıklar konağın kendine ait herhangi bir

komponentinin antijen olarak algılanıp, ona karşı immün cevap gelişmesiyle

oluşur. Bazı bakteriyel ve viral enfeksiyonlar konak dokuda yeni epitoplar

oluşmasını sağlayabilirler. Bu da bir otoimmün hastalığın tetiklenmesine ya

da mevcut otoimmün hastalığın şiddetinin artmasına neden olabilmektedir.

Otoimmün hastalığı olan bireylerin hastalıklarının tedavisi sırasında

diğer enfeksiyonlardan korunmaları önemlidir. Bu nedenle bu hastaların

periodontal hastalık açısından değerlendirilmesi, varsa tedavisi ya da mevcut

enflamasyonun remisyona sokulması, otoimmün hastalığın şiddeti üzerinde

olumlu etki yaratacaktır.

Otoimmün hastalığı ya da genetik yatkınlığı olan bireyler, bu

hastalıkların oluşumunu tetikleyebilen ya da hastalık şiddetini arttırabilen

periodontal hastalıklar konusunda bilinçlendirilmelidir.

Periodontal durum ve romatoid artrit arasındaki olası ilişki ve bu

ilişkiye ait son dönemde ortaya konan hipotezler konusunda daha fazla

araştırmaya ihtiyaç vardır.

110

ÖZET

Romatoid Artritli Olan ve Olmayan Bireylerde Periodontal Durum, Klinik

ve Laboratuvar Parametrelerin Değerlendirilmesi

Son dönemde yapılan çalışmalar periodontitisin lokal enfeksiyon ve doku yıkımı dışında, çeşitli sistemik sorunların başlama ve ilerleyişinde rol oynadığına dair kanıtlar ortaya koymuştur. Son yıllarda yapılan birçok araştırma ve inceleme periodontal hastalıkla, romatoid artrit arasındaki ilişkiyi ortaya koymuş, veriler romatoid artritli hastaların olmayanlara göre daha fazla periodontal hastalık riski taşıdığını göstermiştir. Romatoid artritte etiyolojinin bilinmemesine karşın, bu iki hastalığın izlediği patolojik yolun benzerliği nedeniyle romatoid artritin, periodontitis gelişiminde risk faktörü olabileceğinden ya da tam tersinden söz edilebilir. Literatürde romatoid artritli bireylerin periodontal sağlık durumlarını inceleyen oldukça az çalışma bulunmaktadır.

Bu çalışmanın amacı, romatoid artit hastalığı olan bireylerin periodontal hastalık durumlarını saptamak ve olası ilişkiyi ya da etkileşimi ortaya koyarak her iki hastalık açısından karşılıklı risk faktörü oluşturup oluşturmadığını saptamaya çalışmaktır.

Çalışmamıza 110 romatoid artrit hastası ve 110 kontrol grubu olmak üzere toplam 220 birey katılmıştır. Her iki gruba ait bireylerden; plak indeksi (PI), gingival indeks (GI), sondalamada kanama (SK), süpürasyon (S) klinik ataşman kaybı (KAK), alveoler kemik kaybı (AKK) değerleri; kan tetkiklerinden de romatoid faktör (RF), eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif protein (CRP) ve beyaz kan hücresi sayısı (WBC) değerleri saptanmış, DAS 28 skoru hesaplanıştır.

Romatoid artritli grupta 31 kişiye (%28,2), kontrol grubunda ise 25 kişiye (%22,7) periodontitis teşhisi konmuştur. Oral hijyen genel olarak değerlendirildiğinde kontrol grubunda daha iyi olduğu görülmüştür. C reaktif protein romatoid artritli grupta, periodontitisli bireylerde olmayanlara göre daha yüksek değerlerde ve peridontal parametrelerle korele bulunmuştur. CRP, ESR ve DAS 28 değeri cep derinliği, ataşman kaybı ve kemik kaybıyla ilişkili görülmüştür. Eritrosit sedimentasyon hızı, C reaktif protein ve DAS 28 değerleri romatoid artrit grubunda, periodontitisli bireylerde daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan ESR ve CRP değerleri kontrol grubunda gingivitisli ve periodontitisli bireyler arasında farklılık göstermemiştir. Bu nedenle sonuç olarak periodontitis varlığının romatoid artrit şiddeti üzerine etkisinden bahsetmek mümkündür.

111

Otoimmün hastalıklar konağın kendine ait herhangi bir komponentinin antijen olarak algılanıp, ona karşı immün cevap gelişmesiyle oluşur. Bazı bakteriyel ve viral enfeksiyonlar otoimmün hastalığın tetiklenmesine ya da mevcut otoimmün hastalığın şiddetinin artmasına neden olabilirler. Sonuç olarak, periodontitisin varlığının romatoid artritli bireylerde, romatoid artrit şiddetini arttırdığı söylenebilir. Otoimmün hastalığı olan bireylerin hastalıklarının tedavisi sırasında diğer enfeksiyonlardan korunmaları için bu hastaların periodontal hastalık açısından da değerlendirilmesi, varsa tedavisi otoimmün hastalığın şiddeti üzerinde olumlu etki yaratacaktır.

Anahtar Sözcükler: Romatoid artrit, Periodontal hastalık, Periodontitis,

Enflamasyon, Etiyopatogenez

112

SUMMARY

Evaluation of Periodontal Status, Clinical and Laboratory Parameters

on Subjetcs with and without Rheumatoid Arthritis

Recent studies have revealed that periodontitis plays a role not only in local infection and tissue destruction, but also in the beginning and progression of various systemic diseases. Many researches and studies have shown the relationships between periodontal disease and rheumatoid arthritis lately. The datas indicate that patients with rheumatoid arthritis are under a higher risk of having periodontal disease comparing to the subjects without rheumatoid arthritis. Despite the fact that the etiology of rheumatoid arthritis is not known yet, rheumatoid arthritis can be regarded as a risk factor for periodontitis or vice versa, since both these diseases follow a similar pathological route. There are only a few studies about the periodontal health status of the patients with rheumatoid arthritis.

The aim of this study is to identify the periodontal health status of patients with rheumatoid arthritis and to determine whether these diseases can be risk factors for each other by introducing a potential relationship or interaction between them.

A total number of 220 individuals of which 110 are patients with rheumatoid arthritis and 110 are as a control group participated in our study. Plaque index (PI), gingival index (GI), bleeding on probing (BOP), suppuration (S), clinical atachment loss (CAL), alveolar bone loss (ABL) were measured and, rheumatoid factor (RF), erytrocyte sedimentaton rate (ESR), C-reactive protein (CRP) and white blood cell (WBC) values from blood tests were determined and DAS 28 scores were calculated.

31 patients (28.2%) in the group of the patients with rheumatoid arthritis and 25 patients in the control group were diagnosed as having periodontitis. The overall oral hygiene was considered to be beter in the control group. In the group of patients with rheumatoid arthritis, C- reactive protein volues were found to be higher in the patients with periodontitis comparing to the patients without periodontitis and to be correlated with periodontal parameters. Correlations between CRP, ESR and DAS28 values and probing depth, attachment loss and alveoler loss were observed. In the group of patients with rheumatoid arthriris, erytrocyte sedimentation rate, C-reactive protein and DAS 28 values were higher in the patients with periodontitis. However, no difference in ESR and CRP values was found between the patients with gingivitis and periodontitis. Therefore, as a result,

113

the effect of periodontitis on the severity of rheumatoid arthritis can be considered.

Autoimmune diseases arise from an immune response of the host against its own component which is perceived as an antigen. Some bacterial and viral infections act as a trigger for autoimmune disease or increase the severity of the existing autoimmune disease. Evaluation and treatment of the patients with autoimmune diseases in terms of periodontal disease in order to protect the patient from other infections have a favourable effect on the severity of autoimmune diseases.

Key Words: Rheumatoid arhtritis, Periodontal disease, Periodontitis, Inflammation, Etiopathogenesis

114

KAYNAKLAR

ABOU-RAYA, A., ,ABOU-RAYA, H., ABU-ELKEHIR,H., (2005). Periodontal

disease and rheumatoid arthritis: is there a link? Scand J Rheumatol. Sep-

Oct;34(5):408-10.

ABBAS, A.K., LĠCHTMAN, A.H., POPER, J.S. (1994) Cytokines. Cellular and

Molecular Immunology Philadelphia : WB Saunders Company.: 240-261

ALTAN, L., BĠNGÖL, Ü., SAĞIRKAYA, Z., SARANDÖL, A., YURTKURAN,

M.(2004). Romatoid artritli hastalarda anksiyete ve depresyon.

Romatizma ;19(1):7-13

AL-KATMA, M.K., BISSADA, N.F., BORDEAUX, J.M., SUE, J., ASKARI,

A.D., (2997). Control of periodontal infection reduces the severity of

active rheumatoid arthritis J. Clin Rheumatol. Jun;13(3):134-7.

AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY SUBCOMMĠTTEE ON

RHEUMATOID ARTHRTIS GUIDELINES. (2002). Guidelines for the

Management of Rheumatoid Arthritisupdate. Arthritis Rheum 2002; 46:

328-346.

AREND, W., DAYER, J.M.(1990). Cytokines and cytokine inhibitors or

antagonists in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheum ; 33: 305-12.

AREND, W. (1995). Inhibiting the effects of cytokines in human diseases. Adv

Int Med ; 40: 365-89.

AREND, W.P.(1993). Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol ; 54:167-

227.

ARNETT, F.C., EDWORTHY, S.M., BLOCH, D.A., MCSHANE, D.J., FRIES,

J.F., COOPER, N.S., HEALEY, L.A., KAPLAN, S.R., LIANG, M.H.,

LUTHRA, H.S., ET AL. (1988). The American Rheumatism Association

1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis

Rheum. 1988 Mar;31(3):315-24.

BARLOW ,J.H., CULLEN, L.A., ROWE, I.F. (2002). Educational preferences,

psycological well-being and self-efficacy among people with rheumatoid

arthritis. Patient Educ Couns ;46:11-19

BARTOLD, P.M. (1995). Turnover in periodontal connective tissues: dynamic

homeostasis of cells, collagen and ground substances. Oral Dis.

Dec;1(4):238-53. Review

115

BARTOLD, P.M., MARSHALL, R.I., HAYNES D.R., (2005). Periodontitis and

Rheumatoid Arthritis A Review. J. Periodontol.;76:2066-74

BECK, J.D., GARCIA, R., HEISS, G., VOKONAS, P.S., OFFENBACHER, S.

(1996). Periodontal disease and cardiovascular disease. J. Periodontol.,

67: 1123-1137

BECK, J.D., SLADE, G., OFFENBACHER, S. (2000). Oral disease,

cardiovascular disease and systemic inflammation. Periodontol. 2000, 23:

110-120

BECK, J.D., OFFENBACHER, S. (2001). The association between periodontal

diseases and cardiovascular diseases: A state-of-the-science review. Ann.

Periodontol., 6: 9-15

BODUR, H., YILMAZ, Ö., KESKĠN, D. (2006). Hand disability and related

variables in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. ;26: 541-

544

BOZKURT, F.Y., YETKĠN, A.Y.Z., BERKER, E., TEPE, E., AKKUġ, S.

(2006). Anti-inflammatory cytokines in gingival crevicular fluid in

patients with periodontitis and rheumatoid arthritis: a preliminary report.

Cytokine.Aug;35(3-4):180-5.

BOZKURT, F.Y., BERKER, E., AKKUġ, S., BULUT, ġ., (2000). Relationship

Between Interleukin-6 Levels in Gingival Crevicular Fluid and

Periodontal Status in Patients with Rheumatoid Arthritis and Adult

Periodontitis. J. Periodontol. 71:1756-1760

BROWN, L.J., LÖE, H. (1993). Prevalence, extent, severity and progression of

periodontal disease. Periodontol 2000. Jun;2:57-71. Review.

CLARK, W.B., LÖE, H. (1993). Mechanisms of initiation and progression of

periodontal disease. Periodontology 2000, 2: 72-82

CONAGAN, P.G., BROOKS. P., (1995). Disease-modifying antirheumatic

drugs, including methotrexate, gold, antimalarials and d-penicillamine.

Curr Opin Rheumatol 7: 167-173.

CUTLER CW, STANFORD TW, ABRAHAM C, CEDERBERG RA,

BOARDMAN TJ, ROSS C. (2000). Clinical Benefits Of Oral Irrigation

For Periodontitis Are Related To Reduction Of Pro-Inflammatory

Cytokine Levels And Plaque. J Clin Periodontol;27(2):134–43.

CZUSZAK CA, SUTHERLAND DE, BĠLLMAN MA, STEĠN SH. (1996).

Prostaglandin E2 Potentiates Ġnterleukin-1 Beta Induced Interleukin-6

Production By Human Gingival Fibroblasts. J Clin Periodontol.

Jul;23(7):635-40.

116

DA SILVA, J.A., BIJLSMA, J.W., (2000). Optimizing glucocorticoid therapy in

rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 26: 859-880.

DASGUPTA, B., CORKILL, M., KIRKHAM, B. (1992). Serial estimation of IL-

6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol

19 : 22-25

DAVIDSON, A., KEISER, H.D., DEL PUENTE, A., BENNETT, P.H.,

SCHROHENLOHER R, KOOPMAN WJ. (1994). Expression of

rheumatoid factor idiotypes 17.109, 6B6.6 and 4C9 in the sera of Pima

Indians. Autoimmunity. 1994;18(4):251-258.

DAY, O.R., (2001). Sulfasalazine. In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge CB,eds.

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB

Saunders Com.; 853-857

DAYER, J.M., DE ROCHEMONTEIX, B., BURRUS, B., DEMCZUK, S.,

DINARELLO, C.A. (1986). Human recombinant interleukin 1 stimulates

collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells. J.

Clin. Invest. Feb;77(2):645-8

DE AMIO A. (1999). Heat schock proteins: facts thougts and dreams SCHOCK;

11(1) 1-12

DE NARDIN, A.M., SOJAR, H.T., GROSSĠ, S.G., CHRISTERSSON, L.A.,

GENCO, R.J. (2001). Humoral immunity of older adults with periodontal

disease to Porphyromonas gingivalis. Infect Immun. Dec;59(12):4363-70.

DE NARDIN, E. (2001). The role of inflammatory and immunological mediators

in periodontitis and cardiovascular disease. Ann. Periodontol., 6: 30-40

DE WAAL MALEFYT, R.D., ABRAMS, J., BENNETT, B., FĠGDOR, C.G.,

DEVRĠVES, J.E. (1991). IL-10 inhibits cytokine synthesis by human

monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. J

Exp Med ;174:1209–20.

DĠRESKENELĠ, H. (2002). Romatid artrit, içinde “Romatoid artrit

etiyopatogenezi”, Yazarı Hamuryudan V, 8–15, MD Yayıncılık, Ankara.

DOĞANAVġARGĠL, E. (1999). Klinik romatoloji, içinde “Bağ dokusu

hastalıkları, Romatoid artrit” Yazarı GümüĢdiĢ G, DoğanavĢargil E, 274–

278, Ege Romatoloji, Ġstanbul.

DUFF, G.W.(1993). Cytokines and anticytokines. Br J Rheumatol 32 (supp) : 15-

20

DÜZGÜN, N., AYDINTUĞ,A.O., TUTKAK, H., TOKGÖZ, G., DUMAN,

M.(1992). Romatoid artritli ve sistemik lupus eritematozuslu hastalarda

serum solubl interleukin-2 reseptör düzeyleri. Türk Tıp Araştırma; 10(3):

161-166

117

EBERSOLE, J.L., MACHEN, R.L., STEFFEN, M.J., WILLMANN, D.E. (1997).

Systemic acute-phase reactants, C-reactive protein and haptoglobin in

adult periodontitis. Clin. Exp. Immunol.;107: 347-352

EBERSOLE, J.L., CAPPELLI, D. (2000). Acute-phase reactants in infections

and inflammatory diseases. Periodontology 2000, 23: 19-49

EBERSOLE, J.L., CAPPELLI, D., MATHYS, E.C., STEFFEN, M.J., SINGER,

R.E., MONTGOMERY, M., MOTT, G.E., NOVAK, M.J. (2002).

Periodontitis in humans and non-human primates: Oral-systemic linkage

inducing acute-phase proteins. Ann. Periodontol., 7: 102-111

ELLIOT, D., ROSENSTEIN, R.A., GREENWALD, L.J., KUSHNER, G.W.

(2004). Hypothesis: The Humoral Immune Response to OralBacteria

Provides a Stimulus for the Development of Rheumatoid Arthritis

Inflammation, Vol. 28, No. 6,

EMERY, P., LUQMANĠ, R. (1993). The validity of surrogate markers in

rheumatic disease. Br J Rheumatol 32 supp : 3-8

ERCĠYAS, K., ÜSTÜN, K., PEHLĠVAN, Y., ONAT, A.M., (2009). Romatoid

Artrit ve Periodontal Sağlık, Gaziantep Tıp Dergisi;15;(3):1-4

LIAO, F., LĠ, Z., WANG, Y., SHĠ, B., GONG, Z., CHENG, X., (2009).

Porphyromonas gingivalis may play an important role in the pathogenesis

of periodontitis-associated rheumatoid arthritis Med Hypotheses.

Jun;72(6):732-5. Epub 2009 Feb 25.

FRASER, A., FEARON, U., REECE, R., EMERY, P. (2001). Matrix

metalloproteinase 9, apoptosis, and vascular morphology in early arthritis.

Arthritis & Rheumatism ;44:2024-28

FRESKO, Ġ. (2002 Romatoid Artritin Eklem DıĢı Bulguları. Hamuryudan V.

(ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 20-24, Ankara.

GARY C. ARMĠTAGE. (1999). Development of a Classification System for

Periodontal Diseases and Conditions Ann. Periodontol.;4:1-6.

GEMMELL, E., SEYMOUR, G.T. (2004). Immunoregulatory control of

Th1/Th2 cytokine profiles in periodontal disease. Periodontology 2000 ;

35 : 21–42.

GENCO RJ, ZAMBON JJ, CHRISTERSSON LA. (1988). The origin of

periodontal infections. Adv Dent Res. Nov;2(2):245-59

GENCO, R.J., HO, A.W., GROSSI, S.G., DUNFORD, R.G., TEDESCO, L.A.

(1999). Relationship of stress, distress and inadequate coping behaviors to

periodontal disease. J. Periodontol. Jul;70(7):711-23.

118

GLEISSNER, C., WILLERSHAUSEN, B., KAESSER, U., BOLTEN, W.W.

(1998). The role of risk factors for periodontal disease in patients with

rheumatoid arthritis. Eur J Med Res. Aug 18;3(8):387-92

GOLUB , L.M., LEE ,H.M., RYAN, M.E., GĠANNOBĠLE, W.V., PAYNE ,J.,

SORSA, T. (1998). Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown by

multiple nonantimicrobial mechanisms. Adv Dent Res ;12:12-26

GREGERSEN, P.K., Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity.

Arthritis Res 1999;1(1):37-44

GREENWALD, R.A., KĠRKWOOD, K., (1999). Adult Periodontitis As A Model

For Rheumatoid Arthritis (With Emphasis On Treatment Strategies) J

Rheumatol. 1999 Aug;26(8):1650-3.

GROSSI, S.G., GENCO, R.J. (1998). Periodontal disease and diabetes mellitus:

a two-way relationship. Ann. Periodontol., 3: 51-61.

GROSSI, S.G. (2001). Dental plaque attack: The connection between periodontal

disease, heart disease, and diabetes mellitus. Compendium, Special Issue,

22(1): 13-21

GÜL, A. (2002). Romatid artrit, içinde “Genetik”, Yazarı Hamuryudan V, 1–7,

MD Yayıncılık, Ankara.

GÜMÜġDĠġ, G. (1999). Klinik romatoloji, içinde Bag dokusu hastalıkları,

Romatoid artrit. Yazarı Gümüsdis G, Doganavsargil E, 269–273, Ege

Romatoloji, Ġstanbul.

GÜMÜġDĠġ, G. ( 2003), Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit. GümüĢdiĢ

G, DoğanavĢargil E (eds). Klinik Romatoloji El Kitabı, Güven Matbaası,

sf: 209-227, Ġzmir.

HAKALA, M., RISTELI, L., MANELIUS, J., NIEMINEN, P., RISTELI, J.

(1993). Increased type I collagen degradation correlates with disease

severity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Dec;52(12):866-869

HARRIS, E.D. (1997). Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Textbook of

rheumatology, eds. Kelly, WN, Harris ED & Sledge, CB, 5th edition, p.

898. Philadelphia: WB Saunders

HAVEMOSE-POULSEN, A., WESTERGAARD, J., STOLTZE, K., SKJØDT,

H., DANNESKĠOLD-SAMSØE, B., LOCHT, H., BENDTZEN, K.,

HOLMSTRUP, P., (2006). Periodontal and hematological characteristics

associated with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and

rheumatoid arthritis. J Periodontol. 2006 Feb;77(2):280-8.

HAYES, C., SPARROW, D., COHEN, M., VOKONAS, P.S., GARCIA, R.I.

(1998). The association between alveolar bone loss and pulmonary

119

function: the VA Dental Longitudinal Study. Ann Periodontol. 3(1): 257-

261.

HUTCHĠNSON, D., SHEPSTONE, L., MOOTS, R., LEAR, J.T., LYNCH,

M.P. (2001). Heavy cigarette smoking is strongly associated with

rheumatoid arthritis (RA), particularly in patients without a family history

of RA. Ann Rheum Dis. Mar;60(3):223-7.

IRWĠN, M. (2002). Psychonueroimmunology of depression: clinical

implications. Brain Behav Immun; 16:1-16

JACKSON, C.J., SCHRĠBER, L.(2003). Angiogenesis in rheumotoid arthritis,

ed: KARASU, R., ATAMAN, ġ., KUMBASAR, H. (2002).Romatoid

artritli hastalarda depresyon. Romatol Tıp Rehab ;13:219-227

KINANE, D.F., ADONOGIANAKI, E., MOUGHAL, N., WINSTANLEY, F.P.,

MOONEY, J., THORNHILL, M. (1991). Immunocytochemical

characterization of cellular infiltrate, related endothelial changes and

determination of GCF acute-phase proteins during human experimental

gingivitis. J. Periodontal. Res., 26 (3 Pt 2): 286-288.

KINANE, D.F. (2001). Causation and pathogenesis of periodontal disease. Periodontology 2000, 25, 8–20.

KIRWAN, J.R., (1995). The effect of glucocorticoids on joint destruction in

rheumatoid arthritis. N Engl J Med 333: 142-146.

KOCH, A.E. (2000). The role of angiogenesis in rheumatoid arthritis: recent

developments. Review, Ann Rheum Dis; 59: i65-i71

KOJ, A. (1996). Initiation of acute-phase response and synthesis of cytokines.

Biochim. Biophys. Acta., 1317: 84-94 in

KOOPMAN, W.H. (2001) Arthritis and Allied conditions. Lippincott Williams

and Wilkins, Philadelphia ,

KORNMAN, KS., PAGE, RC., TONETTI, MS. (1997). The host response to the

microbial challenge in periodontitis: assembling the players. Periodontol

2000. Jun;14:33-53. Review.

KOTANIEMI, A., ISOMÄKI, H., HAKALA, M., RISTELI, L., RISTELI, J.

(1994). Increased type I collagen degradation in early rheumatoid

arthritis. J. Rheumatol. 1994 Sep;21(9):1593-1596.

LAAD, A.D., (1999). Human gamma delta T cells recognize heat shock protein-

60 Int. J. Cancer. 1;180(5):709-714

LAAN, R.J.M., LANSEN, T.L., (1999). Glucocorticoids in the management of

rheumatoid arthritis. Rheumatol 103: 137-142.

120

LIPSKY, P.E., (2005). Rheumatoid Arthritis. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci

AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL editors. Harrıson’s Principles of

Internal Medicine. New York: McGraw-Hill; . p. 1968-1977

LOE, H., ANERUD, A., BOYSEN, H., SMITH, M. (1978). The natural history

of periodontal disease in man. The rate of periodontal destruction before

40 years of age. J. Periodontol. Dec;49(12):607-20.

LOOS, B.G., CRAANDIJK, J., HOEK, F.J., WERTHEIM-VAN DILLEN,

P.M.E., VAN DER VELDEN, U. (2000). Elevation of systemic markers

related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis

patients. J. Periodontol.;71: 1528-1534

MAJKA, D.S., HOLERS, V.M. (2006). Cigarette smoking and the risk of

systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis:

May;65(5):561-3.

MAJKA ,D.S., HOLERS, V.M. (2006). Cigarette smoking and the risk of

systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.

May;65(5):561-3.

MARCACCINI, A.M., MESCHIARI, C.A., SORGI, C.A., SARAIVA ,M.C., DE

SOUZA, A.M., FACCĠOLI, L.H., TANUS-SANTOS, J.E., NOVAES,

A.B., GERLACH, R.F. (2009). Circulating interleukin-6 and high-

sensitivity C-reactive protein decrease after periodontal therapy in

otherwise healthy subjects. J Periodontol. Apr;80(4):594-602

MATTILA, K., NIEMINEN, M., VALTONEN, V., RASI, V., KESANIEMI,

Y.A., SYRJALA, S.L., JUNGELL, P.S., ISOLUOMA, M.,

HIETANIEMI, K., JOKINEN, M.J., HUTTUNEN, J.K. (1989).

Association between dental health and acute myocardial infarction. Br.

Med. J., 298: 779-782

MCCUNE, W., VALLANCE, D.K., LYNCH, J.P., (1994) Immunsuppressive

drug therapy. Curr Opin Rheumatol 7: 262-272,

MEALEY, B.L. (1999). Influence of periodontal infections on systemic health.

Periodontol. 2000., 21: 197-209

MERCADO, F., MARSHALL, R.I., KLESTOV, A.C., BARTOLD, P.M. (2000).

Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal

disease? J. Clin. Periodontol. Apr;27(4):267-72.

MERCADO, F., MARSHALL, R.I., BARTOLD, P.M. (2003). Inter-relationships

Between Rheumatoid Arthritis and Periodontal Disease J. Clin.

Periodontol. 30:761-772.

MIRANDA, L.A., FISCHER, R.G., SZTAJNBOK, F.R., FIGUEREDO, C.M.,

GUSTAFSSON, A., (2003). Periodontal conditions in patients with

juvenile idiopathic arthritis. J Clin Periodontol. Nov;30(11):969-74.

121

MOIMAZ, S.A., ZĠNA, L.G., SALIBA, O., GARBIN, C.A. (2009). Smoking and

periodontal disease: clinical evidence for an association. Oral Health

Prev Dent. ;7(4):369-76.

NORORĠHA, I.L., NĠEMĠR, Z., STEĠN, H., WALDHER, R. (1995). Cytokines

and grawth factors in renal disease. Nephrol Dial Transplant; 10: 775-

786.

OFFENBACHER, S., HEASMAN, P.A., COLLINS, J.G. (1993). Modulation of

host PGE2 secretion as a determinant of periodontal disease expression. J.

Periodontol. May;64(5 Suppl):432-44

OFFENBACHER, S. (1996). Periodontal diseases: pathogenesis. Ann

Periodontol. Nov;1(1):821-78. Review.

OFFENBACHER, S., KATZ, V., FERTĠK, G., COLLINS, J., BOYD, D.,

MAYNOR, G., MCKAIG, R., BECK, J. (1996). Periodontal infection as

a possible risk factor for preterm low birth weight. J. Periodontol.

Oct;67(10 Suppl):1103-13

OLIVER, J.E., SILMAN, A.J. (2006). Risk factors for the development of

rheumatoid arthritis. J Rheumatol. May-Jun;35(3):169-74. Review

OPPENHEIM, J.J., RUSCETTI, F.W., FALTYNEK, C. (1994). Cytokines. In :

Stites DP, Terr AI, ed. Basic and Clinical Immunology :105-123

OPPENHEĠM, J., RUSCETTĠ, W.F., RALTMEYK, C, STITES, P.D., TERR,

A.L., PARSLOW, T.G. (EDS.). (1994). Basic and Clinical Immunology,

8th ed. Northwalk, Connecticut, California: Appleton and Lange, 105-23.

ÖDEVOĞLU, E., GÜRSEL, M., (2007). Periodontal Hastalık ile Romatoid Artrit

Arasındaki ĠliĢki. S.Ü. Diş Hek. Fak. Derg., 16:23-28

ÖĞRENDĠK, M. (2009). Rheumatoid arthritis is linked to oral bacteria:

etiological association Mod Rheumatol. 19(5):453-6.

ÖĞRENDĠK, M., KOKINO, S., ÖZDEMĠR, F., BIRD, P.S., HAMLET, S.,

(2005). Serum antibodies to oral anaerobic bacteria in patients with

rheumatoid arthritis. MedGenMed. Jun 16;7(2):2.

PAGET, S.A. (1997) Rheumatoid Arthritis Treatment. In Kippel JH (ed): Primer

on the Rheumatic Diseases. Atlanta, Arthritis Foundation.

PALEOLOG, M.E., MIOTLA, J.M. (1999). Angiogenesis in arthritis: role in

disease pathogenesis and as a potential therapeutic target. Review,

Angiogenesis; 2: 295-307.

PALYS, M.D., HAFFAJEE, A.D., SOCRANSKY, S.S., GIANNOBILE, W.V.

(1998). Relationship between C-telopeptide pyridinoline cross-links

122

(ICTP) and putative periodontal pathogens in periodontitis. J. Clin.

Periodontol. Nov;25(11 Pt 1):865-71

PEPYS, M.B., HIRSCHFIELD, G.M. (2003). C-reactive protein: A critical

update. J. Clin. Invest., 111: 1805-1812

PISCHON, N., PĠSCHON, T., KRÖGER, J., GÜLMEZ, E., KLEBER, B.M.,

BERNĠMOULIN, J.P., LANDAU, H., BRĠNKMANN, P.G.,

SCHLATTMANN ,P., ZERNĠCKE, J., BUTTGEREĠT, F., DETERT, J.

(2008). Association among rheumatoid arthritis, oral hygiene, and

periodontitis. J Periodontol. Jun;79(6):979-86.

PISCHON, N., RÖHNER, E., HOCKE, A., N'GUESSAN, P., MÜLLER, H.C.,

MATZIOLIS, G., KANITZ, V., PURUCKER, P., KLEBER, B.M.,

BERNIMOULIN, J.P., BURMESTER, G., BUTTGEREIT ,F., DETERT,

J.(2009). Effects of Porphyromonas gingivalis on cell cycle progression

and apoptosis of primary human chondrocytes. Ann Rheum Dis.

Dec;68(12):1902-7

POWRIE, F., COFFMAN, R.(1993). Cytokine regulation of T cell function:

potential for therapeutic intervention. TIPS-Dec ; 14:164-8.

RAGAN, C., FARRINGTON, E. (1999). The clinical features of rheumatoid

arthritis. Prognostic indices. JAMA; 2:16.

RICHARD, N. (2003). Ġmmün Bozukluklar. Kumar, Robbins Temel Patoloji

Türkçe 7.baskı.;103-164.

RINDFLISCH, J.A., MULLER, D., (2005). Diagnosis and management of

rheumatoid arthritis. Am Fam Physician ;72:1037-47, 1049-50

RIBEIRO, J., LEÃO, A., NOVAES, A.B., (2005). Periodontal infection as a

possible severity factor for rheumatoid arthritis. J Clin Periodontol.

Apr;32(4):412-6.

ROPES, M.W., BENNETT, G.A., COBB, S., JACOX, R., JESSAR, R.A. (1958). Revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis.

Dec;9(4):175-6.

ROSENSTEIN, E.D., GREENWALD, R.A., KUSHNER, L.J., WEISSMANN,

G., (2004). Hypothesis: the humoral immune response to oral bacteria

provides a stimulus for the development of rheumatoid arthritis.

Inflammation. 28(6):311-8.

RUDDY, S., HARRĠS, D.E., SLEDGE, B.C. (2001). Kelley’s Textbook of

Rheumatology, Philadelphia, WB Saunders Company.

RYNES, R.I., (1997). Antımalarial drugs in the treatment of rheumatological

disease. Br J Rheumatol 36: 799.

123

SALVI, G.E., BROWN, C.E., FUJIHASHI, K., KIYONO, H., SMITH F.W.,

BECK, J.D., (1998). Inflammatory Mediators Of The Terminal Dentition

Ġn Adult And Early Onset Periodontitis. J Periodont Res;33(4):212–25.

SANGHA, O. (2000). Epidemiology of rheumatic diseases. Rheumatology

(Oxford). Dec;39 Suppl 2:3-12. Review.

SCOTT, D.L. (2000). Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 39 Suppl 1:24-29.

SILMAN, A.J., MACGREGOR, A.J., THOMSON, W., HOLLIGAN, S.,

CARTHY, D., FARHAN, A., OLLĠER, W.E. (1993). Twin concordance

rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study. Br. J.

Rheumatol. Oct;32(10):903-7

SPECTOR TD. (1990). Rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990

Aug;16(3):513-37. Review.

STAIKOVA, N.D., KUZMANOVA, S.I., SOLAKOV, P.T. (2003). Serologic

markers of early rheumatoid arthritis. Folia Med (Plovdiv). ; 45(3): 35-

42.

STEINER, G., SMOLEN, J.S. (2002). Novel autoantibodies for the diagnosis of

rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. ; 61(6): 667-73.

STEINER, G., SMOLEN, J. (2002). Autoantibodies in rheumatoid arthritis and

their clinical significance. Arthritis Res.; 4 Suppl 2: S1-5.

TALONPOIKA, J.T., HÄMÄLÄINEN, M.M. (1994). Type I collagen

carboxyterminal telopeptide in human gingival crevicular fluid in

different clinical conditions and after periodontal treatment. J. Clin.

Periodontol. 1994 May;21(5):320-6.

TILG, H., MĠER, J.W., VOGEL, W., et al.(1993). Induction of circulating IL-1

receptor antagonist by IFN treatment. J Immunol ; 1590:4687-92

UTSINGER, P.D., ZVAĠFLER, N.J., EHRLICH, G.E. (1985). Rheumatoid

Artritis. JB Lippincott, Philadelphia,

VIDAL ,F., FIGUEREDO, C.M., CORDOVIL, I., FISCHER, R.G. (2009).

Periodontal therapy reduces plasma levels of interleukin-6, C-reactive

protein, and fibrinogen in patients with severe periodontitis and refractory

arterial hypertension. J Periodontol. May;80(5):786-91

WARREN, D., BLACKBURN, W.D., CHATHAM, W.W. (1997). Laboratory

Findings in Rheumatoid Artritis. Koopman WJ, McCarty DJ. Artritis and

Allied Conditions. 56:1089-1109,

124

WEINBLATT, M.E. ( 1997). Treatment of Rheumatoid Arthritis. Koopman WJ,

McCarty DJ. Artritis and Allied Conditions., Williams and Wilkins

Company 58:1131-1145

WEINBLATT, M.E., KREMER, J.M., COBLYN, J.S., (1999). Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with

metotrexate and leflunamide in patients with active rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum.; 42: 1322-1328

WEINBLATT, M.E., (2001). Methotrexate In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge

CB,eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB

Saunders Com.; 841-852

WEYAND, C.M., XIE, C., GORONZY, J.J. (1992). Homozygosity for the HLA-

DRB1 allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid

arthritis. J. Clin. Invest. June; 89(6): 2033–2039.

WOOLEY, P.H., WHALEN, J.D., CHAPMAN, D.L., BERGER ,A.E.,

RĠCHARD, K.A., ASPAR, D.G., STAĠTE, N.D. (1993). The effect of an

interleukin-1 receptor antagonist protein on type 2 collagen-induced

arthritis in mice. Art Rheum; 9:1305-14.

YAMAMOTO, Y., NISHIDA, N., TANAKA, M., HAYASHI, N., MATSUSE,

R., NAKAYAMA, K., MORIMOTO, K., SHIZUKUISHI, S. (2005).

Association between passive and active smoking evaluated by salivary

cotinine and periodontitis. J Clin Periodontol. Oct;32(10):1041-6.

YAVUZ, K.ġ. (2002). Romatoid Artritin eklem bulguları. Hamuryudan V. (ed).

Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 16-19, Ankara.

YAZICI, Y., ERKAN, D. (2003). Romatoid Artrit: Tanı ve Tedavisi. Karaaslan

Y, Oksel F (eds). Romatizmal Hastalıklar Tedavi El Kitabı, MD

Yayıncılık, sf: 53-64, Ankara.

125

EKLER

EK-1

126

EK-2

BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU

Sayın Hastamız;

Romatoit artritin dişeti hastalığı gibi vücudun başka bir yerinde meydana

gelen iltihabı durumların gelişimiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Yapmayı planladığımız çalışmamızda dişeti hastalıklarının romatoid artrit

şiddetine etkisi değerlendirilecektir. Çalışmada yer almanız durumunda ağız

muayeneniz yapılacaktır. Gerekli ölçümler ve ağız içi filmler alınacaktır. Romatoid

artritle ilgili diğer değerleriniz rutin klinik değerlendirme ve laboratuar testlerinizden

elde edilecektir.

Çalışmada kullanılacak tetkikler ve klinik değerlendirme ile ilgili olarak

kendiniz veya sosyal güvencenizi sağlayan kuruluş herhangi bir mali yük altına

girmeyecektir.

Bu araştırmaya katılmayabilirsiniz. Çalışma sırasında rızanız dışında

araştırmacı tarafından çalışma dışı bırakılabilirsiniz.

Oluşabilecek herhangi bir sorun durumunda sizin veya yakınlarınızın bilgi

için ilişki kuracağı kişiler :

A.Ü. Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji A.B.D./ Beşevler

Prof..Dr.Meral GÜNHAN (0312)2965555 /5682

Dt. Özgün KARAKUŞ (0312) 2965687

Araştırma ile ilgili olarak yukarıda açıklandığı şekilde bilgilendirildiğimi, bunların

hepsini kabul ettiğimi ve araştırmaya gönüllü olarak katıldığımı beyan ederim.

Hasta Adı-Soyadı:

Doktor Adı-Soyadı:

Tanıklık Edenin Adı-Soyadı:

Tarih: İmza

127

ÖZGEÇMİŞ

I- Bireysel Bilgiler

Adı: Özgün

Soyadı: Karakuş

Doğum Yeri Ve Tarihi: Ankara /1979

Uyruğu:Türkiye Cumhuriyeti

Medeni Durumu: Bekar

Askerlik Durumu : Tecilli

İletisim Adresi: 675.Sokak Gençler Sitesi 7/9 Çayyolu Ankara

Telefonu : (0312)2418565

II- Eğitimi (Tarih Sırasına Göre Yeniden Eskiye Dogru)

Doktora: Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı :

2003-2010

Lisans: Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi 1998-2003

Lise : İzmir Atatürk Lisesi: 1993-1997

Ortaokul: Bartın Lisesi 1990-1993

İlkokul: Bartın Cumhuriyet İlkokulu 1989-1990

Ankara Yücetepe İlkokulu 1985-1989

Yabancı Dili: İngilizce

128

III- Ünvanları (Tarih Sırasına Göre Eskiden Yeniye Doğru)

Diş Hekimi

IV- Mesleki Deneyimi

Doktora Eğitimi Sırasında Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji

Anabilim Dalı‟nda 6 Yıllık Klinik Çalışma

V- Üye Olduğu Bilimsel Kuruluşlar

Türk Periodontoloji Derneği

VI- Bilimsel Etkinlikleri

12. Balkan Stomatological Society Congress, İstanbul “Evaluation Of Bone Marrow

Transplantation Patients With Radiographies And Clinical Assessments For Intraoral

Foci”

13. International Conference On Periodontal Research Ljubljana, Slovenia 2008

“Menagement Of Soft Tissuesat Second Stage Implant Surgery: Report Of Two

Caseses”, “Correlation Between Carotid Artery Calcifications And Alveolar Bone

Loss: A Retrospective Study Of Cone Beam Computed Tomograhy Findings İn

Renal And Control Patients”

14. Balkan Stomatological Society Congress, Varna, Bulgaria 2009 “Perıodontal

Status In Smokers And The Ef Ect Of Smokıng On Non-Surgıcal Perıodontal

Treatment”

34. Türk Periodontoloji Derneği Bilimsel Kongresi, Ankara 2004

Biohorizons Global Symposium, Chicago Amerika Birleşik Devletleri 2009

39. Türk Periodontoloji Derneği Bilimsel Kongresi, 19. Bilimsel Sempozyumu Ankara

2009